PT93111B

PT93111B - Processo para a preparacao de compostos heterociclicos contendo pelo menos dois atomos de azoto no anel

Info

Publication number: PT93111B
Application number: PT93111A
Authority: PT
Inventors: Heimo Olavi Haikala; Pentti Tapio Nore; Erkki Juhani Honkanen; Jarmo Johan Pystynen; Kari Kalevi Loennberg; Anne Maria Luiro; Aino Kyllikki Pippuri
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1989-02-11
Filing date: 1990-02-09
Publication date: 1996-01-31
Also published as: GR3017510T3; HU204797B; EP0383449B1; HUT53090A; JPH02288868A; CZ55790A3; SK55790A3; NO900336L; CA2009678A1; EP0383449A3; DK0383449T3; RU2068844C1; ATE127456T1; NO2001020I1; US5122524A; LU90921I2; FI900613A0; GB2228004B; US5019575A; CZ286036B6

Description

ORION-YHTYMA ΟΥ

PROCESSO PARA A PREPARA PELO MENOS DOIS ÁTOMOS D!

'O DE COMPUS AZOTO NO AN

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

(OCíCLICl

UNTENDU prsssnt

1-1 (Ti preparação de novos comoostos heterocíclicos de fórmula. (I

Γ ·1. U i t 1. i 2. í._ cí íTj em que R. , , R.-. e R, , significam indecendentemente hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, Z sionifica S, 0 ou NH; A significa .qaçâo de valSncia, ou um grupo —CH—CH— ou — L'H_n-CH_Q-; R₁ e or exemolo, nitro, ciano ou.

i.i ideo«nde, í temei ι te.

eroâroiTios de N; R_., R^, «= R,. significam independentemente hidrogénio, hidroxi, ou um gru.po alquilo inferior; e Y siqnifica N ou. CH,

Estas compostos podem ser insuficiência cardíaca conoestiva.

utilizados no tratamento dc processo para a sua. preparação consiste, por exemplo, na reacrgo de um comoosto de fórmula (III?:

com um composto baixa temperatu

R3

com a rmu 1

Het u ri,-.R £ R m con.diço dic

III

y.

presente invente; diz respeito a. rrevoe compostos hstsrocic 1 ices s seus sais bem como novos inismed iáric-s. 0 invento diz tamb&m respeito a. composições contendo estes compostos £ « um processo para a prepsrsçao do mesmo„

Os presentes compostos são úteis como agentes cardiotónicos, anti-hipertensivos e vasodilatadores para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Os compostos são novos.

Os novos compostos ds acordo com o presente invento eão compostos beterocíc1icos de fórmula (I):

na. qual Het em

Het um cios grupos seauintes:

qut; R_l1? e R^ significam irdependentemente hidroqénio ou um qrupo alquile inferi

.... siqn .1 t ; c a ou NH?

h significa uma ligação de valência, ou um qrupc -ΟΗ.-,-ϋΗ-ou

s R._, si qn i f icaís intíependen temen te nitres,, ciano, hs.loq* . no, car box ami dc·, arilo, aroilo, piridilo, alcoxicarboi tt, ;\'C

NH,

Oll

- CCCH_CUOR

R„ em que R, siqnifica hidrogénio o ou u.m grupo alquilo inferior significa alquilo inferior, R-, significa ciano ou COOR, .. , em / i 0 • ignifica hidrogénio ou. alquilo inferior; ou. R, e R^ foi em conjunto, u.m anel de 5 membros, substituído ou não substs do, □ qual contem 1 ou 2 heteroátomos de N;

1”» a

que mam, tu. í R-, R. , e K_ significam indegenden temen te hidroqênio, hidros-r ·.· 4 · _) - , ou u m q r · u ρ o a. 1 q u. i 1 o infe! i o r ;

significa N ou CH;

Os compostos de acordo com preparados de acorda com as sequãncias ' ó r m u la. I ρ o dem d e r e a c ç 3 o s e g u i n t s s

Lis intermediários de acordo comi a fórmula. II

R3

O de iii ’ Ll Γ* ct ·>

líU J.

Pedido di

7.· 4- .

iâ No. na pateiv

Os novos intermediários de fórmula IIb

Ilb f in que f ser pre;

Org Chi i-<« , e Rj₇ são como anteriormer»te definidos, pode;n

R ‘1 1

·, R₄, R_n

IIC e? rr· q u. e igrupo nj f ór mu 1 a lf, são como anteriormente definidos, W é um . t ro o li a c e t amd c (I Id 5 :

X é· halogénio, com o comoosto de

H^N — NH — C — DCHI Id num sol'·, COiTi pos tr 'en te inerte, a.

) s d e a o o r d o o o m t emper a t u r a e ί e v <= de modo a f o r m a r em-s· e

^R13 ^R11

2/-R

CH=CH-)=0

N-N^Z

H

Ile em que R_r, R„ após c? que o hidrolisado,, d fórmula (Ilb),

Rjj, R,-r e W são como anteriormente definidos, qrupo nitro è reduzido ou o grupo acetamido é modo a obterem-se compostos de em que R^, R_Λ, R e R são como acordo com a a n t e r i o r m e n t e definidos.

Os preparação de ompostos compostos da f ó r mu 1 a f órmu 1 a

Ilb podem ser utilizados na ( I b ) :

erm que R, , R-,, R-r,

R, , , R₁ -r s Y são como anteriormenti

J 9 ΐ 11 I i u DS

Jm composto de fórmula II é tratado com ácido nitroso de modo •urmar um t-empus eo di ί ói 11 u d e í õ r mU 1 a

III)

Α - Het ein que R—, R_d , A e Het são como anteriormente definidos. 0 composto diasónio III é em seguida deixado reaqir com um composto tendo u.m qrupo metileno activado com a. fórmula (IV):

CH, /

R„ em que R e R^ são como anteriormente definidos, em condicSes acídicas, a. bai:-:a temperatura, de modo a. obterem-se compostos de acorcío com a. fórmula I ) , de acordo com o presente invento

A1 terna ti'/amer. te os composto·; com o presente invento podem sei· prepar composto tendo a fórmula <V):

de fórmula I de acorde os por condensação de um

A - Het um qLte R-τ? Flí m c o m o o s t o

S Ό ^;

X.___1 _

L. CC'i } G U

Het são como a;

l t a d st 11 t 1 d O s , c om

Ε· met t —, a twnperatur<=ι normal uu elevada, de modo a ubterem—se compos tos de acordo comi a fórmula ( I ) , de acordo com o presen te 1 n v e n t o „ composto V pode ser preparado a partir do composto III de acordo com métodos conhecidas na literatura (pedido de patente FI 663564 ou. pedido de patente Europeia No. 223937) .

ftl ternativaniente, os compostos I de -acordo com o presente invento onde Y é CH podem ser preparados por meio de se deixar reaçir compostos II com um composto tendo coai um composto tendo a fórmula (VI I):

C = CH^DR.

onde R. t· R-, sãu uuíiíu anteriutmente definidos, e Rj=; ώ um grupo alquilo inferior, nu.m solvente inerte, a temperatura normal ou. elevada, de modo a obterem-se compostos de acordo com, a fórmula \ 1)5 d ici dCCrdu COíTi G p V G 'Ξ- G Π TZ G ί. Π vêutu n

U G· c ο m p Ο Ξ í. c? s d G?

