NO157736B - Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157736B NO157736B NO821206A NO821206A NO157736B NO 157736 B NO157736 B NO 157736B NO 821206 A NO821206 A NO 821206A NO 821206 A NO821206 A NO 821206A NO 157736 B NO157736 B NO 157736B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- formula
- alk
- methoxy
- compound
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- -1 methylenedioxy, phenoxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 6
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SOWGRBPYXHHFFD-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-yl-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC(O)CN1C=NC=C1 SOWGRBPYXHHFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLIIQVXHJXBQEO-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-bis[(4-methoxyphenyl)methoxy]propyl]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC(OCC=1C=CC(OC)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZLIIQVXHJXBQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLAHAHALKYFBGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[1-[1-(5-methoxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-trien-2-yl)butoxy]butyl]-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C(CC)C(C1=C2C(=C(C=C1)OC)O2)OC(C1=C2C(=C(C=C1)OC)O2)CCC ZLAHAHALKYFBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIIDHUCLROLCBU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1 NIIDHUCLROLCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLIIQVXHJXBQEO-JOCHJYFZSA-N 1-[(2r)-2,3-bis[(4-methoxyphenyl)methoxy]propyl]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC[C@H](OCC=1C=CC(OC)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZLIIQVXHJXBQEO-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- QGIOGEMUNNPILC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-azido-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]propyl]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC(N=[N+]=[N-])CN1C=NC=C1 QGIOGEMUNNPILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRVVIINUSDOGJB-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-yl-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]propan-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC(N)CN1C=NC=C1 FRVVIINUSDOGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOICBXYWQLRNSU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[1-[3-(5-methoxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-trien-2-yl)hexoxy]hexan-3-yl]-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C(CC)C(CCOCCC(CCC)C1=C2C(=C(C=C1)OC)O2)C1=C2C(=C(C=C1)OC)O2 GOICBXYWQLRNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSLBVMGSDBMBDN-CYBMUJFWSA-N (2r)-1-imidazol-1-yl-3-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)CN1C=NC=C1)OCC1=CC=CC=C1 CSLBVMGSDBMBDN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LWCIBYRXSHRIAP-SNVBAGLBSA-N (2r)-3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELLLNVFFUWXHI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=C(OC)C=C1 RELLLNVFFUWXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVYLVCVXXCYRI-UHFFFAOYSA-N 1-propylimidazole Chemical compound CCCN1C=CN=C1 IYVYLVCVXXCYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- SDAIKTDEGXZBSG-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C1.C(CC)(O)O Chemical compound N1C=NC=C1.C(CC)(O)O SDAIKTDEGXZBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- IJYKAYQZCLMRKY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(Cl)(=O)=O IJYKAYQZCLMRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk virksomme imidazolderivater med den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R 1 og R 2 som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller laverealkyl; Ar og Ar"<1>" som kan være like eller forskjellige, hver er fenyl, naftyl, pyridyl, furanyl eller tienyl, hvilke grupper kan være substituert med fra en til flere substituenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy, metylendioksy, fenoksy, benzyloksy, trihalogenmetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, cyano og di-laverealkylamino, forutsatt at en av gruppe Ar og Ar^" bærer minst en laverealkoksy-, metylendioksy-, karboksy- eller karboksylaverealkyl-1 2
substituent; og Alk og Alk som kan være like eller forskjellige, hver representerer en alkylengruppe med 1-8 karbonatomer som kan være substituert med fra en til flere lavere-alkylgrupper; og X og Y som kan være like eller forskjellige, representerer oksygen, nitrogen eller svovel.
De definerte forbindelser med formel I omfatter
alle optiske isomerer og racemiske blandinger derav.
Forbindelsene har antithrombotisk aktivitet,og denne aktivitet er blitt bestemt ved deres evne til å hemme fremstillingen av thromboxan A2 (TXA2) av blodplater, og denne syntesen er en meget viktig faktor ved sammenklebing av blodplatene og en begynnende thrombose (R.J. Gryglewski, CRC Crit. Rev. Biochem. (1980), 7(4), 291).
Det er således tegn som tyder på at thrombose
er bestemt ved en balanse mellom de produkter som er fremstilt fra prostaglandincykliske endoperoksyder mellom den thrombogeniske forbindelse TxA£ som frigjøres ved plate-sammenklebing og den thrombolytiske forbindelse (PG^) prosta-
cyklin som dannes i blodkarveggene. En blokkering eller redu-sering av produksjonen av TXA2 er således meget verdifull ved behandling og profylakse av thrombose.
Standard in vitro og in vivo farmakologiske meto-
der kan brukes for bedømmelse av den antighrombotiske aktivi-
tet for forbindelser ifølge oppfinnelsen.
F.eks. fant man at forbindelsen ifølge Eks. 1
ved in vitro-prøver hemmet
i) utviklingen av thromboxan A2 slik dette ble bestemt ved en radioimmuno-prøve av forbindel-sens stabile metabolit, TxB~ (New England Nuclear, Thromboxane B2 [ 3H] RIA-utstyr, katalog nr. NEK 007 og
ii) sammenklebning av humant blodplaterikt plasma (G.V.R Born et al, Nature, (1962), 194, 927)
Man fant videre at forbindelsen fra Eks. 1 ved konsentrasjoner som er lik de som hemmer TxA2~dannelsen, ikke signifikant påvirker produksjonen av prostacyklin i dyrkede endatheliske celler, slik dette kunne bestemmes ved en radio-immuno-prøve av den stabile metaboliten av prostacyklin,
dvs. 6-keto PGF (New England Nuclear 6-keto PGF ^ RIA-forbindelse, katalog nr. NER 008).
Forbindelsene med formel I kan brukes når det er ønskelig å hemme blodplatesammenklebing og/eller redusere blod-platenes sammenklebende evne, og følgelig kan forbindelsene brukes for å behandle eller å hindre dannelsen av thromber hos pattedyr, såsom hos mennesker. F.eks. kan forbindelsene brukes ved behandling og ved profylakse av myokardialt infarkt, cerebrovaskulær thrombose, ischemiske perifere vasku-
lære lidelser og thrombo-enbolisk mikroangiopati; for å
behandle og hindre postoperativ thrombose og for å fremme en rask tilgroing etter transplantasjoner, foruten at forbindelsene også kan brukes for å hindre eller å behandle migrene.
Forbindelser med formel I har som nevnt minst en laverealkoksy-metylendioksy-, karboksy- eller karboksylaverealkyl-substituent på en av gruppene Ar og Ar^". Laverealkoksygruppen inneholder fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, mer spesielt 1-4
karbonatomer. Spesifikke alkoksygrupper er metoksy og etoksy.
I karboksylaverealkyl-substituenten er alkyldelen mer spesielt metyl eller etyl.
1 2
Gruppene Alk og Alk inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i alkylenkjeden.
Med begrepet "lavere" slik det brukes her, forstås alkyl eller alkoksy-grupper, eller grupper som inneholder disse, og som inneholder fortrinnsvis fra 1 til 6, fra 1 til 4 karbonatomer .
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor Ar og Ar"<*>" er fenyl, naftyl, pyridyl, furanyl eller tienyl, eller substituert som angitt ovenfor.
Fortrinnsvis er laverealkoksy-, metylendioksy-, karboksy- eller karboksylaverealkyl-substituenten plassert på gruppen Ar eller på begge gruppene Ar og Ar . Ar-gruppene er fortrinnsvis fenyl, furanyl, thienyl eller pyridyl eventuelt substituert med en eller flere av de følgende substituenter, dvs. laverealkoksy, metylendioksy, laverealkyl, karboksy og karboksyalkyl.
