NO842028L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-dihydro-5 ((substituert)fenyl)-4,4-disubstituert-3h-pyrazol-3-on-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-dihydro-5 ((substituert)fenyl)-4,4-disubstituert-3h-pyrazol-3-on-derivater

Info

Publication number
NO842028L
NO842028L NO842028A NO842028A NO842028L NO 842028 L NO842028 L NO 842028L NO 842028 A NO842028 A NO 842028A NO 842028 A NO842028 A NO 842028A NO 842028 L NO842028 L NO 842028L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
pharmaceutically acceptable
pyrazol
hydrogen
Prior art date
Application number
NO842028A
Other languages
English (en)
Inventor
Glenn C Morrison
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/497,316 external-priority patent/US4526982A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO842028L publication Critical patent/NO842028L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

2,4-dihydrogen-5-fenyl-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on er beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 4159 uten at det er hevdet noen signifikant farmakologisk aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremstillingen av dihydrogen-5-[(substituert)fenylj -4,4-disubstituert-3H-pyrazol-3-on-forbindelser som er nyttige som kardiotoniske og antihypertensive midler og som har strukturformel (I): der Q er oksygen eller svovel; R,, er lavere alkyl; R_ er lavere alkyl eller cyano, S(0)Q_2R2, 0R2 eller trifluormetyl; R2og R3sammen kan kombineres slik at det dannes en ring med tre til seks ledd; R^er hydrogen eller lavere alkyl; A og B er alkoksy med fra ett til seks karbonatomer, eller B er hydrogen og A er én av gruppene fra a til e og er tilknyttet 3- eller 4-stillingen på fenyl-ringen;
der R1, R' og R uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, CH2OH, SCH3, SOCH3, S02CH3, hydroksylalky1, halogen, (CH2)^NR'<1>, R'<1>', der k er null til to og R11 og R'" uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, der lavere alkyl inneholder ett til seks karbonatomer; eller, når det er tilknyttet til 4- og 5-stillingene på imidazol-ringen, kan tas sammen slik at det dannes en i) 5-, 6- eller 7-leddet ring som også kan inneholde et nitrogenatom, ii) benzen-ring som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, lavere alkyl, og lavere alkoksy, og iii) pyridin-ring; X er en
binding, (CH„) eller 0(CH_) . der n er én til fire;
^ n ^ xii
der
i) W = L = Z = CH
ii) W = Z = N og L = CH eller
iii) L = Z = N og W = CH.
og X er den samme som definert i 1a.
der R5er CH2, 0, S, NRg der Rg er hydrogen, alkyl, C0R7der R^er en benzen-ring, eventuelt substituert med halogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, og CF^eller (CH„) R_ der n er null til fire og R_ er den samme som
2 n 7 ^7
definert ovenfor; eller
der Rg og Rg uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, aryl, hydroksy, lavere alkoksy, 0C0BR1Qder R1Qer alkyl, aryl, eller heteroaryl og B er en direkte binding eller NH; eller sammen er karbonyl eller etylendioksy og de farma-søytisk godtagbare salter av disse; der representerer en dobbelt- eller enkelt-binding mellom to karbonatomer; R^^ er hydrogen eller lavere alkyl; M er NH, 0 eller S, og X er enten en direkte binding eller NH; eller
der X, M og R.... er de samme som defi-
nert ovenfor, eller
e.
A = NHPR^3 der P er en binding eller karbonyl; ^ er lavere alkyl, rett eller forgrenet; R^^ er NRi4Ri5 der R.j 4 og R^ individuelt er hydrogen, lavere alkyl, rett eller forgrenet eller tatt sammen slik at det dannes en 5-, 6-eller 7-leddet ring eller en gruppe som definert i 1a-1c;
eller S(0) R., der n er null til to og R.,- er lavere alkyl,
n 1 6 16
rett eller forgrenet, fenyl og farmasøytisk godtagbare salter av disse.
Forbindelsene med formel I der R4 er hydrogen, kan eksistere i tautomere former, for eksempel som illustrert ved de følgende formler. Den foreliggende oppfinnelse gjelder også fremstillingen av en forbindelse med formel
der A og B begge er alkoksy med fra ett til seks karbonatomer, fortrinnsvis substituert i 3- og 4-stilling. Særlig foretrukket er forbindelser der både A og B er metoksy.
