SK55790A3 - Substituted pyridazinones or dihydropyridazinones, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions on their base - Google Patents

Substituted pyridazinones or dihydropyridazinones, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions on their base Download PDF

Info

Publication number
SK55790A3
SK55790A3 SK557-90A SK55790A SK55790A3 SK 55790 A3 SK55790 A3 SK 55790A3 SK 55790 A SK55790 A SK 55790A SK 55790 A3 SK55790 A3 SK 55790A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
formula
dihydropyridazin
compound
alkyl
Prior art date
Application number
SK557-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK280411B6 (sk
Inventor
Heimo O Haikala
Erkki J Honkanen
Kari K Lonnberg
Pentti T Nore
Jarmo J Pystynen
Anne M Luiro
Aino K Pippuri
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of SK280411B6 publication Critical patent/SK280411B6/sk
Publication of SK55790A3 publication Critical patent/SK55790A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Substituované pyridazinény alebo dihydropyridazínény, spôsob a medzIprodukly na ich prípravu a farmaceut ické prípravky na toh báze:
(lblasĽ techniky
Vynález sa týka substituovaných pyr j.daz Ľnúriov alebo d Lhydropyr idazinóriov, spôsobu a modz i.pr oduk tov na ich prípravu a farmaceutických prípravkov na Ich báze.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné akri kardioLunické činidlá, antLhyperLenzfvne čjnLdlá a väzmi i la tá tur y na .liečenie nedostatočného srdcového prekrvonia.
Poter a jč f. stav techniky
V súčasnosti sa nachádza v čtádiu k L Ind okých pokusov sér i a zlúčenín určených na I Lečerd e pr avostr anne j srdcovej dcknmpenzácle, ktorých mechanizmus pôsubcnla je založený na inhibícii iznzýmu L Iľi Ťosfodlesterázy C PPL· 111) . Tieto zLúčentny zahrnujú inibrinonc (popísané v US 4 30 J 951). pimobendan (popísaný v LIS 4 3Ki £jfi3), adlbcndan (popísaný v LP 145 019) a 1*10 1 1.54 (popísaný v f.P 10 L 032). l ietu zLúčentny zvyšujú kontr ak t i L l tu srdcového svalu a vyvolávajú vazodilatám u . OJ hoduLiá apLLkácja týchto z.Lúčení n však môžu viest k pr otažei i i u srdcového svalu vápnikom, ktoré by mohlo spusti Ľ arytmle. Oproti tomu zlúčeniny podľa vynáJ.ezu zvyču jú kontr ak t l.I. i tu srdcového svalu zvýšením vápnlkovcj scnzitlvjty kontr ak LI Iných pr ntcí.nov v rozsahu, ktorý je závislý od koncentrácie vápnika u preto r k n nduku jú pr c Ľažer d c : srdcového sva l u vápr i Lkom .
- laPodstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinóny všeobecného vzorca I
A - Het (I) kde Het znamená jednu z nasledujúcich skupín — 4a -
kde každý zo symbolov R11, R13 a R14 nezávisle predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, Z predstavuje síru, kyslík alebo iminoskupinu;
A predstavuje väzbu alebo skupinu vzorca -CH=CH- alebo Ί o
-CH2-CH2-; každý zo symbolov R a R nezávisle predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu, halogén, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickú alebo bicyklickú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, monocyklickú alebo bicyklickú arylkarbonylskupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka alebo niektorú zo skupín všeobecného vzorca
NC NH, \ / 2 alebo ,C=C
R?/ alebo -COCH2COOR8 kde R6 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R8 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R7 predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR10, v ktorej R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R1 a R2 dohromady predstavujú päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy a ktorý je prípadne substituovaný substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s až 18 atómami uhlíka, monocyklickú a bicyklickú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s až 18 atómami v alkylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v monocyklickom alebo bicyklickom arylovom zvyšku, monocyklickú alebo bicyklickú halogénarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylcykloalkylskupinu s až 18 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, alkylaminoskupinu s až 18 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s až 18 atómami uhlíka, arylkarbonylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v monocyklickom alebo bicyklickom arylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu a alkyltiolovú skupinu s až 18 atómami uhlíka; každý zo symbolov R3, R4 a R5 nezávisle
2a predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; Y predstavuje dusík alebo skupinu CH a ich farmaceutický vhodné soli.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť podlá nasledujúceho reakčného sledu.
Medziprodukt vzorca II
(II) kde R3, R4, A a Het majú význam uvedený hore sa môžu pripraviť podlá metód známych z literatúry, napríklad z európskej patentovej prihlášky č. 52442, z US patentu č. 4,656,170 a z J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974).
Nové medziprodukty vzorca Ilb
R4 R° R4*
H,
(Ilb) kde R3, R4, R11 a R13 majú hore definovaný význam, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca líc ( J. Org. Chem., 28, 2446-2447, 1963, Hudson, R et al.).
-CH=CH-C »13
,11 (líc) kde R3, R4, R11 a R13 majú hore definovaný význam, W je nitroskupina alebo acetamidoskupina a X je halogén, so zlúčeninou vzorca Ilb (J. Liebigs Ann. Chem., 791-799, 1977, Ege, G et al.)
H9N-NH-C-OCHo (Ild)
Z || J
S v inertnom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote za vzniku zlúčeniny vzorca íle
(íle) kde R3, R4, R11, R13 a W majú hore uvedený význam, potom sa nitroskupina redukuje alebo acetamidoskupina sa hydrolyzuje za vytvorenia zlúčeniny Ilb, kde R3, R4, R3·3· a R3-3 majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny vzorca Ilb sa môžu použiť pri príprave zlúčenín vzorca I majúcich štruktúru Ib
(Ib) kde R1, R2, R3, R4, R5, R11, R13 a Y majú hore uvedený význam
Zlúčenina vzorca II sa necháva reagovať s kyselinou dusitou za vytvorenia diazóniovej zlúčeniny vzorca III
(III) kde R3, R4, A a Het majú hore uvedený význam. Diazóniová zlúčenina III sa nechá potom reagovať so zlúčeninou majúcou aktivovanú metylénovú skupinu vzorca IV R\ ' ^CH2 (iv)
R2 kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, za kyslých podmienok pri nižšej teplote a získajú sa zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu.