Spesielt foretrukne forbindelser er de hvis fremstilling er beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge fore-liggende oppfinnelse ved at man
<
a) omsetter en forbindelse med formel:
12 11 hvor R , R , Y, Alk og Ar har samme betydninger som angitt ovenfor, og hvor imidazolringen kan være substituert med en eller flere laverealkylsubstituenter, med en forbindelse med formel:
hvor Q representerer en gruppe med formelen XH, hvor X har
samme betydning som angitt ovenfor, og Q representerer en nukleofil utbyttbar gruppe eller vice versa, og Alk 2 og Ar har samme betydninger som angitt ovenfor; eller
b) når man ønsker å fremstille en forbindelse med 12 1
formel I hvor X, Y, Alk , Alk og Ar har samme betydning som angitt ovenfor, under den forutsetning at X-Alk 2-Ar er iden-tisk med Y-Alk -Ar , omsetter en forbindelse med formel:
hvor R 1 , R 2og Q har samme betydninger som angitt ovenfor, med en passende mengde av en forbindelse med formel (III): hvor Q har samme betydning som angitt ovenfor, og om ønsket, isolerer den således oppnådde forbindelse som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller, om nødvendig, under-kaster forbindelsen en basehydrolyse for å omdanne karboksy-alkylsubstituentehe til karboksysubstituenter. Forbindelse med formel I, hvor X er oksygen, kan således fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med generell formel II
12 1 1 hvor -Q er -XH, og X er oksygen, og R , R , Alk., Y og Ar er som definert ovenfor, og imidazolylringen kan være ytterligere substituert med en forbindelse med følgende generelle formel
III:
hvor Q1 representerer en egnet nukleofii utbyttbar gruppe som
f.eks. et halogenatom eller et mesylat, tosylat, etc.,
og Alk 2og Ar er som definert tidligere. Dette produkt kan isoleres som base eller som et syreaddisjonssalt. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet sterk base, da spesielt et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid, i et vannfritt, aprotisk organisk oppløsningsmiddel under en inert atmosfære. Reaksjonen kan enten utføres ved romtemperatur fra 15 til 20° eller ved noe forhøyet temperatur, dvs. av størrelsesorden opp til 75°C.
Forbindelser med formel II kan fremstilles fra de tilsvarende substituerte oksiraner med følgende generelle
formel IV:
ved at disse reageres med imidazol eller substituert imidazol, fortrinnsvis i form av et alkalimetallsalt, f.eks. som natrium-salt. Forbindelsen med formel IV kan fremstilles ved at man reagerer et halogenhydrin med følgende formel V: hvor Hal representerer halogen med en forbindelse med formel VI:
hvor Alk''' og Ar^ er som definert tidligere, fortrinnsvis i nærvær av en egnet sterk base såsom natriumhydrid, og som beskrevet ovenfor.
Når X = NH, kan forbindelse med formel I fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel II, hvor Q = XH,
12 1 1
og X = NH, og R , R , Alk , Y og Ar er som definert tidligere,
1 2
med en forbindelse med formel III, hvor Q , Alk og Ar er som definert tidligere. Dette produkt kan isoleres som basen eller som et syreaddisjonssalt. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base såsom trietylamin i et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel og fortrinnsvis ved en temperatur av størrelsesorden på '80°C.
Forbindelser med formel II, hvor X = NH, kan frem-
stilles ved at man reduserer forbindelser med formel VII,
slik dette er angitt nedenfor med egnet reduksjonsmiddel, f.eks. lithiumaluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel. Forbindelsen med formel VII
kan fremstilles ved at man reagerer et mesylat (R=CH.j) eller et tosylat (R=4-CH3C6H4) med formel VIII nedenfor med et alkali-azid (f.eks. natriumazid) i et aprotisk oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur (f.eks. dimetylformamid ved 100°C).
Forbindelser med formel VIII
kan fremstilles fra forbindelsen med struktur som angitt ved formel II, og hvor X=0 (Q=OH) enten ved en reaksjon med metylsulfonylklorid leller p-toluensulfonylklorid under standardbetingelser .
Forbindelsen med formel I, hvor X=S, kan fremstilles ved at man reagerer forbindelser med formel VIII, hvor
12 1
R , R , Alk , Ar, R og Y er som definert tidligere, med et mercaptan med følgende formel:
hvor Alk 2 og Ar er som definert tidligere, og Q 1=SH, fortrinnsvis i nærvær av en egnet sterk base, (f.eks. natriumhydrid), i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. dimetoksyetan). Forbindelser med formel I kan fremstilles som individuelle optiske isomerer, f.eks. ved at man utfører syntesen ved et passende utgangsmateriale med kjent optisk egenskap. En forbindelse med formel X som således har S-stereokjemi og hvor R<1>, R<2>, Ar, Ar1, Alk1 og Alk<2> er som 1 12
definert tidligere, forutsatt at Ar=Ar , og Alk =Alk ,
kan således fremstilles ved at man reagerer den tilsvarende S-diol (XI)
med to ekvivalenter av forbindelsen med formel III, hvor
2 1
Ar, Alk og Q er som definert tidligere. Reaksjonen ut-føres fortrinnsvis i nærvær av en egnet sterk base, så som natriumhydrid i et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel under en inert atmosfære. Når Ar eller Ar<1> inneholder en karboksy-substituent, kan denne avleses ved basehydrolyse av den tilsvarende esteren, dvs. den forbindelse hvor substituenten er karboksyalkyl.
Diolen med formel XI kan fremstilles ved at man reagerer de kjente S-isopropylidenglycerol, 4-metylfenyl-sulfonat (E.Baer og H.O.L. Fischer, J.Amer.Chem.Soc. (1948), 70, 6 09) med imidazol eller et substituert imidazol ved for-høyet temperatur av størrelsesorden opp til 80°C i et egnet tørt polart oppløsningsmiddel som acetonitril, fulgt av en syrebehandling for å fjerne den glykolbeskyttende gruppen.
Alternativt kan forbindelser med formel XII
12 11 2
som har R-stereokjemi og hvor R , R , Ar, Ar , Alk og Alk er som definert tidligere, og under den forutsetning at Ar=Ar^" og Alk<1>=Alk<2>
kan fremstilles ved at man reagerer den tilsvarende R-diol formel XIII
med 2 ekvivalenter av en forbindelse med formel III hvor
2 1
Ar, Alk og Q er som definert tidligere. Reaksjonen ut-føres fortrinnsvis i nærvær av en egnet sterk base så som natriumhydrid i et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel under en inert atmosfære.
R-diolen med formel XIII kan fremstilles ved
å avspalte R-benzyleteren med formel XIV. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis under eh atmosfære av hydrogen i nærvær av en egnet katalysator såsom palladium absorbert på trekull og i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol.
Benzyleteren med formel XIV kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel XV
med imidazol eller et substituert imidazol ved forhøyet temperatur (av størrelsesorden på 80°C) i et egnet tørt, polart oppløsningsmiddel (f.eks. acetonitril).
Tosylatet med formel XV kan fremstilles ved at man reagerer en diol med formel XVI med p-toluen-sulfonyl-klorid ved hjelp av standardbetingelser. Diolen med formel XVI kan fremstilles fra S-isopropyliden-eteren med formel XVII ved hjelp av syrehydro-lyse
idet man bruker en egnet mineralsyre, så som saltsyre i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. aceton.
