KR20100068651A

KR20100068651A - 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20100068651A
Application number: KR1020080127080A
Authority: KR
Inventors: 히로시 나까무라; 소이치 가네다; 다카히로 사도; 나오기 아시지와; 고지 마츠모도; 다카시 이와나가; 츠도무 이노우에
Original assignee: 가부시키가이샤 후지야쿠힝
Priority date: 2008-12-15
Filing date: 2008-12-15
Publication date: 2010-06-24

Abstract

고뇨산혈증(高尿酸血症) 및 고뇨산혈증에 의한 통풍치료약(痛風治療藥)으로서도 유용한 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물(TRIAZOLE CONPOUNDS)을 제공한다.

트리아졸계, 알킬기, 치환, 통풍치료약, 고뇨산혈증치료제

Description

신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물 및 그 제조 방법{NOVEL 1, 2, 4-TRIAZOLE COMPOUNDS}

본 발명은 신규한 1 ,2 또는 4위(位)에 치환(置換) 알킬기(alkyl group)를 보유하여도 좋으며, 3 및 5위에 방향환(芳香環)을 보유하는 1, 2, 4-트리아졸계 화합물(TRIAZOLE COMPOUNDS), 그 수화물(水和物) 또는 그들의 염(鹽) 및 그 제조방법, 및 그들을 유효성분으로 하는 고뇨산혈증(高尿酸血症) 및 통풍치료약(痛風治療藥)에 관한 것이다.

일본국에 있어서의 고뇨산혈증 환자수는 125만명이라 하는데, 무증후성(無症候性) 고뇨산혈증 환자는 어림잡아 수백만명이라고 하여 국민병이 되어가고 있다.

현재의 고뇨산혈증 및 고뇨산혈증에 의한 통풍(痛風)에 대해서는 통풍의 발작이 예감되는 시기(전조기(前兆期)), 통풍 발작시 및 발작의 침정시(沈靜時)를 대상으로하여 생활환경의 개선 및 각 약물치료가 이루어지고 있다.

즉, 여감기(予感期)에는 일상 생활환경의 조정과 함께 콜히친(colchicines)에 의한 예방이, 발작시에는 비 스테로이드계(non steroidal) 또는 스테로이드계의 항염증제(抗炎症劑)에 의한 약물치료를 중심으로 한 요법이 이루어지며, 발작이 침정화(沈靜化) 후에 생활습관 개선의 지도가 이루어지며, 개선이 충분하지 않다고 판단되었을 경우에는 뇨산배설저하형(尿酸排泄低下型)인가 뇨산산생항진형(尿酸産生亢進型)인가를 확인후 프로베네지드(probenecid), 벤즈브로마론(benzbromarone)과 같은 뇨산배설작용, 슬핀피라존(sulfinpyrazone)과 같은 뇨산의 재흡수 억제작용, 구연산염을 사용한 산성뇨의 개선작용, 기산딘옥시다제 저해제(阻害劑)인 알로프리놀(allopurinol) 등의 뇨산의 생성 저해 작용을 표시하는 약물에 의한 치료가 이루어지고 있다.

콜히친(colchicines)은 발작의 2~3시간 전까지 복용이 완료되면, 호중구(好中球)등의 화학주성(化學走性)이나 탐식(貪食) 작용의 억제에 의해서, 발작의 90%는 예방이 된다고 하는데, 여러가지 부작용이 있는 약제이어서, 사용은 최소한으로 한정되어 있어서, 발작의 시기에 맞춰서 복용하는 것은 곤란하다.

따라서, 치료약에 의한 조치가 중심이 되는데. 뇨산산생항진형(尿酸産生亢進型)에 사용할수있는 약제는 알로프리놀(allopurinol)뿐이며, 이 대사산물(代謝産物)인 옥시프리놀(oxypurinol)은 축적성(蓄積性)을 보유하고 있음과 동시에 결석(結石)의 원인으로 될수있다.

또한 이 약제는 발진(發疹), 신(腎) 기능저하, 간염 등의 부작용도 보고 되고 있어서 처방하기 쉬운 약제는 아니었다.

뇨산산생항진형에 사용될 수 있는 키산틴옥시다제(xanthine oxidase) 저해(阻害) 작용을 보유하며, 고뇨산혈증 및 고뇨산혈증에 의한 통풍에 유효한 화합물로서는 져널 오브 메디시널 케미스트리(J, Medicinal Chemistry), 1975,Vol. 18,No. 9, pp895~900, 특공소 49-46622호, 및 특공소 50-24315호 각 공보에 몇가지 의 1,3,5 또는 3,5 치환의 1,2,4-트리아졸 화합물이 개시되어있다.

고뇨산혈증 및 고뇨산혈증에 의한 통풍은 생활환경의 변화 등에 의해 일본에서도 젊은층에까지 확대되는 경향이 있으며, 생활습관 개선의 지도만으로는 이 질환을 극복할 수 없는 사태에 이르렀다. 그러나, 이들 질환에 대한 치료약은 그 유효성을 향상시킨 화합물의 개발이 곤란하며 진도가 느리다는 것이 현상황이다.

본 발명의 목적은 키산틴옥시다제(xanthine oxidase) 저해(阻害) 활성이 높으며 뇨산산생항진형(尿酸産生亢進型)의 고뇨산혈증(高尿酸血症) 및 고뇨산 혈증에 의한 통풍치료약(痛風治療藥)으로 유용한 1, 2, 4-트리아졸계 화합물(TRIAZOLE CONPOUNDS)을 제공하는데 있다.

본 발명을 설명하면, 본 발명의 제 1발명은 아래 일반식(1)

화학식 2

로 표시되며, 1,2 또는 4위에 치환 알킬기를 보유하여도 좋은 3 및 5위에 치환된 방향환을 보유하는 1, 2, 4-트리아졸계 화합물, 그 수화물, 또는 그들의 염(鹽)에 관한 것이다.

본 발명의 제 2발명은 상기 일반식(1)로 표시되며, R₃이 수소인 화합물을 제 조하는 방법에 관한 발명이며, 상당하는 방향족 니트릴(nitrile)의 이미노에델(iminoether)과 방향족(aromatic) 가르본산(carboxylic acid) 히드라지드(hydrogen)를 반응시키는 것을 특징으로한다.

본 발명의 제 3발명은 상기 일반식(1)로 표시되며, 기(基) R₃이 피바로일옥 시(pivaloyloxy) 치환(置換) 저급(低級) 알킬기인 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 그 일반식(1)로 표시되는 화합물 중의 기 R₃가 수소인 화합물에 피발산(pivalic acid)의 할로(halo) 저급(低級) 알킬에스터(alkyl ester)을 반응시키는 것을 특징으로한다.

*본 발명의 제 4발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물, 그 수화물, 또는 그들의 염(鹽)을 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.

본 발명가들은 현재 1성분 밖에 상장(Commercial available)되어 있지 않은 뇨산산생항진형의 고뇨산혈증 및 고뇨산혈증에 의한 통풍에도 유효한 키산틴옥시다아제 저해작용을 보유하는 화합물 창제(創製)를 위하여, 그 기본 물질을 1, 2, 4-트리아졸 계화합물로 정하여 연구를 계속하였다.

