FI96511C - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96511C FI96511C FI900613A FI900613A FI96511C FI 96511 C FI96511 C FI 96511C FI 900613 A FI900613 A FI 900613A FI 900613 A FI900613 A FI 900613A FI 96511 C FI96511 C FI 96511C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- compounds
- dihydro
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
9C'
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia uusia heterosyklisiä yhdisteitä R3
\ A
C=N-N -I O V A - Het I
/ ιψ
r2 r5 I
R4 jossa Het tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmistä; R11 r13 r13 r11 r13 (Rll) ZV NL* \4>14 —L )=0 tai —\ Vo tai —L )=0 tt-N7 N-N7 1J-N7
Vh 'h 'h jossa kukin ryhmistä Rn» R13 ja R14, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai R13 ja r14 yhdessä muodostavat fuusioituneen bentseenirenkaan; Z on S, ; 0, tai NH; A on valenssiviiva, -CH=CH- tai -CH2-CH2- ryhmä; Ri ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat nitro-, syano-, halogeeni-, amino-, karboksamido-, fenyyli-, bentsoyy-li-, pyridyyli-, alkoksikarbonyyli- tai alkanoyyliryhmä, tai joku seuraavista ryhmistä; R6 NC NH2 / \ / —-CON tai C=C^ tai — COCH2COOR8 r6 r7 jossa Rg on vetyatomi tai alenpi alkyyliryhmä, Rg on alempi alkyyliryhmä, R7 on syano- tai COORig-ryhmä, jossa R^o on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai Ri ja R2 muodostavat o ιΤ Γ" Λ 2 yhdessä dioksosykloheksylideeni- tai dimetyylipyratsolidee-nirenkaan; R3, R4 ja R5, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomi, hydroksi- tai alempi alkyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostuneita suoloja erityisesti farmaseuttista käyttöä varten.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää kardiotonisina aineina, verenpainetta alentavina aineina ja vasodilaatto-reina verentungosta aiheuttavaan sydämen vajaatoiminnan hoitoon.
Välituotteita tai kardiotonisesti aktiivisia yhdisteitä, joilla on pyridatsinonirakenne, on aikaisemmin kuvattu mm. patenttijulkaisuissa EP 186484, EP 145450, JP 6087283 (CA 103:141996m) ja EP 223937. Vastaavia tia-, oksa- tai triatsinonirakenteisia yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu mm. patenttijulkaisussa EP 80296. Yllämainitut yhdisteet eivät kuitenkaan omaa huomattavaa kalsiumista riippuvaa sitoutumista troponiiniin toisin kuin nyt esitettävät yhdisteet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavassa esitettävien reaktioiden mukaan.
Kaavan II mukaisia välituotteita R3 Λ H2N-\0)~ A ” Het 11
T
r4 jossa R3, R4, A ja Het ovat samat kuin määriteltiin edellä, voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaan (esim. Eurooppalainen patenttihakemus no. 52442, U.S. patenttijulkaisu no. 4,656,170 ja J. Med. Chem., H, 273-281 (1974)).
il ; - &tt<> uu nm : = i 3 9651 i
Kaavan lib mukaisia välituotteita R3 Rl3 R11 H2N~-((^)~CH*CH~~^"~S )“° IIb | N~^H R4 jossa R3, R4, Rh ja R13 ovat samat kuin määriteltiin edellä, voidaan valmistaa antamalla kaavan Ile mukaisen yhdisteen (J. Org. Chem., 23, 2446-2447 (1963), Hudson, R. et ai.) r3 r13 R11 A v--* W-/ Q VCH=CH-CsS Ile r4 jossa R3, R4, Rh, R13 ovat samat kuin määriteltiin edellä, W on nitro- tai asetamidoryhmä ja X on halogeeni, reagoida kaavan Ild mukaisen yhdisteen kanssa (J. Liebigs Ann. Chem. 791-799, 1977, Ege, G. et ai.) H2N-NH-C-OCH3 Ild
S
inertissä liuottimessa korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan Ile mukaisia yhdisteitä r3 r13 r11 w“YOVCH“CH--^~S )-0 Ile r4 jossa R3, R4, Rh, R13 ja W ovat samat kuin määriteltiin edellä, minkä jälkeen nitroryhmä pelkistetään tai asetamidoryhmä hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan IIb 9651 1 4 mukaisia välituotteita, jossa R3, R4, Rn ja R13 ovat samat kuin määriteltiin edellä.
Kaavan Hb mukaisia välituotteita voidaan käyttää sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen, joilla on kaava Ib r3 r13 r11
r2 r5 T
r4 jossa Ri, R2, R3, R4, R5, Rn ja R13 ovat samat kuin määriteltiin edellä.
Kaavan II mukaista yhdistettä käsitellään typpihapokkeella, jolloin muodostuu kaavan III mukainen diatsoniumyhdiste
A
+n2~\0/" a “ Het 111 R4 jossa R3, R4, A ja Het ovat samat kuin määriteltiin edellä. Kaavan III mukaisen diatsoniumyhdisteen annetaan reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa on aktivoitu metyleeniryhmä R1
>Ach2 IV
jossa Ri ja R2 ovat samat kuin määriteltiin edellä, happamissa olosuhteissa matalassa lämpötilassa, jolloin saadaan keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä.
<1 : m t 1:1 li l i J Jtl ! 5 9651 <
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa keksinnön mukaisesti kaavan V mukaisen yhdisteen R3 Λ
H2N-N^Q)— A - Het V
R5 I R4 jossa R3, R4, R5, A ja Het ovat samat kuin määriteltiin edellä, ja kaavan VI mukaisen yhdisteen
Rl^
C=0 VI
*2^ jossa Ri ja R2 ovat samat kuin määriteltiin edellä, välisellä kondensaatioreaktiolla inertissä liuottimessa normaalissa tai korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä keksinnön mukaisesti.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan III mukaisista yhdisteistä kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaan (esim. suomalainen patenttihakemus no. 863564) .
