CZ286036B6 - Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky - Google Patents

Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky Download PDF

Info

Publication number
CZ286036B6
CZ286036B6 CS90557A CS55790A CZ286036B6 CZ 286036 B6 CZ286036 B6 CZ 286036B6 CS 90557 A CS90557 A CS 90557A CS 55790 A CS55790 A CS 55790A CZ 286036 B6 CZ286036 B6 CZ 286036B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
dihydropyridazin
formula
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CS90557A
Other languages
English (en)
Inventor
Heimo Olavi Haikala
Erkki Juhani Honkanen
Kari Kalevi Lönnberg
Pentti Tapio Nore
Jarmo Johan Pystynen
Anne Maria Luiro
Aino Kyllikki Pippuri
Original Assignee
Orion-Yhtymä Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion-Yhtymä Oy filed Critical Orion-Yhtymä Oy
Publication of CZ55790A3 publication Critical patent/CZ55790A3/cs
Publication of CZ286036B6 publication Critical patent/CZ286036B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé substituenty mají specifický význam, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky na jejich bázi. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kardiotonický, antihypertensitivní a vasodilatační účinek.ŕ

Description

Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyridazinonových, dihydropyridazinonových, oxadiazinonových, thiadiazinonových nebo triazinonových sloučenin, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako kardiotonická činidla, antihypertenzivní činidla a vasodilatátory pro léčení nedostatečného srdečního prokrvení.
Dosavadní stav techniky
V současné době se nachází ve stadiu klinických pokusů série sloučenin určených pro léčení městnavého srdečního selhání, jejichž mechanismus působení je založen na inhibici isozymu III fosfodiesterasy (PDE III). Tyto sloučeniny zahrnují mibrinone (popsaný v US 4 303 951), pimobendan (popsaný v US 4 361 563), adibendan (popsaný v EP 145 019) a MC1-154 (popsaný vEP 161 632). Tyto sloučeniny zvyšují kontraktilitu srdečního svalu a vyvolávají vasodilataci. Dlouhodobá aplikace těchto sloučenin však může vést k přetížení srdečního svalu vápníkem, které by mohlo spustit arrhytmie. Naproti tomu sloučeniny podle vynálezu zvyšují kontraktilitu srdečního svalu zvýšením vápníkové sensitivity kontraktilních proteinů v rozsahu, který je závislý na koncentraci vápníku, a proto neindukují přetížení srdečního svalu vápníkem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny obecného vzorce I
Het (I) kde Het znamená jednu z následujících skupin
nebo
kde každý ze symbolů Rn, Rb a RH nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Rb navíc představuje hydroxyskupinu, Z představuje síru, kyslík nebo iminoskupinu;
-1 CZ 286036 B6
A představuje vazbu nebo skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CH2-CH2-;
každý ze symbolů Rj a R2 nezávisle představuje nitroskupinu, kyanoskupinu, halogen, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, monocyklickou nebo bicyklickou arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu saž 19 atomy uhlíku, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku nebo některou ze skupin obecného
vzorce
NC NH,
/ 6 — CON nebo \ S * \>C nebo — COCH, COORe
\ / '
R7
kde Rý představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Rg představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R7 představuje kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR10, v níž R10 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
nebo
R] a R2 dohromady představují pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy a který je popřípadě substituován substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s až 18 atomy uhlíku, monocyklickou a bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylarylskupinu saž 18 atomy valkylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém arylovém zbytku, monocyklickou nebo bicyklickou halogenarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu, alkylcykloalkylskupinu s až 18 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylaminoskupinu s až 18 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s až 18 atomy uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém arylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu a alkylthioskupinu s až 18 atomy uhlíku;
každý ze symbolů R3, R4 a R5 nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; a
Y představuje dusík nebo skupinu CH;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Dále je předmětem vynálezu také způsob přípravy pyridazinonových, dihydropyridazinonových, oxadiazinonových, obecného vzorce I definovaných výše, jehož podstata spočívá v tom, že se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje vodík, Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
-2CZ 286036 B6 kde R3, Rt, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou mající aktivovanou methylenovou skupinu obecného vzorce IV
CH2 (IV) kde Rj a R2 mají význam definovaný v nároku 1, za kyselých podmínek při 0 až 20, přednostně 0 až 5 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, kondenzuje sloučenina obecného vzorce V
Het (V)
kde R3, R4, R5, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VI
(VI) kde Ri a R2 mají význam definovaný v nároku 1, v inertním rozpouštědle při 15 až 150, přednostně 80 až 100 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje vodík, Y představuje skupinu CH a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
R3
Het (II)
kde R3, R4, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII
R
(VII) kde R] a R2 mají význam definovaný v nároku 1 a Ri5 je alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, s alkylhalogenidem s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylskupině v inertním rozpouštědle a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
-3CZ 286036 B6
Předmětem vynálezu jsou i heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lib
(lib) kde R3 a R4 nezávisle představuje vždy vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R11 a Ri3 nezávisle představuje vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako meziprodukty pro přípravu thiadiazinonových sloučenin obecného vzorce I definovaných výše.
Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje pyridazinonovou, dihydropyridazinonovou, oxadiazinonovou, thiadiazinonovou nebo triazinonovou sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo alespoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
Meziprodukty vzorce II
(ΙΓ) se mohou připravit způsoby popsanými v literatuře, například způsobem popsaným v EP 52 442, US 4 656170 a v J. Med. Chem. 17,273 až 281 (1974).
(lib) kde R3, R4, R] 1 a RI3 mají výše definovaný význam, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce líc /J. Org. Chem., 28, 2446-2447, 1963, Hudson, R. et al./
(líc)
-4CZ 286036 B6 kde R3, R4, Rh, Rj3 mají výše definovaný význam, W je nitroskupina nebo acetamidoskupina a X je halogen, se sloučeninou vzorce lib /J. Liebigs Ann. Chem. 791-799, 1977, Ege, G. et al./
H2N-NH-C-OCH3
II s
(lid) v inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě za vzniku sloučeniny vzorce Ile
Ra
(Ile) kde R3, R4, Rlb Rj3 a W mají výše uvedený význam, načež se nitroskupina redukuje nebo acetamidoskupina se hydrolyzuje za vytvoření sloučeniny II b, kde R3, R4, Rlt a RI3 mají výše uvedený význam.
