RU2068844C1 - Производные азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочно-земельными металлами - Google Patents
Производные азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочно-земельными металлами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2068844C1 RU2068844C1 SU925011896A SU5011896A RU2068844C1 RU 2068844 C1 RU2068844 C1 RU 2068844C1 SU 925011896 A SU925011896 A SU 925011896A SU 5011896 A SU5011896 A SU 5011896A RU 2068844 C1 RU2068844 C1 RU 2068844C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- compounds
- yield
- phenyl
- dihydropyridazin
- Prior art date
Links
- 0 CC(C1*)C(C)=C=*C1=C Chemical compound CC(C1*)C(C)=C=*C1=C 0.000 description 5
- KSBIPDJRJJHHFE-PLNGDYQASA-N C/C(/C#N)=C(\C)/N Chemical compound C/C(/C#N)=C(\C)/N KSBIPDJRJJHHFE-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Производные азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют циано, ацетил, (низший)алкоксикарбонил или группу общей формулы
R3 - водород, или низший алкил, или гидрокси;
4 - водород или низший алкил;
R5 - водород или низший алкил;
R6 - циано или низший алкоксикарбонил;
A представляет собой валентную связь, этиленовую или виниленовую группу;
Y - азот или CH;
Неt - одна из следующих групп:
где R7 - означает водород или низший алкил;
R8 - водород или низший алкил;
R9 - водород
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют бензольное кольцо;
Z - кислород или NH;
Z'- сера или NH,
или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочноземельными металлами.
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют циано, ацетил, (низший)алкоксикарбонил или группу общей формулы
R3 - водород, или низший алкил, или гидрокси;
4 - водород или низший алкил;
R5 - водород или низший алкил;
R6 - циано или низший алкоксикарбонил;
A представляет собой валентную связь, этиленовую или виниленовую группу;
Y - азот или CH;
Неt - одна из следующих групп:
где R7 - означает водород или низший алкил;
R8 - водород или низший алкил;
R9 - водород
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют бензольное кольцо;
Z - кислород или NH;
Z'- сера или NH,
или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочноземельными металлами.
Description
Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и их солям, а также промежуточным продуктам. Изобретение также относится к композициям, содержащим эти соединения.
Данные соединения формулы I полезны в качестве агентов, стимулирующих деятельность сердца, антигипертонических агентов и сосудорасширяющих для лечения застойной сердечной недостаточности. Соединения являются новыми и охватываются следующей общей формулой:
I
где Het представляет одну из следующих групп;
где R11, R13 и R14 представляют независимо водород или низшую алкильную группу, Z представляет S, О или NН; А обозначает валентную связь, -CH=CH- или -С2-CH2- группу; R1 и R2 независимо представляют собой нитро, циано, галоидную, амино, карбоксамидо, арильную, ароильную, пиридильную, алкоксикарбонильную, ацильную или одну из следующих групп;
где R6 представляет собой водород или низшую алкильную группу, R8 представляет собой низший алкил, R7 представляет собой циано или СООR10, где R10 представляет собой водород или низший алкил или R1 или R2 вместе образуют замещенное или незамещенное 5 или 6 членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома N; R3, R4 и R5 представляют независимо водород, гидрокси или низшую алкильную группу; V представляет собой N или СН.
где Het представляет одну из следующих групп;
где R11, R13 и R14 представляют независимо водород или низшую алкильную группу, Z представляет S, О или NН; А обозначает валентную связь, -CH=CH- или -С2-CH2- группу; R1 и R2 независимо представляют собой нитро, циано, галоидную, амино, карбоксамидо, арильную, ароильную, пиридильную, алкоксикарбонильную, ацильную или одну из следующих групп;
где R6 представляет собой водород или низшую алкильную группу, R8 представляет собой низший алкил, R7 представляет собой циано или СООR10, где R10 представляет собой водород или низший алкил или R1 или R2 вместе образуют замещенное или незамещенное 5 или 6 членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома N; R3, R4 и R5 представляют независимо водород, гидрокси или низшую алкильную группу; V представляет собой N или СН.
Соединения формулы I могут быть получены исходя из следующих промежуточных продуктов:
Промежуточные продукты согласно формулы II
II
где R3, R4, А и Het имеют те же значения как описано выше. Могут быть получены в соответствии со способами известными в литературе, например в Европейской патентной Заявке N 52442, в патенте США N 4656170 и в J.Med. Chem. 17, 273 281 (1974).
Промежуточные продукты согласно формулы II
где R3, R4, А и Het имеют те же значения как описано выше. Могут быть получены в соответствии со способами известными в литературе, например в Европейской патентной Заявке N 52442, в патенте США N 4656170 и в J.Med. Chem. 17, 273 281 (1974).
Новые промежуточные соединения формулы II b
II b
где R3, R4, R1 и R13 имеют те же значения как описано выше, могут быть получены реакцией соединения формулы IIc (j.Org. Chem. 28, 2446 2447, 1963, Hudson, R. et al.
где R3, R4, R1 и R13 имеют те же значения как описано выше, могут быть получены реакцией соединения формулы IIc (j.Org. Chem. 28, 2446 2447, 1963, Hudson, R. et al.
где R3, R4, R11, R13 имеют значения как описано выше, W представляет собой нитро или ацетоамидо-группу и Х представляет собой галоген, с соединением формулы IId (J.Liebigs Ann. Chem. 791 799, 1977, Ege, G. et al.).
в инертном растворителе при повышенной температуре для образования соединений соответствующих формуле IIе
где R3, R4, R11, R13 и W имеют значения как определено выше, после чего нитро группа восстанавливается или ацетамидо группа гидролизуется для образования соединений IIb, где R3, R4, R11 и R13 имеют значения как определено выше.