Kaavojen IV ja VI mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on alempi alkyyliryhmä, voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa myös alkyloimalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on vetyatomi, alkyylihalidilla inertissä liuottimessa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa.
6 9651 ' "Alkyyli" merkitsee tässä itsenäisesti tai toisen ryhmän osana sekä suora- että haarautunutketjuista radikaalia, jossa on 1-18 hiiliatomia, mielellään 1-8 hiiliatomia ja mieluiten 1-4 hiiliatomia. "Alempi alkyyli" tarkoittaa itsenäisesti tai toisen ryhmän osana suora- tai haarautunutketjuista radikaalia, jossa on 1-7, mielellään 1-4, mieluiten 1-2 hiiliatomia. Erityisiä esimerkkejä alkyyleistä ja alemmista alkyyleistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, tert. butyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli, dekyyli ja dodekyyli sisältäen myös ko. ryhmien erilaiset haaroittunutketjuiset isomeerit.
"Asyyli" merkitsee tässä itsenäisesti tai toisen ryhmän osana alkyylikarbonyyliä tai alkenyylikarbonyyliä, joiden alkyyli- ja alkenyyliosat on määritelty yllä.
"Aryyli" merkitsee tässä itsenäisesti tai toisen ryhmän osana monosyklistä tai bisyklistä ryhmää, jossa on 6-10 hiiliatomia rengasosassa. Erityisiä esimerkkejä ovat fenyyli, naftyyli ja sen kaltaiset. "Aroyyli" merkitsee vastaavalla tavalla a ryy1 ikä rbonyy1i ryhmää.
"Alkoksi" merkitsee tässä itsenäisesti tai toisen ryhmän osana yllä määriteltyä alkyyliryhmää, joka on kytketty happiatomiin.
Termi "substituoitu" merkitsee tässä erilaisten ryhmien yhteydessä halogeenisubstituenttia, kuten fluori-, kloori-, bromi-, jodi- tai trifluorimetyyliryhmää, amino-, alkyyli-, alkoksi-, aryyli-, alkyyliaryyli-, halogeeniaryyli-, sykloalkyyli-, alkyylisykloalkyyli-, hydroksi-, alkyyliamino-, alkanoyyliamino-, aryylikarbonyyliamino-, nitro-, syano-, tioli- tai alkyylitiolisubstituenttia.
"Substituoidut" ryhmät voivat sisältää 1-3, mielellään 1-2 ja mieluiten yhden yllä mainituista substituenteista.
< - M * tilli » H ** · - 9651';
Keksinnönmukaisten yhdisteiden suolat, silloin kun ne ovat mahdollisia, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia aktiivisina lääkeaineina, kuitenkin edullisimpia ovat suolat alkali- tai maa-alkalimetallien kanssa.
Keksinnönmukaiset yhdisteet formuloidaan annosmuotoihin alan ammattimiehelle tunnettujen periaatteiden mukaan. Keksinnönmukaiset yhdisteet annetaan potilaalle sellaisenaan tai yhdessä sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa tabletteina, rakeina, kapseleina, peräpuikkoina, emulsioina, suspensioina tai liuoksina, joissa aktiivisen yhdisteen määrä on n. 1-100 % painosta. Formulaatioon sopivien apuaineiden valinta rutiininomaista alan ammattimiehelle. On selvää, että sopivia kantajia, liuottimia, geelinmuodostajia, dispersionmuodostajia, antioksidantteja, väriaineita, makeutusaineita, kosteutusaineita ja muita alalla normaalisti käytettyjä apuaineita voidaan myös käyttää.
Kompositiot annetaan enteraalisesti tai parenteraalisesti, oraalisen antotavan ollessa helpoin ja edullisin tapa.
Kompositiot formuloidaan lääkeaineen tarkoituksesta riippuen, normaalien päällystämättömien tablettien ollessa usein tyydyttäviä. Joissakin tapauksissa on suositeltavaa käyttää päällystettyjä tabletteja, n.k. enterotabletteja, varmistamaan lääkeaineen pääsyn haluttuun paikkaan ruoansulatuskanavassa. Rakeita ja kapseleita voidaan myös käyttää. Tavanomaisesti voidaan valmistaa formulaatioita, jotka vapauttavat aktiivisen yhdisteen hitaasti pitkän ajan kuluessa. Pahoinvoinnista kärsiville potilaille lääkeannos voidaan antaa peräpuikkona.
Keksinnönmukaiset yhdisteet voidaan antaa joko yksinään tai kombinaationa muiden lääkkeiden kanssa.
; Verentungosta aiheuttavalle sydämen vajaatoiminnalle , 9651ί
O
(congestive heart failure) on ominaista sydämen minuutti-volyymin pieneneminen sekä oikean ja vasemman kammion täyttöpaineen nousu. Tällaiset verenkierto-olosuhteet voivat aiheuttaa oireina hengenahdistusta, väsymystä ja turvotusta.
Verentungosta aiheuttavan sydämen vajaatoiminnan hoito kohdistuu yleensä kolmeen sydämen toimintaa määräävään päätekijään: sydänlihaksen venytykseen (preload), pumppausvastukseen (afterload) ja supistusvoimaan. Verisuonen laajentuminen (vasodilatation) voi parantaa sydämen toimintaa vähentämällä sydänlihaksen venytystä (preload) ja/tai pumppausvastusta (afterload). Sydämen minuuttivolyymiä voidaan kasvattaa suoraan lisäämällä supistusvoimaa.