Sloučeniny vzorce lib se mohou použít při přípravě sloučenin vzorce I majících strukturu Ib
R11
kde Ri, R2, R3, R4, R5, Rn, Ri3 a Y mají výše uvedený význam.
Sloučenina vzorce II se nechá reagovat s kyselinou dusitou za vytvoření diazoniové sloučeniny vzorce III
(III) kde R3, R4, A a Het mají výše uvedený význam. Diazoniová sloučenina III se nechá potom reagovat se sloučeninou mající aktivovanou methylenovou skupinu vzorce IV
(IV)
-5CZ 286036 B6 kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, za kyselých podmínek při nižší teplotě a získají se sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Nebo se mohou sloučeniny vzorce I podle vynálezu připravit kondenzací sloučeniny vzorce V
Het (V)
kde R3, R4, R5, A a Het mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce VI
(VI) kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle při normální nebo zvýšené teplotě a získají se sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Sloučenina vzorce V se může připravit ze sloučeniny vzorce III podle metod známých v literatuře.
Nebo se mohou sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde Y je CH, připravit reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce VII
(VII)
kde Ri a R2 mají výše uvedený význam a R15 je nižší alkylová skupina, v inertním rozpouštědle při normální nebo zvýšené teplotě a získají se sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Sloučeniny vzorce IV a VI jsou buď obchodně dostupné produkty, nebo se mohou připravit podle metod známých v literatuře.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde R5 je nižší alkylová skupina, se mohou také připravit alkylací sloučenin vzorce I, kde R5 je vodík, alkylhalogenidem v inertním rozpouštědle a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
Termín „alkyl“ použitý samotný nebo jako část jiné skupiny zahrnuje přímé a rozvětvené řetězcové zbytky až do 18 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 8 atomů uhlíku, nejvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Termín „nižší alkyl“ použitý samotný nebo jako část jiné skupiny zahrnuje přímé a rozvětvené zbytky obsahující 1 až 7, s výhodou 1 až 4, nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku. Specifickým příkladem alkylu a nižšího alkylu je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, oktyl, decyl, a dodecyl včetně jejich různých rozvětvených isomerů.
Termín „acyl“ použitý samotný nebo jako část jiné skupiny zahrnuje alkylkarbonylovou nebo alkenylkarbonylovou skupinu, přičemž alkylová a alkenylová skupina má výše uvedený význam.
-6CZ 286036 B6
Termín „aryl“ použitý samotný nebo jako část jiné skupiny se týká monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu. Specifickým příkladem arylové skupiny je fenyl, naftyl, a pod. „Aroyl“ znamená arylkarbonylovou skupinu.
Termín „alkoxy“ použitý samotný nebo jako část jiné skupiny zahrnuje alkylovou skupinu definovanou výše připojenou na atom kyslíku.
Termín „substituovaný“ použitý ve spojitosti s různými zbytky se týká halogenových substituentů jako fluoru, chloru, bromu, jodu nebo trifluormethylové skupiny, dále zahrnuje aminové, alkylové, alkoxy, arylové, alkyl-arylové, halogenarylové, cykloalkylové, alkylcykloalkylové, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylamino-nitro-kyano, thiolové nebo alkylthio-substituenty.
„Substituované“ skupiny mohou obsahovat 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2, nej výhodněji jeden z výše uvedených substituentů.
Aplikovatelné soli sloučenin se mohou připravit známými metodami. Fyziologicky vhodné soli jsou použitelné jako účinné léky, avšak výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.
Sloučeniny podle vynálezu se formulují do dávkových forem za použití známé techniky. Sloučeniny podle vynálezu se podávají pacientům jako takové nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými přísadami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž je obsah účinné sloučeniny v přípravku 1 až 100 % hmot. Výběr vhodných složek pro přípravek je rutinní záležitost odborníka. Je jasné, že se mohou také použít vhodné nosiče, rozpouštědla, přísady vytvářející gel, přísady tvořící disperze, antioxidant, barviva, sladidla, smáčedla a další přísady normálně používané v tomto odvětví technologie.
Přípravky se podávají enterálně nebo parenterálně, orální způsob je jednodušší a výhodnější.
Směsi se formulují v závislosti na účelu léčení, normálně jsou zcela dostatečné nepotažené tablety. Někdy je účelné použít potažené tablety, tj. tzv. enterotablety, k zajištění, aby lék dosáhl žádané části gastrointestinálního traktu. Také se mohou použít dražé a kapsle.
Běžným způsobem je možné formulovat přípravky, které uvolňují účinnou složku pomalu během prodlouženého časového úseku.
Je také možné podat žádanou dávku léku za použití čípku. Čípky se také podávají, když se požaduje žádaný systemický účinek u pacientů majících nevolnost a podobné symptomy.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s jinými léky.
Nedostatečné prokrvování srdce je charakterizováno snížením srdeční činnosti a zvýšením pravého a levého ventrikulámího tlaku. Tyto hemodynamické podmínky mohou produkovat symptomy dušnosti, únavy a edemu.
Léčení nedostatečného srdečního prokrvování obvykle spočívá na třech základních faktorech stanovujících srdeční činnost: předběžném zatížení, impedancí a kontraktilitě. Vasodilatace může zlepšit srdeční činnost snížením předběžného zatížení a/nebo impedance. Srdeční výkon se může zvýšit přímo zvýšením kontraktility.
Závažnost nedostatečného srdečního prokrvení je obvykle klasifikována New York Heart Association kategoriemi:
-7CZ 286036 B6
Třída I, II, III nebo IV. Terapeutický přínos snížení předběžného zatížení a impedance nebo zvýšení kontraktility se může měnit mezi třídami a jednotlivými pacienty. Proto může být výhodné mít sloučeniny, které produkují různé stupně vasodilatace a zvýšení kontraktility.
