HU192023B - Process for production of 2,4-dihydro-5-/substituated phenyl/-4,4/double substituated/-3h-pirasole-3-ons - Google Patents
Process for production of 2,4-dihydro-5-/substituated phenyl/-4,4/double substituated/-3h-pirasole-3-ons Download PDFInfo
- Publication number
- HU192023B HU192023B HU841975A HU197584A HU192023B HU 192023 B HU192023 B HU 192023B HU 841975 A HU841975 A HU 841975A HU 197584 A HU197584 A HU 197584A HU 192023 B HU192023 B HU 192023B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- priority
- preparation
- phenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 3
- ONJLHCGUQUGAOA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CC1(C)C(=O)NN=C1C1=CC=C(N2N=CN=C2)C=C1 ONJLHCGUQUGAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical group [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- WRGLZAJBHUOPFO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical class COC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 WRGLZAJBHUOPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- JNYGXLIZNLMWCF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NNC(=O)C1(C)C JNYGXLIZNLMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLBCXLQHWKXNIC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-imidazol-1-ylphenyl)-4,4-dimethyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CC1(C)C(=O)NN=C1C1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1 SLBCXLQHWKXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYLGZBNNVGZPIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCC2(OCCO2)CC1 FYLGZBNNVGZPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDXNSPHRJQVNJM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl]-4,4-dimethyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CC1(C)C(=O)NN=C1C1=CC=C(N2CCC3(CC2)OCCO3)C=C1 HDXNSPHRJQVNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABIDMAPNBMWJSD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzimidazol-1-yl)phenyl]-4,4-dimethyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CC1(C)C(=O)NN=C1C1=CC=C(N2C3=CC=CC=C3N=C2)C=C1 ABIDMAPNBMWJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCHYGHUIAGFIJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-[4-(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl)phenyl]-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CC1(C)C(=O)NN=C1C1=CC=C(N2C=3CCCCC=3N=C2)C=C1 QRCHYGHUIAGFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENKQAZIVJLLCS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-phenyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CC1(C)C(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1 QENKQAZIVJLLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJFMNQSLQFRSJR-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-(4-imidazol-1-ylphenyl)-4-methyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CCC1(C)C(=O)NN=C1C1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1 YJFMNQSLQFRSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005947 Dimethoate Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HBTCIXRKQDJBMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical class COC(=O)C(C)(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 HBTCIXRKQDJBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMQFLGJMUWUPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DUMQFLGJMUWUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQVHXKJOPBUNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-imidazol-1-ylbenzoyl)-2-methylbutanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)C(C)(C(=O)OC)CC)=CC=C1N1C=NC=C1 HVQVHXKJOPBUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUSJBCBZGGAXBX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KUSJBCBZGGAXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGLGKIQCFIEPX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(benzimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(=O)OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2N=C1 BHGLGKIQCFIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Description
A találmány tárgya eljárás 2,4-dihidro-5-(helyettesített fenil>4,4-(kétszeresen helyettesített)-3H-pirazol3-onok előállítására.
Az irodalomban leírták a 2,4-díhidro-5-fenil-4,4-dimetil-3 H-pirazol-3-ont (Bull. Soc. Chini.Fr. 1969, 4159), de nem említették, hogy e vegyületnek számottevő farmakológiai hatása volna.
A találmány tárgya eljárás a kardiotonikus (a szív izomtónusát fokozó) és antihipertenzív (a kórosan magas vérnyomást csökkentő) hatású, (I) általános képletű, ahol
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
A és B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,1' vagy pedig B jelentése hidrogénatom és A jelentése a fenilgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódó 1-imidazolil-, 1-benzimidazolil-, 1-tetrahidro-benzimidazolil-, 1-triazolil- vagy
1,4-dioxa-8-azaspiro (4,5) -dekán- 8-il-csoport, új helyettesített 2,4-dihidro-5-(helyettesített fenil)4.4- (kétszeresen helyettesített)-3H-pirazol-3-onok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
Az (1) általános képletű vegyületek tautomer formákban létezhetnek, például az A-reakcióvázlattal szemléltetett tautomer formákban.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol A és B jelentése egyaránt metoxicsoport.