그 결과, 상기의 각 발명의 완성에 이르렀다.

본 발명에 의해, 일반식(1)로 표시되는 화합물을 선택함으로서, 키산틴옥시다제(xanthine oxidase) 저해(阻害) 활성이 높아지고, 뇨산산생항진형(尿酸産生亢進型)의 고뇨산혈증(高尿酸血症) 및 고뇨산 혈증에 의한 통풍치료약(痛風治療藥)으 로 유용한 1, 2, 4-트리아졸계 화합물(TRIAZOLE CONPOUNDS)이 제공되었다.

이하, 본발명을 구체적으로 설명한다.

우선, 상기 일반식(1) 중의 각 기(基)에 대해서 설명한다.

상기식 중, R₂는 비(非) 치환(置換)의 피리딜기(pyridyl group), 또는 치환기(置換基)로서 시아노기(cyano group), 저급 알킬기(lower alkyl), 할로겐(halogen), 저급 알콕시기(lower alkoxy group) 혹은 저급 알킬디오기(lower alkylthio group)를 보유하는 치환 피리딜기(pyridyl group)를 표시한다.

R₁은 치환기로서 할로겐, 시아노기, 혹은 페닐기(phenyl group)를 보유하여도 좋은 비 치환 혹은 치환 피리딜기, 또는 그들 피리딜기의 상당하는 피리딘 N-옥시드기(pyridine-N-oxide group), 혹은 치환기로서 시아노기 혹은 니트로기(nitro group)를 보유하는 치환 페닐기, 또는 그 시아노기, 혹은 니트로기 외에, 더욱 치환기로서, 치환 혹은 비 치환의 저급 알콕시기, N-저급 알킬 치환 피페라지노기((N-lowerer alkyl-piperazino group), 저급 알킬디오기, 페닐디오기(phenylthio group), 혹은 저급 알킬 아미노기(lowerer alkylamino group)를 보유하는 치환 페닐기를 표시한다.

단, R₂가 비 치환 피리딜기, 또는 저급 알킬 치환 피리딜기인 경우, R₁은 비치환의 피리딜기, 또는 저급 알킬 치환 피리딜기, 혹은 그들 피리딜기의 상당(相當)하는 피리딘 N-옥시드기(pyridine-N-oxide group)는 아니다.

R₃는 수소, 또는 피바로일옥시기(pivaloyloxy group) 치환 저급 알킬기를 표시하며, 모두 일반식(1)로 표시되는 1, 2, 4-트리아졸 환(triazole ring)의 하나의 질소(窒素)에 결합하고 있다.

본 발명에서 생산된 화합물은 3및 5위의 치환기가 쌍방 공히 피리딘 환(pyriaine rings)인 경우에는 적어도 한쪽이 시아노기 또는 할로겐으로 치환되어 있는 것이 바람직하며, 한쪽이 페닐 환(phenyl group)인 경우에는 이 페닐환이 치환 또는 비 치환의 저급 알콕시기, 디오에텔(thioether), 치환 피폐라지노기, 치환 아미노기 등으로 치환 되어도 좋은데, 적어도 시아노기 또는 니트로기의 어느것인가로 치환되어 있는 것이 필수적이다.

이 조합에 의해서, 본 발명 화합물은 생체내(in vivo)에서의 키산틴옥시다제(xanthine oxidase) 저해시험에 있어서, 종전의 공지의 화합물로 달성하지 못하였던 높은 저해 활성을 나타낸 것을 기초로 하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명이 기본 골격으로하는 1, 2, 4-트리아졸계 화합물에는 아래와 같은 이체성(異體性)(A)(B)(C)이 존재하나, 본 발명에서는 이들 모두를 1, 2, 4-트리아졸이라고 표기하여, 일반식(1)로 표시하였다.

이체성(異體性)(A)

화학식 3

이체성(B)

화학식 4

이체성(C)

화학식 5

본 발명의 화합물의 제조방법은 상당하는 방향족 니트릴(nitrile)의 이미노에텔(iminoether)와 방향족 카르본산(carboxylic acid) 히드라지드(hydrazide)의 반응을 기본으로 한다.

즉, 상당(相當)하는 일반식(2):R₁,CN로 표시되는 니트릴의 이미노에텔과 일반식(3):R₂CONHNH₂로 표시되는 히드라지드와를, 또는 상당하는 일반식(4):R₂CN로 표시되는 니트릴의 이미노에텔와, 일반식(5):R₁CONHNH₂로 표시되는 히드라지드와를 반응시키는 것을 특징으로한다.

이미노에텔로서는 방향족 니트릴에 예컨대 나트륨 메도기시드( sodium methoxide), 나트륨 에도기시드(sodium ethoxide)를 반응시켜도 좋은 염기성 조건하에서의 알코올과의 반응인지, 산성 조건하에서의 알코올과의 반응인지, 산성 조 건하에 메타놀(methanol), 에타놀(ethanol)과 같은 알코올과 반응시킴으로서 제조되는 이미노에텔(이미노산의 에스텔)가 사용될 수 있다. 산성 조건 하에서 제조된 염(鹽)은 분리가 가능하며, 염기성(鹽基性) 조건하에 제조한 이미노에텔류는 프리 체(free compound) 에서도 또는 염(鹽)으로 하는 것에서도 분리는 가능하다.

본 발명의 화합물의 제조방법에서 사용할 수 있는 용매로서는 메타놀, 에타놀과 같은 수성(水性) 용매(溶媒)가 거론되는데, 메타놀이 적당하다. 또한 반응 온도는 실온에서도 반응은 진행되나, 속도의 정도 및 탈수(脫水) 반응이 포함됨으로 가열이 바람직하여, 메타놀을 용매로 하였을때는 비등점(약65℃)에 가까운 온도가 바람직하여, 본발명 화합물의 제조예에서는 가열(加熱) 환류(還流)를 채용하였다. 반응시간은 온도와의 균형에도 달라지는데, 부반응(副反應) 및 분해물의 생성을 억제하는 범위라면 채용할 수 있다.

또한 본 발명에 있어서, 피바로일옥시 치환 저급 알킬기를 도입하는 경우에는, 반응은 주지(周知)의 탈(脫) 할로겐화 수소반응에 의하면 좋으며, 주지의 유기염기, 알칼리제와 같은 탈 할로겐화 수소제의 공존하(供存下)에 반응을 행하는 것이 바람직하며, 실온에서도 충분히 반응이 진행된다.

반응은 용매중에서 행하여도 좋으며, 용매의 예에는, 디메딜포름 아미드(dimethylformamide 이하, DMF라고 약기한다.)가 열거된다.

실시예.

본 발명의 화합물, 제조방법, 유효성의 시험방법 및 그 결과를 아래 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 당해 실시예는 본 발명을 한정하기 위하여 표현하는 것은 아니다.

또한, 아래예에 있어서, 디메딜 슬포키시드(Dimethyl sulfoxide)는 이를 DMSO라고 약기한다.