Série sloučenin, jejichž mechanismus je založen na inhibici fosfodiesterázového isozymu III /PDEm/, jsou právě v klinickém zkoušení léčení nedostatečného srdečního prokrvování. Tyto sloučeniny zvyšují kontraktilitu srdečního svalu a vyvolávají vasodilataci. Avšak je možné, že dlouhodobá aplikace těchto sloučenin vede k přetížení vápníkem v srdečním svalu, což by mohlo být příčinou arytmie. Vasodilatace založená na inhibici PDEm je výhodou a proto je také žádoucí, aby přítomné sloučeniny byly PDEm inhibitory. Přesto je hlavní mechanismus ke zvýšení srdeční kontraktility mechanismem, který neprodukuje přetížení vápníkem. Zlepšení přesunu intracelulámího vápníku uvolněného z sarkoplasmického retikula a zvýšení citlivosti vápníku kontraktilních proteinů jsou mechanismy, které nevyvolávají přetížení vápníkem.
Kontrakce srdečního svalu a vaskulámího hladkého svalu je umožněna vázáním vápníku na troponin a calmodulin. Ke zvýšení kontrakce srdečního svalu a k odstranění vasokontrakce byl nalezen troponin jako ohnisko přítomných sloučenin. Hlavní třídicí metodou bylo proto měření retenční doby sloučeniny vtroponinu za použití vysokotlaké kapalinové chromatografické kolony /HPLAC/ za použití pohyblivé fáze bez vápníku /EDTA roztok v tab.l/ nebo s 30 mM vápníku /Ca2+ roztok v tab.l/, aby se zjistila závislost vázání vápníku na troponin. Obchodně dostupný troponin se kopuloval na matrici HPLAC kolony /velikost 10 cm x 5 mm/ SelectiSpher - 10™ Activated Tresyl silica. Sloučeniny protékající kolonou rychlostí 1 ml/min. a detekují se ultrafialovou spektrofotometru.
PDEm inhibice byla studována za použití enzymového přípravku izolovaného ze srdce psa a morčete podle Alajoutsijarvi and Nissinem /Anal. Biochem. 165, 128-132, 1987/. Výsledky jsou uvedeny v tab. 2.
Kardiotonický účinek sloučeniny byl studován na isolovaném, elektricky poháněném, pravém ventrikulámím papilámím svalu morčete. Ke srovnání kardiotonického účinku založeného na inhibici PDEm k účinku založeném na jiném mechanismu byly prováděny pokusy v normálním Tyrodově roztoku /Otani et al, Japan. J. Pharmacol. 45,425,1987/ a také v roztoku s carbocholem k eliminování kardiotonického účinku následkem inhibice PDEm /Alousi & Johnson, Circulation, 73 /suppl. III/, 10-23, 1986/. V některých pokusech byl odstraněn extracelulámí vápník k demonstrování, že přítomné sloučeniny nefungují změnou vstupu vápníku do buňky a místo účinku sloučenin je skutečně umístěno uvnitř buňky a nikoliv na membráně buňky /tab. 3/. To samé bylo ověřeno za použití verapamilu jako látky blokující vstup vápníku v roztoku.
Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají význačnou vazbu na tropin závislou na vápníku ve srovnání se srovnávacími sloučeninami /tab. 1/. Existence mechanismus, který je nezávislý na extracelulámím vápníku, byla potvrzena zkoumáním schopnosti sloučenin vyvolávat napjaté kontrakce na papilámím svalu morčete za nepřítomnosti extracelulámího vápníku. K potvrzení, že tento intracelulámí mechanismus se nevztahuje k inhibici PDEm, byl zkoušen carbachol k posunu křivky sloučenin s odezvou na dávku. Přítomné sloučeniny mají alespoň jeden kardiotonický mechanismus účinku, který se nevztahuje k inhibici PDEm enzymu, protože křivky s odezvou na dávku některých sloučenin nebyly posunuty doprava za přítomnosti carbacholu /tab. 3/. Schopnost přítomných sloučenin vyvolat napjatou kontrakci za nepřítomnosti extracelulámího vápníku /tab. 3/ ukazuje, že mechanismus nezávislý na PDE je zlepšením přesunu vápníku uvolněného z sarkoplasmického retikula a/nebo zvýšením citlivosti vápníku kontraktilních proteinů. Kromě toho jsou přítomné sloučeniny také účinnější inhibitory PDEm u srdečního svalu psa a morčete než srovnávací sloučeniny /tab. 2/.
-8CZ 286036 B6
Tabulka 1.
Doba zadržení sloučenin v troponin - HPLAC koloně
Sloučenina Ca2 + roztoku EDTA roztok Poměr Ca2+ /EDTA
Příklad 6 4,8 min. 2,7 min 1,78
Příklad 1 3,5 min. 2,2 min 1,59
Příklad 7 5,4 min 4,2 min 1,29
Příklad 33 6,6 min 3,9 min 1,69
Příklad 41 10,5 min 4,8 min 2,19
Příklad 43 2,4 min 1,2 min 2,00
Příklad 45 2,1 min 0,9 min 2,33
Příklad 49 18,4 min 8,0 min 2,30
milrinone 1,2 min 1,2 min 1,00
adibendan 14,8 min 15,0 min 0,99
pimobendan 70,4 min 79,6 min 0,88
MCI-154 6,4 min 12,4 min 0,52
Tabulka 2
Inhibice srdeční fosfodiesterázy III . ICjo-hodnota/μΜ/
Sloučenina Pes morče
příklad 6 0,062
příklad 7 0,23
příklad 1 0,27
příklad 33 0,006
příklad 41 0,024
příklad 43 0,017
příklad 49 0,024
příklad 44 0,051
MCI-154 0,42
milrinone 0,58 0,44
adibendan 1,00
pimobendan 1,75
Tabulka 3
Kardiotonické účinky sloučenin na papilámím svalu u morčete
A B Poměr C
Sloučenina EC50, μΜ ECS0, μΜ B/A
příklad 6 0,17 0,16 0,94 ano
příklad 7 0,74 2,7 3,6 +
příklad 1 1,8 3,6 2,0 ano
příklad 33 0,30 ano
příklad 41 0,12 ano
-9CZ 286036 B6
Tabulka 3 - pokračování
A B Poměr C
Sloučenina EC5o, μΜ EC50, μΜ B/A
příklad 44 1,1 ano
příklad 49 1,1 ano
Milrinone 0,36 5,5 15,3 ne
Pimobendan 3,3 ne
A = pokusy prováděné bez carbacholu
B = pokusy prováděné za přítomnosti 10 μΜ carbocholu
C = schopnost vyvolat napjatou kontrakci za nepřítomnosti extracelulámího vápníku; koncentrace léku 100 μΜ + srážení nastává při koncentraci 100 μΜ
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude objasněn bez omezení v následujících příkladech.