Alebo sa môžu zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny vzorca V
A - Het (V) kde R3, R4, R®, A a Het majú hore uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VI
C=0 (VI) kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle pri normálnej alebo zvýšenej teplote a získajú sa zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu.
Zlúčenina vzorca V sa môže pripraviť zo zlúčeniny vzorca III podlá metód známych v literatúre (Fl patentová prihláška 863564 alebo európska patentová prihláška č. 223937).
Alebo sa môžu zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, kde I je CH, pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca VII r1\ /ZC=CCH2OR15 (VII)
R2 kde R-*-a R2 majú hore uvedený význam a R15 je nižšia alkylová skupina, v inertnom rozpúšťadle pri normálnej alebo zvýšenej teplote a získajú sa zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu.
Zlúčeniny vzorca IV a VI sú buď obchodne dostupné produkty alebo sa môžu pripraviť podľa metód známych v literatúre .
Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, kde R5 je nižšia alkylová skupina sa môžu tiež pripraviť alkyláciou zlúčenín vzorca I, kde R5 je vodík, alkylhalogenidom v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy.
Termín alkyl použitý samotný alebo ako časť inej skupiny zahŕňa priame alebo rozvetvené reťazcové zvyšky až do 18 atómov uhlíka, s výhodou 1 až 8 atómov uhlíka, najvýhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka.
Termín nižší alkyl použitý samotný alebo ako časť inej skupiny zahŕňa priame alebo rozvetvené zvyšky obsahujúce 1 až 7, s výhodou 1 až 4, najvýhodnejšie 1 alebo 2 atómy uhlíka. Špecifickým príkladom alkylu a nižšieho alkylu je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, oktyl, decyl a dodecyl vrátane ich rôznych rozvetvených izomérov.
Termín acyl použitý samotný alebo ako časť inej skupiny zahŕňa alkylkarbonylovú alebo alkenylkarbonylovú skupinu, pričom alkylová a alkenylová skupina má hore uvedený význam.
Termín aryl použitý samotný alebo ako čast inej skupiny sa týka monocyklickej alebo bicyklickej skupiny obsahujúcej 6 až 10 atómov uhlíka v kruhu. Špecifickým príkladom arylovej skupiny je fenyl, naftyl a pod. Aroyl znamená arylkarbonylovú skupinu.
Termín alkoxy použitý samotný alebo ako časť inej skupiny zahŕňa alkylovú skupinu definovanú hore pripojenú na atóm kyslíka.
Termín substituovaný použitý v spojitosti s rôznymi zvyškami sa týka halogénových substituentov ako fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo trifluórmetylovej skupiny, ďalej zahŕňa amínové, alkylové, alkoxy, arylové, alkylarylové, halogénarylové, cykloalkylové, alkylcykloalkylové, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylaminonitrokyano, tiolové alebo alkyltio substituenty.
Substituované skupiny môžu obsahovať 1 až 3, s výhodou 1 alebo 2, najvýhodnejšie jeden z hore uvedených substituentov.
Aplikovateľné soli zlúčenín sa môžu pripraviť známymi metódami. Fyziologicky vhodné soli sú použiteľné ako účinné lieky, avšak výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa formulujú do dávkových foriem pri použití známej techniky. Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú pacientom ako také alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými prísadami vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, emulzií, suspenzií alebo roztokov, pričom je obsah účinnej zlúčeniny v prípravku 1 až 100 % hmotnostných. Výber
Ί vhodných zložiek pre prípravok je rutinná záležitosť odborníka. Je jasné, že sa môžu tiež použiť vhodné nosiče, rozpúšťadlá, prísady tvoriace gél, prísady tvoriace disperzie, antioxidant, farbivá, sladidlá, namáčadlá a ďalšie prísady normálne používané v tomto odvetví technológie.
Prípravky sa podávajú enterálne alebo parenterálne, orálny spôsob je jednoduchší a výhodnejší.
Zmesi sa formulujú v závislosti od účelu liečby, normálne sú úplne dostačujúce nepotiahnuté tablety. Niekedy je účelné použiť potiahnuté tablety, tzn. tzv. enterotablety, aby sa zaistilo, že liek dosiahne požadovanú časť gastrointestinálneho traktu. Tiež sa môžu použiť dražé a kapsuly.
Bežným spôsobom je možné formulovať prípravky, ktoré uvoľňujú účinnú zložku pomaly behom predĺženého časového úseku.
Je tiež možné podať žiadanú dávku lieku pomocou čapíku. Čapíky sa tiež podávajú, keď sa požaduje žiadaný systemický účinok pri pacientoch majúcich nevoínosť a podobné symptómy.
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s inými liekmi.
Nedostatočné prekrvovanie srdca je charakterizované znížením srdcovej činnosti a zvýšením pravého a íavého ventrikulárneho tlaku. Tieto hemodynamické podmienky môžu produkovať symptómy dušnosti, únavy a edému.
Liečba nedostatočnosti srdcového prekrvovania obyčajne spočíva v troch základných faktoroch stanovujúcich srdcovú činnosť: predbežnom zaťažení, impedancii a kontraktilite. Vazodilatácia môže zlepšiť srdcovú činnosť znížením predbežného zaťaženia a/alebo impedancie. Srdcový výkon sa môže zvýšiť priamo zvýšením kontraktility.
Závažnosť nedostatočného srdcového prekrvovania je obyčajne klasifikovaná podlá kategórií New York Heart Association: Trieda I, II, III alebo IV. Terapeutický prínos zníženia predbežného zaťaženia a impedancie alebo zvýšenie kontraktility sa môže meniť medzi triedami a jednotlivými pacientmi. Preto môže byt výhodné mať zlúčeniny, ktoré produkujú rôzne stupne vazodilatácie a zvýšenie kontraktility.
Séria zlúčenín, ktorých mechanizmus je založený na inhibícii fosfodiesterázového izozymu III (PDEjjj), sú v klinickom skúšaní liečenia nedostatočnosti srdcového prekrvovania. Tieto zlúčeniny zvyšujú kontraktilitu srdcového svalu a vyvolávajú vozodilatáciu. Avšak je možné, že dlhodobá aplikácia týchto zlúčenín vedie k preťaženiu vápnikom v srdcovom svale, čo by mohlo byt príčinou arytmie. Vazodilaťácia založená na inhibícii PDEjjj je výhodná a preto je žiadúce, aby prítomné zlúčeniny boli PDE jjj inhibítory. Napriek tomu je hlavný mechanizmus na zvýšenie srdcovej kontraktility mechanizmom, ktorý neprodukuje preťaženie vápnikom. Zlepšenie presunu intracelulárneho vápniku uvolneného zo sarkoplazmického retikula a zvýšenie citlivosti vápniku kontraktiIných proteínov sú mechanizmy, ktoré nevyvolávajú preťaženie vápnikom.
