HUT73767A

HUT73767A - Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Info

Publication number: HUT73767A
Application number: HU9501164A
Authority: HU
Inventors: Yuji Abe; Rikizo Furuya; Hiromi Okushima
Original assignee: Mitsubishi Chem Corp
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-04-25
Publication date: 1996-09-30
Also published as: KR950032159A; NO951573D0; CN1125728A; HU9501164D0; TW309520B; CA2147033A1; FI952000A0; US5567699A; NO951573L; EP0679651A2; FI952000A; EP0679651A3

Description

R² jelentése olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely 1-3 nitrogénatomot, 1 oxigénatomot, 1 kénatomot, 1-3 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot, vagy 1-3 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmaz, továbbá adott esetben alkil-, ciano-, hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-, karboxil-, alkoxi-karbonil- és karbamoilcsoportok feiet—helyettesibe-^ közül legalább eggyel szubsztituált.

A találmány szerinti vegyületek kardiotonikus hatásúak.

Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Budapest

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

ÚJ TIADIAZINON-SZÁRMAZÉKOK./Q ίϋ-ΕΓ Tr)ü ( ÚÓ (iÉct-GlC·

Mitsubishi Chemical Corporation, Tokió, Japán

Feltalálók:

/fíikizo\fURUYA{ kutatóy^gyész, Kanagawa, Japán ,/ílTrőmi~\oKUSHIMA^ kuta^ovegyész, Kanagawa, Japán /Yuj^^ABE/ kutatóvegyesz, Kanagawa, Japán

A bejelentés napja: 1995. 04. 25.

Elsőbbsége:

1994. 04. 26. (088509/1994) Japán

81247-8514 MR/té

A találmány olyan új tiadiazinon-származékokra és sóikra vonatkozik, amelyek kardiotonikus hatásúak, azaz a szívműködést fokozzák.

A kardiotonikus hatású vegyületek közvetlenül hatnak a szívre és elősegítik annak összehúzódását. A szívműködés elégtelenségének kezelésére hagyományosan igen sokféle hatóanyagot alkalmaztak. Ilyen kardiotonikus hatású ismert vegyületekre példaképpen megemlíthetünk piridazinon-származékokat [lásd például a 8015/83, 8016/83, 87283/85 183282/86 154670/88, 148865/83, 183618/83, 203978/83 és 84883/84 számú japán közrebocsátási iratokat, a 4 661 484 és 4 971 968 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat és a 85 985 számú európai közrebocsátási iratot], piridazin-3-tion-származékokat [lásd például a 188815/83 és 203977/83 számú japán közrebocsátási iratokat], piridin-származékokat [lásd például a 197681/85 számú japán közrebocsátási iratot], piridon-származékok [lásd például a 59571/90 számú japán közrebocsátási iratot], 2-(1H)-pirimidinon-származékokat [lásd például a 59573/90 számú japán közrebocsátási iratot], pirazinon-származékokat [lásd az 59574/90 számú japán közrebocsátási iratot] és tiazolon-származékokat [lásd például a 59577/90 számú japán közrebocsátási iratot].

Az említett ismert kardiotonikus hatású vegyületeknek azonban a következő hátrányaik vannak: igen szűk az a biztonságos dóziskülönbség, amely mellett még toxicitás veszélye nélkül felhasználhatók; arritmiát okoznak; kardiotonikus hatású átmeneti; és nem alkalmasak orális beadásra.

Célul tűztük ki olyan kardiotonikus hatású vegyületek ki dolgozását, amelyek kellő biztonsággal alkalmazhatók, továbbá a klinikai gyakorlatban is megfelelő eredményekkel hasznosíthatók. A fentiekben említett hátrányoktól mentes vegyületek kidolgozására széles körű kutatómunkát végeztünk, mely munka eredményeképpen sikerült olyan, specifikus heterociklusus gyűrűt tartalmazó tiadiazinon-származékokat és sóikat előállítanunk, amelyek kiváló kardiotonikus hatásúak.

így a találmányunk egyrészt az (I) általános képletű tiadiazinon-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R² jelentése olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely 1-3 nitrogénatomot, 1 oxigénatomot, 1 kénatomot, 1-3 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot, vagy 1-3 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmaz, továbbá adott esetben 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, ciano-, hidroxil·-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-amino-,

2-6 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-,

2-5 szénatomot tartalmazó acil-amino-, karboxil-,

2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- és karbamoilcsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vo natkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

Visszatérve a (I) általános képlet helyettesítőire, a következőkben ezekkel kapcsolatosan részleteket ismertetünk.