Příklad 1
6-[4-/l,l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2 H/on
K roztoku obsahujícímu 0,95 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu a 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 37,5 ml vody se přidá za míchání a chlazení /0 až 5 °C/ 0,38 g dusitanu sodného ve 2,5 ml vody. Po 10ti minutách se přidá 0,33 g malonnitrilu ve 2,5 ml vody. Roztok se míchá 1,5 h při teplotě místnosti, načež se pH upraví roztokem acetátu sodného na 6,0. Produkt se filtruje, promyje vodou a ethanolem.
Výtěžek 1,25 g, t.t. 283 °C.
Příklad 2
6—[4—/1, l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]pyridazin-3/2H/on
0,36 g 6-/4-aminofenyl/pyridazin-3/2H/onu se nechá doreagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1.
Výtěžek 0,45 g, t.t. > 300 °C.
Příklad 3
6-[4-/l-Kyano-l-ethoxykarbonylmethylidenhydrazino/fenyl]—4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,37 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethylkyanoacetátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,5 g, t.t. 235 až 239 °C.
-10CZ 286036 B6
Příklad 4
6-[4-/l,l-Dikyanomethylidenhydrazino/-2-hydroxyfenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,4 g 6-/4—amino-2-hydroxyfenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/-onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,2 g, t.t. 168 až 171 °C.
Příklad 5
6-[4—/l-Kyano-l-/N,N-diethylaminokarbonyl/methylidenhydrazino/fenyl]—4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,5 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3-/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a Ν,Ν-diethylkyanoacetamidem. Výtěžek 0,29 g, t.t. 200 až 205 °C.
Příklad 6
6-[4-/l,l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/on
0,2 g 6-/4-aminofenyl/-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,25 g, t.t. 258 až 263 °C.
Příklad 7
6-[4-/l,l-Diacetylmethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,45 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 2,4-pentandionem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,7 g, t.t. 218 až 223 °C.
Příklad 8
6-[4-/l-Ethoxykarbonyl-l-nitromethylidenhydrazino/fenyl]—4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,57 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethylnitroacetátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,90 g, t.t. 237 až 241 °C.
Příklad 9
6-[4-/l-Acetyl-l-/N,N-diethylaminokarbonyl/methylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,5 g 6-/4-aminofenyl/—4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a Ν,Ν-diethylacetoacetamidem. Výtěžek 0,26 g, t.t. 257 až 262 °C.
-11CZ 286036 B6
Příklad 10
6-[4-/l-Ethoxykarbonyl-l-/4-pyridyl/methylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin3/2H/on
0,57 g 6-/4-aminofenyl/—4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethyl 4-pyridylacetátem.
Výtěžek 0,67 g, t.t. 225 až 230 °C.
Příklad 11
6-(4-/1, l-Bis/ethoxykarbonyl/methylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,38 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a diethylmalonátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,4 g, t.t. 175 až 178 °C.
Příklad 12
6-[4-/l-Acetyl-l-ethoxykarbonyl/methylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,5 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethylacetoacetátem jak popsáno v příkladě 1. Výtěžek 0,34 g, t.t. 110 až 115 °C.
Příklad 13
6-(4-/2,6-Dioxo-l-cyklohexylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,38 g 6-/4-aminofenyl/—4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 1,3-cyklohexandionem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,6 g, t.t. 253 až 256 °C.
Příklad 14
6-(4-/3,5-Dimethyl/4-pyrazolidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,38 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 3,5-dimethylpyrazolem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,4 g, t.t. 315 až 318 °C.
Příklad 15
6-(4-/1, l-Bis/ethoxykarbonyl/methylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
Roztok obsahující 0,60 g hydrochloridu 6-/4-hydrazinofenyl/—4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu a 0,45 g diethylketomalonátu v 10 ml 50% ethanolu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda a produkt se filtruje a promyje vodou. Výtěžek 0,35 g, t.t. 176 až 178 °C.
-12CZ 286036 B6
Příklad 16
6—[4—/1-Acetyl-l-fenylmethylidenhydrazino/fenyl]—4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,5 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 3-fenyl-2-butanonem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,12 g, t.t. 113 až 118 °C.
Příklad 17
6-[4—/l-Chlor-l-ethoxykarbonyl/methylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,38 g 6-/4-Aminofenyl/—4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethyl 2-chloracetátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,45 g, t.t. 225 °C.
Příklad 18
6-[4-/l-Karboxamido-l-kyanomethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,57 g 6-/4-aminofenyl/—4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a kyanoacetamidem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,79 g, t.t. > 350 °C.
Příklad 19
6-[4-/l-Acetyl-l-benzoylmethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,57 g 6-/4-Aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 4-fenyl-2,4-butan-dionem. Výtěžek 0,29 g, t.t. 195 až 198 °C.
Příklad 20
6-[4-/l-Kyano-l-/2-pyridyl/methylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,57 g 6-/4-aminofenyl/—4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 4-pyridylacetonitrilem. Výtěžek 0,83 g, t.t. 279 až 283 °C.
Příklad 21
6-[4-/1,1 -Diacetylmethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/on
0,4 g 6-/4-aminofenyl/-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 2,4-pentandionem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,6 g, t.t. 194 až 196 °C.
Příklad 22
6-[4-/l-Amino-l-karboxamidomethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
-13CZ 286036 B6
Sloučenina připravená v příkladu 17 se rozpustí v koncentrovaném amoniaku a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Produkt se filtruje, promyje vodou a suší se. T.t. 260 až 266 °C.
Příklad 23
6-[4-/2,2-Bis/ethoxykarbonyl/vinyl/aminofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
Roztok obsahující 0,3 8g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu a 0,45 g diethylethoxymethylenmalonátu v 5 ml suchého ethanolu se zahřívá 1,5 hod. pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt filtruje a promyje vodou. Výtěžek 0,3 g, t.t. 164 °C.