A találmány tárgya szerinti eljárás különösen előnyös 2,4-dihidro-5-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil) -4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on; 2,4-dihidro-5-(4-(1 H-imidazoll-il)-fenil)-4-metil-4-etil-3H-pirazol-3-on; 2,4-dihidro5-(4-( 1 H-benzimidazol- l-il)-fenil)-4,4-dimetil-3 H-pirazol-3-on; 2,4-dihidro-5-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazoI-l-il)-fenil)-4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on; 2,4dihidro- 5-(4-( 1,4- dioxa- 8-azaspiro (4,5)dekán- 8-il)-fenil)-4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on; 2,4-dihidro-5-(4-(lH1.2.4- tri azol-1 -il)- fen il)-4,4- dime til- 3 H-pirazol· 3-on;
2.4- dihidro-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,4-dlmetil-3Hpirazol-3-on és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás a szívizom összehúzódó-képességét fokozó, kardiotonikus gyógyászati készítmények és/vagy a kórosan magas vérnyomás csökkentésére szolgáló, antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására, amely készítmények az (I) általános képletű vegyületeknek a gyógyhatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a szívizom összehúzódó-képességének fokozására, és/vagy a kórosan magas vérnyomás csökkentésére. A kezelés abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló beteget orálisan vagy parenterálisan valamely, egy (I) általános képletű vegyületnek a gyógyhatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét — valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt - tartalmazó szilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerformával kezeljük.
Az (1) általános képletű pirazol-3-onokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol A, B, R2 és R3 jelentése a fenti, és
Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport és előnyösen metilcsoport vagy etil-csoport megfelelően helyettesített alfa,alfa-(kétszeresenhelyettesített)-béta-oxobéta-fenil-propionsav-észtert valamely oldószerben, például alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban, az oldószer forrpontján hidrazinnal reagáltatunk
A kiindulási észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelőenhelyettesített béta-oxo-béta-fenil-propionsavakat — attól függően, hogy R2 és Rj jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő - egy vagy két lépésben, nárium-hidrid jelenlétében, egy poláros, aprotikus (ionizálható protont nem tartalmazó) oldószerben, például djmetil-formamidban alkil-halogeniddel (-halogenidekkel) alkilezzük Halogenidként előnyösen a jodidokat használjuk. Az előnyös észterek a metil- és etil-észterek
Az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk szabad bázisuk vagy savaddíciós sóik formájában, a találmány oltalmi körébe mindezen formák beletartoznak. Kényelmesebben alkalmazhatjuk a savaddíciós sókat; a gyakorlatban a sókat gyakrabban használjuk, mint a szabad bázisokat. A jelen találmány értelmében kényelmesen előállíthatjuk a szulfátokat, foszfátokat és a metán-szulfonátokat. A találmány oltalmi körébe beletartozó, további alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sók az ásványi savakkal, például sósavval vagy szulfamínsavval, valamint a szerves savakkal, például etán-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal, p toluol-szulfonsawal és más hasonlókkal képzett sók tehát például a hidrokloridok szulfomátok etánszulfonátok, benzol-szulfonátok, p-toluoPszulfonátok és más hasonlók.
A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist a megfelelő sav vizes, vizes-alkoholos vagy más, alkalmas oldószenei készült oldatában feloldjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a szabad bázist és a savat valamely szerves oldószerben reagáltatjuk, ebben az esetben a só kiválik az oldatból, · így pedig az oldat betöményítése útján különíthető e*
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatásával kapcsolatosan az alábbi eredményeket kaptuk.
Kl· Vegyület dózis Szívverés Szívizom da (mg/kg) változás összehúszárn %-os vál- zódó kétozása pesség %os változása
| 5 | 2,4-díhidro-5- 1.00 (4-(lH-imida- 0.31 zol-l-il)-fenil) | 63 61 | 139 160 |
| 6 | -4,4- dime til-3 Hpirazol-3-on 4-etil-2,4-dihid- 1.00 | 42 | |
| ro-5-(4-(lHimi- 0.31 | 17 | 44 | |
| 5 | dazol-l-il)-fenil) -4-metil-3H-pirazol-3-on 2,4-dihidro-5- 1.00 | 23 | 96 |
| -(3,4-dimetoxi- 0.31 | * 12 | 59 | |
| fenil)-4,4-dime- til-3H-plrazol-3- on |
192.023
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa l-(helyettesített fenil)-etanonok
0,2 mól 4-fluor-acetofenon, 0,2 mól amin, 0,41 mól kálium-karbonát, 0,025 mól réz(II)oxid és 80 ml piridin elegyét nitrogén atmoszférában 24 48 órán át forraljuk. Utána apiridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk kloroform és víz kétfázisú elegyében. A kloroformos részt átcsugatjuk egy szilikagéllel töltött oszlopon, és az oldószert ledesztilláljuk. A maaradékot díklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk.
így állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
-(4-( lH-benziniidazol-l-il)-fenil)-etanon, kristályos, szilárd anyag, op.: 134-135°C,
1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-l H-berzimidazol-l-il^-fenil)tanon, kristályos, szilásd <uyag, op.: 94-98 C, l-(4-(l,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)dekán-8-il)-fenil)-etanon, kristályos, szilárd anyag, op.: 120-121 C.
2. példa
Helyettesített héta-oxo-béta-fenil-propionsav-metilészterek
0,1 mól nátrium-hidrid (60%-os szuszpenzió Nujolban), 12 ml dinretil-karbonát és 15 ml tetrahidro-furán elegyéhez hozzácsepegtetjük 0,05 mól l-(helyettesített fenil)-etanon dimetil-formamid és tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. Utána az elegyet 3 órán át forraljuk, majd vízre öntjük, a vizes elegy pH-ját 9-re állítjuk és diklór-metánnal kirázzük. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk.
így állítjuk elő az alábbi vegyületeket: béta-oxobéta-(4-(lH-benzimidazol’l-il)-fenil)-propionsav-metil-észter, kristályos, szilárd anyag, op.: 130 -133°C, béta-oxo-béta-(4-(4,4,5,6,7-tetrahidro-l H-benzimidazoH-il)-fenil)-propionsav-metil-észter, kristályos, szilárd anyag, op.: 131-133°C, bé ta- oxo-béta-(4-( 1,4-dioxa- 8-azaspiro(4,5)-dekán- 8il)-fenil)-propionsav-metil-észter, kristályos, szilárd anyag, op.: 85-88°C, béta-oxo-béta-(4-( 1 Η· 1,2,4-traizol- l-il)-fenil)-propionsav-metil-észter, kristályos, szilárd anyag, op. 123 — 125 C, és béta- ox o- bé ta(3,4- dimetoxi- fe nil)- propionsav-metilészter, olaj, fp.: 110 C/53 Pia.
3. példa
Helyettesített alfa-,alfa-dimetE,béta-oxo-béta-fenil-propionsav-me til-ész te rek
0,2 mól nátrium-hidrid (60%-os diszperzió Nujolban), 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 15-2O°C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,1 mól helyettesített béta-oxo-béta-fenil-propionsav-metilészter 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 0,1 mól metil-jodid oldatát és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,2 liter vízre öntjük és dietiléténél kirázzük. A dietil-éteres oldatról az oldószert ledesziilláljuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük.
így állítjuk elő az alábbi vegyületeket: alfa, alfa- dimetil- bé ta-ox o-béta-(4-( 1 H-imidazo]· 1-11)fenil)-propionsav-metil-észter, kristályos, szilárd anyag op.: 91—92 C (diizopropil-éterből átkristályosítva); alfa,alfa-dimetil-bé ta-ox o-béta-(4-(lH-benzimidazoll-irj-feniiypropionsav-metil-észter, olaj, alfa,alfa-dimetil-béta-oxo-béta-(4-4,5,6,7,-tetrahidro-l H-benzimidazol-l-il)-fenil)-propionsav-metil-észter, olaj, alfa, alfa-di metil-béta-oxo-béta-(4-(l,4-diox a-8-azaspiro (4,5)dekán-8-il)-fenil)-propionsav-metil-észter, olaj, 3ΐίίΐ,3ΐΓ3^ϊτη6ΐΐ1ώέΐΗ-οχο^έΐ3-(4·(] Η-1,2,4-triazol-1il)-fend)-propionsav-metil-észter, olaj, alfa.alfa-dimetil-béti-oxo-béta-(3,4-dimetoxÍ-fenil)-prop!onsav-metil-ész'er, kristályos, szilárd anyag, op.: 84 85 C.