Az (I) általános képletben tehát R² a következő jelentésű lehet:

Az 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoport lehet például piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, s-triazinil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, pirrolidinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, pirazolidinil-, pirazolinil-, piperidil- vagy piperadinilcsoport.

Az 1 oxigénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoportokra példaképpen a furil-, piranil-, tetrahidrofuril- vagy a tetrahidropiranilcsoportot említhetjük.

Az 1 kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoportokra példaképpen a tienilcsoportot említhetjük.

Az 1-3 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot tartalmazó 5vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoportokra példaképpen az oxazolil-, izoxazolil-, furanazil- vagy morfolinilcsoportot említhetjük.

Az 1-3 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoportokra a tiazolil- és az izotiazolilcsoportot említhetjük.

R² jelentésében a heterociklusos csoport adott esetben jelenlévő szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk tehát 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil- vagy n-pentilcsoportot; a cianocsoportot; a hidroxilcsoportot; 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, például a metoxi-, • · etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, terc-butoxi- vagy n-pentoxicsoportot; az aminocsoportot; 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoportokat, például a metil-amino-, etil-amino-, n-propil-amino-, izopropil-amino-, n-butil-aminovagy n-pentil-aminocsoportot; 2-6 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoportokat, például a dimetil-amino-, metil-etil-amino- vagy dietil-aminocsoportot; 2-5 szénatomot tartalmazó acil-aminocsoportokat, például az acetil-amino-, propionil-amino- vagy butiril-aminocsoportot; a karboxilcsoportot; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportokat, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, η-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy n-butoxi-karbonilcsoportot; és a karbamoilcsoportot.

R¹ jelentésében az 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra példaképpen az előző bekezdésben említett alkilcsoportokra utalhatunk.

A találmány szerinti tiadiazinon-származékok (I) általános képletében R² jelentése előnyösen 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoport, amely adott esetben a fentiekben ismertetett szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített. Méginkább előnyös, ha egy ilyen, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoportnak nincs helyettesítője. Előnyösek továbbá az egyetlen nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoportok, valamint az 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoportok. R² jelentésében a leginkább előnyös a piridilcsoport. R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.

♦ · ·

A találmány szerinti (I) általános képletű tiadiazinon-származékok gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek. Ha savas csoportot tartalmaznak, akkor az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk fémsókat, például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsókat; és ammóniumsókat, például magával az ammóniával képzett sókat, továbbá meti1-ammónium-, dimetil-ammónium-, trimetil-ammónium- és diciklohexil--ammóniumsókat. Ha bázikus csoportot tartalmaznak, akkor az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal képzett sókat, például hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat és foszfátokat; szerves savakkal képzett sókat, például metán-szulfonátokat, benzol-szulfonátokat, p-toluol-szulfonátokat, acetátokat, propionátokat, tartarátokat, fumarátokat, maleátokat, malátokat, bórátokat, szukcinátokat, cifrátokat, benzoátokat, mandelátokat, cinnamátokat és laktátokat.

Ha R¹ jelentése az (I) általános képletben 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor a találmány szerinti vegyületek automatikusan aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így a találmány kiterjed az (R)-, a (S)- és (RS)-formákra.

Az (I) általános képletű találmány szerinti tiadiazinon-származékokra specifikus példaként a (1) - (124) képletű vegyületeket említhetjük.

(18)

COOH

Ν-ΝΗ (52) ♦

• · ·

(54) (56) (58) (60) (62) (64)

(69) (66) (68) (70)

(88) (90)

- 12 •ί .’· ϊ ··· ·· ··· '·»· ·..· ···

(89)

(92) (93)

(94)

(97) (96) (98)

(100)

(102) (104) (105) (106)

(116)

(118) (120) (122) (124)

A találmány szerinti (I) általános képletű tiadiazinon-származékok előállíthatok például az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R¹ és R² jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom, például klórvagy brómatom.

Az 1. reakcióvázlatban bemutatott reagáltatás értelmében valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk melegítés közben közömbös oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy N-metil-2-pirrolidonban 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten 0,5-10 órán át. A reagáltatást végrehajthatjuk egy bázis, például egy szerves bázis, így például trietil-amin vagy 1,8-diaza-biciklo[5, 4,0]undec-7-én (rövidítve: DBU), vagy pedig egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében. Hasznosíthatunk egy katalizátort is, például rézvegyületeket, így például magát a fémrezet, továbbá a réz-oxidot vagy rézkloridot.

A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R¹ jelentése a korábban megadott, Q jelentése védőcsoporttal, például acetil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy aminocsoporttá alakítható szubsztituens, például nitrocsoport; és Y jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom.