Verentungosta aiheuttavan sydämen vajaatoiminnan vakavuus luokitellaan yleensä New York Heart Associationin luokituksen mukaan; luokkiin I, II, III tai IV.
Sydänlihaksen venytyksen (preload) ja pumppausvastuksen (afterload) vähentämisen tai supistusvoiman lisäämisen tuoma terapeuttinen hyöty voi vaihella sekä eri luokkien että yksittäisten potilaiden välillä. Siksi voi olla hyödyllistä, että on käytettävissä yhdisteitä, jotka saavat aikaan vaihtelevan määrän vasodilataatiota sekä lisäävät supistusvoimaa.
Tällä hetkellä on kliinisissä kokeissa verentungosta aiheuttavaan sydämen vajaatoiminnan hoitoon tarkoitettuja yhdistesarjoja, joiden vaikutusmekanismi perustuu fosfodi-esteraasi isoentsyymi lii (PDEXI1) inhibitioon. Nämä yhdisteet lisäävät sydänlihaksen supistusvoimaa ja aiheuttavat vasodilataatiota. On kuitenkin mahdollista, että näiden yhdisteiden pitkäaikaiskäyttö johtaa kalsiumylimäärään sydänlihaksessa (calcium overload), mikä voi laukaista arytmioita. PDEjjτ inhibition aikaansaama vasodilataatio on etu, ja siksi nyt esitettävien yhdisteiden haluttiin olevan myös PDEriI inhibiittoreita. Kuitenkin päämekanismi sydämen supistusvoiman lisäämiseen pitäisi olla sellainen, joka ei : aiheuta kalsiumylimäärää. Sarkoplasmisesta reticulumista
Il : .Mil I , 4 »I - 9 9651: vapautuneen solunsisäisen kalsiumin vaihtumisnopeuden (turnover) kasvattaminen sekä supistuvien proteiinien kalsiumherkkyyden lisääminen ovat sellaisia mekanismeja, jotka eivät indusoi kalsiumylimäärää.
Sydänlihaksen ja sileän verisuonilihaksen supistuminen aiheutuu kalsiumin sitoutumisesta troponiiniin (sydänlihas) ja kalmoduliiniin (verisuonet). Jotta voitaisiin lisätä sydänlihaksen supistusvoimaa ja samalla välttää verisuonten supistumista, on troponiini valittu nyt esitettävien yhdisteiden vaikutuskohteeksi. Näin ollen tärkein seulomismenetelmä oli mitata yhdisteen retentioaika troponiini-HPLAC-kolonnissa käyttäen liikkuvaa faasia, joka ei sisältänyt kalsiumia (EDTA-1iuos taulukossa 1) tai joka sisälsi 30 mM kalsiumia (Ca2+-liuos taulukossa 1). Näin saatiin selville kalsiumista riippuva sitoutuminen troponiiniin. Kaupallisesti saatava troponiini liitettiin SelectiSpher-10™ Activated Tresyl silica HPLAC-kolonnin (koko 10 cm x 5 mm) matriisiin. Yhdisteet ajettiin kolonnin läpi virtausnopeudella 1 ml/min ja detektoitiin UV-spektrofotometrisesti.
PDEjjj-inhibitiota tutkittiin käyttäen koiran ja marsun sydämestä Alajoutsijärven ja Nissisen mukaan (Anal. Biochem. 165, 128-132, 1987) eristettyä entsyymipreparaattia. Tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 2.
Yhdisteen kardiotonista vaikutusta tutkittiin marsun eristetyssä, sähköisesti asennetussa, oikean kammion papillaarilihaksessa. Jotta voitiin verrata ΡϋΕΣτx-inhibitiosta aiheutuvaa kardiotonista vaikutusta muiden mekanismien aiheuttamaan vaikutukseen, kokeet suoritettiin normaalissa Tyrode'n liuoksessa (Otani et ai., Japan. J. Pharmacol., 45, 425, 1987) sekä myös karbakolia sisältävässä liuoksessa, joka eliminoi PDEXτx-inhibitiosta aiheutuvan kardiotonisen vaikutuksen (Alousi & Johnson, Circulation, 73 (suppl. Ill), 10-23, 1986). Eräissä kokeissa solun ulkoinen kalsium poistettiin, jotta voitiin osoittaa, etteivät ίο 96-51 yhdisteet vaikuta muuttamalla kalsiumin virtusta soluun vaan yhdisteiden vaikutusmekanismi on todella solun sisällä eikä solun membraanissa (taulukko 3). Sama osoitettiin myös käyttämällä kalsiumin soluunvirtauksen salpaajaa verapamiilia haudeliuoksessa.
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattava kalsiumista riippuva sitoutuminen troponiiniin verrattuna vertailuyhdisteisiin (taulukko 1). Solun ulkoisesta kalsiumista riippumattoman mekanismin olemassaolo vahvistettiin tutkimalla yhdisteiden kykyä indusoida tooninen supistus marsun papillaarilihaksessa solun ulkoisen kalsiumin puuttuessa. Jotta voitiin osoittaa, ettei tämä solunsisäinen mekanismi liity PDEX τj-inhibitioon, tutkittiin karbakolin vaikutusta siirtää yhdisteiden annos-vaste käyriä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ainakin yksi kardiotoninen mekanismi, joka ei liity PDE:rt-entsyymin inhibitioon, koska joidenkin yhdisteiden annos-vaste käyrät eivät siirtyneet oikealle karbakolin läsnäollessa (taulukko 3). Yhdisteiden kyky indusoida tooninen supistus solun ulkoisen kalsiumin puuttuessa (taulukko 3) osoittaa, että PDEistä riippumaton mekanismi on sarkoplasmisesta reticulumista vapautuneen solunsisäisen kalsiumin vaihtumisnopeuden (turnover) kasvaminen sekä/tai supistuvien proteiinien kalsiumherkkyyden lisääntyminen. Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös parempia PDEtττ-inhibiittoreita koiran ja marsun sydänlihaksessa kui vertailuyhdisteet (taulukko 2).
tl ' Utit Uit 1:1-*:** : : 11 96^1
Taulukko 1.
