JPS63154670A - ピリダジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強心剤として有用な新規なピリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）強心剤
は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し、
従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）＝（上記式
中で、Ｒ１は水素原子又は吐級アルキル基金表わし−１
２は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級
アルコキシアルキル基。

アミノ低級アルキル基、モノ又はジ低級アルキルアミノ
アルキル基、ヘテロ原子１個又は２個を含む５員又は６
員飽和環状アミンで置換された低級アルキル基、低級ア
ルキルチオアルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基又
はモノ低級アルキルアミノ基を表わし、　Ｒ１１は水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、アミン基、モノ又はジー低級アルキルアミノ
基、低級アシルアミノ基、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基
を表わす。また点線はビリダジノン環のび位と３位の炭
素原子間の結合が単結合又は二重結合であることを表わ
す。）で示されるビリダジノン誘導体またはその塩類に
存する。

以下１本発明の詳細な説明する。

上記一般式ＣＩ）においてＲ１の具体例としては水素原
子；メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基が挙
げられる。Ｒ２としてはメチル、エチル、プロピル等の
低級アルキル基；ヒドロキシメチル、β−ヒドロキシエ
チル、γ−ヒドロキシグロビル等のヒドロキシ低級アル
キル基：メトキシメチル、β−メトキシエチル、β−メ
トキシプロピル、エトキシメチル、β−エトキシエチル
、γ−エトキシグロビル等の低級アルコキシアルキル基
；アミノメチル、β−アミノエチル、ｒ−アミノエチル
等のアミン低級アルキル基；メチルアミノメチル、β−
メチルアミノエチル、γ−メチルアミノプロピル、ジメ
チルアミンメチル、β−ジメチルアミノエチル、ジエチ
ルアミノメチル、β−ジエチルアミノエチル等のモノ又
はジー低級アルキルアミノアルキル基；（モルホリノ）
メチル、β−（モルホリノ）エチル、（１−ピペラジニ
ル）メチル。

β−（／−ピペラジニル）エチル、［／−（ｅ−メチル
ピペラジニル）〕メチル、β−［／−（ターメチルピペ
ラジニル〕エチル、γ−［／−（４！−メチルピペラジ
ニル）〕プロピル、［／−ＣＩＩ−エチルピペラジニル
）〕メチル、β−［／−（ｌＩ−エチルピペラジニル）
〕エチル、（ｌ−ピペリジニル）メチル、β−（／−ピ
ペリジニル）エチル、γ−（ｌ−ピペリジニル）クロビ
ル、（／−ピロリジニル）メチル。

β−（ｉ−ピロリジニル）エチル等のへテロ原子１個又
は−個を含む５員又は６員飽和環状アミンで置換された
低級アルキル基；メチルチオメチル、β−メチルチオエ
チル、γ−メチルチオプロピル、エチルチオメチル、β
−エチルチー　番　− オニチル等の低級アルキルチオアルキル基；メトキシ、
エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキシ基；アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ。

プロピルアミノ等のアミノ基又はモノ低級７にキルアミ
ノ基が挙げられる。Ｒ３の置換位置は一位、３位又はｑ
位のいずれでも良いが、特にダ位が好ましく、置換基と
しては水素原子；メチル、エチル、プロピル等の低級ア
ルキル基；メトキシ、ニドキシ、プロポキシ等の低級ア
ルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等
の低級アルキルチオ基；アミノ基：メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミン、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジエチルアミノ等のモノ又はジ低級アルキルア
ミノ基；アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ等の低級アシルアミノ基；シアノ基；トリフル
オロメチル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基が
挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で示されるビリダジノン帥導体の具体
例としては以下のような化合物が挙げられる。

また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明におけるビリダジノン誘導体は、下記一般式（ｉ
ｔ）　； （上記式中で、Ｒ’、Ｒ−および点線は既に一般式（Ｄ
で定義したとおりである。） で表わされる化合物を原料として製造される。

この一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物は通常よく知ら
れた、以下に示すような経路で公知化合物よシ製造され
る。

（Ｉｔ） が （上記式中で、Ｂｌ　、　ＢＢおよび点線は既に一般式
（１）で定義したとおシであり、ｘはノ１０ゲン原子（
例えば塩素、臭素および沃素等）を表わす。）次に、上
記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の（イ）一般式（Ｉ
）中でＲ２が低級アルキル基−壷カ低級アルコキシ基の
場合 （Ｉｔ）　　　　　　　　　　　（１）（Ｉ）８ （上記式中で、Ｒ”、Ｒ”および点線は既に一般式（１
）で定義したとおシであシ、Ｘはハロゲン原子を表わし
　Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わす
。） すなわち、アミン（１）とハライド（１）との置換反応
によシ上記一般式（Ｉ）″　の化合物を製造できる。