Kontrakcia srdcového svalu a vaskulárneho hladkého svalu je umožnená viazaním vápniku na troponín a calmodulin. Na zvýšenie kontrakcie srdcového svalu a na odstránenie vazokontrakcie bol nájdený troponín ako ohnisko prítomných zlúčenín. Hlavnou triediacou metódou bolo preto meranie retenčného času zlúčeniny v troponíne pri použití vysokotlakovej kvapalinovej chromatografickej kolóny (HPLAC) pri použití pohyblivej fázy bez vápnika (EDTA roztok v tab. 1) alebo s 30 mM vápnika (Ca2+ roztok v tab. 1), aby sa zaistila závislosť väzby vápnika na troponin. Obchodne dostupný troponín sa kopuloval na matricu HPLAC kolóny (velkosť
ΦΜ cm x 5 mm) SelectiSpher - 10 Activated Tresyl silica. Zlúčeniny pretekajú kolónou rýchlosťou 1 ml/min. a detekujú sa ultrafialovou spektrofotometriou.
PDEju inhibícia bola študovaná pri použití enzýmového prípravku izolovaného zo srdca psa a morčaťa podlá Alajoutsijärvi a Nissinen (Anál. Biochem., 165, 128-132, 1987). Výsledky sú uvedené v tab. 2.
Kardiotonický účinok zlúčeniny bol študovaný na
e.
izolovanom, elektricky poháňanom, pravom papilárnom svaljz' morčaťa. Na porovnanie kardiotonického účinku založeného na <2inhibícii PDEjjj k učinku založenom na inom nechanízmú boli uskutočnené pokusy v normálnom Tyrodovom roztoku (Otani et al., Japan J. Pharmacol., 45, 425, 1987) a tiež v roztoku s carbocholom na elimináciu kardiotonického účinku následkom inhibície PDEjjj (Alousi & Johnson, Circulation, 73 [suppl. III], 10-23, 1986). V niektorých pokusoch bol odstránený extracelulárny vápnik na demonštrovanie, že prítomné zlúčeniny nefungujú zmenou vstupu vápniku do bunky a miesto účinku zlúčenín je skutočne umiestnené vnútri bunky a nie na membráne bunky (tab. 3). To rovnaké bolo overené pri použití vorapamilu ako látky blokujúcej vstup vápniku v roztoku.
Výsledky ukazujú, že zlúčeniny podlá vynálezu majú významnú väzbu na tropíne závislú na vápniku v porovnaní s porovnávacími zlúčeninami (tab. 1). Existencia mechanizmu, ktorý je nezávislý na extracelulárnom vápniku, bola potvrdená skúmaním schopnosti zlúčenín vyvolávať napäté kontrakcie na papilárnom svale morčaťa v neprítomnosti extracelulárneho vápnika. Na potvrdenie, že tento intracelulárny mechanizmus sa nevzťahuje k inhibícii PDEIIIf bol skúšaný carbachol k posunu krivky zlúčenín s odozvou na dávku. Pri10 toxnné zlúčeniny majú aspoň jeden kardiotonický mechanizmus účinku, ktorý sa nevzťahuje k inhibícii PDEj-jj enzýmu, pre tože krivky s odozvou na dávku niektorých zlúčenín neboli posunuté doprava v prítomnosti carbacholu (tab. 3). Schopnosť prítomných zlúčenín vyvolať napätú kontrakciu v neprítomnosti extracelulárneho vápnika (tab. 3) ukazuje, že mechanizmus nezávislý na PDE je zlepšením presunu vápnika uvolneného zo sarkoplazmického retikula a/alebo zvýšením citlivosti vápnika kontraktiIných pacientov. Okrem toho sú prítomné zlúčeniny tiež účinnejšie inhibítory PDEjjj u srdcového svalu psa a morčaťa ako porovnávacie zlúčeniny (tab. 2).
Tabulka 1
Čas zdržania zlúčenín v troponín - HPLAC kolóne
Zlúčenina Ca2+ + roztok EDTA roztok Pomer
Ca2+ + /EDTA
Príklad 6 4,8 min 2,7 min 1,78
Príklad 1 3,5 min 2,2 min 1,59
Príklad 7 5,4 min 4,2 min 1,29
Príklad 33 6,6 min 3,9 min 1,69
Príklad 41 10,5 min 4,8 min 2,19
Príklad 43 2,4 min 1,2 min 2,00
Príklad 45 2,1 min 0/9 min 2,33
Príklad 49 18,4 min 8,0 min 2,30
milrinone 1,2 min 1,2 min 1,00
adibendan 14,8 min 15,0 min 0,99
pimobendan 70,4 min 79,6 min 0,88
MCI-154 6,4 min 12,4 min 0,52
Tabulka 2
Inhibícia srdcovej fosfodiesterázy III
Zlúčenina IC50 pes hodnota (μΜ) morča
príklad 6 0,062
príklad 7 0,23
príklad 1 0,27
príklad 33 0,006
príklad 41 0,024
príklad 43 0,017
príklad 49 0,024
príklad 44 0,051
MC-154 0,42
milrinone 0,58 0,44
adibendan 1,00
pimobendan 1,75
Tab U Ϊ k a 3
Kardiotonické účinky zlúčenín na papilárnom svale morčaťa
Zlúčenina A B Pomer C
ec50,um ^50»^ B/A
príklad 6 0,17 0,16 0,94 áno
príklad 7 0,74 2,7 3,6 +
príklad 1 1,8 3,6 2,0 áno
príklad 33 0,30 áno
príklad 41 0,12 áno
príklad 44 1,1 áno
príklad 49 1,1 áno
milrinone 0,36 5,5 15,3 nie
pimobendan 3,3 nie
A = pokusy vykonávané bez carbacholu
B = pokusy vykonávané v prítomnosti 10 μΜ carbacholu C = schopnosť vyvolať napätú kontrakciu v neprítomnosti extracelulárneho vápnika; koncentrácia lieku 100 μΜ + = zrážanie nastáva pri koncentrácii 100 μΜ
Vynález bude objasnený bez obmedzenia v nasledujúcich príkladoch rozpracovania.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
6-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
K roztoku obsahujúcemu 0,95 g 6-(4-aminofenyl)-4,5 dihydropyridazín-3(2H)onu a 2,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 7,5 ml vody sa pridá za miešania a chlade nia (0 až 5’C) 0,35 g dusitanu sodného v 2,5 ml vody. Po 10 minútach sa pridá 0,33 g malónnitrilu v 2,5 ml vody. Roztok sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pH upraví roztokom acetátu sodného na 6,0. Produkt sa filtruje premyje vodou a etanolom. Výťažok 1,25 g, t.t. 283’C.