Příklad 24
6-[4-/2,2-Dikyanovinyl/aminofenyl]—4,5-dihydropyridazin-3-/2H/on
Roztok obsahující 0,38 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu a 0,3 g ethoxymethylenmalonnitrilu v 5 ml ethanolu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Výtěžek 0,25 g t.t. 290 až 295 °C.
Příklad 25
6-[4-/2,2-Diacetylvinyl/aminofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
Roztok obsahující 0,38 g 6-/4-aminofenylM,5-dihydropyridazin-3/2H/onu a 0,4 g 3-ethoxymethylen-2,4-pentandionu v 5 ml ethanolu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Výtěžek 0,3 g, t.t. 218 až 222 °C.
Příklad 26
6-[4-/l-Ethoxykarbonyl-l-ethoxykarbonyl/acetyl/methylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,37 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 0,43 g diethyl 3-ketoglutarátu jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,75 g, t.t. 174 až 181 °C.
Příklad 27
6-[4-/l,l-Dikyanomethyliden-N-methyl/hydrazino//fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
Roztok obsahující 0,28 g sloučeniny popsané v příkladu 1, 0,16 ml methyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se ethanol a potom voda. T.t. 247 až 250 °C.
Příklad 28
6-[4-/2-Amino-l, 1,3-trikyanopropenyliden/hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
-14CZ 286036 B6
0,37 g 6-[4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 0,28 g 2-amino-l-propenyl-l,l,3-trikarbonitrilu jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek %, t.t. >300 °C.
Příklad 29
6-[4-/l,l-Dikyanomethyliden-N-methyl/hydrazino//fenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin3/2H/on
Roztok obsahující 0,28 g sloučeniny popsané v příkladu 6, 0,16 ml methyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a přidají se 2 ml ethanolu a potom 5 ml vody. Produkt se filtruje a suší. Výtěžek 0,2 g, t.t. 161 až 165 °C.
Příklad 30
6-[4-/2-Amino-l,3-dikyano-3-methoxykarbonylpropenyliden/-hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,37 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným, a 0,35 g methyl 3-amino-2,4-dikyanokrotonátu jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,5 g, t.t. > 300 °C.
Příklad 31
6-[4—/l,l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydro-4-methylpyridazin-3/2H/on
0,44 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydro-4-methylpyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,3 g, t.t. 240 až 245 °C.
Příklad 32
2—[4—/1, l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-5,6-dihydro-l ,3,4-oxadiazin-5/4H/on
0,76 g 2-/4-aminofenyl/-5,6-dihydro-l,3,4-oxadiazin-5-/4H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,65 g, t.t. 350 °C /rozkl./
Příklad 33 /E/-6-[2-/4-/l,l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl/-ethenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/on
0,23 g 6-[2-/4-aminofenyl/ethenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,3 g, t.t. 195 až 200 °C.
-15CZ 286036 B6
Příklad 34 /E/-6-[2-/4-/l,l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl/-ethenyl]-5-methylpyridazin-3/2H/on
0,47 g 6-[2-/4-aminofenyl/ethenyl]-5-methylpyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,6 g, t.t. 325 °C /rozkl./.
Příklad 35
6-[2-4-/l,l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl/ethyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin3/2H/on
0,45 g 6-[2-/4-aminofenyl/ethyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,59 g, t.t. 153 až 157 °C.
Příklad 36
6-[2,5-Dimethyl-4-/1, l-dikyanomethylidenhydrazino/-fenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/on
0,46 g 6-/4-amino-2,5-dimethylfenyl/-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,6g, t.t. 197 až 199 °C.
Příklad 37
6—[4—/1,1 -Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-5-methylpyridazin-3/2H/on
0,2 g 6-74-aminofenyl/-5-methylpyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,2 g, t.t. 265 až 273 °C.
Příklad 38
6-(4-/1,1-Dikyanomethyliden-N-methylhydrazino/fenyl]—4,5-dihydro-5-methylpyridazin3/2H/on
0,28 g 6-(4/1,l-dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/onu /příklad 6/, 0,16 ml methyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného v 10 ml acetonu se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a na zbytek se působí 50% směsí ethanol - voda. Produkt se filtruje, výtěžek 0,2 g, t.t. 161 až 165 °C.
Příklad 39
6-[4-/l-Kyano-l-karbamidomethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin3/2H/on
-16CZ 286036 B6
0,48 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a kyanoacetamidem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,66 g, t.t. 261 až 265 °C.
Příklad 40
4— [4—/1, l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-ftalazin-l-/2H/on
0,23 g 4-/4-aminofenyl/ftalazin-l/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,25 g, t.t. 350 °C /rozkl./.
Příklad 41
5— [4—/1,1 -Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-5,6-dihydro-6-methyl-l ,3,4—thiadiazin2/3H/on
0,25 g 5-/4-aminofenyl/-5,6-dihydro-6-methyl-l,3,4-thiadiazin-2/3H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,29 g, t.t. 225 až 229 °C.
Příklad 42
2-(4-/1, l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-5,6-dihydro-l ,3,4-triazin-5/4H/on
0,19 g 2-/4-aminofenyl/-5,6-dihydro-l,3,4-triazin-5/4H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,24 g, t.t. > 350 °C.
Příklad 43
6-(4-/1, l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-l,2,4-triazin-3/2H/on
1,5 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydro-5-methyl-l,2,4-triazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,9 g, t.t. > 350 °C /rozkl./.
Příklad 44
5- (4-/1, l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl]-5,6-dihydro-l ,3,4—thiadiazin-2-/3H/on
0,28 g 5-/4-aminofenyl/-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2/3H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,21 g, t.t. 210 až 215 °C.
Příklad 45
6- (4-/1,1 -Dikyanomethyl idenhydrazino/fenyl]-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-3/2H/on
-17CZ 286036 B6
0,3 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,41 g, t.t. > 350 °C /rozkl./.