Den foreliggende oppfinnelse gjelder også fremstilling av av forbindelse med formel
der B er hydrogen, R, R1, R', X, R2, R^og R4er definert ovenfor, og farmasøytisk godtagbare salter derav. En annen side ved den foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av en forbindelse med formel
der A og B begge er alkoksy eller der B er hydrogen og A er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare salter derav. Foretrukne grupper for A er imidazol eller imidazol substituert med lavere alkyl, S-lavere alkyl eller CH^ OK; tetrahydrobenz-imidazol, benzimidazol eller 1,2,4-triazol. Også foretrukket som A er 2-tiazolin, 4-hydroksypiperidin eller 1,4-dioksa-8-azaspiro[_ 4 , 5jdekan eller N-metylpiperazin.
Som spesielle sider ved den foreliggende oppfinnelse, fremstilles følgende forbindelser: 2,4-dihydrogen-5-[4-(lH-imidazol-1-yl)fenylj -4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av denne; 4-etyl-2 , 4-dihydrogen-5- J_ 4- (1 H-imidazol-1 -yl) f enyl] -4-metyl-3H-pyrazol-3-on og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av denne; 2 , 4-dihydrogen-5- [4- (1 H-benzimidazol-1 -yl) f enyj - 4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av denne;
2,4-dihydrohen-5-^4-(4,5,6,7-tetrahydrogen-1H-benzimidazol-1-yl) f enyl]]-4 , 4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av denne;
2,4-dihydrogen-5-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4, 5^ dek-8-yl)-f enyl]-4 , 4-dimety.l-3H-pyrazol-3-on og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av denne;
2,4-dihydro-5-|jl-( 1 H-1 , 2 , 4-triazol-1 -yl )fenylj -4 , 4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av denne; og
2,4-dihydrogen-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av denne.
Et farmasøytisk preparat for å øke hjertesammentrekningen og/eller for å senke blodtrykket, kan omfatte en effektiv mengde av en forbindelse med formel I og et farmasøytisk godtagbart bærestoff.
En fremgangsmåte for å øke hjertesammentrekningen og/eller for å senke blodtrykket hos en pasient som trenger slik behandling, omfatter at det til en slik pasient administreres oralt eller parenteralt i fast eller flytende doseringsform, en effektiv mengde av en forbindelse med formel I og et farmasøytisk godtagbart salt av denne i blanding med et farmasøytisk godtagbart bærestoff.
Fremgangsmåten for å fremstille pyrazol-3-onene med formel I, omfatter at en passende substituert a,a-disubstituert-6-oksybenzenpropionsyreester med formel
der A, B, og R., er som definert ovenfor og Alk er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller etyl, omsettes med R^NHNI^, der R^ er som definert ovenfor, ved oppløs-ningsmidlets kokepunkt; dette kan for eksempel være en alkohol såsom metanol eller etanol.
Forbindelsene med formel I der Q er svovel, kan hensiktsmessig fremstilles ut fra de ovenfor nevnte produkter der Q er oksygen, på vanlig måte, såsom ved å behandle oksy-forbindelsene med fosforpentasulfid.
Syrene som det startes med, kan fremstilles ved å alkylere i ett trinn eller på en trinnvis måte, avhengig av hvorvidt R2og R^ er like eller forskjellige, den passende substituerte alkylester av 3-oksybenzenpropionsyre med et alkylhalogenid i nærvær av natriumhydrid i et polart ikke-protonisk oppløsnings-middel såsom dimetylformamid. Det foretrukne halogenid er jodidet. Den foretrukne ester er alkyl med fra ett til fire karbonatomer og særlig metyl eller etyl.
Forbindelsene med formel (I) er nyttige både i form av fri base og i form av syreaddisjonssalter. Begge former er innen oppfinnelsens område. Syreaddisjonssaltene er en mer hensiktsmessig form å bruke, og i praksis er bruken av salt-formen lik bruk av base-formen. Ved praktisk bruk av oppfinnelsen, ble det funnet hensiktsmessig å danne sulfat-, fosfat-, eller metansul-fonat-salter. Imidlertid, andre passende farmasøytisk godtagbare salter innen oppfinnelsens omfang, er de som er utledet fra mineralsyrer såsom saltsyre og sulfaminsyre, og organiske syrer såsom etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfon-syre og lignende, som gir respektivt hydrokloridet, sulfamatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet og lignende.