Príklad 2
6-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]pyridazín-3(2H)on
0,36 g 6-(4-aminofenyl)pyridazín-3-(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,45 g, t.t. > 300‘C.
Príklad 3
6- [ 4- (1-kyano-l-etoxykarbonylmetylidenhydrazino) fenyl ] 4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,37 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a etylkyanoacetátom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,5 g, t.t. 235 až 239eC.
Príklad 4
6- [ 4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino) -2-hydroxyf enyl ] 4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,4 g 6-(4-amino-2-hydroxyfenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,2 g, t.t. 168 až 171“C.
Príklad 5
6- [ 4-(1-kyano-l-(N,N-dietylaminokarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a N,N-dietylkyanoacetamidom. Výťažok 0,29 g, 1.1. 200 až 205eC.
Príklad 6
6- [ 4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-4,5metylpyridazín-3(2H)on
0,2 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydropyridazín3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,25 g, t.t.
258 až 263’C.
Príklad 7
6-[4-(1,1-diacetylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,45 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 2,4-pentándiónom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,7 g, t.t. 218 až 223’C.
Príklad 8
6-[4-(1-etoxykarbonyl-l-nitrometylidenhydrazino)fenyl]4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a etylnitroacetátom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,90 g, t.t. 237 až 241°C.
Príklad 9 — [ 4 — (1-acetyl-l-(N,N-dietylaminokarbonyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a N,N-dietylacetoacetamidom. Výťažok 0,26 g, t.t. 257 až 262°C.
Príklad 10
6-[4-(1-etoxykarbonyl-l-(4-pyridyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a etyl-4-pyridylacetátom. Výťažok 0,67 g, t.t. 225 až 230°C.
Príklad 11
6- [ 4- (1,1-bis) etoxykarbonyl) metyl idenhydra z ino) fenyl ]-4,5dihydropyridazín-3(2H)on
0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať, s dusitanom sodným a diétylmalonátom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,4 g, t.t. 175 až 178*C.
Príklad 12
6- [ 4- (1-acetyl-l-etoxykarbonyl )metylidenhydrazino) fenyl ] 4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a etylacetoacetátom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,34 g, t.t. 110 až 115*C.
Príklad 13
6- [ 4- (2,6-dioxo-l-cyklohexylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 1,3-cyklohexándiónom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,6 g, t.t. 253 až 256*0.
Príklad 14
6- [ 4- (3,5-dimetyl) 4-pyrazolidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 3,5-dimetylpyrazolom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,4 g, t.t.
315 až 318°C.
Príklad 15
6- [ 4- (1,1-bis) etoxykarbonyl) metylidenhydrazino) fenyl ]-4,5dihydropyridazín-3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,60 g hydrochloridu 6-(4-hydrazinofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu a 0,45 g dietylketomalonátu v 10 ml 50% etanolu sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a produkt sa filtruje a premyje vodou. Výťažok 0,35 g, t.t. 176 až 178’C.
Príklad 16
6- [ 4- (1-acetylf enylmetylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydropyrida z ín-3(2H)on
0,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 3-fenyl-2-butanónom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,12 g, t.t. 113 až 118’C.
Príklad 17
6- [ 4- (l-chlór-l-etoxykarbonyl) metylidenhydrazino) fenyl ] 4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H) onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 2-chlóracetátom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,45 g, t.t. 225’C.
Príklad 18
6- [ 4- (l-karboxamido-l-kyanometylidenhydrazino) fenyl ]-4,5dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a kyanoacetamidom ako je to opísané v príklade 1. Výtažok 0,79 g, t.t. > 350’C
Príklad 19
6- [ 4- (1-acetyl-l-bezoylmetylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydro pyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 4-fenyl-2,4-bután diónom. Výťažok 0,29 g, t.t. 195 až 198’C.
Príklad 20
6- [ 4-(1-kyano-l-(2-pyridyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5dihydropyridazín-3(2H)on
0,57 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 4-pyridylacetonitrilom. Výťažok 0,83 g, t.t. 279 až 283’C.
Príklad 21
6- [ 4- (1,1-diacetylmetylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,4 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 2,4-pentándiónom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,6 g, t.t. 194 až 196’C.
Príklad 22
6- [ 4- (1-amino-l-karboxamidometylidenhydrazino) fenyl ] -4,5dihydropyridazín-3(2H)on
Zlúčenina pripravená v príklade 17 sa rozpustí v koncentrovanom amoniaku a mieša sa 5 hodín pri teplote miestnosti. Produkt sa filtruje, premyje vodou a suší sa. T.t. 260 až 266°C.
Príklad 23
6-[4-(2,2-bis)etoxykarbonyl)vinylaminofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5dihydropyridazín-3(2H)-onu a 0,45 g dietyletoxymetylénmalonátu v 5 ml suchého etanolu sa zahrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa produkt prefiltruje a premyje vodou. Výťažok 0,3 g, 1.1. 164‘C.
Príklad 24
6- [ 4- (2,2-dikyanovinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazín3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5dihydropyridazín-3(2H)-onu a 0,3 g etoxymetylénmalonitrilu v 5 ml etanolu sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Výťažok 0,25 g, t.t. 290 až 295’C.
Príklad 25
6- [ 4- (2,2-diacetylvinyl) aminof enyl ] -4,5-dihydropyridazín3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,38 g 6-(4-aminofenyl)-4,5dihydropyridazín-3(2H)-onu a 0,4 g 3-etoxymetylén-2,4pentándiónu v 5 ml etanolu sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Výtažok 0,3 g, t.t. 218 až 222*C.