;· iTíU. I pp. ( 1) -4 d G -3.C O!“dO r OfH inventuq oncis l··^ ir <?.lqu.ilo intericr podem ser bumbum

H - r . cr ... ί . U _t ~ -a — 1 I _í _;|

P 1 ~ - ¹ -n πγ&^ηγί r g llmTí ha. Is to num dS LtiDÃ

1. H C.^: Γ □ b Π 1 C -r. Q Ll Ο Γ C! '$. Π í. C ci , termo alquilo tal como aqui empregado por si mesmo ou. como parte ds outro grupo inclui radicais de cadeia quer linear quer ramificada de até ÍS átomos de carbono, de preferência de 1 a 8 átomos de carbono, com maior prefsrãncia de 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo alquilo inferior tal como aqui empregado por si mesmo ou como parte ds outro qrupo inclui radicais ds cadeia quer linear quer ramificada de la 7, de preferência de 1 a 4, com maior preferência 1 ou 2 átomos de carbono.

Exemplos específicos para os resíduos alquilo s alquilo inferior, respectivamente, são metilo, etilo, propilo, isopropilo, burilo, terc. butilo, pentilo, hexilo, octilo, deciio dodecilo incluindo os seus vários isómeros de cadeia ramificada.

termo acilo como parte de outro qrupo alqueni1carboni1 o, sendo definidos anteriormente.

tal como aqui empregado por si mesmo ou refere—se a um grupo alquilcarbonilo ou os grupos alquilo ou alquenilo como

U termo arilo tal como aqui como parte de outro qrupo refere—se a bicíclico contendo de ó a lo átomos de E e m ρ 1 o s e s p e c í f i c o s p a r a q r u o o s a r i 1 o análogos. Aroílo significa ds um modo a.ri 1 carboni 1 o .

utilizado por i mesmo ou um q ru ρ o m ο η o c í c 1 i c o o u carbono na porção anel. são fenilo, naftilo e correspondente um qrupo

D termo alcoxi tal como aqui empregado por si mesmo ou como parte de outro gruoo inclui um qrupo alquilo como definido anteriormente ligado a um átomo ds oxigénio.

U termo substituído tal como aqui utilizado relativamente aos vários resíduos refere-se a substituintes halogénio.

tais corno flúor, cloro, broio, iodo ou uo grupo trif1uorometiio, ‘substituintes aminc, alquilo, alcoxi, arilo, alqui1-arilo, no 1 ogeno-ar i 1 o , cicloalquilo, ο I qui 1 c ίο 1 :.n 1 qu i 1 o , hidrori, alquilamino, alcanoilamino, arilcarboni1amino, nitro, ciano, tioi, ou alquiltio.

Os grupos substituídos podem conter de 1 a 3, de □referência 1 ou 2, com maior preferencia 1 dos substituintes anteriormente mencionados.

Os sais dos compostos, quando aplicável, podem ser preparados por métodos conhecidos. Os sais fisiologicamente aceitáveis são úteis como medicamentos activos, contudo, são preferidos os sais com metais alcalinos ou alcalino-terrosos.

Os compostos de acorda com este inventa são formulados em formas de dosagem utilizando os princípios que são conhecidos de pessoas que têm conhecimentos médios nesta técnica. Os compostos de acordo com este invento são dados a um paciente como tal ou. em combinação oom excipientes farmacêuticos adequados na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou. soluções de modo que os conteúdos do composto activo estejam na formulação compreendidos entre cerca de 1 e cerca de 10€)7. em peso. A escolha dos ingredientes adequadas para a formu 1 ação é uma. rotina para. aqueles que são especialistas habituais nesta técnica, έ evidente que podem também ser utilizados os adequados veículos solventes, ingredientes de formação de g ei, i. n g |· e d i e n te s d e f o r m a c a o d e d i. s ρ e r s e s , an 11 - o :·' j. d a π t e s corantes, edulcorantes, compostos molhantes e outros ingredientes normalmente utilizados neste campa da tecnologia.

As composições odío dadas eu ter icamen te ou parentericamente, sendo a via oral a via mais fácil e preferida.

As çÓes foreu. 1 adas dependsndo ds finalidade do medicamento, sendo cs compriaidos normais não revestidos bastante satisfatórios. Algumas- vezes s aconselhável utilizar comprimidos revestidos, isto é, os denominados entero-comprimidos, para assegurar que o medicamento chega à parte desejada do tracto gastro-intestinai. Podem também ser utilizadas drageias e cápsu1 as.

De um modo convencional é possível fazer formulações que libertem o ingrediente activo lentamente durante um período prolongado· ds tempo.

É também possível dar a dose desejada do medicamento u t i 1 i z a n d o s u ρ a s i t ó r i o s - Os s u ρ o s i t ó r i o· s s tí o t a m b é· m d a d o s g u a n d o á desejado um adequada efeito sistémico com pacientes tendo náuseas e sintomas análogos.

Os compcstos do presente invento podem ssr dados sozinhos ou em combinação com outros medicamentos.

A insuficiãncia cardíaca congestiva é caractencada peia diminuição no rendimento cardíaco e pelo aumento da oressão de enchimento ventricular direita e esquerda. Estas condições hemodinamicas podem produzir sintonias de disoneia, fadiga e edema.

u tratamento da insuficiência cardíaca conqestiva centra-se nos tr‘e'3 factores principais que determinam a eficácia cardíaca: prê-carga, impedSncia (pós—carpa) e contracti 1 idade. A vaso-dilatação pode melhorar a função cardíaca por redução da pré—carga e/ou pós—carga. D rendimento cardíaco pode ser aumentado directamente através do aumento da contractilidade.

A :? ξ-;;?·;: da insuficisncía cardíaca congastiva s asuaiaente c lassijicada através das categorias· da New York Heart Asses ia; Classe I. II, III ou. Ik', Qs benefícios terapêuticos da diminuição na pré—carga e pós-carga ou aumento na contractiiiCade pode variar entre quer as classes quer os pacientes individuais·. Portanto, pode ser vantajoso ter compostos que produzam várias graus de vasG-dilatação e aumentos na contracti

Neste momento uma série compostos cujo mecan:

;mo baseada na inibição da fesfodiesterase isosima III <PDE_Tj₇5 estão em ensaios clínicos para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Estes compostos aumentam a contractilidade do músculo cardíaco e produzem vaso-dilatação. Contudo, é possível que uma. aplicação a longo prazo destes compostos conduza a uma sobrecarga de cálcio do músculo cardíaco, o que pode provocar arritmias,, A vaso-dilatação baseada na inibição do F'DE_TTT é uma. vantagem e deste modo seria, desejável também que os compostos presentes istan te, pudessem ser inibidores de PDE_TNão principal para aumentar a contractilidade cardíaca poderá ser um mecanismo que não produza sobrecarga de cálcio. 0 aumento do retorno de cálcio intra-celular libertado do retículo sarcopíásmico e o aumento da. sensibilidade ac cálcio de proteínas contrécteis são os tais mecanismos que não induzem sobrecarga de cálcio.