Соединения формулы IIb могут применяться при получении соединений, соответствующих формуле I, имеющей структуру Ib
Ib
где R1, R2, R3, R4, R5, R11, R13 и V имеют значения как определено выше.
где R1, R2, R3, R4, R5, R11, R13 и V имеют значения как определено выше.
Соединение формулы II обрабатывается азотной кислотой с образованием диазониевого соединения, имеющего формулу III
III
где R3, R4, А и Het имеют значения как определено выше. Затем диазониевому соединению III дается возможность реагировать с соединением, имеющим активированную метиленовую группу формулы IV
IV
где R1 и R2 имеют значения как определено выше, в кислотных условиях при пониженной температуре, давая соединения, соответствующие формуле I в соответствии с настоящим изобретением.
где R3, R4, А и Het имеют значения как определено выше. Затем диазониевому соединению III дается возможность реагировать с соединением, имеющим активированную метиленовую группу формулы IV
где R1 и R2 имеют значения как определено выше, в кислотных условиях при пониженной температуре, давая соединения, соответствующие формуле I в соответствии с настоящим изобретением.
Альтернативно соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут приготавливаться с помощью конденсации соединения, имеющего формулу V
V
где R3, R4, R5, A и Het имеют значения как определено выше, с соединением, имеющим формулу VI
VI
где R1 и R2 имеют значения как определено выше, в инертном растворителе при нормальной или повышенной температуре, давая соединения в соответствии с формулой I, согласно настоящему изобретению.
где R3, R4, R5, A и Het имеют значения как определено выше, с соединением, имеющим формулу VI
где R1 и R2 имеют значения как определено выше, в инертном растворителе при нормальной или повышенной температуре, давая соединения в соответствии с формулой I, согласно настоящему изобретению.
Соединение Y может приготавливаться из соединения III согласно способу известным в литературе (F1 патентная заявка 863564 или Европейская патентная заявка N 223937).
Альтернативно соединения I, относящиеся к настоящему изобретению, где V представляет собой СН, могут приготавливаться путем предоставления возможности соединениям II реагировать с соединением, имеющим формулу VII
VII
где R1 и R2 имеют значения как определено выше и К15 представляет собой низшую алкильную группу в инертном растворителе при нормальной или повышенной температуре, давая соединения в соответствии с формулой I согласно настоящему изобретению.
где R1 и R2 имеют значения как определено выше и К15 представляет собой низшую алкильную группу в инертном растворителе при нормальной или повышенной температуре, давая соединения в соответствии с формулой I согласно настоящему изобретению.
Соединения IV и VI или являются коммерчески доступными продуктами, или могут приготавливаться в соответствии с методами, известными в литературе.
Соединения формулы I, относящиеся к настоящему изобретению, где R5 представляет собой низшую алкильную группу, могут также приготавливаться с помощью алкилирования соединений I, где R5 представляет собой водород, алкилгалогенидом в инертном растворителе и в присутствии неорганического или органического основания.
Термин "алкил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, включает радикалы как с прямой, так и разветвленной цепью с числом атомов углерода до 18, предпочтительно 1 8 атомов углерода, наиболее предпочтительно 1 4 атомов углерода. Термин "низший алкил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, включает радикалы как с прямой, так и разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 7, предпочтительно 1 4, наиболее предпочтительно 1 2. Специфическими примерами алкильных и низших алкильных остатков, соответственно являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, децил и додецил, включая их различные изомеры с разветвленной цепью.
Термин "ацил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, относится к алкилкарбонильной или алкенилкарбонильной группе, причем алкильная и алкенильная группы имеют значения, определенные выше.
Термин "арил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклической или бициклической группе, содержащей от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части. Специфическими примерами для арильных групп являются фенил, нафтил и аналогичные. "Ароил" соответствующим образом означает арилкарбонильную группу.
Термин "алкокси", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, включает алкильную группу, определенную выше, связанную с атомом кислорода.
Термин "замещенный", применяемый здесь в связи с различными остатками, относится к галоидным заместителям, таким как фтор, хлор, бром, йод или трифторметильная группа, амино, алкил. алкокси арил, алкил-арил, галоид-арил, циклоалкил, алкилциклоалкил, гидрокси, алкиламино, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол или алкилтио заместители.
"Замещенные" группы могут содержать 1 3, предпочтительно 1 или 2, наиболее предпочтительно 1 из вышеупомянутых заместителей.
Соли соединений, которые применяются, могут получаться известными способами. Физиологически приемлемые соли полезны в качестве активных медикаментов, однако предпочтительными являются соли с щелочными или щелочноземельными металлами.
Соединения формулы I формируются в дозаторных формах с использованием принципов известных специалисту в данной области техники. Соединения, относящиеся к данному изобретению, применяются к пациенту как таковые или в сочетании с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов, при этом содержание активного соединения в препарате составляет от примерно 1 до 100% по весу. Выбор подходящих ингредиентов для готовых препаративных форм обычен для специалиста в данной области техники. Очевидно, что могут также использоваться подходящие носители, растворители, гель-образующие ингредиенты, ингредиенты, образующие дисперсию, антиоксиданты, окрашивающие агенты, вещества, придающие сладость, смачивающие соединения и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области техники.
Композиции даются энтерально или парэнтерально, причем самым легким и предпочитаемым способом является оральный путь.