실시예1.

3-(4-이소브토키시(Isobutoxy)-3-니트로페닐(nitrophenyl)-5-(2-메틸(metyl)-4-피리딜(pyridyl)- 1, 2, 4-트리아졸(triazole).

1)4-이소보토키시-3-니트로벤조니트틸(nitrobenzonitrild)의 제조.

4-크로로(chloro)-3-니트로벤조니트릴19.5g을 DMF 200㎖에 용해하며, 더욱 2-메틸-1-프로파놀(propanol) 16.0g, 탄산칼륨 30g 및 요드화물 칼륨 7.1g을 더하여, 80℃에서 24시간, 가열 교반한다.

반응액에 물을 더한후, 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 포화(飽和) 식염수로 세정(洗淨)하여, 황산 마그네슘으로 건조한다. 황산마그네슘을 여과 후, 용매를 감압(減壓) 유거(留去)하여 잔류물을 실리카겔 카럼(silica gel column) 크로마도(chromatography)에 입히며, 핵산(Hexane)-초산에틸(10:1)로 용출(溶出)하여, 목적물을 담황색 결정체로서 5.9g얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃) δppm:1.07(6H, d, J=6. 76Hz), 2. 11~2. 25(1H, m), 3.94(2H, d, J=6. 43Hz), 7.15(1H, d, J=8. 91Hz), 7.81(1H, dd, J=8. 91, 2.15Hz), 8.14(1H, d, J=2.15Hz)

2) 1)에서 얻은 결정체 1.54g을 메타놀50㎖에 용해하여, 나트륨 메드키시 드(sodium methoxide) 757㎎을 더하여, 아르곤 분위기하, 3시간 실온에서 교반한다.

그후, 2-메틸 이소니코틴산 히드라지드(methyl isonicotinic acid hydrazide) 1.06g을 더하여, 16시간 가열 환류(還流)하였다. 반응 종료후, 용매를 감압(減壓)하여 유거(留去), 잔류물에 물을 더하여, 초산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조 후 황산마그네슘을 여과하여, 용매를 감압 유거하였다.

얻어진 잔류물에 크로로포름(chloroform)을 더하여, 1시간 실온에서 교반 석출(析出)한 고체를 여과하였으며, 크로로포름으로 세정후, 진공 펌프로 건조하여 무색(無色) 분체(粉體)의 목적물 1.50g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.01(6H, d, J=6.60Hz), 1.99~2.15(1H, m), 2.57(3H, S), 4.03(2H, d, J=6.43Hz), 7.56(1H, d, J=8.91Hz), 7.80(1H, d, J=5.11Hz), 7.88(1H,s), 8.31(1H ,dd, J=8.91, 1.98Hz), 8.54(1H ,d, J=1.98Hz), 8.60(1H ,d, J=5.11Hz), 14.86(1H, s)

실시예 2.

3-(3-시아노(Cyano)-4-이소브토키시페놀(isobutoxyphenyl)-5-(4-피리딜(pyridyl)-1,2,4,-트리아졸(triazole)

1) 4-이소브토키시-3-시아노벤조니트릴(cyanobenzonitrile)의 제조.

4-니트로벤조니트릴 25.2g을 DMSO 300㎖에 용해하며, 시안화(cyanide) 칼륨 20.0g을 더하여, 100℃에서 1시간 가열 교반하였다.

반응액(反應液)을 실온에서 냉각(冷却) 후, 더욱 1-브로모(bromo)-2-메틸프로판(methylpropane) 81.6g, 탄산칼륨 11.76g을 더하여, 80℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 더한후, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조, 황산마그네슘을 여과 제거한 후, 용해를 감압하에 유거하였다. 잔류물을 시리카겔카람(silica gel column) 크로마토(chromatography) 에 입히며, 핵산 초산에틸(3:1)로 용출하여, 담황색 분말 21.75g을 얻었다.

¹H-NMR(CDC 1₃) δppm:1.09(6H, d, J=6.76Hz), 2.13~2.28(1H, m), 3.91(2H, d, J=6.43Hz), 7.04(1, d, J=8.74Hz), 7.77~7.86(2H, m)

2) 목적물의 제조.

1)에서 얻은 분말 0.50g의 메타놀용액 10㎖에 나트륨 메토키시드(methoxide) 0.08g(촉매량)을 더하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 이소니코틴산(isonicotinic acid) 히드라지드(hydrazide)를 더하여 하룻밤, 가열 환류하였다. 석출물을 여과하고, 메타놀에서 재결정하여, 표제(標題) 화합물인 무색 분체 0.14g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.03(6H, d, J=6.77Hz), 2.03~2.15(1H, m), 4.01(2H, d, J=6.43Hz), 7.45(1H, d, J=8.74Hz), 7.99(2H, dd, J=4.45, 1.65Hz), 8.29~8.34(2H, m), 8.73(2H ,dd, J=4.45, 1.65Hz)

이하 실시예 1 또는 2와 똑같이 조작하여 아래 화합물을 제조하였다.

실시예 3.

3-[3-시아노-4-{(2-메톡시(methoxy)에톡시메틸(ethoxymethy}옥시페닐(oxypheny]-5-(2-메틸-4-피리딜(pyridy)-1, 2, 4-트리아졸(triazole)

담갈색 분체(淡褐色粉體)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.57(3H, s), 3.22(3H, s), 3.47~3.51(2H, m), 3.80~3.83(2H, m), 5.52(2H, s), 7.53(1H , d, J=9.08Hz), 7.79(1H , d, J=4.95Hz), 7.88(1H, s), 8.30~8.35(2H, m), 8.60(1H , d, J=4.95Hz)

실시예 4.

*3-[4-(4-메틸-1-피폐라지노(piperazino)-3-니트로페닐]-5-(2-메틸-4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

황색 분체(黃色粉體)

¹H-NMR(CDC 1₃) δppm:2.39(3H, s), 2.62~2.66(7H, m), 3.19~3.23(4H, m), 7.20(1H , d, J=8.74Hz), 7.81(1H , d, J=5.11Hz), 7.91(1H, s), 8.15(1H , dd, J=8.74, 1.98Hz), 8.48(1H , d, J=1.98Hz), 8.63(1H , d, J=5.11Hz)

실시예 5.

3-(4-이소브틸아미노(Isobutylamino)-3-니트로페닐(nitropheny)-5-(2-메틸-4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

오렌지색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:0.98(6H , d, J=6.59Hz), 1.94~2.04(1H, m), 2.56(1H, s), 3.17~3.32(2H, m), 7.28(1H , d, J=9.40Hz), 7.77~7.87(2H, m), 8.17(1H , dd, J=9.40, 1.98Hz), 8.43~8.58(2H, m), 8.81(1H , d, J=1.98Hz)

실시예 6.

5-(2-메틸-4-피리딜)-3-(3-니트로-4-폐니딜디오페닐(phenylthiopheny)-1,2,4-트리아졸

황색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.56(3H, s), 7.03(1H , d, J=8.58Hz), 7.57~7.87(7H, m), 8.20(1H , dd, J=8.58Hz), 8.61(1H , d, J=5.12Hz), 8.88(1H, s), 15.04(1H, s)

실시예 7.