4. példa alfa-e til-alfa-metil-bé ta-ox o-béta (4 (1 Himidazol-l-il) -fenil) propionsav-metil-észter
2,49 g nátriunt-hidrid(60%-os diszperzió Nujolban) 50 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 15-20 C hőmérsékleten hozzáadjuk 24,4 gbéta oxobéta-(4-(lH-iniidazoH-il)-fenil)-propionsav-metil észter 75 rnl dimetil-formamiddal készült oi latát, majd az elegyhez 1 5,6 g etil-jodidoí adunk és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük Ezután az oldat ián részeket kiszűrjük, a szürletet vízre öntjük és di U1 éterre! kirázzuk. A dietil tieres oldatról az oldószert ledeszíillálva és a maradékot diizopropil-éterrel eidörzsölve, olajos köziíicsméket kapunk.
A 'érni olajos köztitermék 2,72 g tömegű részletének 10 ml dimetil-forniamiddal készült oldatát 1520 C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,24 g nátrium I ldiid (60%-os diszperzió Nujolban) s/υ -penziójához. Utána hozzáadjuk 1,42 g metil-jodid 5 ml diniétil-formamiddal készült oldatát és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, a szürletet vízre öntjük és dietiléterrel kirázzük.
A dietil-éteres oldatról az oldószert ledesztillálva olajos nyerstennéket kapunk. Ebből a nyerstermékből eianol és diizopropil-éter elegyében állítjuk elő a cím szerinti vegyület hid'okloridját, amely kristályos, szilárd anyag, op.: 164- 166 C.
5. példa
2.4- d hidro-5-(helyettesített fenil)-4,4-dimetil-3Hpirazol-3-onok
1,0 g helyettesített alfa,alfa-dimetil-béta-oxo-bétafenil-propionsav-metil-észtei és 0,5 g hidrazin-hidrát 10 ml etanollal készült oldatát éjszakán át forraljuk. Lehűlés során a termék kristályos formában kiválik az oldatból.
Igy állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2.4- dihidro-5-(4-(lB-imidazol-l-il)-íenil-4,4-dimetil3H-püazol-3-on, kristályos, szilárd anyag, op.: 172,5 -1733C, a vegyület mono-hidrokloridjának olvadáspontja 304—305°C (bomlás); 2,4-dihdiro-5-(4-(lHbenzimidazol-l-ilj-fenil )-4,4-dinié tiI-3H-girazol-3-on, kristályos, szilárd anyag, op.: 301-304 C, 2,4-dihid-31
192.023 ró- 5-(4-(4,5,6,7- te trahidro-1 H-benzimidazol-1 -il)- fenil)-4,4-dimetil-3H-pirazol-3-on, kristályos, szilárd anyag, op.: 245-246°C. 2,4-diliidro-5-(4-(l,4-dioxa8-azasprio(4,5)dekán-8-il)-fenil)-4,4-dime til-3H-pjrazol-3-on, kristályos, szilárd anyag, op.: 163,5 -165,5 v, 2,4-dihidro-5-(4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-fenil)-4,4dímetil-3H-pirazo]-3-on, kristályos, szilárd anyag, op.: 158-160° C, és 2,4-dihidro-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,4 -dimetil-3H-pirazol-3-on, kristályos, szilárd anyag, op. 193-194°C.
6. példa
2,4- dihi dro- 5-(4-( 1 H-i midazol-1 - i 1)-Fenil) -4- me til-4- e ti 1 -3H-pirazol-3-on
3,8 g alfa-metil-alfa-etil-béta-oxo-béta-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-propionsav-metil-észter, 2,0 g hidrazin-hidrát és 25 ml etanol elegyét 20 órán át forraljuk. Utána az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot dietiléter és víz kétfázisú elegyével kezeljük. Az oldatlan szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon, kristályos, szilárd anyag formájában 2,7 g terméket kapunk, op.: 86—88°C.