A 2. reakcióvázlat szerinti reagáltatás értelmében, ha a (IV) általános képletű halogén-keton-származékoknál Q jelen- tése védőcsoporttal, például acetil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, akkor valamely megfelelő (IV) általános képletű vegyületet melegítésnek vetünk alá szokásos oldószerben, például metanolban vagy etanolban egy protonsav, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten 0,5-20 órán át, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és így egy (V) általános képletű anilino-halogén-keton-származékot állítunk elő. Ha Q jelentése aminocsoporttá alakítható szubsztituens, például nitrocsoport, akkor egy (IV) általános képletű vegyületet savas körülmények között ón(II)-klorid jelenlétében szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten 0,5-10 órán át melegítünk, amikor egy megfelelő (V) általános képletű anilino-halogén-keton—származékot kapunk .

Egy így kapott (V) általános képletű anilino-halogén-keton-származékot ezután egy (VI) általános képletű tiokarbazinsav-származékkal reagáltatunk közömbös oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten 0,5-10 órán át, amikor az előállítani kívánt (II) általános képletű köztiterméket kapjuk. Ennél a reagáltatásnál hasznosíthatunk protonsavakat, például hidrogén-kloridot, kénsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat.

Az (I) általános képletű tiadiazinon-származékok előállíthatok a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban R¹ és R² jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom.

A 3. reakcióvázlat szerinti reagáltatás értelmében valamely (VII) általános képletű halogén-keton-származékot valamely (VI) általános képletű tiokarbazinsav-származékkal reagáltatunk melegítés útján közömbös oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten 0,5-10 órán át. Ennél a reagáltatásnál hasznosíthatunk protonsavakat, például hidrogén-kloridot, kénsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat.

A kiindulási anyagként használt (VII) általános képletű vegyületek a 4. reakcióvázlatban bemutatott módön állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban R¹, R² és Z jelentése a korábban megadott, D jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, továbbá Z és D azonos vagy eltérő jelentésű lehet.

A 4. reakcióvázlat szerinti reagáltatás értelmében valamely (VIII) általános képletű anilin-származékot valamely (IX) általános képletű acil-halogenid-származékkal reagáltatunk melegítés közben közömbös oldószerben, például diklór-metánban, diklór-etánban, nitro-metánban vagy triklór-benzolban egy Lewis-sav, így például vízmentes alumínium-klorid, vízmentes alumínium-bromid vagy vízmentes ón(II)-klorid jelenlétében a jeges víz hőmérséklete és 100 °C közötti hőmér17

sékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten 0,5-10 órán át.

A reagáltatás során előállított vegyületek a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel különíthetők el és tisztíthatok, így például extrahálással, átkristályosítással és kromatografálással.

Miként említettük, a találmány szerinti vegyületeknek kiváló kardiotonikus hatásuk van, így felhasználhatók a szívműködés elégtelenségének kezelésére hasznosítható gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények tehát az (I) általános képletű hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Ezek a készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan. Az orális beadásra alkalmas készítmények lehetnek por, granula, tabletta, cukorbevonatú tabletta, pilula, kapszula vagy folyékony halmazállapotú készítmény formájában. A parenterális beadásra alkalmas készítmények lehetnek kúpok, szuszpenziók, folyékony halmazállapotú készítmények, emulziók, ampullák vagy injekciók formájában. Hasznosíthatjuk ezeknek a formulázásoknak a kombinációit is.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel állíthatók elő.

A szilárd halmazállapotú hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, kaolint, szacharózt, kristályos cellulózt, kukoricakeményítőt, talkumot, agar-agart, pektint, sztearinsavat, magnézium-sztearátot, lecitint vagy a nátrium-kloridot. A folyékony halmazállapotú készítményekre példa18 képpen megemlíthetjük a glicerint, földimogyoróolajat, polivinil-pirrolidont, olívaolajat, etanolt, benzil-alkoholt, propilén-glikolt vagy a vizet.