3-(4-이소브딜티오(Isobutylthio)-3-니트로페닐)-5-(2-메틸-4-피리딜)-1, 2,4-트리아졸

황색분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.07(6H , d, J=6.60Hz), 1.91~1.96(1H, m), 2.57(3H, s), 3.03(2H, d, J=6.76Hz), 7.80~7.89(3H, m), 8.33(1H , dd, J=8.41, 1.98Hz), 8.61(1H , d, J=5.12Hz), 8.84(1H , d, J=1.98Hz)

실시예 8.

5-(2-메틸-4-피리딜)-3-(3-니트로-4-페닐디오메틸(phenylthiomethyl) 옥시페닐 oxyphenyl)-1, 2, 4-트리아졸

담황색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.57(3H , s), 5.95(2H, s), 7.27~7.51(5H, m), 7.71~7.88(3H, m), 8.33(1H , dd, J=8.91, 2.15Hz), 8.53~8.61(2H ,m), 14.92(1H , s)

실시예 9.

5-(2-메틸-4-피리딜)-3-(4-메틸디오메틸옥시(methylthiomethyloxy)-3-니트로페닐)-1, 2, 4-트리아졸

황색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.22(3H , s), 2.57(3H, s), 5.58(2H, s), 7.65~7.89(3H, m), 8.31(1H , dd, J=8.41, 1.65Hz), 8.54~8.61(2H ,m), 14.94(1H , s)

실시예 10.

3-(4-벤질옥시 메틸옥시(Benzyloxymethyloxy)-3-니트로페닐)-5-(2-메틸-4-피리딜)-1, 2,4-트리아졸

담황색 분체

¹H-NMR(CDC 1₃) δppm:2.68(3H, s), 4.79(2H, s), 5.48(2H, s), 7.30~7.38(5H, m), 7.52(1H , d, J=8.90Hz), 7.79(1H , d, J=5.44Hz), 7.90(1H, s), 8.24(1H , dd, J=8.90, 2.14Hz), 8.57(1H , d, J=2.14Hz), 8.66(1H , d, J=5.44Hz)

실시예 11.

5-(2-메틸-4-피리딜)-3-[3-니트로-4-(2-테트라히드로피라닐메틸(tetrahydropyranylmethyl)옥시페닐(oxypheny)]-1, 2, 4-트리아졸

담황색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.35~1.81(6H , m), 2.57(3H, s), 3.43~4.26(4H, m), 7.58(1H , d, J=8.91Hz), 7.80(1H , d, J=4.621Hz), 7.88(1H, s), 8.30(1H , dd, J=8.91, 1.82), 8.53(1H , d, J=1.82Hz), 8.60(1H , d, J=4.62Hz)

실시예 12.

5-(2-시아노-4-피리딜)-3-(4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

1) 이소니코틴산(isonicotinic acid) 메틸N-옥시드(oxide)의 제조.

이소니코틴산 메틸N-옥시드 13.9g을 염화(鹽化) 메티렌 209㎖에 더하며, 거기에 1-에톡시갈보닐(ethoxycarbonyl)-2-에톡시(ethoxy)-1, 2-디히드로귀노린(dihydroquinoline) 29.7g을 더하여, 아르곤 분위기하, 1시간 실온 교반하였다. 이 반응액에 메타놀 32.1g을 더하여 17시간 실온하에 교반하고 용매를 감압 유거(留去)후, 잔류물을 실리카겔 카럼 크로마도에 입히며, 크로로폴므(chloroform)-아세톤(3:1)으로 용출하여, 백색결정을 11.1g을 얻었다.

¹H-NMR(CDC-1₃) δppm:3.95(3H, s), 7.88(2H , d, J=7.25Hz), 8.22(2H , J=7.25Hz)

2) 2-시아노이소니코틴산(cyanoisonicotinate) 메틸의 제조.

1)에서 얻은 결정체 11.1g을 아세토니트럴(acetonitrile) 170㎖에 용해하고. 트리에틸아민(triethylamine) 14.6g, 트리메틸시릴니트릴(trimethylsilylnitrile) 21.5g을 더하여, 아르곤 분위기하에 16시간 가열 환류하며, 용매를 감압(減壓) 유거(留去)후, 잔류물을 시리카겔 카럼 크로마도에 입히며, 크로로폴므-아세톤(95:5)으로 용출하여, 담황색결정 8.44g을 얻었다.

¹H-NMR(CDC-1₃) δppm:4.01(3H, s), 8.08(1H , d, J=5.45Hz), 8.24(1H, s), 8.90(1H , d, J=5.45Hz)

3) 2-시아노 이소니코틴산 히드라지드의 제조

2)에서 얻은 결정체 8.44g을 메타놀 85㎖에 더하고, 거기에 히드라진(hydrazine) 1.84g을 더하여, 아르곤 분위기하에 2시간 실온하에 교반하였다. 용매를 감압 유거후, 잔류물에 크로로폴므를 더하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 크로로폴므로 세정후, 진공펌프로 건조하여 담황색 결정 4.15g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:4.72(2H , s), 8.05(1H , d, J=5.12Hz), 8.31(1H, s), 8.90(1H , d, J=5.12Hz), 10.23(1H , s)

4) 목적물의 제조

4-시아노피리딘 2.67g을 메타놀 40㎖에 용해하고, 나트륨 메독시드(sodium methoxide) 0.83g을 더하여, 1시간 실온하에서 교반하며, 그후, 3)에서 얻은 결정체 4.15g을 더하여, 37시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후 석출한 고체를 여과하며, 메타놀로 세청후, 진공펌프로 건조하여 황색분말체의 목적물 3.66g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:8.01(2H , dd, J=4.54, 1.57Hz), 8.31(1H , dd, J=5.11, 1.65Hz), 8.53(1H , dd, J=1.65, 0.50Hz), 8.80(2H , dd, J=4.54, 1.57Hz), 8.93(1H , dd, J=5.11, 0.50Hz)

실시예 13.

3-(4-이소브톡시(isobutoxy)-3-니트로페닐)-5-(4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

실시예 1과 똑같이 조작하여 백색분체를 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.01(6H , d, J=6.60Hz), 2.00~2.12(1H , m), 4.04(2H , d, J=6.43Hz), 7.57(1H , d, J=9.07Hz), 8.00(2H , d, J=6.10Hz), 8.31(1H , dd, J=6.10, 1.98Hz), 8.55(1H , d, J=1.98Hz), 8.74(2H , d, J=6.10Hz), 14.92(1H , s)

실시예 14.