Композиции формируются в зависимости от цели, которая ставится медициной, причем вполне удовлетворительными являются обычные таблетки, не имеющие покрытия. Иногда целесообразно использовать таблетки с покрытиями, то-есть так называемые энтеротаблетки, для гарантии того, что медикамент достиг нужной части желудочно-кишечного тракта. Могут использоваться также драже и капсулы.
Общепринятым способом возможно изготавливать готовые препаративные формы, которые высвобождают активный ингредиент медленно в течение пролонгированного периода времени.
Также можно давать желаемую дозу медикамента, используя суппозитории или медицинские свечи. Суппозитории также даются в том случае, когда желательным является системное действие в отношении пациентов, у которых имеется склонность к тошноте и аналогичные симптомы.
Настоящие соединения могут даваться одни или в сочетании с другими медикаментами.
Застойная сердечная недостаточность характеризуется понижением минутного сердечного выброса и увеличением давления в правом и левом желудочке. Эти гемодинамические состояния могут давать симптомы одышки, отечности и усталости.
Лечение застойной сердечной недостаточности обычно концентрируется на трех основных факторах, определяющих сердечную активность: конечно-диастолическое давление (предварительная нагрузка), импеданс (нагрузка, преодолеваемая мышцей при сокращении) и сократимость. Расширение сосудов может улучшать сердечную функцию путем уменьшения предварительной нагрузки и/или нагрузки, преодолеваемой мышцей при сокращении. Минутный сердечный выброс или минутный объем сердца может увеличиваться непосредственно путем увеличения сократимости.
Тяжесть застойной сердечной недостаточности обычно классифицируется в соответствии с категориями Нью-Йоркской сердечной ассоциации: Класс I, II, III или IV. Терапевтическая польза от уменьшения предварительной нагрузки и нагрузки, преодолеваемой мышцей при сокращении, или увеличения сократимости может варьировать как среди классов, так и индивидуальных пациентов. Поэтому может оказаться благоприятным иметь соединения, которые дают варьирующиеся степени расширения сосудов и увеличения сократимости.
В настоящее время ряд соединений, механизм которых основан на ингибировании фосфодиэстераза-изозима II (РDЕIII), проходит клинические испытания на лечение застойной сердечной недостаточности. Эти соединения увеличивают сократимость сердечной мышцы и вызывают расширение сосудов. Однако, возможно, что применение данных соединений в течение длительного времени ведет к перегрузке кальцием сердечной мышцы, что может давать толчок аритмии. Расширение сосудов, основанное на ингибировании PDEIII, имеет преимущество, и таким образом также желательно, чтобы настоящие соединения были бы ингибиторами РDЕIII. Тем не менее, главным механизмом увеличения сердечной сократимости должен быть механизм, который не дает кальциевой перегрузки. Такими механизмами, которые не вызывают перегрузку кальцием, являются усиление оборота внутриклеточного кальция, высвобождаемого из саркоплазматической ретикулярной ткани и увеличение чувствительности к кальцию сократительного белка.
Толчок сокращению сердечной мышцы и сосудистой гладкой мышцы дает соответственно связь кальция с тропонином и с кальмодулином. Для того, чтобы обеспечить увеличение сокращения сердечной мышцы и избежать сокращения сосудов, мишенью настоящих соединений был выбран тропонин. Таким образом, главным методом отбора было измерение времени ретенции соединения на колонке жидкостной афинной хроматографии высокой разрешающей способности (НРLАС) с тропонином с использованием подвижной фазы без кальция (раствор ЕDТА) этилендиаминтетрауксусной кислоты (в таблице 1) или с 30 мМ кальция (Са2+ раствор в таблице 1) для выяснения связывания с тропонином в зависимости от кальция. Промышленно или коммерчески доступный тропонин сочетался с матрицей Selecti Spher 10ТМ активированной трезил-кремнеземной НРLАС колонки (размер 10 см • 5 мм). Соединения пропускались через колонку со скоростью потока 1 мл/мин. и обнаруживались УФ-спектрофотометрическим путем.
Ингибирование РDЕIII изучалось с использованием ферментного препарата, выделенного из сердца собак и морских свинок, согласно методу Alajoutsijarvi and Nissinen (Anal. Biochem. 1965, 128 132, 1987). Результаты изучения представлены в таблице 2.
Кардиотоническое действие соединения изучалось на изолированной, приводимой в движение электрическим путем папиллярной мышце правого желудочка морской свинки. Для того, чтобы сравнить кардиотоническое действие, основанное на ингибировании РDЕIII, с действием, основанным на других механизмах, эксперименты проводились в обычном промывочном растворе Тyrode (Otani et al. Japan J. Pharmacol 45, 425, 1987), а также в растворе с карбазолом для устранения кардиотонического действия вследствие ингибирования РDЕIII (Alousi and Johnson, Circulation, 73 (Suppl. III), 10 23, 1986). В некоторых из экспериментов удалялся межклеточный или внеклеточный кальций, чтобы продемонстрировать, что настоящие соединения не функционируют путем изменения входа кальция в клетки, что участок действия соединений в действительности располагается внутри клетки, а не на клеточной мембране (Таблица 3). То же самое проверялось с помощью использования блокатора входа кальция верапамила в промывочном растворе.