Til slutt kan forbindelsen med formel XVII fremstilles fra S-qc, B-isopropyliden-glykol ved en reaksjon med et benzylhalogenid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet sterk base så som natriumhydrid i et vannfritt , aprotisk oppløsningsmiddel under en inert atmosfære.
Forbindelser med formel I kan tilføres på enhver egnet måte, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat tilpasset en slik tilførselsvei, og i en dose som er effektiv for den behandling man ønsker å utføre.
Farmasøytiske preparater inneholder en eller flere forbindelser med formel I sammen med en eller flere ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler,
og hvis det er ønskelig, andre aktive ingredienser. Prepa-ratet kan f.eks. tilføres oralt eller ved injeksjon.
For oral tilførsel kan det farmasøytiske preparat være i form f.eks. av en tablett, en kapsel, en suspensjon eller en væske. Det farmasøytiske preparat opparbeides fortrinnsvis i form av en doseringsenhet som inneholder er bestemt mengde av den aktive ingrediens. Eksempler på slike doseringsenheter er tabletter eller kapsler. Disse kan med fordel inneholde den aktive ingrediens i mengder fra 5 til 250 mg, fortrinnsvis fra 25 til 150 mg. En egnet daglig dose for en pasient vil variere avhengig av pasientens tilstand og andre faktorer. Man vil imidlertid vanligvis finne at en dose på fra 0,1 til 300 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra 5 til 10 mg/ kg kroppsvekt er egnet.
Den aktive ingrediens kan også tilføres som en injeksjon, fortrinnsvis i form av en saltoppløsning, en vann-oppløsning eller en dextrose-oppløsning. En egnet daglig dose på fra 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt kan injiseres pr.
døgn i flere doser avhengig av den lidelse som skal behandles. En foretrukket daglig dose vil være fra 1 til 30 mg/kg kroppsvekt.
Som nevnt ovenfor vil den dose som tilføres være f.eks. avhengig av den lidelse som skal behandles, pasienten som behandles og hans reaksjon på behandlingen og kan derfor variere innenfor sterkt variable grenser.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles ved teknikk som i seg selv er kjent og f.eks. beskrevet i Remington's Pharmaceutical Science, Mach Publishing Co.,
Easton, Penn., 1965.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1-[ 2-[( 4- metoksyfenyl) metoksy]- 3-[( 4- metoksyfenyl)- metoksy]-propyl]- lH- imidazol
a) 2, 3- Epoksypropyl- 4- metoksybenzyl- eter
En oppløsning av 4-metoksybenzyl-alkohol (80 0 g,
5,8 mol)i 1200 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (280 g 60% dispersjon i olje, 7,8 molar) i 600 ml tørr tetrahydrofuran ved -5°C og under en forsiktig strøm av tørr nitrogen. Blandingen ble oppvarmet i romtemperatur og rørt inntil hydrogenutviklingen stoppet. Den resulterende suspensjon av natriumalkoksyd ble avkjølt til -5°C og behandlet med 860 g (3,5 molar) epibromhydrin i en slik mengde at temperaturen holdt seg under 5°C. Blandingen ble så oppvarmet gradvis til romtemperatur og så rørt i 12 timer.
Den endelige blanding ble filtrert og vasket med metanol. Det samlede filtrat og vaskeoppløsning ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og man fikk 250 g råprodukt. Ytterligere rensing av dette ved kolonnekromatografi (silicagel, 25% hexan i kloroform til 10% metanol i kloroform) ga 2,3-epoksypropyl-4-metoksybenzyl-eter som en blekt gul olje.
<1>H-NMR (6-CDCl3):2,70 (m,2H), 3,20(m,lH), 3,65(m,2H),
3,37 (s,3H), 4,73(s,2H) og 7,15 (q,4H).
b) 1-[ 2- hydroksy- 3-[( 4- metoksyfenyl) metoksy] propyl]- 1H-imidazol
2,3-epoksypropyl-4-metoksybenzyl-eter (100 g, 0,725 mol) i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med imidazol (44,4 g, 0,765 mol) og oppvarmet med koking under tilbakeløp i 16 timer. Oppløsningen ble filtrert og opp-løsningsmidlet fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk et brunt fast stoff som ble omkrystallisert fra 10% vann-
propan-l-ol, hvorved man fikk 1-[2-hydroksy-3-[(4-metoksy fenyl)metoksy]propyl]-1H-imidazol (83 g) som et farveløst krystallinsk faststoff, smp. 96-98°C.
c) 1-[ 2-[( 4- metoksyfenyl) metoksy]- 3-[( 4- metoksyfenyl)-metoksy] propyl]- lH- imidazol
En oppløsning av 1-[2-hydroksy-3-[(4-metoksyfenyl )metoksy] propyl] -1H- imidazol (206 g, 0,79 molar) i 3700 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (38 g 60% dispersjon i olje,
0,95 molar, forvasket med pentan) i 200 ml tørr tetrahydrofuran under 5°C og under nitrogen. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i én time og deretter tilsatte man 4-metoksybenzyl-klorid (123,2 g, 0,79 mol) i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur, beskyttet mot lys i 3 døgn.
Råproduktet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk og deretter oppløst i 80 0 ml etylacetat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, 5% hexan i t-butylmetyl-eter til 5% metanol i t-butylmetyl-eter, hvorved man fikk 1-[2-[ (4-metoksyfenyl)-metoksy]-3-[(4-metoksyfenyl)metoksy]propyl]-lH-imidazol som et farveløst krystallinsk faststoff (169g), smp. 73-74°C (aceton-hexan).
Analyse funnet: C 68,84 H 6,88 N 7,2<1><C>22<H>26<N>2°4
krever: C 69,09 H 6,85 N 7,32% <1>H-NMR(5-CDC13): 3,41(m,2H), 3,55(m,lH), 3,77, 3,79 (2 enkle,6H) 4,06(m,2H), 4,43(m,4H), 6,70-7,50(m,11H).
Eksemplene 2- 4 0
De følgende imidazolderivater ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eks. 1, idet man brukte et passende substituert benzyl-alkohol/mercaptan (Ar^CH^YH) og en passende benzylisk forbindelse (ArCH-Z). Tabellen viser strukturene på arylgruppene (Ar og Ar), heteroatomet (Y) og den nucleofi-liske gruppen (Z) sammen med proton n.m.r. spectral-data for produktene. Man har også angitt de oppnådde smeltepunkter (smp.) og analytiske data for forbindelsene.
Eksempel 39
4-[[[ 1-( lH- imldazol- l- yl)- 2-( 4- metoksyfenyl) metoksy] etoksy]-metyl] benzo- syre
4-[[[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-(4-metoksyfenyl)-metoksy]etoksy]metyl]benzosyre, etyl-ester (Eks. 25, 12g)
ble behandlet med en 10% etanolisk oppløsning av kalium-hydroksyd (30 ml) og rørt ved 18°C i 24 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble behandlet med 100 ml vann. 5 ml eddiksyre ble tilsatt for å justere pH på oppløsningen til pH 5, hvoretter oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk et råprodukt som ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi (silicagel, 10% etanol i diklormetan) hvorved man fikk 4-[[[1-(lH-imidazol-l-yl ) -2- (4-metoksyf enyl ) metoksy] etoksy]metyl]benzosyre.