YHDISTEIDEN RETENTIOAJAT TROPONIINI-HPLAC KOLONNISSA
Yhdiste Ca2+ liuos EDTA liuos Suhde
Ca2+/EDTA
Esimerkin 6 4,8 min 2,7 min 1,78
Esimerkin 1 3,5 min 2,2 min 1,5 9
Esimerkin 7 5,4 min 4,2 min 1,29
Esimerkin 30 6,6 min 3,9 min 1,69
Esimerkin 38 10,5 min 4,8 min 2,19
Esimerkin 40 2,4 min 1,2 min 2,00
Esimerkin 42 2,1 min 0,9 min 2,33
Esimerkin 46 18,4 min 8,0 min 2,30 milrinoni 1.2 min 1.2 min 1.00 adibendaani 14.8 min 15.0 min 0.99 pimobendaani 70.4 min 79.6 min 0.88 MCI-154 6.4 min 12.4 min 0.52
Taulukko 2.
SYDÄMEN FOSFODIESTERAASI III:N INHIBITIO
IC5Q-arvo (fiM)
Yhdiste Koira Marsu
Esimerkin 6 0,062
Esimerkin 7 0,23
Esimerkin 1 0,27
Esimerkin 30 0,006
Esimerkin 38 0,024
Esimerkin 40 0,017
Esimerkin 46 0,024
Esimerkin 41 0,051 MCI-154 0,42 milrinoni 0,58 0,44 adibendaani 1,00 pimobendaani 1,75 12 9651"
Taulukko 3.
KARDIOTONINEN VAIKUTUS MARSUN PAPILLAARILIHAKSESSA
A B Suhde C
Yhdiste ec5o, μΜ ec5q, μΜ b/a
Esimerkin 6 0,17 0,16 0,94 kyllä
Esimerkin 7 0,74 2,7 3,6 *
Esimerkin 1 1,8 3,6 2,0 kyllä
Esimerkin 30 0,30 kyllä
Esimerkin 38 0,12 kyllä
Esimerkin 41 1,1 kyllä
Esimerkin 46 1,1 kyllä milrinoni 0,36 5,5 15,3 ei pimobendan 3,3 ei A = koe suoritettiin ilman karbakolia B = koe suoritettiin 10 μΜ karbakolin läsnäollessa C * kyky indusoida tooninen supistus solun ulkoisen kalsiumin puuttuessa; lääkkeen pitoisuus 100 μΜ * saostuminen tapahtuu 100 μΜ pitoisuudella
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä, jotka eivät kuitenkaan rajaa keksintöä niihin.
Esimerkki 1 6-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]- 4.5- dihydropyridatsin-3(2H)oni
Liuokseen, joka sisälsi 0,95 g 6-(4-aminofenyyli) - 4.5- dihydropyridatsin-3(2H)onia ja 2,5 ml konsentroitua suolahappoa 37,5 ml:ssa vettä, lisättiin 0,38 g natriumnitriittiä 2,5 ml:ssa vettä samalla sekoittaen ja jäähdyttäen (0-5°C) . 10 min kuluttua lisättiin 0,33 g malononitriiliä 2,5 ml:ssa vettä. Liuosta sekoitettiin 1,5 h huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen pH säädettiin 6,0 natriumasetaatti-liuoksella. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja etanolilla. Saanto 1,25 g, s.p. 283°C.
il ' ' t»-r 1*1) I I »«· : t is 9651'
Esimerkki 2 6-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-pyridätsin-3(2H)oni 0,36 g 6-(4-aminofenyyli)pyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,45 g, s.p.> 300°C.
Esimerkki 3 6—[4—(1-syano-l-etoksikarbonyylimetylideenihydratsino)-fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,37 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja etyylisyanoasetaatilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,5 g, s.p. 235-239°C.
Esimerkki 4 6—[4—(1,1-disyanometylideenihydratsino)-2-hydroksi-fenyyli] — 4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,4 g 6-(4-amino-2-hydroksifenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,2 g, s.p. 168-171°C.
Esimerkki 5 6-[4-(l-syano-l-(N,N-dietyyliaminokarbonyyli)metylideeni-hydratsino)fenyyli J-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,5 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja N,N-dietyylisyano- asetamidilla. Saanto 0,29 g, s.p. 200-205°C.
Esimerkki 6 14 9651' 6-(4-(1,l-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 0,2 g 6-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,25 g, s.p. 258-263°C.
Esimerkki 7 6-(4-(1,1-diasetyylimetylideenihydratsino)fenyyli]—4,5— dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,45 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 2,4-pentaanidionilla kuten esimerkissä*1. Saanto 0,7 g, s.p. 218-223°C.
Esimerkki 8 6-(4-(1-etoksikärbonyyli-l-nitrometylideenihydratsino)-fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,57 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja etyylinitroasetaatilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,9 g, s.p. 237-241°C.
Esimerkki 9 6-(4-(l-asetyyli-l-(Ν,Ν-dietyyliaminokarbonyyli)metylideenihydratsino )fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,5 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja Ν,Ν-dietyyliasetoamidilla.
Saanto 0,26 g, s.p. 257-262°C.