Syreaddisjonssaltene av de nevnte basiske forbindelser, fremstilles enten ved å løse opp den fri base i vandig eller vandig alkoholisk oppløsning eller andre egnede oppløsningsmidler som inneholder den rette syre, og å isolere saltet ved inndamping av oppløsningen, eller ved å omsette den fri base og syre i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet felles ut direkte eller kan fremkomme ved konsentrering av oppløsningen.
Uttrykket "lavere" når det refereres til alkyl og alkoksy, betyr en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede på ett til seks karbonatomer såsom, for eksempel, metyl, etyl, propyl, isopropyl og lignende. Uttrykket "halogen" inkluderer fluor, klor, brom, og jod, men fluor og klor er foretrukket.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen videre, imidlertid uten å begrense den til disse.
EKSEMPEL 1
1-( substituert fenyl) etanoner
En blanding av 0,2 mol 4-fluoracetofenon, 0,2 mol av et amin, 0,41 mol kaliumkarbonat, 0,025 mol kobber(II)oksyd og 80 ml pyridin varmes med tilbakeløp i nitrogenatmosfære i 24 til 48 timer. Pyridinen fjernes i vakuum og residuet behandles med kloroform og vann. Kloroformlaget får renne gjenom silikagel og oppløsningsmidlet fjernes. Residuet krystalliseres ut fra metylen-klorid-isopropyl-eter.
Ifølge fremgangsmåten ovenfor, ble de følgende forbindelser fremstilt:
1 -[4-(1H-benzimidazol-1-yl)fenyl] etanon som et krystallinsk fast stoff med smp. 134-135°C. 1 -[4-(4,5,6,7-tetrahydrogen-1H-benzimidazol-1-yl)f enyl]-etanon som et krystallinsk fast stoff med smp. 94-98°C. 1 -[4-(1 ,4-dioksa-8-azaspiro ^4, 5] dek-8-yl)fenyl] etanon som et krystallinsk fast stoff med smp. 120-121°C.
EKSEMPEL 2
Substituert- 6- oksybenzenpropansyremety1estere
Til en blanding av 0,1 mol natriumhydrid (60% suspensjon i Nujol), 12 ml dimetylkarbonat og 15 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,05 mol av en 1-(substituert fenyl)-etanon i dimetylformamid-tetra-hydrofuran. Blandingen varmes med tilbakeløp i tre timer. Reaksjonsblandingen helles i vann, pH justeres til 9, og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Oppløsningsmidlet fjernes og residuet omkrystalliseres fra metylenklorid-isopropyleter.
Ifølge fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 4-(1H-benzimidazol-1-yl)-3-oksybenzenpropansyremetylester som et krystallinsk fast stoff med smp. 130-133°C. 4-(4,5,6,7-tetrahydrogen-1H-benzimidazol-1-yl)-3-oksybenzenpropansyremetylester som et krystallinsk fast stoff med smp. 131-133°C. 4 - (1 , 4-dioksa-8-azaspiro [-4 , dek-8-yl) -3-oksybenzenpropan-syrernetylester som et krystallinsk fast stoff med smp. 85-88°C.
4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-oksybenzenpropansyremetylester som et krystallinsk fast stoff, smp. 123-125°C.
3,4-dimetoksy-B-oksybenzenpropansyremetylester som en olje med kokepunkt 110°C (0,4 mm Hg).
EKSEMPEL 3
Substituert - a, a- dimety1- g- oksybenzenpropansyremetylestere
Til en oppslemming av 0,2 mol natriumhydrid (60% dispersjon i Nujol) i 30 ml dimetylformamid tilsettes en oppløsning av 0,1 mol substituert-3-oksybenzenpropansyremetylester i 100 ml dimetylformamid ved 15-20°C. Etter at tilsetningen er fullstendig, tilsettes en oppløsning av 0,1 mol metyljodid og røringen fortsetter i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i 1,2 1 vann og ekstraheres med eter. Eteren fjernes og residuet trtueres med lettbensin.