me c a η i s mj

A contracção no músculo cardíaco e no músculo liso vascular e provocada pela ligação do cálcio à troponina a ã. calmodulina, respectivamente. A fim de conseguir aumentar a contracção do músculo cardíaco e evitar a vaso-contracção fo.i. •escolhida, a. trooonina como u.m alvo para os compostos do presente invento. Deste modo o principal método de rastreio foi a. medida dos tempos de retenção do composto numa coluna de cromatoqrafia de afinidade líquida de alta resolução í HF’LAC > com troponina utilizando fase móvel sem cálcio (solução de ΕΕΑΓΑ na tabela 1) ou descobrir cálcio 7-1 mM (solução dc Cs~ na tateia 1) para descobrir a liaação á troponina dependente do cálcio. A troponina comercialmente disponível foi ligada à matric da coluna de HPLAC silica SeisctiSpher—1Ô'“ Activated Trssyl ídioensdo 10 cm x 5 mm) . Os compostos foram eluidos através da coluna com o caudal 1 ml/min e detestados espectrofotcsetricaments per UV.

A inibição de F'DE_TTT foi estudada utili,sando uma preparação de enzimas isoladas a partir do coraçao de cães e· na porquinhos da índia cr estão apresen tados na. tabela de acordo com 128-132, 1887).

Alajoutsijarvi 0 s r e <?> u 11 a. d o s e Nissinen dos estudos

A acção cardiotónica do músculo papilar ventricular direito, isolado, de porquinhos da índia. A c a r d ι □ lod i l d b s s a d a n a.

composto foi estudada no acc. ionado electricamente, fim de comparar a acção

F'DE.

com St

I I 1 expsri?ncias em íaseada

Ξ-Ο 1 Lição em d e 45, inibição d outros mecanismos foram efectuadas banho de Tyrode's normal (Otani e-t al., Japan. J. Pharmacoi

425, 19371 e também na solução com carbacol para eliminar a acção cardiotónica devida à inibição de PDE (Alousi ô Johnson,

Circulation, 73 (supl. III), 10-23, 1936>. Em algumas das expienêTicias o cálcio extra-celular foi removido para demonstrar que os compostos do presente invento não funcionam por variação da entrada de cálcio na célula e qus o sítio da acção dos compostos está realmente localizado dentro da célula e não na membrana celular (Tabela 3„>. 0 mesmo foi verificado através da utilização do bloqueador da entrada de cálcio verapamil na solução de banho.

Os resultados mostram que os invento tãm uma ligação sianificativa cálcio comparados com cs compostos cie existência do mecanismo que é ·_·_/!;! postos J t· acDídu i_ uíi: O á troponina dependente dc? rs/erãncca (Tabela 1,). A independente do cálcio extra-celular foi confirmada através da investigação da capacidade dos- compostos em induzir contracção tónica no músculo capilar de porquinhos da índia, na ausência de cálcio extra-cslular. A fim de confirmar que este mecanismo intra-celular não está rslacionado com a inibição de F'DE_TTT foi testado carbacol relativamente ao desvio das curvas de resposta à dose dos comportos. Os compostos do presente invento t'ê'm pelo menos um mecanismo de acção cardiotónica que não está relacionado com -a inibição da enzima F’DE, visto que as curvas de resposta à. dos?

III’ η ·:ρ·. c j d e a 1 q u n s o o m o o s t o s de carbacol (Tabela ~ — ι.» d e 11 j c a d a —. p a a. a. d i r e i c u na ρ r - s -s* n ç u 3.). A capacidade dos compostos do presente invento em induzir a contracção tónica na ausência do cálcio extra-celular (Tabela 3.) mostra que o mecanismo independente de F’DE é a aumento do retorno de cálcio libertado a partir do retículo sarcoplásmico e/ou o aumento da sensibilidade ao cálcio de proteínas contrácteis. Adicionalmente, os compostos do presente invento são também inibidores mais potentes de F’DE_TT. nc? músculo do coracão de ríímu e porquinhos da índia do que os compostos de referência (Tabela

TEMrOS DE RETENçSO DOE LOMhOsiOS EM COLUNA E‘E TRFONINA—HPLAC

Composto do	7+
Solução	de Ca	Soluç3o	d	e EDTA	Proporção Ca²⁺/EDTA
Exemplo ó	Λ ΓΤ	m ί n	2,	-	m ί ri	i	q Í '2
Exemplo 1	-< s	m i n	·*“ H	2'	m. i n	j
Exemplo 7	5,4	m ί π	4 5		mi i. n	i X
Exemplo 77	A , A	m i n		4	m i n	i	A Q
Exemplo 41	i '<· , -J	m i n	••5 *T .	3	m i n	2	J 9 ‘1 J. t
Exemplo 43	/1 ah H '-r	min	1 ·*	n	min	x:'	b\ s -· -·
Exemplo 45	'n -» A. _? 1	m i π		O (	m i n		η ·--
Exemplo 49	1 B, 4	min	8,	0	min	2	,30
mil μ· i n on a	1 m *·	m i n	1 ,	2	min	1	,00
a d i 5 e n d a η o	η η n χ 4 , d	m i n	1 b,	Θ	m i π	0	Q O ,·
pimobendaη o	70,4	min	79,	h	tri i n		, BB
MCI-154	ó , -4·	m i n	i. .... ,	4	ffi 1. Π		cr; ·“>

INIBIpSO DA FDbFODI

TEKAbE

III CARDÍACA

Valor da CI__ (uM)

Composto do

Cão

Porquinho da índia

L· E? íT! p i

E ;·; e m ρ 1 o E x o rn c? 1 o E SiTi p 1 O i u a-j.

Ε --·’Ή i α

MCI-154 in i I r inana , -4 2 0,58 1 „ 00

0,44 pimooend

·,ρ> 1 Λ

ErEITOS CAE:DIOTóNICuS DOS COMrOS i Ub NU MÚSCULO PAPILAR DE PORQUINHOS DA ÍNDIA ti

Proporção

Composto do CEe-.^, μΜ CE,-.-,, μΜ

B/A

Exemolo 6

Exemplo 1 Exerr.plo 33 Exemplo 41 Exssplo 44 Exemolo 4?

õ,L

0,1« ,E õ, 12 s <n s t. m

$ precipitação ocorre à concentraç«o 100 μM ι nq Lí Ei Ξ· Ei S ê? Q U. E? ΓΠ 3

A uma soluçSo contendo 0,95 g de ó-(4-aminofeni1>-4,5—di-hidropiridazin-3C2H)-ona e 2,5 ml de ácido clorídrico concentrado em 37,5 ml de água, foram adicionados 0,38 ml de nitri to de sódio em 2,5 ml de âoua enquanto se aoitava e arrefecia (0—5*0 . Depois de 10 min foram adicionados 0,33 g de malononitrilo em 2,5 ml de água. A solução foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambienta após o que o pH foi ajustado para á,0 com solução ds acetato de sódio. 0 produto foi filtrado, lavado com água e etanol. Produção 1,25 g, p.f. 233*C.