Příklad 46
5-[2-/4-Nitrofenyl/ethenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2/3H/on
Roztok obsahující 11,2 g l-chlor-4-/4-nitrofenyl/-2-oxo-3-butenu /J. Org. Chem. 28, 2446, 1963/ a 6,8 g O-methylesteruhydrazinkarbothiové kyseliny v 200 ml acetonitrilu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Krystaly se filtrují a promyjí acetonitrilem a etherem. Výtěžek 7,7 g /59 %/, t.t. 231 až 240 °C.
Příklad 47
5-[2-/4-Am inofeny 1/etheny 1]—5,6-dihydro-1,3,4-thiad iazin-2/3H/on
K roztoku obsahujícímu 7,5 g 5-[2-/4-nitrofenyl/ethenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin2/3H/onu /příklad 46/ v 300 ml pyridinu se postupně přidá 18,0g dithioniČitanu sodného v 150 ml vody. Směs se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Organická fáze se oddělí a odpaří se ve vakuu do sucha. Ke zbytku se přidá voda a produkt se filtruje. Výtěžek 4,0 g /60 %/, t.t. 188 až 196 °C.
Příklad 48
5-[2-/4-Acetamidofenyl/ethenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2/3H/on
Směs obsahující 4,0 g l-chlor-4-/4-acetamidofenyl/-2-oxo-3-butenu /J. Org. Chem., 28, 2446, 1963/ a 2,3 g O-methylesteru hydrazinkarbothioové kyseliny v 150 ml toluenu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Krystaly se filtrují a promyjí toluenem. Výtěžek 3,0 g /65 %/, t.t. 235 až 240 °C.
Příklad 49
5-(2-/4-/1, l-Dikyanomethylidenhydrazino/fenyl/ethenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin2/3H/on
0,4 g 5-[2-/4-aminofenyl/ethenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2/3H/onu /příklad 47/ se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,34 g, t.t. > 350 °C /rozkl./.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny obecného vzorce I
    A - Het (I) kde Het znamená jednu z následujících skupin
    15 kde každý ze symbolů Rn, R]3 a RJ4 nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R13 navíc představuje hydroxyskupinu, Z představuje síru, kyslík nebo iminoskupinu;
    A představuje vazbu nebo skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CH2-CH2-;
    každý ze symbolů Ri a R2 nezávisle představuje nitroskupinu, kyanoskupinu, halogen, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, monocyklickou nebo bicyklickou arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu saž 19 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu saž 19 25 atomy uhlíku, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku nebo některou ze skupin obecného vzorce
    -CON nebo nebo
    -COCH2COOR4
    30 kde R^ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Rg představuje alkylskupinu s
    1 až 7 atomy uhlíku, R7 představuje kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR10, v níž R10 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
    nebo
    R] a R2 dohromady představují pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy a který je popřípadě substituován substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s až 18 atomy uhlíku, monocyklickou a bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 40 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s až 18 atomy v alkylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku
    -19CZ 286036 B6 v monocyklickém nebo bicyklickém arylovém zbytku, monocyklickou nebo bicyklickou halogenarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu, alkylcykloalkylskupinu s až 18 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylaminoskupinu s až 18 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s až 18 atomy uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém arylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu a alkylthioskupinu s až 18 atomy uhlíku;
    každý ze symbolů R3, R4, R5, R[3 nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; a
    Y představuje dusík nebo skupinu CH;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Dihydropyridazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je (E)-6-[2-(4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl)ethenyl]—4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. Thiadiazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-6-methyl-l,3,4-thiadiazin-2-(3H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  4. 4. Thiadiazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2(3H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  5. 5. Thiadiazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[2-(4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2(3H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  6. 6. Triazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 6-[4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]—4,5-dihydro-5-methyl-l,2,4-triazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  7. 7. Triazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 6-(4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  8. 8. Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny obecného vzorce I zvolené ze souboru zahrnujícího
    6-[4-(2-amino-l, 1,3-trikyanopropenyliden)hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-[4-(2-amino-l,3-dikyano-3-methoxykarbonylpropenyliden)hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-( 1, l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro—4-methylpyridazin-3-(2H)on,
    2—[4—(1, l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-l ,3,4-oxadiazin-5(4H)on, (E)—6—[2-(4-( 1, l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl)ethenyl]-5-methylpyridazin-3(2H),
    -20CZ 286036 B6
    6-(2-4-( l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl)ethyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin3(2H)on,
    6-[2,5-dimethyl-4-( 1, l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]—4,5-dihydro-5-methylpyridazin3(2H)on,
    6-(4-( 1, l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-5-methylpyridazin-3(2H)on,
    6-(4-( 1, l-dikyanomethyliden-N-methylhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin3(2H)on,
    6-(4-( l-kyano-l-karbamidomethylidenhydrazino)fenyl]—4,5-dihydro-5-methylpyridazin3(2H)on,
    4-(4-( 1, l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]ftalazin-l (2H)on,
    2-(4-( 1, l-dikyanomethylidenhydrazino))fenyl]-5,6-dihydro-l ,3,4-triazin-5-(4H)on,
    6-(4-( 1,1 -dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-l ,2,4-triazin-3 (2H)on,
    6-(4-( 1,1 -dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-3 (2H)on a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
  9. 9. Pyridazinonové nebo dihydropyridazinonové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce Γ
    R’i \
    /
    R’2 kde každý ze symbolů R/ a R2' nezávisle představuje nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu saž 19 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku nebo některou ze skupinu obecného vzorce