I henhold til dette, ble de følgende forbindelser fremstilt: 4-(1H-imidazol)-1-yl)- a,a-dimetyl-B-oksybenzen-propansyre-metylester som et krystallinsk fast stoff med smp. 91-92°C etter omkrystallisering fra isopropyleter.
4-(1H-benzimidazol-1-yl)-a,a-dimetyl-3-oksybenzenpropansyremetylester som en olje.
4-(4,5,6,7-tetrahydrogen-1H-benzimidazol-1-yl)-a,a-dimetyl-3-oksybenzenpropansyremetylester som en olje.
4-(1 ,4-dioksa-8-azaspiro[4,5] dek-8-yl)-a,a-dimetyl-3-oksybenzenpropansyremetylester som en olje.
4-(lH-1 ,2,4-triazol-1-yl)-a, ct-dimetyl-3-oksybenzenpropansyremetylester som en olje.
3,4-dimetoksy-a,a-dimetyl-3-oksybenzenpropansyremetylester som et krystallinsk fast stoff med smp. 84-85°C.
EKSEMPEL 4
a-etyl-4-(1H-imidazol-1-yl)-a-metyl-3-oksybenzenpropansyremetylester
Til en oppslemming av natriumhydrid (60% dispersjon i Nujol) i 50 ml dimetylformamid tilsettes en oppløsning av 24,4 g 4~(1H-imidazol-1-yl)-3-oksybenzenpropansyremetylester i 75 ml dimetylformamid ved 15-20°C. Etter at tilsetningen er fullstendig, tilsettes 15,6 g etyljodid og røringen fortsettes i 48 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, helles i vann og blandingen ekstraheres med eter. Fjerning av oppløsningsmidlet og tritu-rering med isopropyleter gir en olje. En oppløsning av 2,72 g av oljen i 10 ml dimetylformamid tilsettes til en oppslemming av 0,24 g natriumhydrid (60% dispersjon i Nujol) ved 15-20°c. En oppløsning av 1,42 g metyljodid i 5 ml dimetylformamid tilsettes og røringen fortsetter i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, helles i vann og ekstraheres med
eter.
Fjerning av oppløsningsmidlet gir en olje. Hydrokloridet kan fremkomme fra etanol-isopropyleter som et krystallinsk fast stoff med smp. 164-166°C.
EKSEMPEL 5
2,4-dihydrogen-5-[substituert fenylj-4,4-dimetyl-3H-pyrazol- 3- oner
En oppløsning av 0,1 g av en substituert -et,a-dimetyl-3-oksybenzenpropansyremetylester og 0,5 g hydrazinhydrat i 10 ml etanol varmes med tilbakeløp over natten. Ved avkjøling felles et krystallinsk produkt ut. 1 henhold til dette, fremkommer de følgende forbindelser: 2,4-dihydrogen-5-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on som et krystallinsk fast stoff med smp. 170-171°C. 2,4-dihydrogen-5- [4-(1H-benzimidazol-1-yl)fenyl]-4,4-dimetyl-3H-pyridazol-3-on som et krystallinsk fast stoff med smp. 301-304°C. 2,4-dihydrogen-5-£4-(4,5,6,7-tetrahydrogen-1H-benzimidazol-1-yl)fenyl]-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on som et krystallinsk fast stoff med smp. 245-246°C. 2 , 4-dihydrogen-5- [4- (1 , 4-dioksa-8-azaspiro [_ 4 , 5] dek-8-yl) - fenyl]-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on som et krystallinsk fast stoff med smp. 163,5-165,5°C.
2,4-dihydrogen-5-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)fenyl] -4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on som et krystallinsk fast stoff med smp. 158-160°C.
2,4-dihydrogen-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on som et krystallinsk fast stoff med smp. 193-194°C.
EKSEMPEL 6
4-etyl-2,4-dihydrogen-5-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-4-metyl- 3H- pyrazol- 3- on
En oppløsning av 3,8 g a-etyl-4-(1H-imidazol-1-yl)-a-metyl- 3-oksybenzenpropansyremetylester, 2,0 g hydrazinhydrat og 25 ml etanol ble varmet med refluks i 20 timer. Etanolen ble fjernet og residuet behandlet med eter og vann. Filtrering av det faste stoff gir etter omkrystallisering fra etylacetat 2,7 g krystallinsk fast stoff med smp. 86-88°C.