Результаты показывают, что соединения формулы I имеют значительное зависящее от кальция связывание с тропонином по сравнению со ссылочными соединениями (Таблица 1). Существование механизма, который не зависим от межклеточного кальция, подтвердилось исследованием способности соединений вызывать тонические судороги капиллярной мышцы морской свинки в отсутствии межклеточного кальция. Для того, чтобы подтвердить, что данный внутриклеточный механизм не связан с ингибированием РDЕIII, испытывался карбахол для сдвига кривых зависимости ответной реакции соединений от дозы. Соединения формулы 1 имеют, по крайней мере, один кардиотонический механизм действия, который не связан с ингибированием фермента РDЕIII, потому что кривые нескольких соединений доза ответная реакция не сдвигались вправо в присутствии карбахола (Таблица 3). Способность соединений формулы I вызывать тонические судороги в отсутствии межклеточного кальция (Таблица 3) показывает, что механизм зависимости от РDЕ является усилением оборота кальция, высвобождаемого из саркоплазматической ретикулярной ткани, и/или увеличения чувствительности к кальцию сократительных белков. В дополнение к изложенному настоящие соединения являются также более сильными ингибиторами РDЕIII в опыте на сердечной мышце собаки и морской свинки, чем ссылочные соединения (Таблица 2).
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами:
Пример 1.
Пример 1.
6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
К раствору, содержащему 0,95 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин 3/2Н/она и 2,5 мл концентрированной соляной кислоты в 37,5 мл воды, добавлялось при перемешивании и охлаждении (0 5oC) 0,38 г нитрита натрия в 2,5 мл воды. Через 10 мин добавляли раствор 0,33 малононитрила в 2,5 мл воды. Раствор перемешивался в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего рН доводили до 6,0 раствором ацетата натрия. Продукт отфильтровывали, промывали водой и этанолом. Выход 1,25 г, т.пл. 283oС.
К раствору, содержащему 0,95 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин 3/2Н/она и 2,5 мл концентрированной соляной кислоты в 37,5 мл воды, добавлялось при перемешивании и охлаждении (0 5oC) 0,38 г нитрита натрия в 2,5 мл воды. Через 10 мин добавляли раствор 0,33 малононитрила в 2,5 мл воды. Раствор перемешивался в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего рН доводили до 6,0 раствором ацетата натрия. Продукт отфильтровывали, промывали водой и этанолом. Выход 1,25 г, т.пл. 283oС.
Пример 2.
6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/пиридазин-3/2Н/он
0,36 г 6-/4-аминофенил/пиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,45 г, Т.пл. >300oС.
0,36 г 6-/4-аминофенил/пиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,45 г, Т.пл. >300oС.
Пример 3.
6-/4-/1-циано-1-этоксикарбонилметилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2/он
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилцианоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,5 г, т. пл. 235 239oС.
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилцианоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,5 г, т. пл. 235 239oС.
Пример 4.
6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/-2-гидроксифенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,4 г 6-/4-амино-2-гидроксифенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.
0,4 г 6-/4-амино-2-гидроксифенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.
Выход 0,2 г, т.пл. 168 171oС.
Пример 5.
6-/4-/1-циано-1-/N, N-диэтиламинокарбонил/метилиденгидразино/фенил/4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилцианоацетамидом. Выход 0,29 г, т.пл. 200 - 205oС.
0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилцианоацетамидом. Выход 0,29 г, т.пл. 200 - 205oС.
Пример 6.
6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин3/2Н/он
0,2 г 6-/4-аминофенил/-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом, как описано в Примере 1. Выход 0,25 г, т.пл. 258 263oС.
0,2 г 6-/4-аминофенил/-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом, как описано в Примере 1. Выход 0,25 г, т.пл. 258 263oС.
Пример 7.
6-/4-/1,1-диацетилметилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,45 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в Примере 1. Выход 0,7 г, т.пл. 218 223oС.
0,45 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в Примере 1. Выход 0,7 г, т.пл. 218 223oС.
Пример 8.
6-/4-/1-этоксикарбонил-1-нитрометилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилнитроацетатом как описано в примере 1. Выход 0,90 г, т. пл. 237 241oС.
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилнитроацетатом как описано в примере 1. Выход 0,90 г, т. пл. 237 241oС.
Пример 9.
6-/4-/1-ацетил-1-/N. N-диэтиламинокарбонил/метилиденгидразино/фенил/- 4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилацетоацетамидом. Выход 0,26 г, т.пл. 257 - 262oС.
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилацетоацетамидом. Выход 0,26 г, т.пл. 257 - 262oС.
Пример 10.
6-/4-/1-этоксикарбонил-1-/4-пиридил/метилиденгидразино/фенил/-4,5- дигиропиридазин-3/2Н/-он
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этил 4-пиридилацетатом. Выход 0,67 г, т.пл. 225 - 230oС.
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этил 4-пиридилацетатом. Выход 0,67 г, т.пл. 225 - 230oС.
Пример 11.
6-/4-/1,1-бис/этоксикарбонил/метилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и диэтилмалонатом как описано в Примере 1. Выход 0,4 г, т.пл. 175 178oС.
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и диэтилмалонатом как описано в Примере 1. Выход 0,4 г, т.пл. 175 178oС.
Пример 12.
6-/4-/1-ацетил-1-этоксикарбонил/метилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилацетоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,34 г, т. пл. 110 115oС.
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилацетоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,34 г, т. пл. 110 115oС.
Пример 13.
6-/4-/2,6-диоксо-1-циклогексилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 1,3-циклогександионом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 253 256oС.
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 1,3-циклогександионом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 253 256oС.
Пример 14.
6-/4-/3,5-диметил/4-пиразолиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 3,5-диметилпиразолом как описано в примере 1. Выход 0,4 г, т.пл. 315 318oС.
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 3,5-диметилпиразолом как описано в примере 1. Выход 0,4 г, т.пл. 315 318oС.
Пример 15.