Analyse funnet: C 65,53 H 6,16 N 6,79
<C>22<H>24<N>2°5 <*><1/2H>2°
krever: C 65,17 H 6,21 N 6,91%
<1>H-NMR(5-CDC13): 3,85-3,50(m,1H), 3,45(m,2H), 3,79(s,3H),
4,12(m,2H), 4,45(s,2H), 4,20-4,55(m,2H), 6,82-7,29(m,8H), 7,99-8,09(d,2H) og 10,73(s,lH).
Eksempler 4 0, 41
De følgende derivater hvor imidazolringen er ytterligere substituert ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eks. 1, idet man brukte passende substituerte imidazoler. Tabell 2 viser substitusjonsmønsteret på imidazolet sammen med proton NMR-spektral data for produktene.
Eksempel 4 2 1-[3-[( 4- metoksyfenyl) metoksy]- 2-[ 3-( 4- metoksyfenyl)- propyl-1- oksy] propyl]- lH- imidazol a) 3-( 4- metoksyfenyl) propan- l- ol, metansulfonat Metylsulfonylklorid (12,5 g, 0,11 mol) ble dråpevis tilsatt en rørt oppløsning av p-metoksyfenylpropanol (16,6 g, 0,10 mol) i diklormetan (60 mD/pyridin (20 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble holdt på 0°C i 12 timer, ble så fortynnet med 250 ml diklormetan og vasket med saltsyre (5 x 50 ml 5 molar 1 "*"). Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga 20 g 3-(4-metoksyfenyl)propan-l-ol, som et farveløst krystallinsk faststoff, smp. 41-42°C (pentan). b) 1- [ 3- [ ( 4- metoksyf enypmetoksy] - 2- [ 3- ( 4- metoksyfenyl) propyl-1- oksy] propyl]- lH- imidazol 1-[2-hydroksy-3-[(4-metoksyfenyl) metoksy]propyl]-lH-imidazol (5,24 g, 0,02 mol; fremstilt som beskrevet i Eks. la) ble tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (0,88 g som en 60% dispersjon i olje, 0,022 mol) i 45 ml tørr dimetoksyetan, inneholdende 2 ml tørr dimetylsulfoksyd under en svak strøm av tørr nitrogen. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur en halv time og så behandlet med 3-(4-metoksyfenyl)-propan-l-ol, metansulfonat(5,37 g, 0,022 mol) og rørt ved 70°C i ytterligere 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 300 ml av etylacetat, vasket med 40 x 50 ml vann og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk eti råprodukt som ble renset ved kromatografi (silicagel, 10% pentan i kloroform), hvorved man fikk 1-[3-[(4-metoksyfenyl ) metoksy] -2-[3- (4-metoksyfenyl)propyl-l-oksy]propyl]-1H-imidazol (1,3 g) som en farveløs olje. <1>H NMR (6-CDCl3): 1,67-1,95(m,2H), 2,55(t,2H), 3,10-3,65(m,5H), 3,77(s,3H), 3,80(s,3H), 3,90-4,15(m,2H), 4,43(s,2H), og 6,60-7,50(m,llH). Eksempel 4 3 1-[ 3-[ 3-( 4- metoksyfenyl) propyl- l- oksy] 2-[( 4- metoksyfenyl)-metoksy] propyl]- lH- lmidazol. a) 2, 3- epoksypropyl- 4- metoksyfenylpropyl- eter
4-metoksyfenylpropanol (15 g, 0,09 mol) ble tilsatt dråpevis en rørt suspensjon av natriumhydrid (4,0 g av en 60% dispersjon i olje, 0,1 molar) i 100 ml tørr tetrahydrofuran, og blandingen ble holdt på 60°C i én time under en svak strøm av tørr nitrogen. Ved avkjøling tilsatte man epibromhydrin (12,8 g, 0,0934mol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med 800 ml vann og ekstrahert med diklormetan. De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk et råprodukt som ble renset ved kromatografi (silicagel, diklormetan), hvorved man fikk 2,3-epoksypropyl-4-metoksyfenyl-propyl-eter som en farveløs olje.
H-NMR(6-CDC13): 1,6-2,1(m,2H), 2,5-2,9(m,4H), 3,0-3,4(m,lH),
3,3-3,7(m,4H), 3,77(s,3H), 6,7-7,1(q,4H).
b) 1-[ 2- hydroksy- 3-[ 3-( 4- metoksyfenyl) propyl- r- oksy] propyl]-lH- imidazol
2,3-epoksypropyl-4-metoksyfenylpropyl-eter (12 g, 0,054 mol) i 200 ml tørr acetonitril ble behandlet med
imidazol (18 g, 0,265 mol) og oppvarmet ved koking under til-bakeløp i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med 800 ml vann og ekstrahert med diklormetan. De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk et råprodukt som ble renset ved kromatografi (silicagel, kloroform) noe som ga l~t2-hydroksy-3-[3-(4-metoksyfenyl)propyl-l-oksy]propyl]-1H-imidazol som en farveløs olje.
c) 1-[ 3-[ 3-( 4- metoksyfenyl) propyl- l- oksy]- 2-[( 4- metoksyf enyl) metoksy] propyl]- lH- imidazol
En oppløsning av 1-[2-hydroksy-3-[3-(4-metoksyfenyl) propyl-l-oksy]propyl]-lH-imidazol (20 g, 0,069 mol) i 6 0 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (2,85 g av 60% dispersjon i olje 0,0715
mol) og denne ble rørt ved 0°C i 15 minutter under en strøm av tørr nitrogen og så oppvarmet til romtemperatur. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i én time og så oppvarmet til koking under tilbakeløp i én time under en strøm av tørr nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt til 15°C
og så dråpevis tilsatt 4-metoksybenzyl-klorid (11 g, 0,071 mol)
og så rørt ved romtemperatur i 65 timer i en inert atmosfære. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og
residuet ble behandlet med 800 ml vann og ekstrahert med diklormetan. De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk til et råprodukt som ble renset ved kromatografi (silicagel, kloroform), noe som ga 1-[3-[3-(4-metoksyfenyl)propyl-l-oksy]-2-[(4-metoksyfenyl)metoksy]propyl]-lH-imidazol som en blekt gul ol je.
<X>H-NMR (5-CDCl3): 1,7-2,1(m,2H), 2,4-2,8(t,2H), 3,2-3,5(m,6H),
3,78(s,6H), 3,9-4,2(m,2H), 4,3-4,4(d,2H), 6,70-7,30(m,10H) og 7,45(s,lH).
Eksempel 4 4
N- [ ( 4- metoksyf enyl) metyl- a- ['[ ( 4- metoksyf enyl) metoksy] me tyl] - lH- lmidazol- l- etanamin
a) a-[[( 4- metoksyfenyl) metoksy] metyl]- lH- imldazol- l- etanol, 4- metylben zensulfonat
4-toluensulfonylklorid (18,0 g, 0,094 mol) ble porsjonsvis tilsatt en rørt oppløsning av 1-[2-hydroksy-3-[(4-metoksyfenyl)metoksy]propyl]-lH-imidazol (31,4 g, 0,12
mol, fremstilt som beskrevet i Eks. lb) i tørr pyridin (lOOcm 3/ dimetoksyetan (6 0cm^) ved 0°C iløpet av en halv time. Opp-løsningen ble rørt ved 0°C i 4 timer og helt over i 1200 ml etylacetat, vasket med 4 x 200 ml vann og så tørket med magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk et råprodukt som en gul olje som ble renset ved kromatografi (silicagel, 10% etanol i kloroform), noe som ga g<->[[(4-metoksyfenyl)metoksy)metyl]-1H-imidazol-l-etanol, 4-metylbenzensulfonat som et farveløst krystallinsk faststoff (17 g), smp. 130-131°C (eter-etanol). b) 1-[ 2- azido- 3-[( 4- metoksyfenyl) metoksy] propyl]- 1H- imidazol.