    NH2 nebo COCH2COOR8’ kde R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; R7 představuje kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR10, kde R10 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; a R8 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; nebo R1 a R2 dohromady představují pětičlenný nebo šestičlenný kruh, kteiý popřípadě obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy; každý ze symbolů R3, R4 a R5 nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; R11' představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; a Y představuje dusík nebo skupinu CH a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
    -21CZ 286036 B6
  10. 10. Dihydropyridazinonová sloučenina podle nároku 9, kterou je 6—[4—(1, 1-dikyanomethyliden- hydrazino)fenyl]—4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Dihydropyridazinonová sloučenina podle nároku 9, kterou je 6-(4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  12. 12. Dihydropyridazinonová sloučenina podle nároku 9, kterou je 6-(4-( 1,1 -diacetylmethylidenhydrazino)fenylj—4,5-dihydropyridazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  13. 13. Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny obecného vzorce Γ podle nároku 9 zvolené ze souboru zahrnujícího 6-(4-( 1, l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]pyridazin-3 (2H)on,
    6-[4-(l-kyano-l-ethoxykarbonylmethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-[4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)-2-hydroxyfenyl]—4,5-dihydropyridazin—3(2H)on,
    6-[4-(l-kyano-l-(N,N-diethylaminokarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-( l-ethoxykarbonyl-l-nitromethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-( 1-acety 1-1 -(N,N-diethylaminokarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3 (2H)on,
    6-[4-(l-ethoxykarbonyl-l-(4-pyridyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin3(2H)on,
    6-(4-(1, l-bis(ethoxykarbonyl)methylidenhydrazino)fenylj—4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-[4-(l-acetyl-l-ethoxykarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-(2,6-dioxo-l-cyklohexylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-(3,5-dimethyl(4-pyrazolidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-( 1 -acety 1-1 -feny lmethyl idenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3 (2H)on,
    6-[4-(l-chlor-l-ethoxykarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-[4-(l-aminokarbonyl-l-kyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-[4-(l-acetyl-l-benzoylmethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-[4-(l-kyano-l-(2-pyridyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-(1, l-diacetylmethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-[4-(l-amino-l-aminokarbonylmethylidenhydrazino)fenyl]—4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    -22CZ 286036 B6
    6-(4-(2,2-bisethoxykarbonylvinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-(2,2-dikyanovinyl)aminofenyl]—4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-(2,2-diacetylvinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-[4-(l-ethoxykarbonyl-l-ethoxykarbonyl(acetyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-(1, l-dikyanomethyliden-N-methyl(hydrazino)fenyl]—4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-(1,l-dikyanomethyliden-N-methyl(hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-(1, l-bis(ethoxykarbonyl)methylidenhydrazino)fenylj—4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6-(4-( 1,l-dikyanomethyliden-N-methyl(hydrazino))fenyl]—4,5-dihydropyridazin-3(2H)on a
    6-[4-(l-kyano-l-(l-amino-2-kyano-2-methoxykarbonyl)ethyliden)hydrazino))fenyl]-4,5dihydropyridazin-3)2H)on, ajejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  14. 14. Způsob přípravy pyridazinonových, dihydropyridazinonových, oxadiazinonových, thiadiazinonových nebo triazinonových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje vodík, Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III (III) kde R3, R4, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou mající aktivovanou methylenovou skupinu obecného vzorce IV (IV) kde Ri a R2 mají význam definovaný v nároku 1, za kyselých podmínek při 0 až 20, přednostně 0 až 5 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, kondenzuje sloučenina obecného vzorce V
    -23CZ 286036 B6
    Het (V) kde R3, R4, R5, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VI
    C-0 (VI) kde R! a R2 mají význam definovaný v nároku 1, v inertním rozpouštědle při 15 až 150, přednostně 80 až 100 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje vodík, Y představuje skupinu CH a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Π
    Het (II) kde R3, R4, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII ^C=CH2OR15 (vil) kde Ri a R2 mají význam definovaný v nároku 1 a Ri5 je alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, s alkylhalogenidem s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylskupině v inertním rozpouštědle a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
  15. 15. Způsob přípravy pyridazinonových nebo dihydropyridazinonových sloučenin obecného vzorce Γ podle nároku 9, vyznačující se tím, že se pro přípravu sloučenin obecného vzorce Γ, kde R5 představuje vodík, Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 9, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΙΓ
    -24CZ 286036 B6 (III’) kde R3', R/ a Rn' mají význam, definovaný v nároku 9, se sloučeninou mající aktivovanou methylenovou skupinu obecného vzorce IV' (IV*) kde Rf a R2' mají význam definovaný v nároku 9, za kyselých podmínek při 0 až 20, přednostně 0 až 5 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce Γ, kde Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 9, kondenzuje sloučenina obecného vzorce V' (V’ ) kde R3', R/ a R5', A a Het mají význam, definovaný v nároku 9, se sloučeninou obecného vzorce VI'
    R*
    X c-o (ví*) kde R'i a R2' mají význam definovaný v nároku 9, v inertním rozpouštědle při 15 až 150, přednostně 80 až 100 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce Γ, kde R5 představuje vodík, Y představuje skupinu CH a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 9, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΓ (II’)
    -25CZ 286036 B6 (VII·) kde R3', R4' a Rn' mají význam, definovaný v nároku 9, se sloučeninou obecného vzorce VII' kde Rf a R2' mají význam definovaný v nároku 9 a Rj2' je alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku.