Príklad 26
6- [ 4- (1-etoxykarbonyl-l-etoxykarbonyl) acetyl)metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,37 g 6-(4-arainofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 0,4 g dietyl-3ketoglutarátu ako je to opísané v príklade 1. Výtažok 0,75 g, t.t. 174 až 181°C.
Príklad 27
6- [ 4- (1,1-dikyanometyliden-N-metyl )hydrazino) fenyl ]-4,5dihydropyrida z ín-3(2H)on
Roztok obsahujúci 0,28 g zlúčeniny opísanej v príklade 1, 0,16 ml metyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného sa zahrieva 6 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa etanol a potom voda. T.t. 247 až 250’C.
Príklad 28
- [ 4-(2-amino-1,1,3-trikyanopropy1iden)hydraz inofeny1]4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,37 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 0,28 g 2-aminol-propenyl-l,l,3-trikarbonitrilu ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 85 %, t.t. > 300*C.
Príklad 29
6- [ 4- (1,1-dikyanometyliden-N-metyl) hydrazino) fenyl ]-4,5dihydro-5-metylpyridazín-3 (2H)on
Roztok obsahujúci 0,28 g zlúčeniny opísanej v príklade 6, 0,16 ml metyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného sa zahrieva 6 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a pridajú sa 2 ml etanolu a potom 5 ml vody. Produkt sa filtruje a suší. Výťažok 0,2 g, t.t. 161 až 165’C.
Príklad 30
6-[4-(2-amino-l,3-dikyano-3-metoxykarbonylpropyliden) hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on
0,37 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydropyridazín-3(2H) onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a 0,35 g metyl-3amino-2,4-dikyanokrotonátu ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,5 g, t.t. > 300’C.
Príklad 31
6-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro4-metylpyridazín-3(2H)on
0,44 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-4-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malón nitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,3 g, t.t 240 až 245’C.
Príklad 32
2- [ 4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino) f enyl ] -5,6-dihydro1,3,4-oxadiaz ín-5(4H)on
0,76 g 2-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-l,3,4-oxadiazín-5(4H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a maIónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,65 g, t. 350’C (rozkl.).
Príklad 33 (E) -6- [2-(4-(1, l-dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -etenyl ] -4,5 dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,23 g 6-[2-(4-aminofenyl)etenyl]-4,5-dihydro-5metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,3 g t.t. 195 až 200’C.
Príklad 34 (E) -6- [2-(4-(1, l-dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -etenyl ] -5metylpyridazín-3(2H)on
0,47 g 6-[2-(4-aminofenyl)etenyl]-5-metylpyridazín3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,6 g, t.t. 325’C (rozkl.).
Príklad 35
6-[2-4-(1,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,45 g 6-[2-(4-aminofenyl)etyl]-4,5-dihydro-5metylpyridazín3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,59 g, t.t. 153 až 157eC.
Príklad 36
6- [ 2,5-dimetyl-4- (1, l-dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -4,5dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,46 g 6-[4-amino-2,5-dimetylfenyl)-4,5-dihydro-5metylpyridazín3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,6 g, t.t. 197 až 199’C.
Príklad 37
6-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5-metylpyridazín3(2H)on
0,2 g 6-[4-aminofenyl)-5-metylpyridazín3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,2 g, t.t. 265 až 273’C.
Príklad 38
6-[4-(1,1-dikyanometyliden-N-metylhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,28 g 6-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]4,5-dihydro-4,5-metylpyridazín-3(2H)onu (príklad 6), 0,16 ml metyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného v 10 ml acetónu sa zahrieva 6 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a na zvyšok sa pôsobí 50% zmesou etanol - voda Produkt sa filtruje, výťažok 0,2 g t.t. 161 až 165°C.
Príklad 39
6-[4-(l-kyano-1-karbamidometylidenhydrazino)fenyl]-4,5dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on
0,48 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a kyanoacetamidom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,66 g, t.t. 261 až 265’C.
Príklad 40
4-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-ftalazín-1(2H)on
0,23 g 4-(4-aminofenyl)-ftalazín-l(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,25 g, t.t. 350’C (rozkl.).
Príklad 41
5-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-6metyl-1,3,4-tiadiazín-2(3H)on
0,25 g 5-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-6-metyl-l,3,4tiadiazín-2(3H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,29 g, t.t. 225 až 229’C.
Príklad 42
2-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-l,3,4triazín-5(4H)on
0,19 g 2-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-l,3,4-triazín5(4H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,24 g, t.t. > 350’C.
Príklad 43
6-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5metyl-1,2,4-triazín-3(2H)on
1,5 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-l,2,4triazín-3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,9 g, t.t. > 350*C (rozkl.).
Príklad 44
5- [ 4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro1,3,4-tiadiazín-2(3H)on
0,28 g 5-(4-aminofenyl)-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín2(3H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade l. Výťažok 0,21 g, t.t. 210 až 215eC.
Príklad 45
6-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro1,2,4-triazín-3(2H)on
0,3 g 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazín3(2H)onu sa nechá reagovať s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výťažok 0,41 g, t.t. 350” C (rozkl.).
Príklad 46
5-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín2(3H)on
Roztok obsahujúci 11,2 g l-chlór-4-(4-nitrofenyl)2-oxo-3-buténu (J. Org. Chem., 28, 2446, 1963) a 6,8 g Ometylesteru hydrazínkarbotiovej kyseliny v 200 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Kryštály sa filtrujú a premyjú acetonitrilom a éterom. Výťažok 7,7 g (59 %) t.t. 231 až 240’C.
Príklad 47
5- [ 2-(4-aminofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín2(3H)on
K roztoku obsahujúcemu 7,5 g 5-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)onu (príklad 46) v 100 ml pyridínu sa postupne pridá 18,0 g ditioničitanu sodného v 150 ml vody. Zmes sa zahrieva 5 hodín pod spätným chladičom. Organická fáza sa oddelí a odparí sa vo vákuu do sucha. K zvyšku sa pridá voda a produkt sa filtruje. Výtažok 4,0 g (60 %), t.t. 188 až 196°C.