En oppløsning av g<->[[(4-metoksyfenyl)metoksy]metyl]-lH-imidazol-l-etanol, 4-metylbenzensulfonat (6,39 g, 0,015
mol) i 30 ml tørr dimetylformamid ble behandlet med natriumazid (1,69 g, 0,0225 mol) og oppvarmet til 70°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet oppløst i etylacetat, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk til et råprodukt som ble renset ved kromatografi (silicagel, 10% etanol i kloroform) noe som ga 1-[2-azido-3-[(4-metoksyfenyl)metoksy]-2-azido]propyl]-lH-imidazol (3,6 g) som en blekt gul olje.
^H-NMR (6-CDCl3): 3,45(m,2H), 3,60(m,lH), 3,75(s,3H),
4,00(m,2H), 4,45(s,2H) og 6,70-7,45(m,7H).
c) 1-[ 2- amino- 3-[( 4- metoksyfenyl) metoksy] propyl1- lH- imidazol
En oppløsning av 1-[2-azido-3-[(4-metoksyfenyl)-metoksy]propyl]-lH-imidazol (5,1 g, 0,018 mol) i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av lithium-aluminium-hydrid (0,68 g, 0,018 mol) i 40 ml tørr tetrahydrofuran ved romtemperatur under en strøm av tørr nitrogen. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen kokt under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med en mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk til 1-[2-amino-3-[(4-metoksyfenyl)metoksy]-propyl]-1H-imidazol som en olje (3,6 g) som ble brukt direkte uten ytterligere rensing.
1H-NMR(<5-CDC13) : 1, 44 (br. s, 2H) , 3,29 (br. s, 3H) , 3,80(s,3H),
3,96(m, 2H), 4,44(s,2H) og 6,60-7,45(m,7H).
d) N-[( 4- metoksyfenyl) metyl]- a-[[( 4- metoksyfenyl) metoksy]-metyl]- lH- imidaz& l- l- etanamin
En oppløsning av 1-[2-amino-3-[(4-metoksyfenyl)-metoksy]propyl]-1H-imidazol (1,70 g, 0,0065 mol) i 10 ml tørr acetonitril inneholdende 0,5 ml trietylamin ble behandlet med 4-metoksybenzyl-klorid (1,12 g, 0,0072 mol) og kokt under tilbakeløp i 18 timer under en strøm av tørr nitrogen. Opp-løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ekstrahert med etylacetat, vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og tørket med magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvoretter råproduktet som en olje ble renset ved kromatografi (silicagel), 10% etanol i kloroform), noe som ga N-[(4-metoksyfenyl) metyl] -a-]](4-metoksyfenyl)metoksy]metyl]-lH-imidazol-1-etanamin (0,09 g) som en blekt gul olje.
<1>H-NMR(6-CDC13): 1,95(br.s,1H), 2,95(m,lH), 3,26(m,2H),
3,68(s,2H), 3,78(s,3H), 3,79(s,3H), 3,98(d,2H), 4,40(s,2H) og 6,55-7,45(m,11H).
Eksempel 45
1- [ 3- [ ( metoksyfenyl) metoksy] - 2- [ [ ( 4- metoksyf enypmetyl] - thlo] propyl- lH- imidazol
En oppløsning av 4-metoksybenzyl-mercaptan
(1,65 g, 0,0107 mol) i 5 ml tørr dimetoksyetan ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (0,52 g av en 50% dispersjon i olje, 0,0107 mol) i 20 ml tørr dimetoksyetan, inneholdende 1 ml tørr dimetylsulfoksyd. Den resulterende blanding ble rørt i en halv time og så dråpevis behandlet med en oppløsning av a-[[(4-metoksyfenyl)metoksy]metyl ] -lH-imidazol-l-etanol, metylbenzensulfonat (3,4 g,
0,0089 mol) fremstilt som beskrevet i Eks. 45 a) i 5 ml tørr dimetoksyetan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så ved 6 0°C i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat .
Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved råproduktet som en olje ble renset ved kromatografi (silicagel, 5% etanol i kloroform), noe som ga 1-[3-[(4-metoksyfenyl)metoksy]-2-[[(4-metoksyfenyl)metyl]-thio]]propyl]-lH-imidazol (0,06 g) som en blekt gul olje.
■"■H NMR(<5-CDC13) : 2,90(q,lH), 3,36(m,3H), 3,53(s,2H), 3,77(s,3H) og 3,79(s,3H), 4,06(m,2H), 4,39(s,2H) og 6,60-7,45(m,11H).
Forbindelsen fra Eks. 1 kan fremstilles som de to optiske isomerene (R- og S-formene) og dette er beskrevet i eksemplene 4 7-48.
Eksempel 46
S-l-[ 2- C( 4- metoksyfenyl) metoksy]- 3-[( 4- metoksyfenyl]-me tok sy], propyl] - lH- lmidazol a) D-a,3-isopropyliden7glycerol, 4-metylbenzen-sulfonat ble fremstilt av S-a,3-isopropyliden-glycerol og p-toluensulfonylklorid ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av E. Baer og H.O.L. Fischer (j.Amer.Chem.Soc. (1948), 70, 609).
b) S- l-( 2, 3- dihydroksypropyl)- 1H- imidazol
En oppløsning av R-a,&-isopropyliden-glycerol,4-metylbenzensulfonat (4,5 g, 0,016 mol) i 5 ml acetonitril ble behandlet med imidazol (3,21 g, 0,047 mol) og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 15 0 cm 3 diklormetan, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det resulterende råprodukt av en beskyttet imidazol-propan-diol ble så behandlet med saltsyre (3 ml, 5 mol) og holdt ved 6 0° 1 halvannen time. Overskuddet av saltsyre ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk S-l-(2,3-dihydroksypropyl)-lH-imidazol, hydroklorid som et hygroskopisk faststoff.
<1>H-NMR(6-(CD3)2SO): 3,0-4,5(m,7H), 7,6-7,8(m,2H),
9,l(s,lH).
c) En oppløsning av S-l-(2,3-dihydroksypropyl)-1H-imidazol,hydroklorid (0,82 g, 0,005 mol) i 2 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (0,79 g av 50% dispersjon i olje, 0,0165 mol) i 15 ml dimetoksyetan under en strøm av nitrogen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 18°C i 2 timer og så behandlet med en oppløsning av 4-metoksybenzylklorid (1,72 g, 0,011 mol) i 2 ml tørr dimetylsulfoksyd og så rørt i 18 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med eter. De samlede eterekstrakter ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat, og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk et råprodukt som ble renset ved kromatografi (silicagel, 10%
etanol i kloroform), noe som ga
S-l-[2-[(4-metoksyfenyl)metoksy]-3-[(4-metoksyfenyl)-metoksy]-propyl]-1H-imidazol, [a]^ - 26,98°.
