甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法,属于抗肿瘤药物技术领域。
背景技术
甲磺酸伊马替尼,商品名:格列卫,中文名称:4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐,化学结构式:
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)由瑞士诺华公司(Novartis)发明研制的新型抗癌药物,是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂,属苯胺喹唑啉类化合物。甲磺酸伊马替尼是根据结构——活性关系设计的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的一种特异性抑制剂,通过抑制酪氨酸激酶来有效治疗胃肠基质肿瘤和血癌,即慢性骨髓性白血病。
专利WO2005077933A1和专利WO2006054314A1公开了一种甲磺酸伊马替尼制备方法,方法如下:将伊马替尼碱加入到有机溶剂中,滴加甲磺酸的有机溶液,直接制备甲磺酸伊马替尼。
但这种方法制备的甲磺酸伊马替尼,无论是在反应过程中,还是在贮存过程中容易变质,颜色变黄,使产品失效。
可能的原因是伊马替尼碱为一不均匀的颗粒,甲磺酸的溶液不能与伊马替尼碱充分接触,从而使甲磺酸过量,而游离的甲磺酸在反应过程中使伊马替尼变质。在贮存过程中甲磺酸伊马替尼在分子中含有等当量的甲磺酸,如果得到的晶体结构中甲磺酸结合的不够牢固,在一定时间内长期存放,甲磺酸不断的释放出来,致使产品分解,使产品的稳定性变差。特别是在结晶过程中含有醇类的溶剂,可以加速分子中的甲磺酸释放出来,不利于甲磺酸伊马替尼的流通。
发明内容
针对以上甲磺酸伊马替尼晶体以上的不足,本发明的目的是提供一种甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法,成本低、易操作,制备出的晶体纯度高、溶液残留低、稳定性好且贮存时间长。
所述的甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法,在超声条件下,向含有伊马替尼碱的酮悬浊液中滴加甲磺酸的酮溶液,经过滤、洗涤、真空干燥制得;所述酮的总体积与甲磺酸伊马替尼的重量比值为5~50∶1,酮的体积以ml计,甲磺酸伊马替尼的重量以g计。
所述的超声的条件为20~24KHz。
所述的酮为丙酮、丁酮或甲基异戊酮中的一种或多种。
所述的滴加时间为1~4小时。
所述的滴加温度为0~70℃。
本发明的有益效果如下:
本发明使用溶剂超声协同成核的方法,能够得到粒度均匀、杂质吸附小的晶体,制备的甲磺酸伊马替尼稳定性好、结合状态较牢固、溶剂残留低、工艺成本低、易操作且可以在较经济的条件下长时间贮存。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备出的晶体的XRD图。
图2是本发明实施例1中制备出的晶体的DSC图。
图3是本发明实施例4中制备出的晶体的XRD图。
图4是本发明实施例4中制备出的晶体的DSC图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
在2000mL的反应瓶中,加入50.0g伊马替尼碱和1200ml丙酮,开启超声波设备,超声的条件为24KHz,水浴升温至50℃,2小时滴加4.96g甲磺酸的50ml丙酮溶液,滴加完毕后,缓慢降温至0~5℃,过滤,滤饼用丙酮洗涤,50℃真空(-0.095MPa)干燥,得到57.1g甲磺酸伊马替尼白色晶体,纯度99.9%,收率95.6%。制备出的晶体的XRD图和DSC图分别见图1和图2,符合α-晶型。
实施例2
在1000mL的反应瓶中,加入50.0g伊马替尼碱和200ml丁酮,开启超声波设备,超声的条件为23KHz,水浴升温至60℃,2小时滴加4.96g甲磺酸的50ml丁酮溶液,滴加完毕后,缓慢降温至0~5℃,过滤,滤饼用丁酮洗涤,50℃真空(-0.095MPa)干燥,得到56.6g甲磺酸伊马替尼白色晶体,纯度99.9%,收率94.8%,符合α-晶型。
实施例3
在2000mL的反应瓶中,加入50.0g伊马替尼碱和1200ml甲基异戊酮,开启超声波设备,超声的条件为21KHz,水浴升温至70℃,1小时滴加4.96g甲磺酸的50ml甲基异戊酮溶液,滴加完毕后,缓慢降温至0~5℃,过滤,滤饼用甲基异戊酮洗涤,50℃真空(-0.095MPa)干燥,得到57.9g甲磺酸伊马替尼白色晶体,纯度99.9%,收率97.0%,符合α-晶型。
实施例4
在2000mL的反应瓶中,加入50.0g伊马替尼碱和1200ml丙酮,开启超声波设备,超声的条件为22KHz,水浴控温25℃,2小时滴加4.96g甲磺酸的50ml丙酮溶液,滴加完毕后,缓慢降温至0~5℃,过滤,滤饼用丙酮洗涤,50℃真空(-0.095MPa)干燥,得到57.5g甲磺酸伊马替尼白色晶体,纯度99.9%,收率96.3%。XRD图和DSC图分别见图3和图4,符合β-晶型。
实施例5
在2000mL的反应瓶中,加入50.0g伊马替尼碱和2000ml甲基异戊酮,开启超声波设备,超声的条件为22KHz,水浴控温10℃,2小时滴加4.96g甲磺酸的500ml甲基异戊酮溶液,滴加完毕后,缓慢降温至0~5℃,过滤,滤饼用甲基异戊酮洗涤,50℃真空(-0.095MPa)干燥,得到57.4g甲磺酸伊马替尼白色晶体,纯度99.9%,收率96.1%,符合β-晶型。
实施例6
在2000mL的反应瓶中,加入50.0g伊马替尼碱和1200ml丁酮,开启超声波设备,超声的条件为23KHz,水浴控温0℃,4小时滴加4.96g甲磺酸的50ml丁酮溶液,滴加完毕后,缓慢降温至0~5℃,过滤,滤饼用丁酮洗涤,50℃真空(-0.095MPa)干燥,得到57.7g甲磺酸伊马替尼白色晶体,纯度99.9%,收率96.6%,符合β-晶型。