6-/4-/1,1-бис/этоксикарбонил/метилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,60 г хлоргидрата 6-/4-гидразинофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,45 г диэтилкетомалоната в 10 мл 50% этанола, перемешивался в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавлялась вода и продукт отфильтровывался и промывался водой. Выход 0,35 г, т.пл. 176 178oС.
Раствор, содержащий 0,60 г хлоргидрата 6-/4-гидразинофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,45 г диэтилкетомалоната в 10 мл 50% этанола, перемешивался в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавлялась вода и продукт отфильтровывался и промывался водой. Выход 0,35 г, т.пл. 176 178oС.
Пример 16.
6-/4-/1-ацетил-1-фенилметилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 3-фенил-2-бутаноном как описано в примере 1. Выход 0,12 г, т. пл. 113 118oС.
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 3-фенил-2-бутаноном как описано в примере 1. Выход 0,12 г, т. пл. 113 118oС.
Пример 17.
6-/4-/1хлор-1-этоксикарбонил/метилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этил 2-хлорацетоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,45 г, т.пл. 225oС.
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этил 2-хлорацетоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,45 г, т.пл. 225oС.
Пример 18.
6-/4-/1-карбоксамидо-1-цианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и цианоацетамидом как описано в примере 1. Выход 0,79 г, т. пл. 350oС.
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и цианоацетамидом как описано в примере 1. Выход 0,79 г, т. пл. 350oС.
Пример 19.
6-/4-/1-ацетил-1-бензоилметилиденгидразино/фенил/4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0; 0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 4-фенил-2,4-бутандионом. Выход 0,29 г, т.пл. 195 - 198oС.
0; 0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 4-фенил-2,4-бутандионом. Выход 0,29 г, т.пл. 195 - 198oС.
Пример 20.
6-/4-/1-циано-1-/2-пиридил/метилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 4-пиридилацетонитрилом. Выход 0,83 г, т.пл. 279 - 283oС.
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 4-пиридилацетонитрилом. Выход 0,83 г, т.пл. 279 - 283oС.
Пример 21.
6-/4-/1,1-диацетилметилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/он
0,4 г 6-/4-аминофенил/-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 194 196oС.
0,4 г 6-/4-аминофенил/-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 194 196oС.
Пример 22.
6-/4-/1-амино-1-карбоксамидометилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
Соединение, полученное в примере 17, растворялось в концентрированном аммиаке и перемешивалось в течение 5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывался, промывался водой и сушился. Т.пл. 260 266oС.
Соединение, полученное в примере 17, растворялось в концентрированном аммиаке и перемешивалось в течение 5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывался, промывался водой и сушился. Т.пл. 260 266oС.
Пример 23.
6-/4-/2,2-бис/этоксикарбонил/винил/аминофенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,45 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 5 мл сухого этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения, продукт отфильтровывался и промывался этанолом. Выход 0,3 г, т.пл. 164oС.
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,45 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 5 мл сухого этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения, продукт отфильтровывался и промывался этанолом. Выход 0,3 г, т.пл. 164oС.
Пример 24.
6-/4-/2,2-дициановинил/аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,3 этоксиметиленмалононитрила в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,25 г, т.пл. 290 295oС.
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,3 этоксиметиленмалононитрила в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,25 г, т.пл. 290 295oС.
Пример 25.
6-/4-/2,2-диацетилвинил/аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,4 г 3-этоксиметилен-2,4-пентадиона в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,3 г, т.пл. 218 222oС.
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,4 г 3-этоксиметилен-2,4-пентадиона в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,3 г, т.пл. 218 222oС.
Пример 26.
6-/4-/1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонил/ацетил/метилиденгидразино/фенил/- 4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,43 г диэтил 3-кетоглутарата как описано в примере 1. Выход 0,75 г, т.пл. 174 181oС.
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,43 г диэтил 3-кетоглутарата как описано в примере 1. Выход 0,75 г, т.пл. 174 181oС.
Пример 27.
6-/4-/1,1-дицианометилиден-N-метил/гидразино/фенил/-4,5-гидиропиридизин3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,28 г соединения описанного в примере 1, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялся этанол с последующим добавлением воды. Т.пл. 247 250oС.
Раствор, содержащий 0,28 г соединения описанного в примере 1, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялся этанол с последующим добавлением воды. Т.пл. 247 250oС.
Пример 28.
6-/4-/2-амино-1,1,3-трицианопропенилиден/гидразинофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,28 г 2-амино-1-пропенил-1,1,3-трикарбонитрилом как описано в примере 1. Выход 85% т.пл. больше 300oС.
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,28 г 2-амино-1-пропенил-1,1,3-трикарбонитрилом как описано в примере 1. Выход 85% т.пл. больше 300oС.
Пример 29.
6-/4-/1,1-дицианометилиден-N"-метил/гидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3-/2Н/он
Раствор, содержащий 0,28 г соединения описанного в примере 6, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялось 2 мл этанола с последующим добавлением 5 мл воды. Продукт отфильтровывался и сушился. Выход 0,2 г, т.пл. 161-165oС.
Раствор, содержащий 0,28 г соединения описанного в примере 6, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялось 2 мл этанола с последующим добавлением 5 мл воды. Продукт отфильтровывался и сушился. Выход 0,2 г, т.пл. 161-165oС.
Пример 30.
6-/4-/2-амино-1,3-дициано-3-метоксикарбонилпропенилиден/гидразинофенил/- 4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,35 г метил 3-амино-2,4-дицианокротоната как описано в примере 1. Выход 0,5 г, т.пл. больше 300oС.
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,35 г метил 3-амино-2,4-дицианокротоната как описано в примере 1. Выход 0,5 г, т.пл. больше 300oС.