  16. 16. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lib (lib) kde R3 a R4 nezávisle představuje vždy vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Rn a Rí3 nezávisle představuje vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako meziprodukty pro přípravu thiadiazinonových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
  17. 17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyridazinonovou, dihydropyridazinonovou, oxadiazinonovou, thiadiazinonovou nebo triazinonovou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo alespoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
  18. 18. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyridazinonovou, dihydropyridazinonovou, oxadiazinonovou, thiadiazinonovou nebo triazinonovou sloučeninu obecného vzorce Γ podle některého z nároků 9 až 13 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo alespoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
CS90557A 1989-02-11 1990-02-06 Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky CZ286036B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903130A GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-02-11 Substituted pyridazinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ55790A3 CZ55790A3 (cs) 1999-10-13
CZ286036B6 true CZ286036B6 (cs) 1999-12-15

Family

ID=10651554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS90557A CZ286036B6 (cs) 1989-02-11 1990-02-06 Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5019575A (cs)
EP (1) EP0383449B1 (cs)
JP (1) JP3011955B2 (cs)
CN (1) CN1036265C (cs)
AT (1) ATE127456T1 (cs)
AU (1) AU619648B2 (cs)
CA (1) CA2009678C (cs)
CZ (1) CZ286036B6 (cs)
DD (1) DD293112A5 (cs)
DE (1) DE69022078T2 (cs)
DK (1) DK0383449T3 (cs)
ES (1) ES2078939T3 (cs)
FI (1) FI96511C (cs)
GB (2) GB8903130D0 (cs)
GR (1) GR3017510T3 (cs)
HU (2) HU206692B (cs)
LT (1) LT3769B (cs)
LU (1) LU90921I2 (cs)
NO (2) NO178067C (cs)
NZ (1) NZ232257A (cs)
PT (1) PT93111B (cs)
RU (3) RU2048467C1 (cs)
SK (1) SK55790A3 (cs)
ZA (1) ZA90681B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
DE4239540A1 (de) * 1992-11-25 1994-05-26 Asta Medica Ag Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung
TW309520B (cs) * 1994-04-26 1997-07-01 Mitsubishi Chem Corp
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI973804A (fi) * 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
FI980901A (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI980902A (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI105389B (fi) * 1998-04-23 2000-08-15 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi
FI104718B (fi) * 1998-06-18 2000-03-31 Orion Yhtymae Oyj [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä
FI20000577A0 (fi) 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
FI20002525A (fi) 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
WO2002072099A1 (fr) * 2001-03-14 2002-09-19 Mitsubishi Pharma Corporation Agent therapeutique et / ou prophylactique pour la cardiopathie ischemique diabetique
WO2004087641A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドラゾン誘導体
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
US20060293395A1 (en) * 2004-05-28 2006-12-28 Weil Max H Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest
EP1951227B1 (en) 2005-11-14 2017-04-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of pimobendan for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
NZ574873A (en) 2006-07-25 2012-03-30 Cephalon Inc Pyridazinone derivatives as h3 inhibitors
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
CA2645772A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-05 Tagawa Greenhouse Enterprises, Llc Collapsible support apparatus and methods
US8664252B2 (en) 2008-11-25 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
EA034395B1 (ru) * 2013-01-18 2020-02-04 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
MX2016000727A (es) 2013-07-19 2016-04-13 Boehringer Ingelheim Vetmed Composicion farmaceutica acuosa liquida que contiene derivados de ciclodextrina eterificada con conservante.
HUE056143T2 (hu) 2013-12-04 2024-01-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendán javított gyógyászati készítményei
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3424908A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 Melody Healthcare Pvt. Ltd. Process for preparation of levosimendan
KR102128509B1 (ko) * 2018-12-19 2020-07-01 한국과학기술연구원 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
US11760730B2 (en) 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432507A (en) * 1963-12-04 1969-03-11 Upjohn Co Certain diazatricyclododecadienones and their preparation
DE3172252D1 (en) * 1980-11-14 1985-10-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS59196874A (ja) * 1983-04-22 1984-11-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリアジン誘導体
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
US4656170A (en) * 1985-05-28 1987-04-07 Warner-Lambert Company N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds
US4946842A (en) * 1985-07-05 1990-08-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4898862A (en) * 1986-03-20 1990-02-06 Sankyo Company Limited 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use
IT1208003B (it) * 1987-01-08 1989-06-01 Isf Spa Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici.
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3728491A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-09 Heumann Pharma Gmbh & Co Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2717687B2 (ja) * 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones

Also Published As

Publication number Publication date
AU619648B2 (en) 1992-01-30
NO2001020I1 (no) 2001-12-03
DE69022078T2 (de) 1996-02-22
HU204797B (en) 1992-02-28
JP3011955B2 (ja) 2000-02-21
EP0383449A2 (en) 1990-08-22
ES2078939T3 (es) 1996-01-01
RU2048467C1 (ru) 1995-11-20
ZA90681B (en) 1990-10-31
SK280411B6 (sk) 2000-02-14
RU1836362C (ru) 1993-08-23
ATE127456T1 (de) 1995-09-15
HUT53090A (en) 1990-09-28
JPH02288868A (ja) 1990-11-28
HU913501D0 (en) 1992-02-28
NO178067C (no) 1996-01-17
CZ55790A3 (cs) 1999-10-13
NO178067B (no) 1995-10-09
US5019575A (en) 1991-05-28
LU90921I2 (en) 2002-07-17
HUT59384A (en) 1992-05-28
EP0383449A3 (en) 1991-07-03
SK55790A3 (en) 2000-02-14
CA2009678A1 (en) 1990-08-11
GB2228004B (en) 1992-07-15
GB8903130D0 (en) 1989-03-30
LT3769B (en) 1996-03-25
DK0383449T3 (da) 1996-01-02
GR3017510T3 (en) 1995-12-31
EP0383449B1 (en) 1995-09-06
AU4929690A (en) 1990-08-16
PT93111B (pt) 1996-01-31
FI96511B (fi) 1996-03-29
HU206692B (en) 1992-12-28
GB9001853D0 (en) 1990-03-28
DD293112A5 (de) 1991-08-22
GB2228004A (en) 1990-08-15
NZ232257A (en) 1991-03-26
RU2068844C1 (ru) 1996-11-10
CN1044811A (zh) 1990-08-22
CN1036265C (zh) 1997-10-29
HU900747D0 (en) 1990-04-28
CA2009678C (en) 1998-08-11
NO900336D0 (no) 1990-01-24
FI96511C (fi) 1996-07-10
PT93111A (pt) 1990-08-31
LTIP1233A (en) 1995-04-25
FI900613A0 (fi) 1990-02-08
US5122524A (en) 1992-06-16
NO900336L (no) 1990-08-13
DE69022078D1 (de) 1995-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286036B6 (cs) Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky
US7074816B2 (en) 1 2 4-triazole compound
HU197000B (en) Process for producing heterocyclically substituted indole derivatives and pharmaceuticals comprising same
JP5599788B2 (ja) トリアジンおよびウラシルの誘導体、それらの調製、およびヒト治療薬におけるそれらの応用
BRPI0711538A2 (pt) compostos farmacêuticos
EP0132375B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2003275450A1 (en) Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
CA1144165A (en) N-pyrrolyl pyridazineamines
SK81299A3 (en) Imidazopyridazine compounds, pharmaceutical composition containing the same and their use
RU2327697C2 (ru) Гетероарилзамещенные производные имидазола в качестве антагонистов глутаматных рецепторов
US5185332A (en) Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
KR20050092761A (ko) 티에노피리다지논 및 그들의 자가면역 질환 조절 용도
JPS62169779A (ja) ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬
JPS61167683A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤
JPH0321552B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100206

MK4A Patent expired

Effective date: 20150206