Il ! Mr» MM IMU
15 9651·
Esimerkki 10 6—[4—(l-etoksikarbonyyli-l-(4-pyridyyli)metylideeni-hydratsino)fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,57 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja etyyli-4-pyridyyli-asetaatilla. Saanto 0,67 g, s.p. 225-230°C.
Esimerkki 11 6-[4-(1,l-bis(etoksikarbonyyli)metylideeni-hydratsino)fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,38 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja dietyylimalonaatilla kuten esimerkissä * 1. Saanto 0,4 g, s.p. 175-178°C.
Esimerkki 12 6-[4-(1-asetyyli-l-etoksikarbonyyli)metylideeni-hydratsino)fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,5 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja etyyliasetoasetaatilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,34 g, s.p. 110-115°C.
Esimerkki 13 6-[4-(2,6-diokso-l-sykloheksylideenihydratsino)fenyyli]- 4,5-dihydropyridätsin-3(2H)oni 0,38 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 1,3-sykloheksaanidionilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,6 g, s.p. 253-256°C.
Esimerkki 14 16 9651- 6—[4-(3,5-dimetyyli(4-pyratsolideeni)hydratsino)fenyyli]- 4.5- dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,38 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 3,5-dimetyylipyratsolilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,4 g, s.p. 315-318°C.
Esimerkki 15 6-[4-(1,1-bis(etoksikarbonyyli)metylideeni-hydratsino)fenyyli]-4,5-dihydropyridätsin-3(2H)oni
Liuosta, joka sisälsi 0,60 g 6-(4-hydratsinofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2Ή)oni hydrokloridia ja 0,45 g dietyyli-ketomalonaattia 10 ml:ssa 50% etanolia, sekoitettiin 3 h huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä, ja tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 0,35 g, s.p. 176-178°C.
Esimerkki 16 6-[4-(1-asetyyli-l-fenyylimetylideenihydratsino)fenyyli]- 4.5- dihydropyridätsin-3(2H)oni 0,5 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 3-fenyyli-2-butanonilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,12 g, s.p. 113-118°C.
Esimerkki 17 6-[4-(1-kloro-l-etoksikarbonyyli)metylideenihydratsino)-fenyyli]-4,5-dihydropyridätsin-3(2H)oni 0,38 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja etyyli-2-kloroasetaatilla *. kuten esimerkissä 1. Saanto 0,45 g, s.p. 225°C.
17 9651'
Esimerkki 18 6—[4—(1-karboksamido-l-syanometylideenihydratsino)-fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,57 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja syanoasetamidilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,79 g, s.p.>350°C.
Esimerkki 19 6-(4-(1-asetyyli-l-bentsoyylimetylideenihydratsino)-fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,57 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 4-fenyyli-2,4-butaanidioni11a. Saanto 0,29 g, s.p. 195-198°C.
Esimerkki 20 6-(4-(l-syano-l-(2-pyridyyli)metylideenihydratsino)-fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,57 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 4-pyridyyliasetonitrii-lillä. Saanto 0,83 g, s.p. 279-283°C.
Esimerkki 21 6-(4-(1,1-diasetyylimetylideenihydratsino)fenyyli]— 4,5— dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 0,4 g 6-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 2,4-pentaanidionilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,6 g, s.p. 194-196 °C.
18 9651·
Esimerkki 22 6-[4-(1-amino-l-karboksamidometylideenihydratsino)-fenyyli]-4, 5-dihydropyridatsin-3(2H)oni
Esimerkissä 17 valmistettua yhdistettä liuotettiin konsentroituun ammoniakkiin ja sekoitettiin 5 h huoneenlämpötilassa. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. S.p. 260-266°C.
Esimerkki 23 6-[4-(1-etoksikarbonyyli-l-etoksikarbonyyli(asetyyli)-metylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,37 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 0,43 g dietyyli-3-ketoglutaraattia kuten esimerkissä 1. Saanto 0,75 g, s.p. 174-181°C.
Esimerkki 24 6-[4-(1,1-disyanometylideeni-N-metyyli(hydratsino))-fenyyli]-4, 5-dihydropyridatsin-3(2H)oni • Liuosta, joka sisälsi 0,28 g esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä, 0,16 ml metyylijodidia ja 0,2 g kaliumkarbonaattia, refluksoitiin 6 h. Liuotin haihdutettiin, lisättiin etanolia ja sen jälkeen vettä. S.p. 247-250°C.
Esimerkki 25 6-[4-(2-amino-l,1,3-trisyanopropenylideeni)hydratsino-fenyyli]-4, 5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,37 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 0,28 g 2-amino-lpropenyyli- 'S stt t riilil l i i Hl 19 9651 1,1,3-trikarbonitriiliä kuten esimerkissä 1. Saanto 85%, s.p.>300°C.
Esimerkki 26 6-[4-(1,1-disyanometylideeni-N''-metyyli(hydratsino))-fenyyli]-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni
Liuosta, joka sisälsi 0,28 g esimerkissä 6 valmistettua yhdistettä, 0,16 ml metyylijodidia ja 0,2 g kaliumkarbonaattia, refluksoitiin 6 h. Liuotin haihdutettiin, lisättiin 2 ml etanolia ja sen jälkeen 5 ml vettä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin. Saanto 0,2 g, s.p. 161-165°C.
Esimerkki 27 6-[4-(2-amino-l,3-disyano-3-metoksikarbonyylipropenylideeni)-hydratsinofenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni 0,37 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja 0,35 g metyyli-3-amino- 2.4- disyanokrotonaattia kuten esimerkissä 1. Saanto 0,5 g, s.p.>300°C.