Eksempel 47
R- l-[ 3-[( 4- metoksyfenyl) metoksy]- 2-[( 4- metoksyfenyl)- metoksy]-propyl]- 1H- imidazol
a) S- l- benzyloksy- 2, 3- dihydroksypropan
S-a, (3-isopropyliden-glycerol (2,53 g, 0,0191 mol)
ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (J.,08 g av 50% dispersjon i olje, 0,021 mol) i 15 ml tørr dimetoksyetan inneholdende .3 ml tørr dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og så behandlet med 2,66 g benzylklorid (0,021 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80° i 3 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk til et urent S-a,&-isopropyliden-glycerol, benzyleter. Dette produkt ble oppløst i 4 ml aceton og behandlet med saltsyre (2 ml x 1 molar ^) og holdt på 70° i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 120 ml etylacetat, vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk et råprodukt som ble renset ved kromatografi (silicagel, 10% etanol i kloroform), hvorved man fikk R-l-benzyloksy-2,3-dihydroksypropan (3,2 g) som en olje.
b) S-[( l- benzyloksy- 2, 3- dihydroksypropan), 3-( 4- metylfenyl)-sulfonat
p-toluensulfonyl-klorid (6,86 g, 0,036 mol) ble i porsjoner tilsatt en rørt oppløsning av R-l-benzyloksy-2,'3-dihydroksypropan (6,0 g, 0,033 mol) og 7 ml tørr pyridin i 22 ml tørr dimetoksyetan ved -4 0°C. Blandingen ble så holdt på 0° i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble oppløst i 200 ml eter, vasket med 3 x 20 ml 1 molar 1 saltsyre, vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (2 x 20 ml) og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og råproduktet ble så renset ved kromatografi (silicagel, 2% etanol i kloroform), noe som ga S-[(l-benzyloksy-2,3-dihydroksypropan),3-(4-metylfenyl)-sulfonat (1,1 g) som en olje.
c) R- l-[ 1-( 3- benzyloksyl- 2- hydroksy) propyl]- 1H- imidazol
En blanding av S-(l-benzyloksy-2,3-dihydroksypropan) , 3- (4-metylfenyl) sulfonat (2,5 g, 0,0072 mol) i 7 ml tørr acetonitril ble behandlet med imidazol (1,47 g, 0,217 mol) og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga et råprodukt som ble renset ved kromatografi (silicagel, 15% etanol i kloroform), noe som ga R-l-[1-(3-benzyloksy-2-hydroksy)propyl]-1H-imidazol (1,19 g).
d) R- l-[ 1-( 2, 3- dihydroksy) propyl]- lH- imidazol, hydroklorid
En blanding av R-l-(3-benzyloksy-2-hydroksypropyl)-lH-imidazol (1,0 g, 0,0043 mol) og 10% palladium på trekull (0,3 g) i 12 ml etanol inneholdende 5 dråper hydrogenklorid-holdig eter ble rørt under en atmosfære av hydrogen i 24 timer. Oppløsningen ble filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol og surgjort med hydrogen-klorid-holdig eter, noe som ga R-l-[1-(2,3-dihydroksy)-propyl]-1H-imidazol,hydroklorid.
e) R- l- [ 2- [ ( 4- metoksyf enypmetoksy] - 3- [ ( 4- metoksyfenyl)-metoksy] propyl]- lH- imidazol
R-l- [1- (2, 3-dihydroksy) propyl]-1H-imidazol,:hydroklorid ble reagert med 4-metoksybenzyl-klorid ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i Eks. 46 c), noe som ga R-l-[2-[(4-metoksyfenyl)metoksy]-3-[(4-metoksyfenyl)metoksy]-propyl]-lH-imidazol, ta^gg + 22,08°.
BIOLOGISK BEDØMMELSE
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er
blitt prøvet ved hjelp av det følgende in vitro radioimmuno-prøver for sin evne til å hemme thromboxan og påvirke prostacyclin-produksjon.
In vitro- prøver
Thromboxan- fremstilling i humant plasma rikt på blodplater
a) Blodplaterlk plasma- fremstilling.
Humant veneblod ble tatt ut fra friske, mannlige
pasienter som ikke hadde tatt noen medisiner iløpet av de foregående 14 dager. Ni volumer blod ble blandet med ett volum 3,24% trinatriumcitrat. Det citratbehandlede blod ble sentrifugert ved 160 g i 10 min. ved 22°C, hvorved man fikk et blodplaterikt plasma (prp). Blodplatene ble så telt på
en Coulter-teller, og blodplateinnholdet ble så justert til 200.000/yl plasma.
b) Thromboxan- utvikling
Nevnte prp ble så utporsjonert i micro-Eppendorf-rør, og holdt på 37°C i et tørrbad. Forbindelsene, enten oppløst i saltoppløsning, etanol eller dimetylsulfoksyd, ble tilsatt i to paralleller til nevnte porsjoner, hvorved man fikk en sluttkonsentrasjon i området fra 0,1 til 30yg/ml.
Når etanol og DMSO ble brukt som oppløsningsmidler, utførte man tre paralleller inneholdende samme prosentsats oppløs-ningsmiddel som prøveforbindelsene.
Den endelige konsentrasjon av organisk oppløs-ningsmiddel var aldri mer enn 0,1%, som i tidligere eksperi-menter hadde vist seg å ha ingen effekt på TxB2~utviklingen.
Etter 10 min. inkubering med prøveforbindelsene eller rent oppløsningsmiddel, ble kollagen tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 20 yg/ml. Rørene ble så blandet i 15 sekunder og satt ned i tørrbadet i ytterligere 10 min., mens kontrollene mottok saltoppløsning i stedet for kollagen. Reaksjonen ble så stoppet ved rast sentrifugering (15.0 00 g
i 3 min.). Plasmaet ble så tatt ut og frosset ved -29° inntil det ble undersøkt.
c) Bedømmelse av Thromboxane B2
Kort fortalt ble 10 0 yl porsjoner av det følgende
i 50 mM fosfatbuffer + 0,1% gelatin + thimerosal (pH 6,8) inkubert sammen i 16 timer ved 4°C: thromboxane TXB2 (plasma-ekstrakt eller standarder 50 til 10.000 pg/ml),[<3>H] - TxB2
(ca. 15.000 dpm) og anti-TxB~-antiserum (0,5 yg/100 yl).
Det frie og proteinbundne [ 2H]-TXB2 ble separert ved adsorbsjon på aktivt trekull etterfulgt av en sentrifugering.
1,0 ml av den overlegne væske ble tilsatt en vandig scintillasjonsvæske, og den tilstedeværende radioaktivitet ble målt i en væske-scintillasjonsteller. Bindingen av [ 3H]-TXB2 i fravær av tilsatt TXB2 var ca. 55%. Den minste mengde TXB2 som kan påvises nøyaktig i plasmaet, var 50 pg/ml. Tverr-reaktivitet med andre prostaglandiner er mindre enn 0,005%, bortsett fra PGD2 som er 1%.
Nevnte plasmaprøver ble således undersøkt for å gi et første grovt overslag av TXB2 innholdet. Plasmaet ble så passende fortynnet og undersøkt i to paralleller for å oppnå de nøyaktige verdier.
d) Analyse av resultater
Mengden av TxB2 utviklet ved hjelp av nevnte
tilsatte collagen, ble beregnet ved å trekke fra de middel-verdier man oppnådde for de saltoppløsningsstimulerte blodplatene fra den middelverdi man oppnådde fra de kollagen-stimulerte blodplatene. Den mengde TxB2 som ble utviklet i nærvær av hver konsentrasjon av forbindelsen ble så ut-trykt som en % av kontrollen, hvoretter man avsatte en dose-reaksjonskurve for å bestemme den konsentrasjon av forbindelsen, som gir en 50% hemming. Disse verdier som kalles IC^q for de forskjellige prøvede forbindelser, er angitt i den etterfølgende tabell 3.