3-(4-이소브톡시-3-니트로페닐)-5-(2-메틸-4-피리딜)-N-피바로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl)-1, 2, 4-트리아졸

실시예 1에서 얻은 분체 354㎎을 DMF 3㎖에 용해하고, 피바로일옥시메 틸(pivaloyloxymethyl) 크로리드(chloride) 181㎎, 탄산칼륨 276㎎을 더하여, 18시간 실온하에 교반하였다. 반응액에 초산 에틸을 더한후, 물로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조하여, 황산마그네슘을 여과후 용매를 감압하여 유거하였다. 잔류물을 실리카겔 카럼 크로마트에 입히며, 크로로폴므-아세톤(95:5)으로 용출하여, 백색분체의 목적물 358㎎을 얻었다.

¹H-NMR(CDC-1₃) δppm:1.06~1.11(6H, m), 1.26~1.27(9H, m), 2.11~2.29(1H, m), 2.64~2.68(3H, m), 3.91~3.98(2H, m), 6.13~6.19(2H, m), 7.12~7.26(2H, m), 7.49~7.59(2H, m), 7.82~8.05(3H, m), 8.27~8.37(2H, m), 8.60~8.72(3H, m)

이하 실시예 1, 2 또는 12와 똑같이 조작하여 아래 화합물을 얻었다.

실시예 15.

3-(4-브톡시(Butoxy)-3-니트로페닐)-5-(4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

담녹색 결정(淡綠色結晶)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.34(3H , t, J=7.29Hz), 1.70(2H , m), 1.75(2H , m), 7.60(1H , d, J=8.91Hz), 8.00(각 2H , d, J=5.94Hz), 8.29(1H , dd, J=8.91, 2.16Hz), 8.50(1H , d, J=2.16Hz), 8.74(각 2H , d, J=5.94Hz)

실시예 16.

5-(4-이소프로폭시(isopropoxy)-3-니트로페닐)-3-(4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

담황색 결정

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.34(3H , d, J=5.94Hz), 1.36(3H , d, J=5.94Hz), 4.94(1H , m), 7.60(1H , d, J=8.91Hz), 8.00(각 2H , d, J=5.94Hz), 8.29(1H , dd, J=8.91, 2.16Hz), 8.50(1H , d, J=2.16Hz), 8.74(각 2H , d, J=5.94Hz)

실시예 17.

5-(2-클로로-4-피리딜)-3-(이소브톡시-3-니트로페닐)-1, 2, 4-트리아졸

갈색(褐色) 결정

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:0.97(3H , d, J=6.48Hz), 1.01(3H , d, J=6.48Hz), 2.08(1H , m), 4.04(2H , d, J=6.48Hz), 7.58(1H , d, J=9.18Hz), 8.01~8.05(2H , m), 8.31(1H , dd, J=9.18, 2.16Hz), 8.56~8.58(2H , m),

실시예 18.

3-(2-피리딜)-5-(3-니트로-4-이소브톡시페닐)-1, 2, 4-트리아졸

담황색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.01(6H , d, J=6.76Hz), 2.08(1H, m), 4.02(2H , d, J=6.43Hz), 7.54(2H , m), 8.03(1H , t, J=7.67Hz), 8.19(1H , d, J=7.92Hz), 8.31(1H , d, J=8.91Hz), 8.50(1H , s), 8.74(1H, d, J=4.62Hz), 14.93(1H,brs)

실시예 19.

3-(3-피리딜)-5-(3-니트로-4-이소브톡시페닐)-1, 2, 4-트리아졸

회백색(灰白色) 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.01(6H , d, J=6.60Hz), 2.08(1H, m), 4.03(2H , d, J=6.27Hz), 7.57(2H , m), 8.32(1H , dd, J=1.98, 8.91Hz), 8.41(1H , d, J=8.08Hz), 8.54(1H , d, J=1.98Hz), 8.68(1H, d, J=3.79Hz), 9.25(1H, d, J=2.15Hz)

실시예 20.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(3-시아노-4-이소브톡시페닐)-1, 2, 4-트리아졸

백색(白色) 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.04(6H , d, J=6.76Hz), 2.11(1H, m), 2.57(3H, s), 4.01(2H , d, J=6.60Hz), 7.45(1H , d, J=8.58Hz), 7.79(1H , d, J=5.11Hz), 7.88(1H, s), 8.30(1H , d, J=8.74Hz), 8.33(1H, s), 8.59(1H, d, J=5.11Hz)

실시예 21.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(3-니트로-4-메톡시페닐)-1, 2, 4-트리아졸

황백색 분체(黃白色粉體)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.57(3H, s), 4.02(3H, s), 7.58(1H , d, J=9.07Hz), 7.80(1H , d, J=5.11Hz), 7.88(1H, s), 8.34(1H , dd, J=2.31, 8.91Hz), 8.55(1H , d, J=2.31Hz), 8.60(1H, d, J=5.11Hz)

실시예 22.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(3-시아노-4-시크로프로필메톡시페닐(cyclopropylmet hoxyphenyl)-1, 2, 4-트리아졸

담갈색 결정

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:0.42(2H, m), 0.65(2H, m), 1.31(1H, m), 2.57(3H, s), 4.10(2H , d, J=7.09Hz), 7.44(1H , d, J=8.60Hz), 7.79(1H , d, J=5.11Hz), 7.88(1H, s), 8.31(1H , d, J=9.07Hz), 8.33(1H, s), 8.59(1H, d, J=5.11Hz)

실시예 23.

3-(2-시아노-4-피리딜)-5-(2-메틸-4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

담황색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:7.81(1H , d, J=5.61Hz), 7.90(1H, s), 8.31(1H , dd, J=0.99, 5.11Hz), 8.54(1H, s), 8.66(1H, d, J=5.11Hz), 8.92(1H, d, H=5.11Hz)

실시예 24.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[3-시아노-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-1, 2, 4-트리아졸

백색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.57(3H, s), 3.78(3H, s), 5.29(2H, s), 7.00(2H , d, J=8.74Hz), 7.46(2H, d, J=8.74Hz), 7.57(1H, d, J=8.74Hz), 7.79(1H, d, J=4.78Hz), 7.88(1H, s), 8.33(1H, dd, J=2.15, 8.74Hz), 8.34(1H, s), 8.59(1H, d, 5.11Hz)

실시예 25.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(3-시아노-4-이소펜틸옥시페닐(isopentyloxyphenyl)-1, 2, 4-트리아졸

백색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:0.97(6H, d, J=6.60Hz), 1.70(2H, m), 1.84(1H, m), 2.57(3H, s), 4.26(2H , t, J=6.52Hz), 7.48(1H, d, J=8.58Hz), 7.79(1H, d, J=4.78Hz), 7.88(1H, s), 8.32(1H, dd, J=2.31, 8.58Hz), 8.33(1H, s), 8.59(1H, d, J=4.78Hz), 14.80(1H, brs)

실시예 26.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(3-시아노-4-메톡시페닐)-1, 2, 4-트리아졸

갈색 분체

*¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.57(3H, s), 4.01(3H, s), 7.47(1H , d, J=5.77Hz), 7.88(1H, s), 8.35(2H, m), 8.59(1H, d, J=5.28Hz)

실시예 27.