Esimerkki 28 . 6-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro- 4-metyylipyridatsin-3(2H)oni 0,44 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydro-4-metyylipyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,3 g, s.p. 240-245°C.
Esimerkki 29 2-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-5,6-dihydro- 1.3.4- oksadiatsin-5(4H)oni t 9651 20 0,76 g 2-(4-aminofenyyli)-5,6-dihydro-l,3,4-oksadiatsin5(4H)-onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,65 g, s.p. 350°C (decomp.).
Esimerkki 30 (E)-6-[2-(4- (1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli)-etenyyli]-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 0,23 g 6-[2- (4-aminofenyyli)etenyyli]-4,5-dihydro-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,3 g, s.p. 195-200°C.
Esimerkki 31 (E)-6-[2-(4- (1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli)-etenyyli]-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 0,47 g 6-[2-(4-aminofenyyli)etenyyli]-5-metyyli- pyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,6 g, s.p. 325°C (decomp.).
Esimerkki 32 . 6-[2-(4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli)- etyyli]- 4,5-dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 0,45 g 6-[2-(4-aminofenyyli)etyyli]-4,5-dihydro-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,59 g, s.p.
: 153-157°C.
Esimerkki 33 6-[2,5-dimetyyli-4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)-fenyyli]-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni <a . . ta-, ui! !: i ** . .
21 9651'· 0,46 g 6-(4-aminofenyyli-2,5-dimetyylifenyyli)-4,5- dihydro- 5- metyylipyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,6 g, s.p. 197-199°C.
Esimerkki 34 6- [4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)oni 0,2 g 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3 (2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,2 g, s.p. 265-273°C.
Esimerkki., 3 5 6-[4-(1,1-disyanometylideeni-N-metyylihydratsino)- fenyyli]- 4.5- dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 0,28 g 6-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia (esimerkki 6), 0,16 ml metyylijodidia ja 0,2 g kaliumkarbonaattia 10 ml:ssa asetonia refluksoitiin 6 h. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin 50% etanoli/vesi-liuoksella. Tuote suodatettiin, saanto 0,2 g, s.p. 161-165°C.
Esimerkki 36 6-[4-(1-syano-l-karbamidometylideenihydratsino)- fenyyli]- 4.5- dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 0,48 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja syanoasetamidilla kuten esimerkissä 1. Saanto 0,66 g, s.p. 261-265°C.
22 9651 :
Esimerkki 37 4- [4- (1,1-disyanometylideenihydratsi.no) fenyyli] -ftalatsin-1(2H)oni 0,23 g 4-(4-aminofenyyli)-ftalatsin-1(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,25 g, s.p. 350°C (decomp.).
Esimerkki 38 5- [4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-5,6-dihydro- 6- metyyli-l,3,4-thiadiatsin-2(3H)oni 0,25 g 5-(4-aminofenyyli)-5,6-dihydro-6-metyyli-l,3,4-thiadiatsin-2(3H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten esimerkissä 1. Saanto 0,29 g, s.p. 225-229°C.
Esimerkki 39 2-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-5,6-dihydro- 1,3,4-triatsin-5(4H)oni 0,19 g 2-(4-aminofenyyli)-5,6-dihydro-l,3,4-triatsin-5(4H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä • kuten Esimerkissä 1. Saanto 0,24 g, s.p. > 350°C.
Esimerkki 40 6-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro-5-metyyli-l,2,4-triatsin-3 (2H)oni 1,5 g 6-(4-aminofenyyli]-4,5-dihydro-5-metyyli-l,2,4-triatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten Esimerkissä 1. Saanto 0,9 g, s.p. > 350°C (haj .) .
• · :l ! Utit IKI IM* : '
Esimerkki 41 23 9 6 51 5- [4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-5,6-dihydro- 1.3.4- thiadiatsin-2(3H)oni 0,25 g 5-(4-aminofenyyli]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiatsin-2(3H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten Esimerkissä 1. Saanto 0,21 g, s.p. 210-215°C.
Esimerkki 42 6- [4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro- 1.2.4- triatsin-3(2H)oni 0,3 g 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydro-l,2,4-triatsin-3(2H)onia käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten Esimerkissä 1. Saanto 0,41 g, s.p. > 350°C (haj.).
Esimerkki 43 5-[2-(4-nitrofenyyli)etenyyli]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiatsin-2(3H)oni
Liuosta, joka sisälsi 11,2 g l-kloro-4-(4-nitrofenyyli)-2-okso-3-buteenia (J. Org. Chem. 2£r 2446, 1963) ja 6,8 g hydratsiinikarbotiohappo-O-metyyliesteriä 200 ml:ssa asetonitriiliä, refluksoitiin 3 h. Kiteet suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Saanto 7,7 g (59%), s.p. 231-240°C.
Esimerkki 44 5-[2-(4-aminofenyyli)etenyyli]-5,6-dihydro-l, 3, 4-thiadiatsin-2(3H)oni
Liuokseen, joka sisälsi 7,5 g 5-[2-(4-nitrofenyyli)etenyyli]- 24 'U- 5.6- dihydro-l,3,4-thiadiatsin-2(3H)onia (Esimerkki 43) 300 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin vähitellen 18,0 g natriumditioniittia 150 ml:ssa vettä. Seosta refluksoitiin 5 h. Orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin vedellä ja tuote suodatettiin. Saanto 4,0 g (60%), s.p. 188-196°C.
Esimerkki 45 5-[2-(4-asetamidofenyyli)etenyyli]-5,6-dihydro-l, 3,4-thiadiatsin-2(3H)oni
Seosta, joka sisälsi 4,0 g l-kloro-4-(4-asetamidofenyyli)-2-okso-3-buteenia (J. Org. Chem., 2446, 1963) ja 2,3 g hydratsiinikarbotiohappo-O-metyyliesteriä 150 ml:ssa tolueenia, refluksoitiin 3 h. Kiteet suodatettiin ja pestiin tolueenilla. Saanto 3,0 g (65%), s.p. 235-240°C.