Nytten av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, som kardiotoniske midler, er demonstrert ved deres virkning ved standard farmakologiske testprosedyrer, for eksempel ved å for-årsake en signifikant økning i den myokardiale sammentrekning i en pentobarbital-bedøvet hund, med liten eller minimal for-andring i hjertefrekvensen og en moderat reduksjon i blodtrykket. Denne testprosedyren er beskrevet i de følgende avsnitt.
Test for in vivo myokardial intropisk aktivitet i
bedøvet hund
Denne undersøkelse består i å bestemme virkningen av økende intravenøse doser av forbindelse på myokardial sammentrekning (dP/dt maks av blodtrykket i venstre hjertekammer), hjertefrekvensen og blodtrykket i aorta på den pentobarbital-bedøvede hund.
Fremgangsmåter
Voksne hunder av blandingsrase, av begge kjønn, bedøves
med pentobarbital, 35 mg/kg, IV, og holdes deretter bedøvet med en kontinuerlig infusjon av pentabarbital, 2,5 mg/kg/time. Luftrøret intuberes, men dyrene tillates å puste naturlig. En kanyle settes inn i lårvenen for administrering av preparater som skal undersøkes. En Millar kateterspiss-trykkoverfører eller et væskefylt kateter settes inn i den oppstigende aorta via lår-arterien for å måle blodtrykket i aorta. En Millar kateterspiss-trykkoverfører settes inn i venstre hjertekammer. Nåle-elektroder anbringes subkutant for å registrere et bly II elektrokardiogram (ECG).
Blodtrykket i venstre hjertekammer og aorta registreres på en strimmel-diagram-skriver. Hjertefrekvens, ved å bruke et biotakometer som utløses fra R-bølgen i ECG, og den første-deriverte av venstre hjertekammer-blodtrykk (dP/dt) som frem kommer med en differensiator-forsterker koblet til den tilsva-rende trykkforsterker, registreres også. Det brukes et tidsrom på minst 30 minutter for å få kontroll-data før testforbindelsen administreres.
Avhengig av oppløseligheten, løses forbindelsene opp i 0,9% saltvannsoppløsning eller i fortynnet HC1 eller NaOH (0,1 eller 1,0 N) og fortynnet til volum med normal saltvanns-oppløs-ning. Etanol eller dimetylacetamid kan brukes som oppløsnings-middel hvis det kan gjøres tilstrekkelig fortynninger. Passende kontroller med bærestoff administreres når det er nødvendig. Hver dose av test-forbindelsen administreres i et volum på
0,1 ml/kg over et tidsrom på ett minutt.
Når de er testet ifølge den ovenfor beskrevne Bedøvet-Hund-Fremgangsmåte (Anesthetized Dog Procedure), forårsaker forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel, 2,4-dihydrogen-5-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenyl]-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on, administrert intravenøst i en hastighet på 0,01 til 0,31 mg/kg/min, beslektet signifikant økning i hjerte-sammentrekning med bare lave eller små forandringer i hjertefrekvensen og moderat reduksjon av blodtrykket. I henhold til dette, er forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse også nyttige som antihypertensive midler.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for å fremstille en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
der Q er oksygen eller svovel; R2 er lavere alkyl; R., er lavere alkyl, cyano, S(0)Q _2 R2f OR- eHer trifluormetyl; R2 og R3 tatt sammen, forenes slik at det dannes en tre- til seks-leddet ring; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; A og B er alkoksy med fra ett til seks karbonatomer, eller B er hydrogen og A er en hvilken som helst av gruppene fra a til e, og er bundet til 3- eller 4-stillingen på fenylringen;
der R^ , R <1> , og R uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, CH2 OH, SCH3 , SOCH3, SC>2CH3, hydroksyalkyl, halogen, (CH2 )k NR'', R1 1 1, der k er null til to og R1 1 og R'" uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, der lavere alkyl inneholder ett til seks karbonatomer; eller når det er bundet til 4- og 5-stillingene på imidazolringen, kan tas sammen slik at det dannes en i) 5-, 6- eller 7-leddet ring som også kan inneholde et nitrogenatom, ii) benzenring som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, lavere alkyl, og lavere alkoksy, og iii) pyridinring; X er en binding, (CH?) eller 0(CH9) 1 der n er en til fire;
der i) W = L = Z = CH ii) W = Z = N og L - CH eller iii) L=Z =No gW =CH . og X er den samme som definert i 1a.