Exemolo 2 à-1 4- ( 1 , l-ditisinometi 1 id ano-hidras ino )fsni1 3 piridazin-3(2H 5 -ona

Ο,3ó q de 6-í4—aminofeni1)piridazin-3(2H)-ona foram tratados com mtrito de sódio ε Exemplo 1. Produção 0,45 g, c.f. > 300*C ipiO o &— C 4— ( 1 —1_ i ano— 1 — e to \< ic arbon i 1 me t i 1 ideno— hid ras ino ) fen i 1 3 — 4,5— d i — -hid ropiridazin-3'2H)-ona g ce ó-(4-aminofeni1)-4,5—di-hidropiridasin—3(2H)ta roram tratados com nitrito de ' ' ’ ¹¹ · ¹ ' · 'cd O U 1. U corno descrito no Exemplo 1. Produ.·;Sío 0,5 q, tj i-j e τ. .1. í íj

? (Π ο I ο drcpiridaz.in-3 (2Η > -ona

0,4 g de ό-(4-amir.a-2-hidrQxif eni 1 >-4,5-di~hidropiridazin—3 (2H — ona foram tratados com nitrito de sódio e malonitrilo como descrito no Exemplo 1. Produção 0,2 q, p.f. 163—171*C.

Exemplo 5 ó-E 4-(i-ciano-l-iN,N-dieti1aminocarboni1imetilideno-hidrasino)fεπί 1 3 -4,5-d i-hidropi ridazin-3(2H >-ona

0,5 g de ó-í4-aminofeni1)-4

-H i í-nidrop;

!szin-3C2H>—ona foram tratados com nitrito de sódio e N,N-dietilcianoaceta· mida.. Produção 0,29 g, p.f. 200-205*C.

Exemplo 6 ó-E4-C1,1-d icianomsti1 til piridazin-3( 2H ) -ona.

idenc-hidrazinolfenil30,2’ g ds 6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-di-hidrppiridazin—3(2H)—ona foram tratados com nitrito de sódio e malonitrilo como descrito nn Exemnln

hi d Γ-3.Z 1ΠO } f Su i 1 J“ 4 _M 3~d Í πi d ΓOpi Γ ido.~

0.,45 g de 6-<4-aminofeni1)-4,5-di-hidropiridazin-3(2Ή)-ona foram tratados com nitrito de sódio e 2,4-pentanodiona como descrito no E?;emplo 1. Produção 0,7 ο, ρ.ΐ. 218—22‘3‘^:’C.

ó- C 4- ( 1 - st o xic ar bon i 1-1-ni trometi 1 ideno-hidraz ino) feni 13-4,5-di-hidrop i r ide z in-3 ( 2H ) -ona

0,57 g de ó-( 4-e.iTiiríOf en i 1 )-4,5-d i-hidropi r ide.z in-3 < 2Ή )—ona foram tratados com nitrito de sódio e nitroacetato de etilo como descrito no Exemplo 1. Produção O, PO q, p.f. 237-241*0.

Exemolo 9 •acet i 1 — 1 — í N, í'i—d ietil aminocarbon i 1 ) met i 1 ideno-hidraz ino ) ^: en i 1 1 -4 , O-d i - h i d ro□ i. r i

-una g de ó-(4-aminofeni1)-4,5—di-hidroeiridazin-3(2H) ·

-ona foram tratados oom nida. Produção 0,2ó q, p.f.

,.~r 4.

□oni

-4,5-di-hidropi ridaz in--3(2H)-ona

0,57 g ds 6-(4-aminofeni1>-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)-ona foram tratados com nitrito de sódio e 4-piridiI-acetato de etilo. Produção 0,67 g, p.f. 225-230*C.

E; ·; e m o 1 o 11

6-C 4-ί1,1-bis (etoxicarboni1)meti 1 -hidropi ridaz in-3 (2H) — ona.

•,> ten.i 1

0,38 g de 6-(4-aminofsni1)-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)-ona foram tratados com nitrito de sódio e ma.lonato de dietilo descrito no Exemple 1. Produçãc d, p.f. 1 /o-1 txemolo 12

- etox icarbon i 1 ? meti I i ciso o-hidra;

-d i-hid ropiridaz in-3(2H>-ona

-amincfenil>-4,b-di-hidrcpiridazin-3(2H>· —ona. foram tratados com nitrito de sódio e acetoacetato de como descrito no Exemplo 1. Produção 0,34 g, p.f. 110— 115'-'C.

etil o

. C i O‘~ í'iS >. 1 j. IQÇn O'“ Γ? 1 O Γ' -3. 2 1 Π O ) T &Π 1 i—Η ί — hid ro.r ídaz in-·;. ί

0,3u ç de 6-(4-aminofeni1)-4,b-di~hidropiridazin-3(2Ή)—ona foram tratatíos com nitrito de sódio e 1,3~ciclo^_hexanadiona como descrito no Exem o lo 1 . ProducS' *- ·' —’;T] o 1 ij 14 ó—L 4—(5,5—d imet i1 — 4—p i razo1i deno-hidraaino)ten i11—4,5—d i — hi drocinda z i π o ·. u Η / o n a

0,38 ç de 6-(4-aminofeni1)-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)—ona foram tratados com nitri, to de sódio e 3,5—dimeti 1 pirazole como descrito no Exemplo 1. Produção O, 4 q, p.f. 315~318'^:’C.

txemoio lo

0-1.4-( 1 , 1 — ois.( etoxicarboni 1 Imetilideno—hidrazino)fenil3-4,5—di-hidropiridaí m— 3 ( 7H ) —ona

Uma solução contendo u, fo.õ q de hidrocloreto de fo— (4 — hi — draz mof eni 1 ;-4,5-d i-hidrcpi ndaz in-3 ( 2H )-ona e O,45 g de retomaIonato ce dietilo em 1m ml de etanol a 50Z, foi apitada durante 3 horas A, temperatura ambiente, toi adicionada áqua e o produto foi filtrado e lavado com água. Prducão 0,,35 q, p.f. 17fo·—17-3 ^C‘C.

p. τ

Ε χ g/n ί_> 1 Ο 1 ό rida •3 2H! -on;

-ona foram tratados com nitrito de iódio e 3-feni 1 -2-butanona :oíko descrito no Exemplo 1. Hroduçào O, 12 g, p.f. 113-11 tremulo 1' ro . dracino)feniI3—4,5-di-hidrooi ridac .in~3 < 2H} -ona

0,3S g de 6~;4-aminofeni1)-4,5-di-hidropiridasin ona foram tratados com nitrito de sódio c 1 oroacetoe.ee ta to de

Exemd1o IS meti 1 ideno-:

remi J-4 ., P-d i-hid r o p i r i d a s i n - 3 ( 2 H ) - o n a fc?,57 g de à—(4-aminofeni1)—4,5—di-hidropiridacin—ona foram tratados com nitrito de sódio e cianoacetamida descrito no Exemplo 1. Produção 9,79 g, p.f. i 3Õ0‘^:’C.

como

-r! ι

0,57 g de 6—( 4-aminof en i 1 )-4,5—d i —'nidropi r idaz in -ona foram tratados com nitrito de sódio e 4-feni1-2,4-but na. Produção 0,29 q , p.f. 195-193-‘C.