Esimerkki 46 5-[2-(4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli)etenyyli]- 5.6- dihydro-l,3,4-thiadiatsin-2(3H)oni 0,4 g 5-[2-(4-aminofenyyli)etenyyli]-5,6-dihydro-l, 3, 4-thiadiatsin-2(3H)onia (Esimerkki 44) käsiteltiin natriumnitriitillä ja malononitriilillä kuten Esimerkissä 1. Saanto 0,34 g, s.p.> 350°C (haj.).
t • «
11 : IB f MH
Claims (10)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I i3 \ Λ ^C=N-N-^Q^~ a - Het I R2 r5 I R4 jossa Het tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmistä; Rn r13 r13 Rh Ri3 (Rh) . >Y' —u tai —k y*0 tai —\v )=0 V-N7 iJ-N7 TC-N VH VH VH jossa kukin ryhmistä Ril, Rl3 ja R14, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai R13 ja Rl4 yhdessä muodostavat fuusioituneen bentseenirenkaan; Z on S, O, tai NH; A on valenssiviiva, -CH-CH- tai -CH2-CH2- ryhmä; Rl ja R2f jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat nitro-, syano-, halogeeni-, amino-, karboksamido-, fenyyli-, bentsoyy-li, pyridyyli-, alkoksikarbonyyli- tai alkanoyyliryhmä, tai joku seuraavista ryhmistä; R6 NC nh2 / . \ / — CON tai OC tai —COCH2COOR8 Xr6 έ/ί X jossa R6 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, Rs on alempi alkyyliryhmä, R7 on syano- tai COORio-ryhmä, jossa Rio on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä dioksosykloheksylideeni- tai dimetyylipyratsolidee-nirenkaan; R3, R4 ja R5, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomi, hydroksi- tai alempi alkyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien 9651 26 epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostuvien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava III *3 Λ +n2“\0/ A " Het 111 R4 jossa R3, R4, A ja Het ovat samat kuin määriteltiin edellä, reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa on aktivoitu metyleeniryhmä, V ch2 IV *2 jossa Rl ja R2 ovat samat kuin määriteltiin edellä, happamissa olosuhteissa matalassa lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, tai b) kondensoidaan kaavan V mukainen yhdiste Λ h2n-n-^QV A - Het V R5 I r4 jossa R3, R4, R5, A ja Het ovat samat kuin määriteltiin edellä, kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa Rl. ^C-0 VI R2 « i · 27 9651 jossa Ri ja R2 ovat samat kuin määriteltiin edellä, inertissä liuottimessa normaalissa tai korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, tai c) antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R5 on vetyatomi, ja Het, A, Ri, R2» R3 ja R4 ovat samat kuin määriteltiin edellä, reagoida alkyylihalidin kanssa inertissä liuottimessa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on alempi alkyyliryhmä.
2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro- 5- metyylipyridatsin-3(2H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
3. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 6- [4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro-pyridatsin-3(2H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
4. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-6-[2-(4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli)-etenyyli]-4,5-dihydro-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 5- [4- (1,1-disyanometylideenihydratsino) fenyyli] -5,6-dihydro- 6- metyyli-l,3,4-tiadiatsin-2(3H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
6. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-5,6-dihydro- 2 8 9651 : 1.3.4- tiadiatsin-2(3H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
7. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[4-(1,1-diasetyylimetylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydropyridatsin-3(2H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
8. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 5- [2-(4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli)etenyyli]- 5,6-dihydro-l,3,4-tiadiatsin-2(3H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
9. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 6- [4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro-5-metyyli-1,2,4-triatsin-3(2H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
10. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[4-(1,1-disyanometylideenihydratsino)fenyyli]-4,5-dihydro- 1.2.4- triatsin-3(2H)oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. <1 . · MM 14« M *'** ' . i 29 9651·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8903130 | 1989-02-11 | ||
| GB898903130A GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-02-11 | Substituted pyridazinones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900613A0 FI900613A0 (fi) | 1990-02-08 |
| FI96511B FI96511B (fi) | 1996-03-29 |
| FI96511C true FI96511C (fi) | 1996-07-10 |
Family
ID=10651554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900613A FI96511C (fi) | 1989-02-11 | 1990-02-08 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5019575A (fi) |
| EP (1) | EP0383449B1 (fi) |
| JP (1) | JP3011955B2 (fi) |
| CN (1) | CN1036265C (fi) |
| AT (1) | ATE127456T1 (fi) |
| AU (1) | AU619648B2 (fi) |
| CA (1) | CA2009678C (fi) |
| CZ (1) | CZ286036B6 (fi) |
| DD (1) | DD293112A5 (fi) |
| DE (1) | DE69022078T2 (fi) |
| DK (1) | DK0383449T3 (fi) |
| ES (1) | ES2078939T3 (fi) |
| FI (1) | FI96511C (fi) |
| GB (2) | GB8903130D0 (fi) |
| GR (1) | GR3017510T3 (fi) |
| HU (2) | HU204797B (fi) |
| LT (1) | LT3769B (fi) |
| LU (1) | LU90921I2 (fi) |
| NO (2) | NO178067C (fi) |
| NZ (1) | NZ232257A (fi) |
| PT (1) | PT93111B (fi) |
| RU (3) | RU2048467C1 (fi) |
| SK (1) | SK280411B6 (fi) |
| ZA (1) | ZA90681B (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| DE4239540A1 (de) * | 1992-11-25 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung |
| TW309520B (fi) * | 1994-04-26 | 1997-07-01 | Mitsubishi Chem Corp | |
| DE19514568A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI105389B (fi) * | 1998-04-23 | 2000-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| FI980902A (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI104718B (fi) | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI20000577A0 (fi) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| FI20002525A (fi) | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| WO2002072099A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Agent therapeutique et / ou prophylactique pour la cardiopathie ischemique diabetique |
| JPWO2004087641A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-06-29 | 第一製薬株式会社 | ヒドラゾン誘導体 |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| AU2005249498B2 (en) * | 2004-05-28 | 2010-06-24 | Orion Corporation | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| PL1951227T3 (pl) | 2005-11-14 | 2017-09-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca |
| DK2069312T3 (da) | 2006-07-25 | 2013-02-04 | Cephalon Inc | Pyridazinonderivater |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| FR2917975B1 (fr) | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| CA2645772A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-05 | Tagawa Greenhouse Enterprises, Llc | Collapsible support apparatus and methods |
| US8664252B2 (en) | 2008-11-25 | 2014-03-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy |
| US10398705B2 (en) | 2012-03-15 | 2019-09-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| EP3252050B1 (en) * | 2013-01-18 | 2020-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors |
| CA2915445C (en) | 2013-07-19 | 2024-04-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition |
| PL3106150T3 (pl) | 2013-12-04 | 2022-01-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Ulepszone kompozycje farmaceutyczne pimobendanu |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| KR102128509B1 (ko) * | 2018-12-19 | 2020-07-01 | 한국과학기술연구원 | 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3432507A (en) * | 1963-12-04 | 1969-03-11 | Upjohn Co | Certain diazatricyclododecadienones and their preparation |
| EP0052442B1 (en) * | 1980-11-14 | 1985-09-11 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| US4581356A (en) * | 1983-03-22 | 1986-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| GB8310435D0 (en) * | 1983-04-18 | 1983-05-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Triazine derivatives |
| JPS59196874A (ja) * | 1983-04-22 | 1984-11-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | トリアジン誘導体 |
| US4599332A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-08 | Warner-Lambert Company | 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds |
| JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類 |
| US4656170A (en) * | 1985-05-28 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds |
| AU581324B2 (en) * | 1985-07-05 | 1989-02-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones |
| DE3531658A1 (de) | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8603780D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US4898862A (en) * | 1986-03-20 | 1990-02-06 | Sankyo Company Limited | 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use |
| IT1208003B (it) * | 1987-01-08 | 1989-06-01 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici. |
| DE3706427A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3728491A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2717687B2 (ja) * | 1988-02-13 | 1998-02-18 | 日本曹達株式会社 | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
-
1989
- 1989-02-11 GB GB898903130A patent/GB8903130D0/en active Pending
-
1990
- 1990-01-24 NO NO900336A patent/NO178067C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-26 NZ NZ232257A patent/NZ232257A/en unknown
- 1990-01-26 GB GB9001853A patent/GB2228004B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 DE DE69022078T patent/DE69022078T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 AT AT90300875T patent/ATE127456T1/de active
- 1990-01-29 ES ES90300875T patent/ES2078939T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 DK DK90300875.3T patent/DK0383449T3/da active
- 1990-01-29 EP EP90300875A patent/EP0383449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 ZA ZA90681A patent/ZA90681B/xx unknown
- 1990-02-06 CZ CS90557A patent/CZ286036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 SK SK557-90A patent/SK280411B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 FI FI900613A patent/FI96511C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-02-08 AU AU49296/90A patent/AU619648B2/en not_active Expired
- 1990-02-09 HU HU90747A patent/HU204797B/hu unknown
- 1990-02-09 DD DD90337728A patent/DD293112A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 HU HU913501D patent/HU206692B/hu unknown
- 1990-02-09 US US07/477,530 patent/US5019575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 PT PT93111A patent/PT93111B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 JP JP2031339A patent/JP3011955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 RU SU904743235A patent/RU2048467C1/ru active
- 1990-02-09 CA CA002009678A patent/CA2009678C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-10 CN CN90100645A patent/CN1036265C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-15 US US07/670,338 patent/US5122524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-05 RU SU914895242A patent/RU1836362C/ru active
-
1992
- 1992-06-29 RU SU925011896A patent/RU2068844C1/ru active
-
1993
- 1993-09-28 LT LTIP1233A patent/LT3769B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-22 GR GR950402628T patent/GR3017510T3/el unknown
-
2001
- 2001-11-19 NO NO2001020C patent/NO2001020I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90921C patent/LU90921I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96511C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| AU2002349754B2 (en) | Novel 1,2,4-triazole compound | |
| AU2006272978B2 (en) | Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors | |
| BRPI0711538A2 (pt) | compostos farmacêuticos | |
| CZ2002599A3 (cs) | Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu | |
| HU197000B (en) | Process for producing heterocyclically substituted indole derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| FI79104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. | |
| RU2131419C1 (ru) | Производные пиридазинона и способы их получения | |
| Sircar et al. | Cardiotonic agents. 3. Synthesis and biological activity of novel 6-(substituted 1H-imidazol-4 (5)-yl)-3 (2H)-pyridazinones | |
| US5185332A (en) | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use | |
| HUT58330A (en) | Process for producing diazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62169779A (ja) | ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬 | |
| US5246928A (en) | Thiadiazinones for stimulating cardiac activity | |
| KR20100068651A (ko) | 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물 및 그 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20010018 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ORION CORPORATION Free format text: ORION CORPORATION |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Free format text: SPC L20010018 Spc suppl protection certif: L20010018 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: 236 Extension date: 20150207 |