der R5 er CH2 , 0, S, NRg der Rg er hydrogen, alkyl, C0R7 der R^ er en benzenring eventuelt substituert med halogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy og CF^ eller (CH2 )n <Ry> der n er null til fire og R^ er den samme som definert ovenfor; eller
der n er én til tre; eller der Rg og Rg uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, aryl, hydroksy, lavere alkoksy, OCOBR^ q der R^^ er alkyl, aryl eller heteroaryl og B er en direkte binding til NH; eller tatt sammen er kabonyl eller etylendioksy og de farmasøytisk godtagbare slater av disse;
der ----- representerer en dobbelt- eller enkeltbinding mellom to karbonatomer; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; M er NH, 0 eller S, og X er enten en direkte binding eller NH; eller
der X, M og R^ er de. samme som definert ovenfor, eller e. NHPR^3 der P er en binding eller karbonyl; ^ er lavere alkyl, rett eller forgrenet, R^^ er NR^ ^R^ ^ der 4 og R^ er individuelt hydrogen, lavere alkyl, rett eller forgrenet, eller tatt sammen slik at det dannes en 5-, 6-eller 7-leddet ring eller en gruppe som definert i 1a-1c; eller S(0) R., der n er null til to og R. r er lavere alkyl n 1 6 16 rett eller forgrenet, fenyl, og de farmasøytisk godtagbare salter av disse, karakterisert ved at en forbindelse med formel
der Alk er alkyl med fra 1 til 4 karkonatomer, omsettes med et hydrazin med formel R^ NHNI^ ved oppløsningsmidlets kokepunkt, og om ønsket, overføres det resulterende produkt til en forbindelse der Q er svovel, ved behandling med fosforpentasulfid.
2. Fremgangsmåte i henhold til hrav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel
og farmasøytisk godtagbare salter av denne.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel
der A og B er alkoksy med fra ett til seks karbonatomer, og farmasøytisk godtagbare salter av denne.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel
der B er hydrogen og A er som definert ovenfor i krav 1 , og de farmasøytisk godtagbare salter av denne.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel
der B er hydrogen og A er imidazol eller imidazol substituert med lavere alkyl, S-lavere alkyl eller CH-pOH; tetrahydrogenbenz-imidazol eller 1,2,4-triazol og de farmasøytisk godtagbare salter av disse.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse der A er 2-tiazolin, 4-hydroksypiperidin, 1,4-dioksa-8-azaspiro 4,5 dekan eller N-metylpiperazin.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved fremstilling av 2,4-dihydrogen- 5-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl] - 4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on eller 4-etyl-2,4-dihydrogen-5-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-4-metyl-3H-pyrazol-3-on, 2,4-dihydrogen-5- [4-(4,5,6,7-tetrahydrogen-1H-benzimidazol-1-yl)fenyl] -4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on, eller 2,4-dihydrogen-5-[4-(1H-1,2,4,-triazol-1-yl)fenyl]-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on eller farmasøytisk godtagbare salter av disse.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved fremstilling av 2,4-dihydro-gen-5-[4-(1H-benzimidazol-1-yl)fenyl] -4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on eller et farmasøytisk godtagbart salt av denne.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved fremstilling av 2,4-dihydro-gen-5-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro [4 ,5]dek-8-yl)fenyl]-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on eller et farmasøytisk godtagbart salt av denne.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved fremstilling av 2,4-dihydrogen-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-3H-pyrazol-3-on og de farmasøytisk godtagbare salter av denne.