Prostacyclin- produksjonen i dyrkede aortiske endotelceller
a) Cellekultur
Aortavev fra storfe ble oppnådd fra et lokalt
slakteri og transportert til laboratoriet på is. Arterie-endotelceller ble oppnådd fra det vaskede (fosfat-
bufret saltoppløsning) aortavev ved forsiktig skraping på innersiden to timer etter slakting. Cellesuspensjonene ble vasket ved sentrifugering, resuspendert og dyrket i Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 medium (Moore, G.E., J.A.M.A., (1967), 199,519) 1640 medium + 20% kalvefosterserum (FCS) + antibiotika (1-2 doblinger). Cellene ble så trypsinbehandlet, klonet ved begrensende fortynning, hvoretter utvalgte kolonier ble dyrket inntil de fløt sammen (3-4 gjennomføringer), og lagret i flytende nitrogen. Etter behov ble porsjoner av celler fjernet fra lagringen, opptint og videreoppformert i RPMI-medium + 10% FCS + antibiotika (.'6-15 gangers gjennomføring). Ved nevnte trypsinisering ble repre-sentative celler fra hver gjennomføring overført til multi-brønn-plater (1 x 10^ celler/brønn) og inkubert i 3 døgn (ende-lig telling: 3,5 x 10^ celler/brønn).
Mediet i hver brønn på platen ble byttet ut med serum og antibiotikafritt RPMI 1640, og ved tidspunkt 0 ble en pz<*>øve på 100yl tatt ut. Aktive ingredienser eller opp-løsningsmiddel ble så tilsatt etter behov, og en ytterligere prøve på 800 yl ble tatt ut fra hver brønn etter én times inkubering ved 77°C under forsiktig røring. Prostacyclinsyn-tese og frigjøring over mediet iløpet av denne periode ble bedømt ved hjelp av en RIA-teknikk for 6-keto PGF^a, den stabile metabolit av PGI2 (New England Nuclear 6-keto <p>GF^a RIA-sett, katalog nr. NEK 008).
b) Undersøkelse av 6-keto PGF^a
Kort forklart ble 100 yl porsjoner i 50 mM fosfatbuffer + 0,1% gelatin + 0,01% thimerosal (pH 6,8) av de følgende inkubert i 16 timer ved 4°C: 6-keto <p>GF^a (inkuberings-mediumekstrakt eller standarder 10-1000 pg/0,1 ml),[ •5H]-6-keto-PGFla ^ca* 15•000 dpm) anti-6-keto PGFla antlserum. Den frie basen og det proteinbundne [3H]-6-keto- <p>GF^a ble separert ved adsorbsjon på aktivt trekull, fulgt av sentrifugering.
850 yl av den overliggende væske ble tilsatt en vandig scintillasjonsvæske og den tilstedeværende radioaktivitet ble telt i en væskescintillasjonsteller. Bindingen av [ 3H]-6-keto PGFl, a i fravær av tilsatt 6-keto PGFl,„ a var ca. 40%. Den minste mengde 6-keto PGFla som kan påvises nøyaktig i prøvene var 100 pg/ml. Tverreaktivitet med andre prostaglandiner var mindre enn 0,3%, bortsett fra PGE2 (2%) og PGF2a (2,7%).
Som et eksempel er de data man oppnådde for forbindelsen fra Eks. 1 angitt nedenfor i Tabell 4.
KONKLUSJON
Tabell 4 viser at in vitro-konsentrasjoner betyde-lig over de som hemmer blodplate-thromboxansyntese, dvs. av forbindelsen fra Eks. 1, har ingen signifikant effekt på basal PGI2-syntesen i dyrkede aorta-endotelceller fra storfe iløpet av en inkubasjonsperiode på én time.
Hemming av blodplatetilklebning in vitro
I tillegg til de ovennevnte prøver målte man også blodplatesaarmenklebingen i citratbehandlet prp (som angitt ovenfor) i forhold til en rekke sammenklebningsmidler, og dette ble målt turbidometisk i et Payton Dual Channel Aggregometer (fremgangsmåte som beskrevet i G.V.R.Born, Nature, (1962), 194, 927).
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som ble prøvet på denne måte, hemmet aktivt både kollagen og arachidonsyre-indusert sammenklebing av human prp i et doserelativt forhold. Som rene eksempler har man nedenfor angitt forbindelsene fra Eks. 1 og Eks. 20 som er klart mer aktive enn aspirin, dipyridamol eller sulfinpyrazon (Tab. 5).
IN VIVO- MODELL
Breeder hannrotter kan brukes på ethvert
tidspunkt på fra 24 timer til 6 mndr. etter fødsel uten forutgående fasting eller behandling på annen måte. Prøven har vist seg å gi konsistente resultater uten hensyn til tidspunkt av døgnet eller årstid. Prøven (som beskrevet av R.N. Saunders, T.S. Burns, M.R. Selzer og E.R. Waskawic, Lab.Animal Sei., (1977), 27, 757-761) innbefatter atman
oralt tilfører den undersøkte forbindelsen, enten oppløst eller suspendert i propylenglykol 400 i en mengde på 20 mg/kg kroppsvekt til fire hannrotter (det er nødvendig med 40 mg av forbindelsen). Tre timer etter tilførselen blir rottene bedøvet med eter, bukhulen eksponert og 1 ml blod tatt ut fra vena cava og overført til to sprøyter. Den første sprøyten inneholder 4 ml bufret citrat/formalin-oppløsning, mens den annen inneholder 4 ml av bufret citrat alene. Sprøytene blir snudd opp-ned, holdt i romtemperatur i et kvarter, hvoretter innholdet blir sentrifugert ved 170 g i 14 minutter. Blodplateantallet blir oppnådd i de ufortynnede oppløsninger ved hjelp av et hemacytometer under 430 x fase-kontrast-microscopi. Blodplatesammenklebningsforholdet oppnås ved å dele antall plater i den første sprøyten med det antall plater man fant i den andre sprøyten. Et forhold på 1,0 indikerer at det skjer ingen platesammenklebning, mens et forhold under 1,0 indikerer et nærvær og en viss grad av blod-platesammenklebning. Hvis man får et sammenklebningsforhold på 0,85 eller større, så ansees forbindelsen å være aktiv ved P 0,05 nivå (se den vedlagte statistiske analyse). Den ube-handlede rotte hadde et sammenklebningsforhold på 0,76 + 0,02, mens en rotte som ikke hadde fått unger og ellers hadde samme alder, kjønn og rase hadde et forhold på 0,94-0,02. En forbindelse som finnes aktiv ved den undersøkte dose, kan videre bedømmes ved lavere dose, slik at man får en ED^q eller den dose hvor sammenklebningsforholdet er halvveis til det forhold som man fant i rotter som ikke hadde hatt unger.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolderivater med den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R og R<2> som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller laverealkyl; Ar og Ar som kan være like eller forskjellige, hver er fenyl, naftyl, pyridyl, furanyl eller tienyl, hvilke grupper kan være substituert med fra en til flere substituenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy, metylendioksy, fenoksy, benzyloksy, trihalogenmetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, cyano og di-laverealkylamino, forutsatt at en av gruppene Ar og Ar<1> bærer minst en laverealkoksy-, metylendioksy-, karboksy- eller karboksylaverealkyl-1 2
substituent; og Alk og Alk som kan være like eller forskjellige, hver representerer en alkylengruppe med 1-8 karbonatomer som kan være substituert med fra en til flere lavere-alkylgrupper; og X og Y som kan være like eller forskjellige, representerer oksygen, nitrogen eller svovel; karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel:
hvor R i , R ? , Alk 1 og Ar 1 har samme betydninger som angitt ovenfor,
og hvor imidazolringen kan være substituert med en eller flere laverealkylsubstituenter, med en forbindelse med formel:
hvor Q representerer en gruppe med formelen XH, hvor X har samme betydning som angitt ovenfor, og Q<1> representerer en nukleofil utbyttbar gruppe eller vice versa, og Alk 2 og Ar har samme betydninger som angitt ovenfor; eller b) når man ønsker å fremstille en forbindelse med 12 1