< 2H) odio?mgio

6— [4- 1—ciano—1—(2—piridii )met d ro ρ i r id a z i n-3 < 2H)-ona dene—hidrazino)fen i1J-4,5-d i-hi0,57 g de ó-<4-aminofeni1>-4,5~di -ona foram tratados com nitrito de sódio e 1 oProdução 0 , 83 q, p.f. 279—233 '-'C .

hidropi ríd azin-3(2H)4-piridil-ac e ton it r ió - C t - ( 1 , 1 - d i a c e t i 1 m e t i 1 i □ e η o—h i d r a. z i η o ) f en i 1 ] - 4,5— d i - h i d r o—5—m e— t i 1 -ρ i r i d a z ι n — 3 C 2H) — orι a

O ,, 4 q de ó— (4—aminof eni 1 ) zin-3(2H)-ona foram tratados com nitr diona. Produção 0,6 q, p.f. 194-196°C j—me ti 1—4,5—di —hid ropi r id βίο de s.odio e 2,4-pen tano-txeatOlO 22

— n t — r·-. i tí r o o i r i d a z i n—3 ( 2 H > -on a u composto preparado no Exemplo 17 foi dissolvido em amónia conc. e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. 0 ρ r o u u lo í ci filtrado, 1 av a d o c om a g u a a a a o o« r » f · .2 o 0 2 cr '^-,L,.

Eremo lo 23 i - 1. -4 - \ 2 ,, 2 — b 1 s teto ;·: 1 c a r oon .11 > v 1 n .11 ; ami; : in—3 ί2H)—ona fenil 3-4,5·· i i i d r upi ridct^-

Uma solução contendo 0,33 q da ó-(4-aminofeni1)-5-meti1-4,5-d i-hidropiridazin-3(2H)-ona noimal onato de dietilo em 5 ml de

0,45 g de etoximetile :anol seco foi submetida refluxo durante 1,5 h. Após arrefecimento o produto foi filtrado dvado cum etanol. Produção 0,3 y, p.

Exemolo 24 ó-C4- ( 2,2-dic ianovini 1 '> aminofeni 13-4,5-di-hidropiridazin-3(2H) · -ona

Uma solução t_on tendo 0,3tí g de ó-(4-aminofenil)-5—roeti1~4,5—di—hidropiridazin—3(2H)—ona e 0,3 g de etoximet i lenot in χ • rluxo

h. Produção 0,25 π

Uma solução contendo y,3tó g ds -meti 1-4,5-di-hidropiridasin-3(2H>-ona e 0,4 j- a3 - e to x i m ε t i 1 e · durante 1 h. Produção 0,3 g, p.f. 21tí-222’^:'t

6—14—(1-etoxic arboni1 — 1—etoxicarboni1(acetil)meti 1i deno—h idrazi — nc)feni13-4,5-d i-hidropirida2in-3(2H5-ona

0,37 q de 6-(4-aminofeni1)-4,5—di-hidropiridazin-3(2H)-ona foram tratados com nitri to de sódio e 0,43 g de 3-cetoglutarato de dietilc· como descrito no Exemplo 1. Produção 0,75 q, p.f. 174-1Q1*C.

Exemplo 27

6-C4-(1,l-dicianometi1ideno-N-meti1(hidrazino)> feni13-4,5-di-hidropi ridazin-3(2H)-ona

ÍOl LiÇãO γγ.π + επ4.

exemplo 1, O, 16 ml de iodeto de metilo e 0,2 q de carbona to de potássio ιοί submetida a refluxo durante 6 horas. 0 solvente foi evaporado e foram adicionados etanol seguido com áaua. F'.f. 247···

•L4- ( Z-amino- 1 , 1 iidropiridas in-3 icorop:

IH) i λ no Tem 1 ) -4 , o.dropiridazin-3(2H)-ona foram tratados com nitrito de sódio e propen i 1 -1 , 1,3-tr icarbori i tr i 1 o como descrito Rendimento 857., p.f. > 300*C.

E x emο1 o

E :-ig»)T)p lp 28

6-14-(1, 1-dicianoiseti 1 id=>· -hid ro-5-meti 1 pi r idaz .in · ίο-N '-meti 1 Ι2H)-ona t ... \ j ι π .·? ·—__j »t i ι iu / > Γ cT: 1 i J ~*t , 1'

Uma solução contendo O,28 g do composto descrito no Exemplo 6, O,16 ml de iodeto de metilo e 0,2 g de carbonata de potássio foi submetida a refluxo durante 6 horas. 0 solvente foi evaporado e foram adicionados 2 ml de etanol seguido por 5 ml de água,, Produção 0,2 g, p.f. 161-165*8.

Exemnlo 30 ó ~ L 4 — ί .2 -amino—1,3—diciano- 3 - m e t o :·: 1. c a r d o n i 1 ρ r Dpi. 1 i d· fenil3 - 4.5 - d i - h i dròpi r i d a zin-3( 2 H ) ~ona

-)hidrazino^-,ona foram tratados ι -dιcianocrotonato ds 0,5 g, p.f. > 300*8.

om nitrito de metilo oomo cíé sódio e 0,,35 q de 3—amino-2,4-

til pi ridazin-3(ZH)-ona

CP u/ r, i 1 , 3—d i —· h i d r op 1 'Γ .1 d a — :in-3(2H5-ona foram tratados com nitrito de sódio e malonitrilo í=»t_r íto no Exemplo 1. Produção 0,3 g, p.f remolo ί 1 i rieno-hidrazino > f eni 1 3-z;, ó-di-hidro-1,3,4· · o >: a d i a z i n - 5 ( 4 H) - o n ;

r|p t-aminof eni 1 rí t□-1 , 3,4-o::adiazin-5(4H)—ona foram tratados com nitrito de sódio e malonitrilt como descrito no Exemplo 1. Produção 0,65 g, p.f. 350 *C íderomp.).