A konkrét esetben alkalmazott dózist az orvos határozhatja meg különböző tényezők, így például a beteg kora, állapota, érzékenysége, továbbá a beadás módja, a beadás időpontja és időközei, a megbetegedés jellege, a készítmény típusa, illetve a konkrét esetben alkalmazott hatóanyag típusa alapján. Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületekből a napi dózis 0,1-10 mg/testtömegkg. Szakember számára azonban érthető, hogy az említett dózistól kisebb vagy nagyobb dózisok is hasznosíthatók.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. referenciapélda

3,6-Dihidro-5-(4-amino-fenil)-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on előállítása (A) 4-(acetil-amino)-fenacil-klorid előállítása - 5. re- akcióvázlat ml 1,2,4-triklór-benzolban 10 g acetanilidet és 30 g aluminium-kloridot szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 70 °Cra felmelegítjük és ezután keverés közben cseppenként hozzáadunk 6,5 ml klór-acetil-kloridot. A cseppenkénti adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd 100 ml hexánt adagolunk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, majd etil-acetát és tetrahidrofurán 5 : 2 térfogatarányú elegyéből kö19

zel 700 ml-ben feloldjuk. Az így kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szilikagél-rétegen átszűrjük. A szűrletet végül csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 14,14 g (90,3 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

^-NMR-spektkrum (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 10,3 (1H, s) , 7,94 (2H, d), 7,73 (2H,d), 5,12 (2H, s) , 2,09 (3H, s) .

(B) 4-Amino-fenacil-klorid előállítása - 6. reakcióvázlat

8,00 g 4-(acetil-amino)-fenacil-klorid, 100 ml metanol és 100 ml 6N kénsavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2,5 órán át forraljuk, majd a metanolt elpárologtatjuk. A betöményített maradékhoz hígítás céljából közben 300 ml vizet adunk, majd ezután telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk enyhén bázikus oldat képzése céljából. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 7,32 g (100 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

^-NMR-spektkrum (250 MHz, CDC1₃) δ: 7,81 (2H, d), 6,65 (2H, d) , 4,61 (2H, s), 4,23 (2H, s) .

(C) 3,6-Dihidro-5-(4-amino-fenil)-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on előállítása - 7. reakcióvázlat

1,53 g 4-amino-fenacil-kloridot, 0,69 ml trifluor-ecetsavat és 1,05 g tiokarbazinsav-O-metil-észtert tartalmazó, 40 ml térfogatú acetonos oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben 4 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és közel 200 ml vízzel hígítjuk. Ezután a kapott oldathoz telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk enyhén bázikus elegy képzése céljából. Az ekkor kicsa20 • ·· pódott viszkózus anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve kloroform, illetve 8 térfogat?; tetrahidrofuránt tartalmazó kloroform elegyeivel. így 0,79 g (42,3 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

^-NMR-spektkrum (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,29 (1H, s),7,52 (2H, d) , 6,58 (2H, d) , 5,64 (2H, s) , 4,07 (2H, s).

1. példa

3,6-Dihidro-5-[4-(4-piridil-amino)-fenil]-2H-1,3,4-tiadiazin-2-on előállítása - 8. reakcióvázlat

0,27 g 5-(4-amino-fenil)-2H-1,3,4-tiadiazin-2-ont tartalmazó, 3 ml térfogatú N-metil-2-pirrolidonos oldathoz 90 μΐ trietil-amint, majd 0,20 g 4-klór-piridin-hidrokloridot adunk, ezt követően pedig 100 ’C-on melegítést végzünk keverés közben 4 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd 10 ml acetonnal és 15 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, levegőn szárítjuk, majd 50 ml meleg vízben feloldjuk. Az így kapott vizes oldat pH-értékét 8-ra beállítjuk telített vizes kálium-karbonát-oldattal, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá.

így 0,26 g (70,3 %) mennyiségben a 222-225 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.

^-NMR-spektkrum (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,5 (1H, s) , 9,10 (1H, s), 8,25 (2H, d) , 7,79 (2H, d) , 7,27 (2H, d),7,00 (2H,

d) , 4,20 (2H, s) .

·· »· · ·· • · · ·· · ·*· ·· · · · · • · · · · ·

2. referenciapélda

1-[4-(4-Piridil-amino)-fenil]-2-klór-propanon előállítása - 9. reakcióvázlat

9,00 g 4-(piridil-amino)-benzol és 21 g alumínium-klorid 45 ml 1,2,4-triklór-benzollal készült szuszpenziójához 70 °Con cseppenként hozzáadunk 5,7 ml 2-klór-propionil-kloridot, majd közel 1 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 80 °C-ra felmelegitjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután a reakcióelegyet 500 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd óvatosan 20 ml jeges vizet adunk hozzá. Keverést követően a kapott oldathoz szárítás céljából vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd addig végezzük a szárítást, míg az oldat viszkozitása megszűnik. Ezt követően a szárítószert szűréssel eltávolítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, nyers terméket kapva. Ezt a terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve kloroform, illetve 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform elegyeivel. így 12,34 g (89,5 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

^-NMR-spektkrum (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,41 (1H, s), 8,33 (2H, d), 8,00 (2H, d) , 7,30 (2H, d) , 7,10 (2H, d) , 5,71 (1H,

q) , 1, 61 (3H, d) .