NO842028A 1983-05-23 1984-05-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-dihydro-5 ((substituert)fenyl)-4,4-disubstituert-3h-pyrazol-3-on-derivater NO842028L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/497,316 US4526982A (en) 1983-05-23 1983-05-23 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones
US06/586,430 US4550119A (en) 1983-05-23 1984-03-12 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842028L true NO842028L (no) 1984-11-26

Family

ID=27052456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842028A NO842028L (no) 1983-05-23 1984-05-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-dihydro-5 ((substituert)fenyl)-4,4-disubstituert-3h-pyrazol-3-on-derivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4550119A (no)
EP (1) EP0126651A3 (no)
KR (1) KR840009298A (no)
AU (1) AU567345B2 (no)
CA (1) CA1215982A (no)
DK (1) DK250984A (no)
ES (1) ES532689A0 (no)
FI (1) FI842005A (no)
GR (1) GR82359B (no)
HU (1) HU192023B (no)
IL (1) IL71841A (no)
NO (1) NO842028L (no)
NZ (1) NZ208244A (no)
PH (1) PH19768A (no)
PT (1) PT78623B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3310197A1 (de) * 1983-03-21 1984-09-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
ZA859091B (en) * 1984-12-24 1987-07-29 Warner Lambert Co Novel 6-substituted-2 (1h)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic,anti-hypertensive,and anti-thrombotic agents
US4840955A (en) * 1984-12-24 1989-06-20 Warner-Lambert Company 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
DK169672B1 (da) * 1985-05-20 1995-01-09 Mitsubishi Chem Ind Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater
USRE35801E (en) * 1985-05-20 1998-05-19 Mitsubishi Chemical Corporation Prophylactic and therapeutic composition for circulatory disorders and method of treatment
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
ES2374337T3 (es) 2007-05-16 2012-02-15 Nycomed Gmbh Derivados de pirazolona como inhibidores de pde4.
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL286908A (no) * 1961-12-19
GB962533A (en) * 1962-04-24 1964-07-01 Imp Chemical Industi Australia Anthelmintic compositions
DE2828529A1 (de) * 1978-06-29 1980-01-17 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
FR2455572B1 (fr) * 1979-05-04 1986-07-25 Continental Pharma Derives de phenylethylamine, leur preparation et utilisation dans le traitement des affections cardiovasculaires, et compositions les contenant
FR2479219A1 (fr) * 1980-04-01 1981-10-02 Nativelle Sa Ets Amino-alcoxy pyrazoles, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant
FR2513996A1 (fr) * 1981-10-02 1983-04-08 Nativelle Sa Ets Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FI842005A0 (fi) 1984-05-18
FI842005A (fi) 1984-11-24
GR82359B (no) 1984-12-13
EP0126651A3 (en) 1989-02-08
PT78623A (en) 1984-06-01
EP0126651A2 (en) 1984-11-28
PT78623B (en) 1986-07-17
IL71841A0 (en) 1984-09-30
DK250984A (da) 1984-11-24
KR840009298A (ko) 1984-12-26
ES8601143A1 (es) 1985-10-16
US4550119A (en) 1985-10-29
CA1215982A (en) 1986-12-30
AU2844084A (en) 1984-11-29
HUT34971A (en) 1985-05-28
ES532689A0 (es) 1985-10-16
DK250984D0 (da) 1984-05-22
IL71841A (en) 1987-10-20
AU567345B2 (en) 1987-11-19
PH19768A (en) 1986-06-27
NZ208244A (en) 1986-10-08
HU192023B (en) 1987-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
CA1190548A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted) phenyl-3(2h)- pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2h)- pyridazinones
SU1277894A3 (ru) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4602019A (en) Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents
NO842028L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-dihydro-5 ((substituert)fenyl)-4,4-disubstituert-3h-pyrazol-3-on-derivater
US5698554A (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US4740513A (en) Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones
US4508718A (en) Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4766133A (en) (Bezimidazol-2-yl)-pyridinium compounds
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
US4483863A (en) Triazole antifungal agents
US4667033A (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones
US4678789A (en) Triazole antifungal agents
US5185340A (en) Pyrimidinyl arylalkyl ethers with antihypertensive activity
US4826835A (en) Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4526982A (en) 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones
EP0102227B1 (en) 2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents, and their production
US4743608A (en) Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents
US4701453A (en) Substituted indeno-pyridazinones
US4661496A (en) Cardiotonic and antihypertensive 2,4-dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones
AU588401B2 (en) Pyridyl-(pyridazone or pyrazolinone) derivatives
NZ237168A (en) Substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4925855A (en) Imidazole derivatives and antimycotics containing them
US4717730A (en) 4,5-dihydro-6-(substituted)phenyl-5-methyl-3-(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions containing the compounds as active components
US5616591A (en) Indole- and benzimidazole-substituted quinoline derivatives