. E-6-C2-(4-( 1 , i-dicianometilideno-hidrazinoífenil letenil 3—4 -d i-hidro-5-meti1piridazin-3(2H)-ona , 23 g de ó- C 2-(. 4-aminof eni 1 ) eten i 1 3-4,5-di-hidro-5-meus com nitrito de scoio talonitrilo como descrito no Exemplo í. (-'rodução 0,3 q, p.f. 195-

:t)-é-C2-(4-(1,1-dicianofiieti1 ideno-hi zi 1 piridazm—3 ( 2H ϊ — cna τ enιí!eien11j —p—me— õ,47 g de fe—12— ( 4—aroinof en i 1 ) eten i 1 3—5—meti 1 pi r ida.z in — -3(2H)-ona -foram tratados com nitrito de sódio' e malonitrilo coma descrito no Exemplo 1. Produção 0,6 q, p.f. 325‘‘C (decoisp. ) .

txeíiioío oo

6-12-(4-(1,1-d i cianometiIideno—hid rasino)fen i1)e ti13-4,5—d i-hi — d rometi 1piridaz in-3(2H)-or

0,45 o de 6-12- (4-ami nof en i 1 ) e t i '1 ]-4,5-d i — hid ro—5—meti 1 piridaz in-3 < 2.H ) — ona foram tratados cora nitrito de sódio e malonitrilo como descrito no Exemplo 1„ Produção 0,59 q, _ -C 1 “t _ 1 C^--? lip

Ρ . T - X _J i / - ί_· <>

Exemol ό-12,5- d i íiie til -4- ( 1 , 1 —d i c i an orne t i 1 i d en í -hid r o - 5 - m e t i 1 □ i r i d a z .i n · 3 ( 2 H) - o n a .no· > ten i

0,46 g de 6-(4-araino-2,5-dimeti1feni1>-4,5-di-hidro-t —meti1 piridazin—3(2H>—ona foram tratados cora nitrito de sódio raalorutrilo como descrito no Exemolo 1. Produção 0,6 g, p.f. 191 -19?'^:’C .

ί~!

ο- 4-aminoteni 1 > -o-ae . rioaz ιη-ύΐ 2rt ? - ona foram tratados oom nitrito cie sódio e maIonitr.i 1 o como descrito no Exemplo 1. Produção Θ,2 g, p.f. 265-273*C.

Exemolo 33 ’ o) ΐéii11 j a, 2 di tii ' dro-5-meti 1 pirida.zin-3 (2H ) -ona

0,23 q de 6-[4-í1,1-dioianometi1ideno-hidrazino)fsni1j-4,5~di~hidro~5~meti 1 piridaz.in-3 ( 2H ) -ona (Exemplo 6), 0,16 ml de i od a to d e ma tilo arbonato de potássio em IO ml de acetona foram submetidos a refluxo durante 6 horas. 0 solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi tratado com etanol a 5v7.-áQua. 0 produtc? foi filtrado, oroducão O ,, 2 g, o.f. 161 — 165 *C .

4— ( 1—c ia.i io— 1 — c arbamidomet i 1 i deno— hidrazino ) fenil ] — 5—me t i 1 pi r i: iri—3 ( 2H ) —ona *<*, e m g de ó (4 — aminu í t?n i 1 ) — 4 5— d i — h i d r o — 5—me ti 1 p i r i d a

ι. iH)-ui ia furam

A. _ .L.

oom nitrito ds ia como descrito no Exemplo 1. Produção 0,66 q, p.f. 261 —26o '^::'C.

L· ···' E !T‘ D ?ι Ο W

• ι -u-_ í“í ? ~ l; i ι à·.

π oe

Exemplo 1. Produção 0,25 q, q.f.

4- ( 4-aminof en i 1 > f ta.la.zin-1 ( 2'H ) -ona lo COOO uSSCl i!í <7t .t uíl t i_= í

350 ^,;,r rorara o n d

3-E 4-(1,1-dicianometi1ideno-hidrazino)fen i1j-5,ó-di-hid ro-fe-met i1-1,3,4-1 i ad i a z in-2(3H >-on a

0,25 q de 5-(4-a.minof en i 1 )-5,6—d i-hidro—ó-met i 1-1 ,3,4-tiadiazin-2(3H>-ona foram tratados

L_ U ííi I 1 i tr 1. L.U U'5 sódio malononitrilo como descrito no Exemplo 1„ Produção p.f. 225-229°C.

í- emp 1 o 42 t a, i-dicianometi 1 ider.o-fiií •1,5,4 tr i a. z i n -3 (4H) -on a

0,19 q di í a.

•aminoTenu )

-5(4H)-ona foram tratados com nitrito de sódio e malononitrili ourou uescriui/ η ο ί,χκΐηρχο i

Produção 0,24

5π P n 7

• £ 4— ( 1 , ί—d i c i anome t i 1 i d eno— hid ra z i nc) f en i 1 J — 4 , b—d i - hi d ro1,5 q de ó— ( 4—ami nofeni 1 ) — 4,5—d i — hid rc-5-ntet i 1 — 1 ,4,4- triazin—3í2H>—ona foram tratadas oom nitri to de sódio e malanolitrilo como descrito no Exemplo 1. ProducSo 0,9 q, p.f. > 350'-'C utiuuiap. 1 tiadiazin-2 (3H '/ -oria

O, 28 g de 5—(4—aminofenil)-b,ó-di-hidro—1,3,4-tiadia— zin-2(3H!-ona foram tratados com nitrito de sódio e malononitrilo

r rodLlL. cto

210-21

E ΧΕΠ? D 1 C 4 b i -C4 -(l,l-dicianometi1idsno-hidrazino) •triazin—3 ( 2H ) —ona

4,5-di-hidro-l,2,4-3(2H>~ona foram tratadc í in ϊ ί, ο τ en .i 1 — 4 , b— d i - nidt u— 1 ,4,4— t r .i a z .ϊ 11 — com nitrito de sódio e malononitrilo . Produção 0,41 g, p.f. > 350*C.

b— L 2— ( 4—n i t ro f en i 1 ) eten i 1 ’j—5·.6—di — hid ro-1,3,4—t i a d i az i n—2 ( 3H > — ona.

y nil)-2-oxo-3-buteno Cu, Org. Chem. 28, 2446, 1963) e 6,8 q de éster 0—metílico do ácido hidrazinocarbotioico em 266 ml de acetonitrilo foi submetida a refluxo durante 3 h. Os cristais foram filtrados e lavados oom acetonitrilo e éter. Produção 7,7 g <597.), p.f» 231-240°C.

E tí m o 1 • 12- (4—ami no fen i 1 ) eten i 1 3 —1<, 6—d i —hi d ro— 1 , 3,4— tiad iaz in—2 (3H) — ona

A uma solução contendo 7,5 q de 5-C 2-C 4-n i trof en i. 1 ) a teni1]-5,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2<3H)-ona (Exemplo 46) em 300 ml de piridina foram adicionados, gradualmente, 18,0 g de ditionito de sódio em 15Θ ml de áoua. A raistura foi submetida a. r e f 1 u:: o d u r an te 5 h. A fase orgânica foi. separada e evaporada ate a. secura in. vacuo. 0 resíduo foi tratado· cem áqua e o produto foi filtrado. Produção 4,6 g (667.),, p.f. 183-196 *C .

ΙΞ xemp 1 o 45

5— Γ.2- (4-acetâiTiidofeni I ) eteni .1 3-í —2(3H>—ona n 11 ) — 2-ox o—3—bu teno (J. Ura. Uhem. i éster 0-metílico do áoido hidrazir

2446, 3.963

1,3 g de >0 ml de f χ I t f “i fj Ο ‘Ξ- £?