Príklad 48
5- [ 2- (4-acetamidof enyl) etenyl ] -5,6-dihydro-l, 3,4-tiadiazín2(3H)on
Zmes obsahujúca 4,0 g l-chlór-4-( 4-acetamidof enyl) 2-oxo-3-buténu (J. Org. Chem., 28, 2446, 1963) a 2,3 g Ometylesteru hydrazínkarbotiovej kyseliny v 150 ml toluénu sa zahrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Kryštály sa filtrujú a premyjú toluénom. Výtažok 3,0 g (65 %) 1.1. 235 až 240°C.
Príklad 49
5- [ 2- (4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino) fenyl) etenyl ]-5,6dihydro-1,3,4-tiadiazín-2(3H)on
0,4 g 5-[2-(4-aminofenyl)etenyl]-5,6-dihydro-l,3,4tiadiazín-2(3H)onu (príklad 47) sa nechá reagovat s dusitanom sodným a malónnitrilom ako je to opísané v príklade 1. Výtažok 0,34 g, t.t. > 350eC.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinóny všeobecného vzorca I
    Het (I) kde Het znamená jednu z nasledujúcich skupín kde každý zo symbolov R11, R13 a R14 nezávisle predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, z predstavuje síru, kyslík alebo iminoskupinu;
    A predstavuje väzbu alebo skupinu vzorca -CH=CH- alebo -CH2-CH2-? každý zo symbolov R1 a R2 nezávisle predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu, halogén, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickú alebo bicyklickú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, monocyklickú alebo bicyklickú arylkarbonylskupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka alebo niektorú zo skupín všeobecného vzorca
    NC
    NH-CON alebo
    R'
    R7.
    alebo -COCH2COOR8 kde R6 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R8 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R7 predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR10, v ktorej R10 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R a R dohromady predstavujú päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy a ktorý je prípadne substituovaný substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s až 18 atómami uhlíka, monocyklickú a bicyklickú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s až 18 atómami v alkylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v monocykliekom alebo bicyklickom arylovom zvyšku, monocyklickú alebo bicyklickú halogénarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkyleykloalkylskupinu s až 18 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, alkylaminoskupinu s až 18 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s až 18 atómami uhlíka, arylkarbonylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v monocyklickom alebo bicyklickom arylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu a alkyltiolovú skupinu s až 18 atómami uhlíka; každý zo symbolov R3, R4 a R5 nezávisle predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; Y predstavuje dusík alebo skupinu CH a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je (E)-6-[2(4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino) f enyl) etenyl ] -4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná sol s kyselinou.
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 5-[4(1,1-dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -5,6-dihydro-6-metyll,3,4-tiadiazín-2-(3H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná sol s kyselinou.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku l, ktorou je 5-[4-(1,1 dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -5,6-dihydro-l, 3,4-tiadiazín-2(3H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-[2(4-(1,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etenyl]-5,6dihydro-l,3,4-tiadiazín-2(3H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 6-(4(1,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5metyl-l,2,4-triazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 6-[4(1,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-l,2,4triazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo súboru zahŕňajúceho
    6-[4-(2-amino-l,l,3-trikyanopropenyliden)hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6-(4-(2-amino-l,3-dikyano-3-metoxykarbonylpropenyliden)hydra z inofenyl]-4,5-dihydropyrida zín-3(2H)on,
    6-(4-(1,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro- 4-metylpyridaz ín-3-(2H)on,
    2-(4-(1,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-l ,3,4-oxadiazín-5(4H)on, (E)-6-[2-(4-(1,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etenyl]-5-metylpyridazín-3(2H),
    6-[2-φ-(1,l-dikyanometylidenhydrazino)fenyl)etyl]4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3(2H)on,
    6- [ 2 # 5-dimetyl-4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3 (2H) on,
    6- [ 4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -5-metylpyrida z ín-3(2H)on,
    6- [ 4- (l, l-dikyanometyliden-N-metylhydrazino) fenyl ] 4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3 (2H)on,
    6 - [ 4 - (1-kyano-l-karbamidometylidenhydrazino) fenyl ] 4,5-dihydro-5-metylpyridazín-3 (2H)on,
    2— [ 4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino)) fenyl ] -5,6dihydro-1,3,4-triazín-5- (4H) on,
    6- [ 4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydro-5-metyl-l, 2,4-triazín-3 (2H)on,
    6- [ 4- (1,1-dikyanometylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 (2H)on a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami.
  9. 9. Substituované pyridazinóny alebo dihydropyridazinóny podlá nároku 1 všeobecného vzorca ľ kde každý zo symbolov R1' a R1, nezávisle predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickú alebo bicyklickú arylskupínu. s 6 až
  10. 10 atómami uhlíka, pyri dylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s až 19 atómami uhlíka, alkenylkarbo— nyl skupinu s až 19 atómami uhlíka alebo niektorú zo skupin všeobecného vzorca
    R6' NC NH, / \ / a
    COl·^ , C=C alebo C0CH2C00R8·,
    R6' r7,
    C I * kde R° predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; R7' predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca COOR10', kde R10' predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; a R8' predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; alebo R1' a R2' dohromady.predstavujú päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy; každý zo symbolov R3*, R4» a R5' nezávisle predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; R11’ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; a Y predstavuje dusík alebo skupinu CH a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami.
    -3ý10. Zlúčenina podlá nároku 9, ktorou je 6-[4(1,1-dikynometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-metyl pyridazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná sol s kyselinou.
  11. 11. Zlúčenina podlá nároku 9, ktorou je 6-[4(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná sol s kyselinou.
  12. 12. Zlúčenina podlá nároku 9, ktorou je 6-[4(1,l-diacetylmetylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín3(2H)on alebo jeho farmaceutický vhodná adičná sol í s kyselinou.