この置換反応、はアミン（Ｉｆ）とハライド（Ｉ）とを
適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルーコービロ
リドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、
トルエンあるいはそれらの混合溶媒等）中、塩基（トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、／、ざ−ジアザ
ビシクロ［ｒ、弘、０　］−クーウンデセン、ピリジン
等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等）の
存在下、−３θ〜７００Ｃで数分から数時間反応させる
ことで達成できる。

（ロ）　一般式（１）中で　ＢＺがヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルコキシアルキル基、アミン低級アルキ
ル基、モノ又はジー低級アルキルアミノアルキル基、ヘ
テロ原子１個又は２個を含むＳ員又は６員飽和環状アミ
ンで置換された低級アルキル基又は低級アルキルチオア
ルキル基の場合 （１１）　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）（Ｖ） あるいは ０１）　　　　　　　　　（Ｖｌｌ） （Ｉ）ｂ （上記式中でＨｌ　、　Ｈ３および点線は、既に一般式
（Ｉ）で定義したとおシである。Ｘ、Ｙおよび２はハロ
ゲン原子を表わし、これらは同一でも異なっていてもよ
い。また人はＲ’Ｏ−、Ｒフ〉Ｎ−又はＲ”Ｓ−を表わ
す。（Ｒツは低級アルキル基を表わし　Ｈ６および８丁
は同一でも異なっていてもよく水素原子又は低級アルキ
ル基を表わす。なお　Ｈ６およびＲ７が一緒になって５
員又は６員飽和環、あるいは他に１個のヘテＩ：Ｉ原子
を含む５員又は６員飽和環を形成してもよく、また他に
１個のへテロ原子を含む！員又は６員飽和環がピペラジ
ンのとき、他方の窒素原子上に低級アルキル基の置換が
あってもよい。

Ｒ８は低級アルキル基を表わす。）） このように（＋）又は（ｉｉ）の反応により上記一般式
（１）　　の化合物を製造できる。これらの反応のうち
（１）の中間体ＣＶ）　ｅ生成する反応と、（１１）の
反応は（イ）と同様な反応条件で行なわれる。

また式（１）の中間体（Ｖ）から一般式（■）ｂを生成
する置換反応はハライド（Ｖ）と求核試薬（Ｖｌ）とを
適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルーーービロ
リドン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール
、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはそれらの混
合溶媒等）中、塩素（例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ｔ、ｇ−ジアザビシクロＣ’＋”＋’　
：］−クーウンデセン。

ピリジン等の有機塩基等）の存在下、θ〜ｔＳＯ℃で数
分から数時間反Ｌ６させる事で達成される。

（ハ）一般式（Ｉ）中Ｒ２がアミン基又はモノ低級アル
キルアミノ基の場合 （ｆｌ）　　　　　　　　　　　（Ｖｌｌ）〔上記式中
Ｒ１，１３および点線は既に一般式（Ｉ）で定義したと
おシであシー　Ｂｅは水素原子又は低級アルキル基金表
わす。〕 すなわちアミン（Ｉｔ）とイソシアン酸又はイソシアン
酸エステル（■）との反応によって上記一般式（Ｉ）（
＋　　の化合物を製造できる。

本反応はアミン（Ｉｔ）とイソシアン酸又はイソシアン
酸エステル（■）とを適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルーコービロ
リドン、テトラヒドロフシン。

ジオキサン、メタノール、エタノール、ジメチルスルホ
キシドあるいはそれらの混合溶媒等、ま′ｆｃ（■）が
イソシアン酸の場合には更に、水、酢酸等の溶媒も使用
できる）中、室温〜ｌコＯ℃で数分から数時間反応させ
る事で達成される。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法によシ投与することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒１錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例え色 ばメ剤、感濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液等
が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態でも提供
しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物全強心薬として投与する菫は１年令
、性別１体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・製剤・種類、有
効成分の種類たどを考慮して、医師によシ決定される。

例えば、経口投与の場合１体重／ｋｆ１日当シ。

０　、　／−／　Ｏｍ９　／　ｋｆ程度の投与量が選ば
れるが、もちろんこれに制限されない。

（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限シ。

以下の実施例によって限定されるものではない。

ジメチルホルムアミドｉｏ−とベンゼン１０ｍ１に溶解
し、ピリジン０．３！；ｍｌｆ加え、氷冷後よ〈攪拌し
ながらプロピオン酸クロリド０．３！；ｔｄを添加した
。水冷で３０分反応した後徐々に室温まで昇温し、２時
間反応させた。