2. példa

3,6-Dihidro-5-[4-(4-piridil-amino)-fenil]-6-metil-2H-

-1,3,4-tiadiazin-2-on előállítása - 10. reakcióvázlat ml etanol és 2,2 ml IN sósavoldat elegyében feloldunk 0,50 g 1-[4-(4-piridil-amino)-fenil]-2-klór-propanont, majd az így kapott oldathoz 0,23 g tiokarbazinsav-O-metil-észtert ··· • ·· adagolunk. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és ezután pH-értékét közel 8-ra beállítjuk telített vizes nátrium-karbonát-oldattal. A kivált viszkózus anyagot diklór-metánnal extraháljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve kloroform, illetve 5 térfogat?; metanolt tartalmazó kloroform elegyeivel. így 0,30 g (51 %) mennyiségben a 195-198 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.

^-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,6 (1H, s) , 9,10 (1H, s) , 8,24 (2H, d) , 7,77 (2H, d) , 7,26 (2H, d) , 6,99 (2H,

d) , 4, 71 (3H, d), 1,47 (3H, d) .

Kísérleti példa

A találmány szerinti tiadiazinon-származékok kardiotonikus aktivitásának megállapítása céljából tengeri malacokból izolált papilláris izommintákat hasznosítunk.

400-600 g testtömegű, hím tengeri malacokat nyakszirtre mért ütéssel leölünk, majd azonnal eltávolítjuk a jobb oldali ventrikulum papilláris izmát. Az izmot ezután KrebsHenseleit-oldattal töltött, 32 °C-on tartott szerv-fürdő alján inmobilizáljuk, miközben az oldaton 95 térfogat? oxigén és 5 térfogat?, szén-dioxid elegyét áramoltatjuk át. Ezt követően a papilláris izmot a feszültség mérésére alkalmas erőátviteli szerkezethez rögzítjük sebvarró fonal segítségével, majd 0,5 g állandó feszültséggel terheljük a mintát. Ezt követően a mintára a küszöbértéknél 1,2-szer nagyobb rektangurális elektromos hullámokat bocsátunk két platinaelektród segítségével, éspedig minden kettő másodpercben 1 másodpercen át. Az így kialakított mintán 30 percen át végzünk stabilizálást, majd ezt követően a kísérleti vegyületek valamelyikét hozzáadjuk a szerv-fürdőhöz, és a megfelelő mérést elvégezzük. A papilláris izom összehúzódásának %-os növekedését a következő 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

Kísérleti vegyület	Tengeri malac papilláris izmának összehúzódása
Dózis (μΜ)	Növekedési
arány	(%)
1. példa szerinti vegyület	0,1	128
	1,0	196
2. példa szerinti vegyület	0,1	90
	1,0	128

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű tiadiazinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R² jelentése olyan 5- vagy

6-tagú heterociklusos gyűrű, amely 1-3 nitrogénatomot,

1 oxigénatomot, 1 kénatomot,

1-3 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot, vagy 1-3 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmaz, továbbá adott esetben 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, ciano-, hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, 2-6 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, 2-5 szénatomot tartalmazó acil-amino-, karboxil-, 2-5 szénatomot alkoxi-karbonil- és karbamoilcsoportok mint tartalmazó helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése 1
3 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűs csoport, amely adott esetben he lyettesitve van 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, ciano-, hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, 2-6 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, 2-5 szénatomot tartalmazó acil-amino-, karboxil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- és karbamoilcsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6tagú heterociklusos gyűrűs csoport, amely nincs szubsztituálva.
4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése 1 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoport.
5. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú heterociklusos gyűrűs csoport.
6. A 3 - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése heterociklusos gyűrűként piridilcsoport.
7. Az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése piridilcsoport és R¹ jelentése hidrogénatom.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése piridilcsoport és R¹ jelentése metilcsoport.
10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1 - 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyszergyártási segédanyaggal együtt.
11. Kardiotonikus hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1 - 9. igénypontok bárme~ ·* lyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyszergyártási segédanyaggal együtt.

A meghatalmazott:

Λ \ j DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft,

Molnár Imre szabadalmi ügyvivő közzétételi példány _k, rí ^5/1

P95 01164 • · ·♦ * » · · ··· a* • « · · ♦ ·· «

1 . reakcióvázlat reá kelovazlat

CIH) . DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft ·« ·· · ·* • · · ·· · ··· ·· · ··« • « · · 4 ·

Ρ95 01164

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ^5/2

3 . reakcióvazlat

4 . reakcióvazlat