*3-(2-크로로-4-피리딜)-5-(2-메틸-4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

담갈색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:7.80(1H, d, J=5.28Hz), 7.89(1H, s), 8.02(1H, d, J=5.11Hz), 8.05(1H, s), 8.59(1H, d, J=5.11Hz), 8.64(1H, d, J=5.11Hz)

실시예 28.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(3-시아노-4-프로팔실옥시페닐(propargyloxyphenyl)-1, 2, 4-트라이졸

담갈색 결정

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.57(3H, s), 3.76(1H, s), 5.12(2H , d, J=1.81Hz), 7.52(1H, d, J=8.41Hz), 7.79(1H, d, J=5.61Hz), 7.88(1H, s), 8.36(1H, d, J=8.25Hz), 8.37(1H, s), 8.60(1H, d, J=5.11Hz)

실시예 29.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[3-시아노-4-{(<2-크로로에폭시>에폭시)에폭시}페닐]1, 2, 4-트리아졸

백색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.79(3H, s), 3.59~3.72(8H, m), 3.85(2H, m), 4.40(2H, m), 7.53(1H , d, J=8.91Hz), 8.31(1H, d, J=5.28Hz), 8.38(1H, dd, J=1.98, 8.91Hz), 8.43(2H, brs), 8.83(1H, d, J=6.10Hz)

실시예 30.

3-(2-이소브틸디오(isobutylthio)-4-피리딜)-5-(3-니트로-4-이소브톡시페닐) -1, 2, 4-트리아졸

황색 분체

¹H-NMR(CDC-1₃) δppm:1.06(6H , d, J=6.60Hz), 1.08(6H , d, J=5.61Hz), 1.99(1H, m), 2.19(1H, m), 3.14(2H , d, J=6.76Hz), 3.94(2H , d, J=6.43Hz), 7.17(1H , d, J=8.91Hz), 7.60(1H , d, J=4.45Hz), 7.85(1H, s), 8.22(1H , dd, J=1.98, 8.74Hz), 8.53(1H, s), 8.54(1H , d, J=5.11Hz)

실시예 31.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(3-시아노-4-메톡시에톡시페닐(methoxyethoxyphenyl)-1, 2, 4-트리아졸

백색 분체

¹H-NMR(CDC-1₃) δppm:2.65(3H, s), 3.51(3H, s), 3.87(2H , t, J=4.70Hz), 4.33(2H , t, J=4.62Hz), 7.16(1H , d, J=8.58Hz), 7.82(1H, brs), 7.91(1H, s), 8.28(1H , dd, J=2.15, 8.58Hz), 8.31(1H, s), 8.56(1H , d, J=5.28Hz)

실시예 32.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[3-시아노-4-{(2-메톡시에톡시)에톡시}페닐]-1, 2, 4-트리아졸

백색 분체

¹H-NMR(CDC-1₃) δppm:2.66(3H, s), 3.42(3H, s), 3.66(2H, m), 3.84(2H, m), 3.96(2H, m), 4.25(2H, m), 7.01(1H , d, J=8.91Hz), 7.78(1H , d, J=5.28Hz), 7.89(1H, s), 8.19(1H , dd, J=2.31, 8.74Hz), 8.26(1H , d, J=2.14Hz), 8.63(1H , d, J=5.11Hz)

실시예 33.

3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[3-시아노-4-{(<2-메톡시에톡시>에톡시)에톡시}페닐]-1, 2, 4-트리아졸

백색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.81(3H, s), 3.23(3H, s), 3.43(2H, m), 3.51~3.57(4H, m), 3.65(2H, m), 3.84(2H, m), 4.39(2H, m), 7.53(1H , d, J=8.91Hz), 8.33(1H, d, J=6.02Hz), 8.39(1H, d, J=8.91Hz), 8.44(2H, s), 8.84(1H, d, J=6.02Hz)

실시예 34.

3-(2-메톡시-4-피리딜)-5-(3-니트로-4-이소브톡시페닐)-1, 2, 4-트리아졸

황색 결정

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.01(6H, d, J=6.76Hz), 2.08(1H, m), 3.92(3H, s), 4.03(2H , d, J=6.43Hz), 7.40(1H, s), 7.55(1H , d, J=8.74Hz), 7.61(1H, d, J=5.77Hz), 8.30(1H, dd, J=2.15, 8.75Hz), 8.32(1H , d, J=5.11Hz), 8.53(1H, d, J=1.98Hz), 14.88(1H, brs)

실시예 35.

3-(2-시아노-4-피리딜)-5-(1-옥시(oxy)-4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

황색분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:8.01(2H, dd, J=1.98, 5.36Hz), 8.29(1H, dd, J=1.65, 5.11Hz), 8.40(2H, dd, J=1.98, 5.36Hz), 8.52(1H , d, J=1.65Hz), 8.92(1H, dd, J=1.65, 5.11Hz)

실시예 36.

3-(2-시아노-4-피리딜)-5-[3-시아노-4-{(2-메톡시에톡시)에톡시}페닐]-1, 2, 4-트리아졸

담황색 분체

¹H-NMR(CDC 1₃) δppm:3.41(3H, s), 3.60(2H, m), 3.79(2H, m), 3.97(2H, m), 4.35(2H, m), 7.18(1H , d, J=7.24Hz), 8.24~8.28(3H, m), 8.45(1H, s), 8.81(1H , d, J=5.28Hz)

실시예 37.

3-(2-시아노-4-피리딜)-5-(2-크로로-4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

담황색 결정

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:8.02(1H, d, J=5.11Hz), 8.08(1H, s), 8.31(1H, dd, J=1.65, 5.11Hz), 8.55(1H, s), 8.63(1H, d, J=5.11Hz), 8.94(1H, d, J=5.11Hz)

실시예 38.

3-(2-시아노-4-피리딜)-5-(2-페닐-4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

담황색 분체

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm:7.55(3H, m), 7.98(1H , d, J=4.95Hz), 8.17(2H, m), 8.35(1H , d, J=4.95Hz), 8.58(2H, m), 8.88(2H, d, J=4.95Hz), 8.93(1H, d, J=4.95Hz)

실시예 39.

5-(2-시아노-4-피리딜)-3-(4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸

1) 이소니코틴산(N2-tert-브톡시카르보닐(butoxycarbonyl)히드라지드-1-옥시드(oxide)의 제조.

이소니코틴산(isonicotinic acid) N-옥시드 39.0g에 염화메티렌 585㎖을 더하였으며, 또한 트리에틸아민(triethylamine)34.0g을 더하여, 아르곤 분위기하, -15℃까지 냉각하였다. 이 반응액에 크로로탄산에틸 33.5g의 염화메티렌 117㎖용액을 적하(滴下)였으며, -5 ~ -10℃에서 1시간 교반하였다. 그후, 카르바질산(carbagzic acid) tert-브틸에스텔(butyl ester) 44.4g의 염화메티렌 117㎖ 용액을 적하(滴下)였으며, 실온까지 천천히 승온(昇溫)시키면서 교반하였다.

15시간 후, 석출한 결정을 여과하였으며, 염화메티렌으로 세정후, 진공펌프로 건조하여 백색결정 49.7g을 얻었다.