U uUÍ'cii i Liz » F^: fOd U.C í? C

5- f. 2-(4-( 1 , 1-dicianoflietilideno-hidrãzi dro-1, 3,4-t.is diazin— 2 ( 3H ) -ona nil ) eten.il ]-5,é-di-hi-tiadias.in-2' ( 3H) — ona (Exemp 1 o 4 sódio e malcnonitrilo como d 0,34 g, p.f. > 350 *C (decomp.).

eni1) eteni13-5,ó-di-hidro-1,3,4foram tratados con nitrito de crito no Exemplo 1. Produção

Claims

Reivindicações heterocíclicos de fórmula para

I > :

na qua1

Het signific um dos grupos eauintes:

que R_11? R₁₃ e R₁₄

ou um grupo alquilo inferior, 2 significa S, 0 ou NH;;

A significa uma ligação de valência, ou u.m qrupo -CH-CH- ou

Rj - R._, significam indspenásntefnents nitro, amino,, ~arboxamido, arilo, arailo, piridilo, a c i 1 o o u u. m d o s q r u ρ o s s e o u i r? t e s :

1 og en .i o ,,

I_ — _ - 1

Γ u Ej ι ιi t-j

NM ·“!

ί''.' em que R_t significa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R„ significa alquilo inferior, R_, significa ciano ou C-DDR, _Λ, em que R,.^ significa hidrogénio ou alquilo inferior; ou R, e R_, formam, em conjunto, um anel de 5 membros-, substituído c>u não substituído, o qual contem 1 ou 2 heteroátomos de M;

R-., R_, e R_ significam independentemente hidrogénio, hidroxi, ou ú' -4 u - um grupo alquilo inferior;

e Y significa N ou. Cri;

earaeterizado por compreender a reaccão de um composto de fórmula (III):

/qV. _a _ Het em qus R-,, R, A e Het são coma an ter iormen te definidos, com um composto tendo um grupo metileno activado oom a fórmula (IV):

R.,

Rn em que R e RA, s3u uc ãcibÍLâSj a baixa tempe acordo com a. fórmula (I fórmula ίV):

a n te r iur m en t e d ei ι < ι1 d o ·= , e ι n c u n d i ç 3e s ou a. condensação de um comoosto tendo a

Het em que? Ra, Ra , RA, A e Het são como anteriormente definidos, com ό ' 4 ' ·_ι ' um composto tendo a fórmula (VI):

VI

R,

em que ^R! e R^, são como anterio num sol vente inerte j a temperatura normal ou elevada, de modo obterem-se compos tos ds SiCOrd O C om a fórmula. (11, ou a reacção de u.m coirpos-

to tendo a fórmula (II):

R3

Het

II em que R^, R^ e>ão oljiiio a, ι tt?r iormei i te definidos, com um composto tendo a fórmula (VII):

ί’^!· 4

R„ são coma anteriormente definidos, e R,_

i. i o um grupa alquila inferior, de modo a formarem-se compostos de acordo com a fórmula (I), onde Y é CH, ou a reacção de compostos de fórmula(I) onde Rt- é hidrogénio e A, Het, R , R_,, R_, e R „ são como anteriormente definidos, com haleto de alquilo, num solvente inerte, e na presença de uma base inorgânica ou orgânica, de modo a formarem— -se compostos de fórmu.la ( I ) onde R,_ é um grupo alquilo inferior ,

Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se preparar a •C4- ( 1 , 1 -d icianometi 1 ideno-hid razino) f eni 1 3-4,5-di-hidrcj-5-meti lpir idazin-3<2H)-ona ou um seu de adição de ácidos.

sal

35. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparai'· a à-C4-(l,l-dici.anometilideno-hidrazino)fenι1]—4,5~di—hidropiridazin—3(2H)-ona ou um seu sal de adição de ácidos.

45.

terizado por — Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracse preparar a <E)~ó~L2-(4-(1,1-dicianometi1idemo-hidraz ino)fenil)eteni13-4,5-di-hidro-5-meti1 piridazin-3(2H)-ona ou um seu sal de adição de ácidos.

55. — Processo de acordo com terizado por se preparar a 5-14-(1,1no) fen i 1 3-5 , é?-d i-hid ro-t-meti 1-1,3 seu sal de adição de ácidos.

ι Reivindicação 1, carac! icianometi1ideno-hidrazi4-1 i ad i az in-2(3H)-on a ou um

-C4-(1,1—dicianometi1ideno—hidraziLadiazin-2(3H)-ona ou um seu sal de terizado por se preparar a no ) feni. 1 3-5,6-di-hidro-l , 3, adição de ácidos.

7â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 6-C4~(1,1-diaceti1 meti 1ideno-hidrazi~ no)feni13-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)-ona ou um seu sal de adição de ácidos.

roc s e acorc :om ί no ι í terizado por se preparar a 5-C2(4-(l zino)feni1)eteni13-5,6-di-hidro-l,3,4seu sal de adição de ácidos.

,1-dicianometi1ideno-hidrat iadiaz in-2 (3H >-ona ou unt

9ê. - Processo de acordD cdiu a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 6-C4-(1,1~dicianometi1ideno-hidrazino ) feni 1 3-4,5-di-hidro-5-meti .1 -1 , 2,4-triazin-3 ( 2H )-ona ou um seu. sal de adição de ácidos.

lOâ. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 6-C4-( 1 , 1—dicianometi 1 idencr-hidrazino > Teni 1 3-4,5-di-hidro-1,2,4-triaz in-3 ( 2H) -ona ou. um seu sal de adição de ácidos.

11*. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se prenarar;

6-C4—(1,1-dicianometi1idsno-hidrazino)feni13 —pi r idaz in —3(2H)-ona 6 — C 4—(1 —c iano-1-etoxicarboni1met i1ideno—hidrazino>fen ί13-4,5—d i — -hidropiridazin-3(2H)-ona

6-C4-C1,1-dicianometi1ideno-hidrazino>-2-hidroxifeni13-4,5-di-hidropi ri d a z in-3(
2H>-ona

6-C4 - ( 1 -ci-ana-1 - (Ν, N-die ti 1 aroinacarbon i.1 > meti 1 ideno-hidraz ina ) fe~ n i1j-4,5-d i-hidropirida zin-
3(2H)-ona

6-C 4-<1-atoxicarbani1-1-n itramati 1idena-hidrazinaifenil3-4,5-d i~ hid raoiridazin—3(2H)—ona á-C4-( 1 -aceti 1-1- < N, N-die ti. laminocarbon i 1 ) metil ideno-hidraz ino ) feni 1 3-4,5-di-hidropiridazin-3<2H)-ona

6-C4-( 1-e tox icarban i 1 -1 - ( 4-pir id i 1 > meti 1 ideno-hidrazino) f en i. 1 3 -4,5-d i-hidropi ridazin-3(2H)-ona ó-C4-( 1 , 1 — b is ( e tox icarbon i. 1 Imetilideno—hidrazino)fenil3—4,5—di— hidropi r idaz in-3 ( 2.H ) -ona

6-C4-(1-aceti 1-1-etoxicarbon i1>meti 1ideno-h idraz ino tfen i13-4,5-di-hidropiridaz in—3 ( 2H ) -ona.