Пример 31.
6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-4-метилпиридазин3/2Н/он
0,44 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-4-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,3 г, т.пл. 240 245oC.
0,44 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-4-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,3 г, т.пл. 240 245oC.
Пример 32.
2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5,6-дигидро-1,3,4- оксадиазин-5/4Н/он
0,76 г 2-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-оксадиазин-5/4Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,65 г, т.пл. 350oС (разложение).
0,76 г 2-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-оксадиазин-5/4Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,65 г, т.пл. 350oС (разложение).
Пример 33.
/Е/-6-/2-/4-1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/этенил/-4,5-дигидро5-метилпиридазин-3/2Н/он
0,23 г 6-/2-/4-аминофенил/этенил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,3 г, т.пл. 195 200oС.
0,23 г 6-/2-/4-аминофенил/этенил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,3 г, т.пл. 195 200oС.
Пример 34.
/Е/-6-/2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/этенил/-5- метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 325oС (разложение).
Пример 35.
6-/2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/этил/4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/он
0,45 г 6-/2-/4-аминофенил/этил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,59 г, т.пл. 153 157oС.
0,45 г 6-/2-/4-аминофенил/этил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,59 г, т.пл. 153 157oС.
Пример 36.
6-/2,5-диметил-4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/он 0,46 г 6-/4-амино-2,5-диметилфенил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 197 199oС.
Пример 37.
6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/она
0,2 г 6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,2 г, т.пл. 265 273 oС.
0,2 г 6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,2 г, т.пл. 265 273 oС.
Пример 38.
6-/4-/1,1-дицианометилиден-N-метилгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/он
Раствор 0,28 г 6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/она (пример 6, 0,16 мл метилиодида и 0,2 карбоната калия в 10 мл ацетона нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался в вакууме и остаток обрабатывался 50% смесью этанол-вода. Продукт отфильтровывался, выход 0,2 г, т.пл. 161 165oС.
Раствор 0,28 г 6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/она (пример 6, 0,16 мл метилиодида и 0,2 карбоната калия в 10 мл ацетона нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался в вакууме и остаток обрабатывался 50% смесью этанол-вода. Продукт отфильтровывался, выход 0,2 г, т.пл. 161 165oС.
Пример 39.
6-/4-/1-циано-1-карбамоилметилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/он
0,48 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро -5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и цианоацетамидом как описано в примере 1. Выход 0,66 г, т.пл. 261 265oС.
0,48 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро -5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и цианоацетамидом как описано в примере 1. Выход 0,66 г, т.пл. 261 265oС.
Пример 40.
4-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/фталазин-1-/2Н/он
0,23 г 4-/4-аминофенил/фталазин-1/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,25 г, т.пл. 350oС (разлож. ).
0,23 г 4-/4-аминофенил/фталазин-1/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,25 г, т.пл. 350oС (разлож. ).
Пример 41.
5-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
0,25 г 5-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,29 г, т.пл. 225 229 oС.
0,25 г 5-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,29 г, т.пл. 225 229 oС.
Пример 42.
2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5,6-дигидро-1,3,4- триазин-5/4Н/он
0,19 г 2-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-триазин-5/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,24 г, т.пл. больше 350oС (разлож.).
0,19 г 2-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-триазин-5/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,24 г, т.пл. больше 350oС (разлож.).
Пример 43.
6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5-метил1,2,4-триазин-3/2Н/он
1,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-5-метил-1,2,4-триазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,9 г, т.пл. больше 350oС (разлож.).
1,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-5-метил-1,2,4-триазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,9 г, т.пл. больше 350oС (разлож.).
Пример 44.
5-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиази- н2/3Н/он
0,28 г 5-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,21 г, т.пл. 210 215oС.
0,28 г 5-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,21 г, т.пл. 210 215oС.
Пример 45.
6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3/2Н/он
0,3 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,41 г, т. пл. больше 350oС (разлож.).
0,3 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,41 г, т. пл. больше 350oС (разлож.).
Пример 46.
5-/2-/4-нитрофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
Раствор, содержащий 11,2 г 1-хлор-4-/4-нитрофенил/-2-оксо-3-бутена (J. Org. Chem. 28, 2446, 1963) и 6,8 г О-метиловый эфир гидразинкарботио-кислоты в 200 мл ацетонитрила, нагревался с обратным холодильником в течение 3 ч. Кристаллы отфильтровывались и промывались ацетонитрилом и эфиром. Выход 7,7 г (59%), т.пл. 231 240oС.
Раствор, содержащий 11,2 г 1-хлор-4-/4-нитрофенил/-2-оксо-3-бутена (J. Org. Chem. 28, 2446, 1963) и 6,8 г О-метиловый эфир гидразинкарботио-кислоты в 200 мл ацетонитрила, нагревался с обратным холодильником в течение 3 ч. Кристаллы отфильтровывались и промывались ацетонитрилом и эфиром. Выход 7,7 г (59%), т.пл. 231 240oС.
Пример 47.
5-/2-/4-аминофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
К раствору, содержащему 7,5 г 5-/2-/4-нитрофенил/этенил-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она (пример 46) в 300 мл пиридина, постепенно добавлялось 18,0 г дитионита натрия в 150 мл воды. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 5 ч. Органическая фаза отделялась и выпаривалась досуха в вакууме. Остаток обрабатывался водой и продукт отфильтровывался. Выход 4,0 г (60%), т.пл. 188 196oС.