この反応混合物に水ｔｏＯｍｌｔ加え、生成物を酢酸エ
チル１００ｔｒｔｆ加え、生成物を酢酸エチルｌθθ−
で３回抽出し、有機層を集め無水Ｎａ　ｚ　８０４で乾
燥後濃縮した。残渣にエーテル１００−を加え析出した
結晶ヲ炉取し、エーテル洗浄後乾燥し目的物（淡褐色結
晶）を得た。

収せ：ｏ、ｇコ？ 融点：ｌｌり〜ｉｉｇｃ ＩＲ：ｆｌ、＆０（Ｍ”” 一ジメチルホルムアミド１０−とベンゼン１Ｏｔｄｌ添
加した。水冷で３Ｑ分攪拌した後徐々に室温まで昇温し
、一時間反応させた。

この反応混合物に水１００−を加え、生成物全酢酸エチ
ル１ｏｏ−で３回抽出した。有機層を集め、無水Ｎａ２
Ｓ　Ｏ４で乾燥後、塩基性アルミナを使用したショート
カラムを通し脱色した。炉液を濃縮後、残渣をエタノー
ルｉｏｍｔ、に溶解し、水冷後／Ｎ−塩酸／エタノール
！−を加え、ついでエーテル二〇〇ｍｌｆ加えた。析出
した固体’ｋＦ取し、エーテル洗浄後乾燥し、目的物の
塩酸塩（淡黄色固体）を得た。

収量＝０．７５！ｉｌ− 融点：／／３〜／　／　、！；Ｃ（分解）ＩＲ：／６１
Ｉ＆ｚ−” 一ジメチルホルムアミド３θ−とベンゼン３０ｒｎｔに
溶解し、ピリジン八２−を加え、氷冷後よく攪拌しなか
らβ−クロロプロピオン酸クロリド１．コＴｎｔを添加
した。水冷で３０分攪拌した後徐々に室温まで昇温しコ
時間反応させた。

この反応混合物に水コ００ｔｄを加え生成物を酢酸エチ
ル２ＳＯ−でコ回抽出した。有機層を集め無水Ｎａ２　
Ｓ　Ｏ４で乾燥後濃縮し、残渣にエーテルｉｏｏ―とｎ
−ヘキサン１ｏｏ−を加え固化させた。固体’ｋＦ取し
粗製の目的物３．６Ｓ　％　（ｆ　４％）を得た。これ
を精製することなしに次工程に使用した。

０．５７ＦＦ’ｋ　ＮｔＮ−ジメチルホルムアミトコ−
とジエチルアミンｌ−の混合物中へ加え、呈湛で一夜攪
拌した。

この反応混合物に水ｉｏｏｍｔ１１加え、生成物を酢酸
エチルｇｏ−で３回抽出した。有機層を集め無水Ｎ＆！
８０４で乾燥後濃縮し、残渣を再度酢酸エチル２００−
に溶解し、水冷後一〇１１塩酸／酢酸エチルコーを添加
した。析出した固体を炉取し、酢酸エチル洗浄後乾燥し
目的物の塩酸塩（淡黄色固体）を得た。

収量：　ｏ、ｔ、　１Ｉｙ− 融点＝９９〜ｔ□ｔｚ ｘｎ：ｉｂｒｏｃｍ−’ 一ジメチルホルムアミド１０ｍ１とベンゼンｌＯゴに溶
解し、ピリジン０．Ｊ　ｔｄ　’ｉ加え、水冷後よく攪
拌しながらクロロギ酸メチル０．２７−を加えた。水冷
で３０分攪拌後、徐々に室温まで昇混し一時間反応させ
た。

反応終了後、反応混合物に水５０−を加え。

生成物を酢酸エチルｔＯｍｌで３回抽出した。有機層を
集め、無水Ｎａ、８０４で乾燥後濃縮した。残渣を酢酸
エチルＳＯ−とエーテル！Ｏゴに溶解し２０％塩酸／酢
酸エチル八Ｓへを加えた。析出した固体１”取し、エー
テル洗浄後乾燥し、目的物の塩酸塩（淡黄色固体）を得
た。

収量：ムコ３？ 融点＝りｌ〜り３′ｃ（分解） ＩＲ：／＆　　　り　　ＱＣｍ−’ −ジメチルホルムアミド弘−とナト２ヒドロフランｌＯ
ゴに溶解し、イソシアン酸エチル！−を加え９０℃油浴
上、７時間加熱攪拌した。