  13. 13. Zlúčenina podlá nároku 9 zvolená zo súboru zahŕňajúceho
    6-[4-(1,1-dikyanometylidenhydrazino)fenyl]pyridazín3(2H)on,
    6-[4-(1-kyano-l-etoxykarbonylmetylidenhydrazino)fenyl ]-4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on,
    6- [ 4- (1, l-dikyanometylidenhydrazino) -2-hydroxyf enyl ] 4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1-kyano-l- (N, N-dietylaminokarbonyl) metylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6-[4-(1-etoxykarbonyl-l-nitrometylidenhydrazino)fenyl ]-4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on,
    6- [ 4- (1-acetyl-l- (N, N-dietylaminokarbonyl Jmetylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydropyridazín-3 (2H) on,
    6- [ 4- (1-etoxykarbonyl-l- (4-pyridylJmetylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydropyridazín-3 (2H) on,
    6- [ 4- (1,1-bis (etoxykarbonyl) metyl idenhydra z ino) fenyl]-4 ,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1-acetyl-l-etoxykarbonyl Jmetylidenhydrazino) fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (2,6-dioxo-l-cyklohexylidenhydrazino) fenyl ] -4,5dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (3,5-dimetyl (4-pyrazolidenhydrazino) fenyl ] -4,5dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (l-acetyl-l-f enylmetylidenhydrazi.no) fenyl ] -4,5dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1-chlór-l-etoxykarbonyl Jmetylidenhydrazino) fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1-aminokarbonyl-l-kyanometylidenhydrazino) fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1-acetyl-l-benzoylmetylidenhydrazino) fenyl ] 4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1-kyano-l- (2-pyridylJmetylidenhydrazino) fenyl ] 4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1,1-diacetylmetylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (l-amino-l-aminokarbonylmetylidenhydrazino) fenyl]-4,5-dihydropyridaz ín-3(2H)on,
    6- [ 4- (2,2-bisetoxykarbonylvinyl) aminof enyl ]-4,5dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (2,2-dikyanovinyl) aminof enyl ] -4,5-dihydropyridazín3(2H)on,
    6- [ 4- (2,2-diacetylvinyl) aminof enyl ] -4,5-dihydropyrida zín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1-etoxykarbonyl-l-etoxykarbonyl (acetylJmetylidenhydrazino) fenyl ] -4,5-dihydropyrida z in-3 (2H)on,
    6- [ 4- (1,1-dikyanometyliden-N' ' -metyl (hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6- [ 4- (1,1-dikyanometyliden-N' ' -metyl(hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
    6- [ 4- (1,1-bis (etoxykarbonyl) metyl idenhydra z ino) fenyl]-4,5-dihydropyridazín-3(2H)on,
    6-[ 4- (1,1-dikyanometyliden-N' ' -metyl (hydrazino))fenyl ] -4,5-dihydropyridazín-3 (2H)on a
    6- [ 4- (1-kyano-l- (l-amino-2-kyano-2-metoxykarbonyl) etyl iden) hydra z ino) f enyl ] - 4,5 -dihydropyr ida z ín-3(2H)on, a ich farmaceutický vhodné adiční soli s kyselinami.
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca III (III) kde R3, R4, A a Het majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou majúcou aktivovanú metylénovú skupinu všeobecného vzorca IV
    XH (IV) kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1, za kyslých podmienok pri 0 až 20, prednostne 0 až 5*C, za vzniku zlúčeniny vzorca I alebo sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca V (V) kde R3, R4, R5, A a Het majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
    RJ
    CH=O (VI) kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku i, v inertnom rozpúšťadle pri 15 až 150, prednostne 80 až 100eC, za vzniku zlúčenín vzorca I, alebo sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde R3, R4, A a Het majú význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII ^zCH=CH2OR (VII) kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1 a R15 je alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, za vzniku zlúčenín vzorca I, kde Y je CH alebo sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je vodík a A, Het, R1, R2, R3 a R4 majú hore uvedený význam, s alkylhalogenidom s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylskupine v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy za vzniku zlúčenín vzorca I, kde R5 je alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca ľ, podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca III' (Ilľ) kde R3', R4' a R11' majú význam, definovaný v nároku 9, so zlúčeninou majúcou aktivovanú metylénovú skupinu všeobecného vzorca IV ,1·
    2Í
    CH (IV ) kde R1' a R2' majú význam definovaný v nároku 9, za kyslých podmienok pri 0 až 20, prednostne 0 až 5C, za vzniku zlúčeniny vzorca ľ, alebo sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca V kde R3', R4' a R5', A a Het majú význam, definovaný v nároku 9, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI* ,C=0 (Vľ)
    1 P kde R ' a R majú význam definovaný v nároku 9, v inertnom rozpúšťadle pri 15 až 150, prednostne 80 až 100“C, za vzniku zlúčenín vzorca I', alebo sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II'
    R3l R*’ (<’') (Iľ)
    kde R3', R4' a R11' majú význam, definovaný v nároku 9, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII' r1; r2 r
    CH=CH2OR12' (Viľ) kde R1' a R2' majú význam definovaný v nároku 9 a R12' je alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I'.
  16. 16. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca
    11b kde R3 a R4 nezávisle predstavuje vždy vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R3·1 a R13 nezávisle predstavuje vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ako medziprodukty na prípravu substituovaných pyridazinónov alebo dihydropyridazinónov všeobecného vzorca I pódia nároku 1.