К раствору, содержащему 7,5 г 5-/2-/4-нитрофенил/этенил-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она (пример 46) в 300 мл пиридина, постепенно добавлялось 18,0 г дитионита натрия в 150 мл воды. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 5 ч. Органическая фаза отделялась и выпаривалась досуха в вакууме. Остаток обрабатывался водой и продукт отфильтровывался. Выход 4,0 г (60%), т.пл. 188 196oС.
Пример 48.
5-/2-/4-ацетамидофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
Смесь, содержащая 4,0 г 1-хлор-4-/4-ацетамидофенил/-2-оксо-3-бутена (J. Org.Chem. 28, 2446, 1963) и 2,3 г О-метилового эфира гидразинкарботио-кислоты в 150 мл толуола, нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. Кристаллы отфильтровывались и промывались толуолом. Выход 3,0 г (65%), т.пл. 235 240oС.
Смесь, содержащая 4,0 г 1-хлор-4-/4-ацетамидофенил/-2-оксо-3-бутена (J. Org.Chem. 28, 2446, 1963) и 2,3 г О-метилового эфира гидразинкарботио-кислоты в 150 мл толуола, нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. Кристаллы отфильтровывались и промывались толуолом. Выход 3,0 г (65%), т.пл. 235 240oС.
Пример 49.
5-/2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/этенил/-5,6-дигидро1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
0,4 г 5-/2-/4-аминофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она (пример 47) обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,34 г, т.пл. больше 350oС (разлож.). ТТТ1 ТТТ2
0,4 г 5-/2-/4-аминофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она (пример 47) обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,34 г, т.пл. больше 350oС (разлож.). ТТТ1 ТТТ2
Claims (1)
- Производные азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют циано, ацетил, (низший)алкоксикарбонил или группу общей формулы
R3 водород, или низший алкил, или гидрокси;
R4 водород или низший алкил;
R5 водород или низший алкил;
R6 циано или низший алкоксикарбонил;
A представляет собой валентную связь, этиленовую или виниленовую группу;
Y азот или CH;
Неt одна из следующих групп:
где R7 означает водород или низший алкил;
R8 водород или низший алкил;
R9 водород
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют бензольное кольцо;
Z кислород или NH;
Z'- сера или NH,
или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочноземельными металлами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8903130.6 | 1989-02-11 | ||
| GB898903130A GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-02-11 | Substituted pyridazinones |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743235A Division RU2048467C1 (ru) | 1989-02-11 | 1990-02-09 | Способ получения гетероциклических соединений и гетероциклические соединения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2068844C1 true RU2068844C1 (ru) | 1996-11-10 |
Family
ID=10651554
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743235A RU2048467C1 (ru) | 1989-02-11 | 1990-02-09 | Способ получения гетероциклических соединений и гетероциклические соединения |
| SU914895242A RU1836362C (ru) | 1989-02-11 | 1991-05-05 | Способ получени 5-[2-(4-аминофенил)этенил]-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-(3н)-онов |
| SU925011896A RU2068844C1 (ru) | 1989-02-11 | 1992-06-29 | Производные азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочно-земельными металлами |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743235A RU2048467C1 (ru) | 1989-02-11 | 1990-02-09 | Способ получения гетероциклических соединений и гетероциклические соединения |
| SU914895242A RU1836362C (ru) | 1989-02-11 | 1991-05-05 | Способ получени 5-[2-(4-аминофенил)этенил]-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-(3н)-онов |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5019575A (ru) |
| EP (1) | EP0383449B1 (ru) |
| JP (1) | JP3011955B2 (ru) |
| CN (1) | CN1036265C (ru) |
| AT (1) | ATE127456T1 (ru) |
| AU (1) | AU619648B2 (ru) |
| CA (1) | CA2009678C (ru) |
| CZ (1) | CZ286036B6 (ru) |
| DD (1) | DD293112A5 (ru) |
| DE (1) | DE69022078T2 (ru) |
| DK (1) | DK0383449T3 (ru) |
| ES (1) | ES2078939T3 (ru) |
| FI (1) | FI96511C (ru) |
| GB (2) | GB8903130D0 (ru) |
| GR (1) | GR3017510T3 (ru) |
| HU (2) | HU206692B (ru) |
| LT (1) | LT3769B (ru) |
| LU (1) | LU90921I2 (ru) |
| NO (2) | NO178067C (ru) |
| NZ (1) | NZ232257A (ru) |
| PT (1) | PT93111B (ru) |
| RU (3) | RU2048467C1 (ru) |
| SK (1) | SK280411B6 (ru) |
| ZA (1) | ZA90681B (ru) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| DE4239540A1 (de) * | 1992-11-25 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung |
| TW309520B (ru) * | 1994-04-26 | 1997-07-01 | Mitsubishi Chem Corp | |
| DE19514568A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
| GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
| FI973804A (fi) | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI980902A (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI105389B (fi) * | 1998-04-23 | 2000-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI20000577A0 (fi) * | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| FI20002525A (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| WO2002072099A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Agent therapeutique et / ou prophylactique pour la cardiopathie ischemique diabetique |
| US20060276433A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-12-07 | Keiichi Kawagoe | Hydrazone derivative |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| US20060293395A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-12-28 | Weil Max H | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| CN102784394A (zh) | 2005-11-14 | 2012-11-21 | 贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 磷酸二酯酶iii型抑制剂或者钙增敏剂用于治疗无症状(潜隐性)心力衰竭的用途 |
| KR20140037967A (ko) | 2006-07-25 | 2014-03-27 | 세파론, 인코포레이티드 | 피리다지논 유도체 |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| FR2917975B1 (fr) | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| CA2645772A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-05 | Tagawa Greenhouse Enterprises, Llc | Collapsible support apparatus and methods |
| ES2436716T3 (es) | 2008-11-25 | 2014-01-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pimobendan para uso en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica en gatos |