反応終了後、反応混合物を氷冷し、水ｓｏｍｔｔとｎ−
ヘキサンＳＯｍｔｆ加え、析出した固体を炉取した。枦
取した固体を水洗し、エーテル沈降後乾燥し、目的物（
淡褐色固体）を得た。

収量：　ｏ、！ｒｓ　ｇ− 融点：／Ａｇ〜ｌり０℃（分解） ＩＲニア４４’５１７＋２−’ 試験例１ 実施例／−，−ｊで得られた化合物の強心剤としての有
用性を、標本の薬理学試験方法で９例えば犬の摘出乳頭
筋及びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加
を起こシ２．また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加
金起こす点における有効性によ）実証する。薬坤試験方
法につき以下に述べる。

１　大摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン・ジャ
ーナル・オン・フイジオロジー（二＝；坦＝ＥＬシ鱒＝
＝Ｌ：）　２７　ｇ巻、／ＩＩ！ｒ９−／ＩＩ（，３頁
、１９り０年、　アメリカ参照〕に従い作製した。溶媒
に溶解した化合物を。

標本に近接動性し、乳頭筋の収縮力に対する作用を記録
した。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体重２００〜３
００１の雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左
心房を摘出した。

左心房室口の部分子−３ｋＣに保湿したクレブス−ヘン
スライド液３θ−を満たした臓器浴の底部に固定した。

臓器浴中のクレブス−ヘンスライド液には９５チの０２
と５％のＣＯ。

とからなる混合ガスを通気した。左心房の心耳に糸をと
りつけその糸の他端をトランスデユーサ−につなぎ１等
尺性張力全測定した。

標本にはｏ、ｓ　ｇ−の静止張力をかけた。標本を間 コ本の白金電極を介して持続ｌミリ秒、〆値のへ夕倍の
電圧の矩形波によ〕７秒間に２回の割合で電気的に駆動
した。標本作製後３０分間安定させた後、溶媒に溶解し
た化合物を臓器浴中に加え、反応全記録した。

３　麻酔した犬を用いる方法 体重ｇ〜１５嗜の雌雄雑犬を用いた。犬は３θＩＶ／’
Ｐ（静注）のベントパルビタールナトリウムで麻酔し、
人工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸し、第
五肋骨は切除した。心のり膜を切開し、心臓を露出した
。

上行大動脈に電磁流量計のプローブをとυつは大動脈血
流量を測定し、それを心拍出量（ＣＯ）の概指数として
使用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入し、
左心室内圧を測定し、それより電気的に左心室内圧の変
化率（ａｐ／ａｔ）を求めた。右心室壁に歪測定ゲージ
をとシつけ、右心室筋の収縮力（Ｃｏｎｔ　）を測定し
た。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は心電
図（第］誘導）より測定した。溶媒に溶解した化合物は
、左大腿静脈よシ靜脈内投与した。

上記した薬理試験を行ったとき、本発明に係る強心剤は
いずれも犬乳頭筋、モルモット左心房筋の収縮力を増加
させ、また麻酔大の左心室内圧変化率の最大値（ｄｐ／
ｄｔｍａｘ　）　Ｃｏｎｔ　。

ＣＯの増加、すなわち心臓収縮性の増加を引き起こした
。

大乳頭筋収縮力の増加率、モルモット左心房収縮力の増
加率、および麻酔犬のｄｐ／ｄｔｍａｘ、Ｃｏｎｔ、Ｃ
ｏの増加率を表１に示す。

（発明の効果） 上記した結果から明らかなとおシ、本発明の化合物は強
心剤として有用である。

出願人　　三菱化成工業株式会社 代理人　　弁理士　長谷用　　− ほか１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を
   表わし、Ｒ＾２は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
   キル基、低級アルコキシアルキル基、アミノ低級アルキ
   ル基、モノ又はジ低級アルキルアミノアルキル基、ヘテ
   ロ原子１個又は２個を含む５員又は６員飽和環状アミン
   で置換された低級アルキル基、低級アルキルチオアルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アミノ基又はモノ低級アルキ
   ルアミノ基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基
   、モノ又はジ−低級アルキルアミノ基、低級アシルアミ
   ノ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、低級アルコキ
   シカルボニル基又はカルバモイル基を表わす。また点線
   はピリダジノン環の４位と５位の炭素原子間の結合が単
   結合又は二重結合であることを表わす。） で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類