formel I hvor X, Y, Alk , Alk og Ar har samme betydning som angitt ovenfor, under den forutsetning at X-Alk 2-Ar er iden-tisk med Y-Alk -Ar , omsetter en forbindelse med formel:
hvor R , R og Q har samme betydninger som angitt ovenfor, med en passende mengde av en forbindelse med formel (III)
hvor Q<1> har samme betydning som angitt ovenfor, og om ønsket, isolerer den således oppnådde forbindelse som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller, om nødvendig, under-kaster forbindelsen en basehydrolyse for å omdanne karboksy-alkylsubstituentene til karboksysubstituenter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-[2-[(4-metoksyfenyl)metoksy]-3-[(4-metoksyfenyl)metoksy-propyl]-lH-imidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-[2-[(4-metoksyfenyl)metoksy]-3-[3,4-metylendioksyfenyl)-metoksypropyl]-lH-imidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-t[[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-(4-metoksyfenyl)metoksy]etoksy]-
metyl]benzosyreetylester, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-[[[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-(4-metoksyfenyl)metoksy]-etoksy]metyl]benzoesyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8111614 | 1981-04-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO821206L NO821206L (no) | 1982-10-14 |
NO157736B true NO157736B (no) | 1988-02-01 |
NO157736C NO157736C (no) | 1988-05-11 |
Family
ID=10521121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO821206A NO157736C (no) | 1981-04-13 | 1982-04-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolderivater. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4567189A (no) |
EP (1) | EP0062918B1 (no) |
JP (1) | JPS57179165A (no) |
CA (1) | CA1174680A (no) |
DE (1) | DE3272262D1 (no) |
DK (1) | DK162882A (no) |
ES (1) | ES511317A0 (no) |
IE (1) | IE52702B1 (no) |
NO (1) | NO157736C (no) |
NZ (1) | NZ200300A (no) |
PT (1) | PT74736B (no) |
ZA (1) | ZA822478B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3369984D1 (en) * | 1982-07-12 | 1987-04-09 | Searle & Co | 1-(1h-imidazolyl), 1-n-morpholinyl and pyridyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2557875B1 (fr) * | 1984-01-11 | 1986-04-25 | Jouveinal Sa | Aminoethylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procede de preparation |
GB8712694D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
US5214063A (en) * | 1990-06-27 | 1993-05-25 | Adir Et Compagnie | 4-aminobutyric acid compounds, compositions and methods of use for treating disorders related to a dysfunction of GABAB receptors |
GB9127304D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5747523A (en) * | 1996-01-24 | 1998-05-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Substituted ethyl α,α-diarylmethyl ether derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4036970A (en) * | 1975-07-28 | 1977-07-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Imidazol-1-yl propane derivatives |
DE2720949A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Bayer Ag | Azolylaether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
US4215220A (en) * | 1978-09-11 | 1980-07-29 | Cilag-Chemie A.G. | 1-(2-Oxysubstituted-3-anilinopropyl)-imidazoles |
DK157860C (da) * | 1979-06-07 | 1990-07-30 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
-
1982
- 1982-04-07 DK DK162882A patent/DK162882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-04-08 ES ES511317A patent/ES511317A0/es active Granted
- 1982-04-12 PT PT74736A patent/PT74736B/pt unknown
- 1982-04-12 JP JP57060833A patent/JPS57179165A/ja active Granted
- 1982-04-13 DE DE8282103103T patent/DE3272262D1/de not_active Expired
- 1982-04-13 ZA ZA822478A patent/ZA822478B/xx unknown
- 1982-04-13 NO NO821206A patent/NO157736C/no unknown
- 1982-04-13 CA CA000400868A patent/CA1174680A/en not_active Expired
- 1982-04-13 EP EP82103103A patent/EP0062918B1/en not_active Expired
- 1982-04-14 IE IE868/82A patent/IE52702B1/en unknown
- 1982-04-14 NZ NZ200300A patent/NZ200300A/en unknown
-
1984
- 1984-05-03 US US06/606,808 patent/US4567189A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-20 US US06/746,684 patent/US4636518A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4636518A (en) | 1987-01-13 |
ES8304091A1 (es) | 1983-02-16 |
PT74736A (en) | 1982-05-01 |
ES511317A0 (es) | 1983-02-16 |
DE3272262D1 (en) | 1986-09-04 |
US4567189A (en) | 1986-01-28 |
NO821206L (no) | 1982-10-14 |
NZ200300A (en) | 1985-05-31 |
EP0062918B1 (en) | 1986-07-30 |
ZA822478B (en) | 1983-02-23 |
EP0062918A2 (en) | 1982-10-20 |
PT74736B (en) | 1983-11-09 |
JPH0368864B2 (no) | 1991-10-30 |
IE820868L (en) | 1982-10-13 |
NO157736C (no) | 1988-05-11 |
EP0062918A3 (en) | 1983-09-28 |
IE52702B1 (en) | 1988-01-20 |
CA1174680A (en) | 1984-09-18 |
JPS57179165A (en) | 1982-11-04 |
DK162882A (da) | 1982-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2124002C1 (ru) | Производные амидина, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении лейкотриена b4 | |
EP0073663B1 (en) | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them | |
ES2213599T3 (es) | Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos. | |
JP3816922B2 (ja) | Ppar活性を調節する化合物、及び該化合物の製造方法 | |
KR880001623B1 (ko) | 치환된 4, 5-디하이드로-6-(치환) 페닐-3(2h)-피리다지논류 및 6-(치환)페닐-3(2h)-피리다지논류 | |
FI96309C (fi) | Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
AU601657B2 (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
US3879544A (en) | Method for suppressing histamine release | |
US4363912A (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors | |
US6048862A (en) | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity | |
EP0029742A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
DK163920B (da) | Terapeutisk aktive triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antifungalt middel indeholdende saadanne forbindelser | |
NO157736B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolderivater. | |
AU620647B2 (en) | N-imidazolyl-and n-imidazolylmethyl-derivatives of substituted bicyclic compounds | |
JP3962110B2 (ja) | 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
EP0683156B1 (en) | Acylated aminoalkanimidazoles and -triazoles | |
US5135937A (en) | Cycloalkylene azoles and pharmaceutical preparations obtained therefrom | |
US11130766B2 (en) | Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof | |
NO842028L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-dihydro-5 ((substituert)fenyl)-4,4-disubstituert-3h-pyrazol-3-on-derivater | |
EP1295880A1 (en) | Imidazole derivatives or salts thereof and drugs containing the derivatives or the salts | |
WO1992004330A1 (en) | Substituted imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions | |
FI90866B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0194665A1 (en) | beta-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
SE466104B (sv) | Nya triazolpyrimidiner och foerfarande foer deras framstaellning | |
AU703236B2 (en) | CoA-IT and PAF inhibitors |