| US10398705B2 (en) | 2012-03-15 | 2019-09-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| TW201443023A (zh) * | 2013-01-18 | 2014-11-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮 |
| KR102455648B1 (ko) | 2013-07-19 | 2022-10-19 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물 |
| BR122019024673B1 (pt) | 2013-12-04 | 2023-04-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| KR102128509B1 (ko) * | 2018-12-19 | 2020-07-01 | 한국과학기술연구원 | 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3432507A (en) * | 1963-12-04 | 1969-03-11 | Upjohn Co | Certain diazatricyclododecadienones and their preparation |
| DE3172252D1 (en) * | 1980-11-14 | 1985-10-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| US4581356A (en) * | 1983-03-22 | 1986-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| GB8310435D0 (en) * | 1983-04-18 | 1983-05-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Triazine derivatives |
| JPS59196874A (ja) * | 1983-04-22 | 1984-11-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | トリアジン誘導体 |
| US4599332A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-08 | Warner-Lambert Company | 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds |
| JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類 |
| US4656170A (en) * | 1985-05-28 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds |
| US4946842A (en) * | 1985-07-05 | 1990-08-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants |
| DE3531658A1 (de) | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8603780D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US4898862A (en) * | 1986-03-20 | 1990-02-06 | Sankyo Company Limited | 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use |
| IT1208003B (it) * | 1987-01-08 | 1989-06-01 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici. |
| DE3706427A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3728491A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2717687B2 (ja) * | 1988-02-13 | 1998-02-18 | 日本曹達株式会社 | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
-
1989
- 1989-02-11 GB GB898903130A patent/GB8903130D0/en active Pending
-
1990
- 1990-01-24 NO NO900336A patent/NO178067C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-26 NZ NZ232257A patent/NZ232257A/en unknown
- 1990-01-26 GB GB9001853A patent/GB2228004B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 EP EP90300875A patent/EP0383449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 DK DK90300875.3T patent/DK0383449T3/da active
- 1990-01-29 ES ES90300875T patent/ES2078939T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 DE DE69022078T patent/DE69022078T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 AT AT90300875T patent/ATE127456T1/de active
- 1990-01-30 ZA ZA90681A patent/ZA90681B/xx unknown
- 1990-02-06 CZ CS90557A patent/CZ286036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 SK SK557-90A patent/SK280411B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 FI FI900613A patent/FI96511C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-02-08 AU AU49296/90A patent/AU619648B2/en not_active Expired
- 1990-02-09 DD DD90337728A patent/DD293112A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 RU SU904743235A patent/RU2048467C1/ru active
- 1990-02-09 HU HU913501D patent/HU206692B/hu unknown
- 1990-02-09 US US07/477,530 patent/US5019575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 PT PT93111A patent/PT93111B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 CA CA002009678A patent/CA2009678C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 JP JP2031339A patent/JP3011955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 HU HU90747A patent/HU204797B/hu unknown
- 1990-02-10 CN CN90100645A patent/CN1036265C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-15 US US07/670,338 patent/US5122524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-05 RU SU914895242A patent/RU1836362C/ru active
-
1992
- 1992-06-29 RU SU925011896A patent/RU2068844C1/ru active
-
1993
- 1993-09-28 LT LTIP1233A patent/LT3769B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-22 GR GR950402628T patent/GR3017510T3/el unknown
-
2001
- 2001-11-19 NO NO2001020C patent/NO2001020I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90921C patent/LU90921I2/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Европейская заявка N 0000113, кл. С 07 D 237/04, 1980. 2. Европейская заявка N 0042513, кл. С 07 D 237/04, 1980. 3. Европейская заявка N 0085985, кл. С 07 D 237/04, 1983. 4. Европейская заявка N 01077351, кл. С 07 D 237/04, 1985. 5. Европейская заявка N 0178185, кл. С 07 D 237/04, 1986. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2068844C1 (ru) | Производные азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочно-земельными металлами | |
| RU2293733C2 (ru) | Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства | |
| AU2002363174B2 (en) | Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors | |
| CS248731B2 (en) | Production method of the phenyl dihydropyridazinon derivatives | |
| JPH10500413A (ja) | 新規化合物 | |
| JP2972377B2 (ja) | カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| CZ20021020A3 (cs) | Sloučeniny pro léčení ischemie | |
| ZA200502711B (en) | Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity | |
| JPH09505055A (ja) | サイトカイン媒介疾患治療用オキサゾール | |
| SK12342000A3 (sk) | Deriváty n-[(substituovaný päťčlenný di-alebo triáza-di- -nenasýtený kruh)karbonyl] guanidínu pre liečenie ischémie | |
| IE62670B1 (en) | Bis-aza-bicyclic anxioolytic agents | |
| TWI771303B (zh) | 化合物及其於降低尿酸位準之用途(一) | |
| JP2019520387A (ja) | 尿酸量を低下するための化合物およびこれらの使用 | |
| US4946842A (en) | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants | |
| US5185332A (en) | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use | |
| DK168764B1 (da) | Tetracycliske indolderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| CN115894376A (zh) | 一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途 | |
| EP4282862A1 (en) | Flavivirus inhibitors | |
| RU2096407C1 (ru) | Производные катехола и способ их получения | |
| JPS61167683A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤 | |
| HUT73767A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| CZ20004879A3 (cs) | Činidlo regulující funkci receptoru souvisejícího s retinoidy |