  17. 17. Farmaceutický prípravok na liečbu ^iromadivéhtr) srdcového zlyhania, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický vhodnú sol, v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom a/alebo aspoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
  18. 18. Farmaceutický prípravok na liečbu fhroiuadlvéliu) srdcového zlyhania, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca ť podlá nárokov 9 až 13 alebo jej farmaceutický vhodnú sol v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom a/alebo aspoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
SK557-90A 1989-02-11 1990-02-06 Substituted pyridazinones or dihydropyridazinones, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions on their base SK55790A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903130A GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-02-11 Substituted pyridazinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK280411B6 SK280411B6 (sk) 2000-02-14
SK55790A3 true SK55790A3 (en) 2000-02-14

Family

ID=10651554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK557-90A SK55790A3 (en) 1989-02-11 1990-02-06 Substituted pyridazinones or dihydropyridazinones, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions on their base

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5019575A (sk)
EP (1) EP0383449B1 (sk)
JP (1) JP3011955B2 (sk)
CN (1) CN1036265C (sk)
AT (1) ATE127456T1 (sk)
AU (1) AU619648B2 (sk)
CA (1) CA2009678C (sk)
CZ (1) CZ286036B6 (sk)
DD (1) DD293112A5 (sk)
DE (1) DE69022078T2 (sk)
DK (1) DK0383449T3 (sk)
ES (1) ES2078939T3 (sk)
FI (1) FI96511C (sk)
GB (2) GB8903130D0 (sk)
GR (1) GR3017510T3 (sk)
HU (2) HU206692B (sk)
LT (1) LT3769B (sk)
LU (1) LU90921I2 (sk)
NO (2) NO178067C (sk)
NZ (1) NZ232257A (sk)
PT (1) PT93111B (sk)
RU (3) RU2048467C1 (sk)
SK (1) SK55790A3 (sk)
ZA (1) ZA90681B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
DE4239540A1 (de) * 1992-11-25 1994-05-26 Asta Medica Ag Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung
TW309520B (sk) * 1994-04-26 1997-07-01 Mitsubishi Chem Corp
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
GB9606474D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI973804A (fi) 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
FI980901A (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI105389B (fi) * 1998-04-23 2000-08-15 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi
FI980902A (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI104718B (fi) * 1998-06-18 2000-03-31 Orion Yhtymae Oyj [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä
FI20000577A0 (fi) * 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
FI20002525A (fi) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
WO2002072099A1 (fr) * 2001-03-14 2002-09-19 Mitsubishi Pharma Corporation Agent therapeutique et / ou prophylactique pour la cardiopathie ischemique diabetique
EP1612204A4 (en) * 2003-03-31 2007-04-11 Daiichi Seiyaku Co HYDRAZONE DERIVATIVE
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
MXPA06013825A (es) * 2004-05-28 2007-03-01 Abbott Lab Metodos para tratar a un mamifero antes, durante y despues de un paro cardiaco.
EP1951227B1 (en) 2005-11-14 2017-04-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of pimobendan for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
PL2069312T3 (pl) 2006-07-25 2013-03-29 Cephalon Inc Pochodne pirydazynonu
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
CA2645772A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-05 Tagawa Greenhouse Enterprises, Llc Collapsible support apparatus and methods
BRPI0921868A2 (pt) 2008-11-25 2015-12-29 Boehringer Ingelheim Vetmed inibidores de fosfodiesterase tipo iii (pde iii) ou agentes de sensibilizacao de ca2+ para o tratamento de cardiomiopatia hipertrofica
WO2013135852A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
TW201443023A (zh) * 2013-01-18 2014-11-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮
CN105377235A (zh) 2013-07-19 2016-03-02 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
BR122019024673B1 (pt) 2013-12-04 2023-04-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3424908A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 Melody Healthcare Pvt. Ltd. Process for preparation of levosimendan
KR102128509B1 (ko) * 2018-12-19 2020-07-01 한국과학기술연구원 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
US11760730B2 (en) 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432507A (en) * 1963-12-04 1969-03-11 Upjohn Co Certain diazatricyclododecadienones and their preparation
EP0052442B1 (en) * 1980-11-14 1985-09-11 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS59196874A (ja) * 1983-04-22 1984-11-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリアジン誘導体
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
US4656170A (en) * 1985-05-28 1987-04-07 Warner-Lambert Company N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4898862A (en) * 1986-03-20 1990-02-06 Sankyo Company Limited 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use
IT1208003B (it) * 1987-01-08 1989-06-01 Isf Spa Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici.
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3728491A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-09 Heumann Pharma Gmbh & Co Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2717687B2 (ja) * 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones

Also Published As

Publication number Publication date
GB8903130D0 (en) 1989-03-30
CA2009678C (en) 1998-08-11
CN1044811A (zh) 1990-08-22
LU90921I2 (en) 2002-07-17
NO178067C (no) 1996-01-17
GB2228004A (en) 1990-08-15
EP0383449A2 (en) 1990-08-22
LTIP1233A (en) 1995-04-25
US5019575A (en) 1991-05-28
EP0383449B1 (en) 1995-09-06
FI96511C (fi) 1996-07-10
NO900336D0 (no) 1990-01-24
GR3017510T3 (en) 1995-12-31
PT93111B (pt) 1996-01-31
LT3769B (en) 1996-03-25
ES2078939T3 (es) 1996-01-01
FI96511B (fi) 1996-03-29
FI900613A0 (fi) 1990-02-08
PT93111A (pt) 1990-08-31
CA2009678A1 (en) 1990-08-11
RU2048467C1 (ru) 1995-11-20
HU900747D0 (en) 1990-04-28
HUT53090A (en) 1990-09-28
ZA90681B (en) 1990-10-31
CZ286036B6 (cs) 1999-12-15
DD293112A5 (de) 1991-08-22
AU4929690A (en) 1990-08-16
DE69022078D1 (de) 1995-10-12
AU619648B2 (en) 1992-01-30
CZ55790A3 (cs) 1999-10-13
HU206692B (en) 1992-12-28
NO900336L (no) 1990-08-13
US5122524A (en) 1992-06-16
EP0383449A3 (en) 1991-07-03
HUT59384A (en) 1992-05-28
SK280411B6 (sk) 2000-02-14
JP3011955B2 (ja) 2000-02-21
CN1036265C (zh) 1997-10-29
ATE127456T1 (de) 1995-09-15
HU913501D0 (en) 1992-02-28
HU204797B (en) 1992-02-28
DE69022078T2 (de) 1996-02-22
RU2068844C1 (ru) 1996-11-10
NO178067B (no) 1995-10-09
GB2228004B (en) 1992-07-15
NZ232257A (en) 1991-03-26
GB9001853D0 (en) 1990-03-28
DK0383449T3 (da) 1996-01-02
JPH02288868A (ja) 1990-11-28
RU1836362C (ru) 1993-08-23
NO2001020I1 (no) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK55790A3 (en) Substituted pyridazinones or dihydropyridazinones, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions on their base
EP1471065B1 (en) Novel 1,2,4-triazole compound
BRPI0711538A2 (pt) compostos farmacêuticos
NO159595C (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 6-fenyl-3(2h)-pyridazinonderivater.
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
EP0132375B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
HU214872B (hu) Eljárás farmakológiailag aktív új katecholszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20050070036A (ko) Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물
US5185332A (en) Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
CA1326851C (en) Oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines and the analogues thereof
KR20050092761A (ko) 티에노피리다지논 및 그들의 자가면역 질환 조절 용도
US4971968A (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
CA2048668A1 (en) Ethynylphenyl derivative, process for preparing the same and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient
JPS62169779A (ja) ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬
JPS61167683A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤
JPH0321552B2 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100206