1H-NMR(DMSO-d₆) δppm:1.42(9H, s), 7.82(2H , d, J=7.09Hz), 8.33(2H , d, J=7.09Hz), 9.02(1H, s), 10.44(1H, s)

2) 2-시아노 이소니코틴산 히드라지드 1 ¹/₂P-톨엔슬포산(toluenesulfonic acid) 염(salt)의 제조.

1)에서 얻은 결정체 30.4g에 디옥산(dioxane) 228㎖을 더하엿으며, 그 후, 트리메틸시아니드(trimethylsilyl cyanide) 13.1g, N, N-디메딜 가르바모일 크로리드(dimethylcarbamoyl chloride) 38.8g을 더하여, 아르곤 분위기하. 60℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압 유거 후, 잔류물을 초산에틸에 용해하였으며, 1.5M 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례 차례 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 용매를 감압 유거하였으며, 잔류물에 초산에틸을 더하였으며, P-톨엔슬폰산(toluenesulfonic acid) 1 수화물 68.5g을 더하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 초산에틸로 세정후, 진공펌프로 건조하여 백색결정 2)을 40.3g 얻었다.

1H-NMR(DMSO-d₆) δppm:2.28(4.5H, s), 7.12(3H, dd, J=7.92 & 0.66Hz), 7.48(3H, dd, J=7.92 & 0.66HzHz), 8.10(1H , dd, J=5.11 & 1.81Hz), 8.39(1H, dd, J=1.81 & 0.33Hz), 8.99(1H, dd, J=5.11 & 0.33Hz)

3) 5-(2-시아노-4-피리딜)-3-(4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸의 제조.

4-시아노피리딘 9.98g을 메티놀 250㎖에 용해하였으며, 나트륨 메톡시드 7.77g을 더하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 그후, 2)에서 얻은 결정 40.3g을 더하여, 24시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 석출한 결정을 여과하였으며, 메타놀로 세정후, 진공펌프로 건조하여 황색결정 16.3을 얻었다.

1H-NMR(DMSO-d6) δppm:8.01(2H, dd, J=4.54 & 1.57Hz), 8.31(1H, dd, J=5.11 & 1.65HzHz), 8.53(1H , dd, J=1.65 & 0.50Hz), 8.80(2H, dd, J=4.54 & 1.57Hz), 8.93(1H, dd, J=5.11 & 0.50Hz)

4) 5-(2-시아노-4-피리딜)-3-(4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸의 제조.

3)에서 얻은 결정 3.0g에 이테놀(ethanol) 45㎖와 1-메틸-2-피로리돈(pyrrolidone) 15㎖을 더하여 80℃에서 19시간 가열 교반하였다. 결정을 여과하고, 에타놀과 1-메틸-2-피로리돈(3:1)이 혼합액, 에타놀로 차례 차례 세정후, 진공펌프로 건조하여, 황색결정 2.71g을 얻었다.

5) 5-(2-시아노-4-피리딜)-3-(4-피리딜)-1, 2, 4-트리아졸 P-톨엔슬폰산 염(salt)의 제조.

4)에서 얻은 결정체 2.48g에 에타놀 5㎖과 물 30㎖을 더하였으며, 그후 P-톨엔슬폰산(toluenesulfonic acid) 1 수화물 3.8g을 더하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하였으며, 에타놀과 물(1:6)의 혼합액, 물, 에타놀로 차례 차례 세정하여, 진공펌프로 건조하여 백색결정3.5g을 얻었다.

1H-NMR(DMSO-d6) δppm:2.28(3H, s), 7.12(2H, dd, J=7.75 & 0.50Hz), 7.48(2H, dd, J=7.75 & 0.50HzHz), 8.33(1H , dd, J=5.12 & 1.65Hz), 8.45(2H, d, J=6.11Hz), 8.57(1H, dd, J=1.65 & 0.66Hz), 8.96~9.02(3H, m)

6) 목적물의 제조.

5)에서 얻은 결정 3.36g에 에타놀 17㎖와 물 17㎖을 더하여, 실온에서 30분 교반하였다. 그후, 탄산수소나트륨 용액(탄산수소나트륨 0.74g의 물 17㎖용액)을 더하였으며, 실온에서 2시간 교반하였다.

결정을 여과하였으며, 물, 에타놀로 차례 차례 세정후, 진공펌프로 건조하여 담황색결정의 목적물 1.89g을 얻었다.

시험예.

생체 내에 있어서의 혈청뇨산(血淸尿酸) 저하(低下) 작용의 측정법.

7주 나이의 숫컷 위스터(wistar)계 쥐(1군 4마리)에, 0.5% 메틸셀로즈(methylcellulose;MC) 수용액에 현탁(懸濁)한 피험(被驗) 물질을 투여량 0.3㎎/5㎖/㎏ [실시예 17 및 대조예의 제이(J) 메디시널케미스트리(Medicinal Chemistry(1975)의 화합물 44는 1㎎/5㎖/㎏]을 공급튜브를 사용하여 강제 경구(經口) 투여(投與)하였다.

피험(被驗) 물질 투여 6시간 후에 안와(眼窩) 정맥(靜脈)으로부터 채혈(採血)하였으며, 혈액을 실온에서 1시간 방치한후 2000 ×g로 10분간 원심(遠心) 분리하여 혈청을 채취(採取)하였다. 혈청뇨산치는 뇨산 측정용 키트(kit)(화광순약(和光純藥), 린텅그스텐산법(phosphotungstic acid method)에서 측정하였으며, 아래식에 의해 혈청뇨산 저하율(低下率)을 산출하였다.

수(數) 1.

혈청뇨산 저하율(%)

=(1-피험물질 투여군의 평균 혈청뇨산치/MC투여군의 평균 혈청뇨산치) ×100

표 1.

혈청뇨산 저하율

실시예 1 66.5%

실시예 2 62.3%

실시예 3 40.0%

실시예 4 43.9%

실시예 5 39.9%

실시예 6 40.6%

실시예 7 42.7%

실시예 8 32.5%

실시예 9 35.7%

실시예 10 41.6%

실시예 11 41.6%

실시예 12 51.1%

실시예 13 46.8%

실시예 14 43.0%

실시예 15 41.2%

실시예 16 36.1%

실시예 17 40.6%

실시예 20 67.5%

실시예 21 52.9%

실시예 22 32.6%

실시예 23 41.1%

실시예 24 38.3%

실시예 25 47.2%

실시예 26 37.9%

실시예 27 32.9%

실시예 28 35.3%

실시예 29 40.7%

실시예 31 36.5%

실시예 32 52.0%

실시예 33 44.7%

실시예 35 46.8%

실시예 37 33.6%

활성대조예(活性對照例)

특공소(特公昭) 49-46622호의 예3 화합물 -11.1%

특공소 50-24315호의 예2 화합물 26.1%

특공소 50-24315호의 예1 화합물 -0.4%

저널오브메디시널 케미스트리(Vol. 18, No.9, 1975)의 화합물 44 -7.7%

Claims

아래 일반식(1).

화학식 2.