éi-C4-( 2,6-dioxo-l-cic. lo-bexi 1 i 1 ideno-hidrazino ) f eni 1 3-4,5-d i-hidropi r idaz in-3(2H)-ona

6-C4- (3,5-d ime ti 1 (4-p ira zol ideno-h idraz ino) f eni. 1 3-4,5-d i-hidropi r i d a ζ ι n -3 ( 2H)-on a

Íj-Γ.4- (1-aoetil- 1-f en i 1 meti 1 ideno-hidrazino) f en i 1 3-4,5-di-hidrop i r i d a z i n -3 ( 2H '/ -on a á-Γ. 4- ( 1-c 1 oro-1 - etoxicarboni 1 meti 1 ideno-hidrazino >fenil3-4,5-di-hid ropiridaz.in-3 (2H) -ona

6-C4 - ( 1-aminooarboni 1-1-cianometi 1 ideno-hidrazino > feni1 3-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)-ona

6-C4-(l-aceti1-1-benzoi1meti 1ideno-hidrazino >feni13-4,5-d i-hid ropi r i d a z in-3(2H)-on a ò- Γ. 4— ( 1 — c i ano— 1 — (2—pi r idi 1 ) meti 1 ideno-hidrazino >fenil3—4,5-di-hidropiridazin-3C2H)-on a

6-Γ.4- í 1 , 1 -diaceti 1 met i 1 ideno-hidrazino > f eni 1 3-4,5-di-hidro-5-met i 1 p i r i d a z i n - 3 < 2 Η '/ - o n a

6-C4-(1-amino-l-aminocarbonilmeti1ideno-hidrazino)feni13-4,5-di-hidropirida.zin-3 ( 2H ) -ona ij — C 4- l 2,2—bi se tox i c arboni 1 vini 1 > aminoíen i 1 3 - 4,5—d i-hidropi r i dazin—3(2H >—on a

A-C4-(2,2-dicianovini1)aminofeni13-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)6-C 4-(2„2-diaceti1vin i1)aminofeni13-4,5-di-hidropiridaz in-3(2H)“υΠ -3.

A-C 4— (1-etoxicarboni1-1-etoxicarboni1(aceti1)meti 1ideno-hid raz ino)feni13-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)-ona

A-C 4-(1,1-dic ianometi1ideno-N' '-meti 1(hidraz ino)fen i13-4,5—di-hidropiridazin-3(2H)-ona

A-E4-(2-amino-1,1,3-tricianopropeni1ideno)hid raz i no)fen i13—4,5—di-hidropiridazin-3<2H)-ona

A-C4-(1,1—d ic ianometi1ideno-N' '-met i1(hidraz ino)fen i13-4,5—di-hidro-5-meti1piridazin-3(2H)-ona

A- E 4- (2-amino- 1 ,3—d ic i ano—3-me to:·; ic ar bon i 1 propen i 1 ideno Ihidrazino)feni13-4,5-di-hidropiridazin-3(2H)-ona

A-C 4-(1,1-d icianometi1ideno)hidrazino)feni13-4,5-d i-hidro-4-meti1piridazin-3(2H)-ona

6-14-(1,1-dicianometi 1 ideno) hidraz ino ) feni 1 3-5,6-di-hidrc<-l ,3,4-oxadiazin-5(4H)-ona (E)-A-C 2-(4—(1,1-d icianometi1ideno)hidrazino)feni1)eteni13-5-met i1ρ i r ida z i n-3(2H)-ona

A-C 2-(4—(1,1-dic ianometi1ideno)hidraz ino)fen il)eti13-4,5-d i-hidro-5-meti1piridazin-3(2H)-ona

A-C 2,5-dimeti 1-4-(1,1—d ic i anometi1ideno—hid raz ino)fen i13-4,5-di-hidro-5-meti 1piridazin-3(2H)-ona

A-E4-(1,1-dicianometi1ideno-hidrazino)feni13-5-meti1piridazin-3(2H)-ona

A-C 4— (1,1-d ic ianometi1ideno-N-meti1-hidraz ino)fen i13-4,5-d i-hidro-5-meti1piridazin-3(2H 5-ona

A-C4-(1-ciano-1-carbamidometi1ideno-hidraz ino)feni13-4,5—d i-hidro-5-meti1piridazin-3(2H)-ona
4-C 4-(1,1-dicianometi1ideno-hid raz ino)fen i13 f ta 1 az in-1(2H)-ona A-C4-(1,1-dicianometi1ideno-hidrazino)fenil3-4,5-di-hidro-5-meti1-1,2,4-triazín-3(2H5-ona ou ό- [4-(1,1 -dic ianometi 1 idsno-hid raz ino '/ f eni I I —4 , ΰ-d i —hidrc?--1,2,4—

-triasin-3(2H)-ona ou um seu. sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável,

12-â. - Processa para a preparação de um composto de fórmula (Ilb):

em que R-,, R^, R^ e R^_, são como anteriormente definidos na Reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IIc):

^RI 3 ^W~\ O )—CH=CH-C r '

R,

IIc em que R^, R^ , R^ e R^^· são como anteriormente definidos, W é um grupo nitro ou acstamido e X é halogénio, com uin composto de fórmula ( 11d) :

H^N - NH octu

I Id num solvente inerte, a tempere tura. ei evade. _l( de modo e. f ormarerrr-se L.ιj(ΤιρljstDzi de e.eróo corri e. τormu 1 e jl I eϋ / ^S\

CH=CH->0

N-N ^R1 3 ^R1 1 lie em que R-,, R , após o que o hidrolisado, de fórmula (Ilb), definidos.

R_n, ^e W são como anteriormente definidos, grupo nitro é reduzido ou o grupo acetamido ê modo a obterem—se compostos de acordo com a em que R^, R, , R, , e R,-, são como anteriormente ó' *t' 11 j. ό

13é. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por se preparar a 5~C2-(4~aminofenil>etenill-5,ó—d i—hidr o—1,3,4—t iad i az in—2(3H)-on a,

14â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se utilizar o composto da fórmula (11b):

em que R-. e Rú sigificam índependentemente hidrogénio, hidroxi ou u.ffi grupo alquilo inferior e R, . e Fç_ sigificam independentemente χ χ 1 -Jj hidroqénio ou uin qrupa tos da fórmula (.lb):

ui lo inferior, na preparação de compc em que R , R_o, Reivindicação 1 ‘1 1 ão c orno de f i n i□os na.

Lisboa, 9 de Fevereiro ue 1990

J. PEREIRA DA CRUZ Agente CFiciai íú PrepriedaJa Industrial RUA VICTCfl CCRP®N, 10-A. i.·

1200 LISBOA