(1)

[상기 식중(式中), R₂는 비치환(非置換)의 피리딜기(pyridyl group), 또는 치환기(置換基)로서 시아노기(cyano group). 저급(低級) 알킬기(lower alkyl group), 할로겐(halogen), 저급(低級) 알콕시기(lower alkoxy group) 혹은 저급 알킬치오기(lower alkylthio group)를 보유하는 치환 피리딜기(pyridyl group)를 표시하며, R₁은 치환기로서 할로겐(halogen), 시아노기(cyano group), 혹은 페닐기(phenyl group)를 함유하며, 비치환 (非置換) 또는 치환(置換) 피리딜기(pyridyl group) 또는 그들 피리딜기(pyridyl group)에 상당하는 피리딘-N-옥시드(pyridine-N-oxide group), 혹은 치환기로서 시아노기(cyano group) 또는 니트로기(nitro group)를 함유하는 치환된 페닐기(phenyl group), 또는 그 시아노기(cyano group), 혹은 니트로기(nitro group) 외에 더욱 치환기(置換基)로서, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시기(lower alkoxy group), N-저급 알킬 치환 피페라지노기((N-lowerer alkyl-piperazino group), 저급(低級) 알킬치오기(lowerer alkylthio group), 페닐치오기(phenylthio group), 혹은 저급 알킬아미노기(lowerer alkylamino group)를 보유하는 치환 페닐기(phenyl group)를 표시하고, (단. R₁은 하나의 시아노기(cyano group)만으로 치환된 페닐기(phenyl group), 또는 하나의 니트로기(nitro group)만으로 치환된 페닐기(phenyl group)는 아님) 또한, R₂가 비치환의 피리딜기(pyridyl group) 또는 저급 알킬 치환 피리딜기(pyridyl group)인 경우, R₁은 비치환(非置換)의 피리딜기(pyridyl group), 또는 저급(低級) 알킬 치환 피리딜기(pyridyl group) 혹은 그들 피리딜기(pyridyl group)의 상당하는 피리딘 N-옥시드(pyridine-N-oxide)는 아니며, R₃는 수소, 또는 피바로일옥시(pivaloyloxy) 치환 저급(低級) 알킬기(lower alkyl group)를 표시하며, 어느것이나, 일반식(1)로 표시되는 1, 2, 4-트리아졸 환(triazole ring)의 하나의 질소(窒素)에 결합되어있다.]라고 표현되는 1, 2, 4-트리아졸계 화합물(TRIAZOLE CONPOUNDS), 그 수화물(水和物), 또는 그들의 염(鹽)인 것을 특징으로 하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물.
제1항에 있어서, 화합물(化合物), 그 수화물(水和物), 또는 그들의 염(鹽)은, 상기 기(基) R₁이 치환기(置換基)로서 시아노기(cyano group) 또는 니트로기(nitro group)와, 치환(置換) 혹은 비치환(非置換)의 저급 알콕시기(lower alkoxy group)를 보유하는 치환 페닐기(phenyl group)인 것을 특징으로 하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물.
제1항에 있어서, 화합물(化合物), 그 수화물(水和物), 또는 그들의 염(鹽) 은, 상기 기(基) R₂가 치환기(置換基)로서 시아노기(cyano group) 또는 저급(低級) 알킬기(lower alkyl group)를 보유하는 치환 피리딜기(pyridyl group)인 것을 특징으로 하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 그 어느 것인가 하나의 항에 기재된 화합물(化合物), 그 수화물(水和物), 또는 그들의 염(鹽)은 의약(醫藥)의 유효 성분으로 사용되는 것을 특징으로 하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물.
제4항에 있어서, 의약(醫藥)의 유효성분은 키산틴 옥시다제(xanthine oxidase) 저해(阻害)를 목적으로 하는 의약(醫藥)인 것을 특징으로 하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물.
제4항에 있어서, 의약(醫藥)의 유효성분은 통풍치료약(痛風治療藥)인 의약(醫藥)인 것을 특징으로 하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물.
제4항에 있어서, 의약(醫藥)의 유효성분은 고뇨산혈증(高尿酸血症) 치료제인 의약(醫藥)인 것을 특징으로 하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물.
일반식(1)
로 표시되며, [상기 식중(式中), R₂는 비치환(非置換)의 피리딜기(pyridyl group), 또는 치환기(置換基)로서 시아노기(cyano group). 저급(低級) 알킬기(lower alkyl group), 할로겐(halogen), 저급(低級) 알콕시기(lower alkoxy group) 혹은 저급 알킬치오기(lower alkylthio group)를 보유하는 치환 피리딜기(pyridyl group)를 표시하며, R₁은 치환기로서 할로겐(halogen), 시아노기(cyano group), 혹은 페닐기(phenyl group)를 함유하며, 비치환 (非置換) 또는 치환(置換) 피리딜기(pyridyl group) 또는 그들 피리딜기(pyridyl group)에 상당하는 피리딘-N-옥시드(pyridine-N-oxide group), 혹은 치환기로서 시아노기(cyano group) 또는 니트로기(nitro group)를 함유하는 치환된 페닐기(phenyl group), 또는 그 시아노기(cyano group), 혹은 니트로기(nitro group) 외에 더욱 치환기(置換基)로서, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시기(lower alkoxy group), N-저급 알킬 치환 피페라지노기((N-lowerer alkyl-piperazino group), 저급(低級) 알킬치오기(lowerer alkylthio group), 페닐치오기(phenylthio group), 혹은 저급 알킬아미노기(lowerer alkylamino group)를 보유하는 치환 페닐기(phenyl group)를 표시하고, (단. R₁은 하나의 시아노기(cyano group)만으로 치환된 페닐기(phenyl group), 또는 하나의 니트로기(nitro group)만으로 치환된 페닐기(phenyl group)는 아님) 또한, R₂가 비치환의 피리딜기(pyridyl group) 또는 저급 알킬 치환 피리딜 기(pyridyl group)인 경우, R₁은 비치환(非置換)의 피리딜기(pyridyl group), 또는 저급(低級) 알킬 치환 피리딜기(pyridyl group) 혹은 그들 피리딜기(pyridyl group)의 상당하는 피리딘 N-옥시드(pyridine-N-oxide)는 아니며, (기(基) R₃ 가 수소인 화합물(化合物)을 제조하는 방법으로서, 상당하는 방향족 니트릴(aromatic nitrile)의 이미노에텔(iminoether)와, 방향족 가르본산(aromatic carboxylic acid) 히드라지드(hydrogen)와를 반응시키는 것을 특징으로하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 제조방법.
제8항에 있어서, 일반식(1)로 표시되며, 기(基) R₃가 피바로일 옥시(pivaloyloxy) 치환(置換) 저급 알킬기(lower alkyl group)인 화합물(化合物)을 제조하는 방법에 있어서, 그 일반식(1)로 표시되는 화합물 중의 기(基) R₃이 수소인 화합물에, 피발산(pivalic acid)의 할로(halo) 저급(低級) 알킬에스터(alkyl ester)을 반응시키는 것을 특징으로 하는 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 제조방법.