A jelen találmány szerinti vegyületek mint kardiotonikus szerek hasznosságát azzal szemléltethetjük, hogy hatásukat ismert farmakológiai vizsgálatokkal kimutatjuk, például oly módon, hogy pentobarbitállal altatott kutyák szívizmának összehúzódó-képességét e vegyületek segítségével lényegesen megnöveljük, és eközben a pulzusszám és a vérnyomás csak igen kis mértékben változik. Az alábbiakban ismertetjük e hatás kimutatását.
A szívizom összehúzódó-képességét fokozó szerek in vivő hatásának kimutatása altatott kutyán.
E vizsgálat-sorozatban meghatározzuk, milyen hatást gyakorolnak a jelen találmány szerinti vegyületek növekvő intravénás dózisai pentobarbitállal altatott kutyákon a szívizom összehúzódó-képességére, a bal szívkamrában mérhető vérnyomásra (keressük a vérnyomás differenciájának - dP/dt -maximumát), a pulzusszámra és az aortában mérhető vérnyomásra. Módszerek
Felnőtt, mindkét nembeli korcs kutyákat intravénásán adott 35 mg/kg pentobarbitállal elaltatunk, majd óránként 3,5 mg/kg pentobarbitál infúziós adagolása útján altatott állapotban tartunk A légcsőbe csövet helyezünk, de hagyjuk, hogy az állatok maguktól lélegezzenek
A vizsgálandó vegyületek adagolása céljára a femorális (comb-) vénába kanült helyezünk Az aortában uralkodó nyomás mérése céljából a felszálló aortába a femorális artérián keresztül egy Millar-féle, nyomásérzékelő és -továbbító fejjel ellátott katétert vagy folyadékkal töltött katétert vezetünk A bal szívkamrában uralkodó nyomás mérésére a bal kamrába a bal carotis (nyaki) artérián keresztül ugyancsak egy Millar-féle, nyomásérzékelő és -továbbító fejjel ellátott katétert vezetünk. A H-es elvezetésű elektrokardiogramm felvétele céljából az állatok bőre alá tűelektródokat helyezünk
A bal kamrában és az aortában uralkodó nyomást egy szalag-írókészüléken rögzítjük. Ugyancsak rögzítjük a pulzusszámot, amelynek méréséhez egy, az elektrokardiogramm R-hulláma által vezérelt biotachométert használunk, továbbá a bal kamrában mért vérnyomás első differenciálját, amelyet egy — megfelelő nyomáserősítőhöz kapcsolt — differenciáló erősítő berendezés ad meg. A kontroli-értékeket a vizsgálandó vegyületek beadása előtt legalább félórán át vesszük fel.
A vegyületeket oldhatóságuktól függően 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban, híg (0,1 normál vagy 1 normál) sósav- vagy nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk fel majd 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal hígítjuk a kívánt térfogatra. Amennyiben megfelelő hígításokat lehet elérni, akkor oldószerként használhatunk etanolt vagy dimetil-acetamidot is. Szükség esetén a vivőanyagokkal kontroll-kísérleteket végzünk.
A vizsgálandó vegyületek valamennyi dózisát 1 perc alatt, az állat testsúlyára számított 0,1 ml/kg térfogatban adjuk be.
A fentiekben ismertetett, altatott kutyákon végzett mérések során a jelen találmány szerinti vegyületek hatásosnak bizonyulnak, így például a 2,4-dihidro-5(4-( 1 H-imidazol- l-il)-fenil)-4,4-dimetil- 3 H-pirazol-3on intravénás adagolásban, az 1 perc alatt beadott körülbelül 0,01 mg/kg és 0,31 mg/kg közötti dózis-tartományban a dózissal arányos mértékben, szignifikánsan megnöveli a szívizom összehúzódó-képességét, és emellett csak igen kis mértékben változtatja meg a pulzusszámot és csak mérsékelten csökkenti a vérnyomást. A jelen találmány szerinti vegyületeket antihipertenzív szerekként is használhatjuk.
Claims (14)
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
A és B jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, vagy pedig B jelentése hidrogénatom és A jelentése a ferúlgyűríí 3-as vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódó 1-imidazolil-, 1-benzimidazolil-, 1-tetrahidrobenzimidazolil-, 1-triazolil- vagy 1,4 - di oxa- 8- azaspiro-(4,5)dekán- 8-il-csoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol
Alk jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és
A, B, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, vegyületet valamely oldószerben, az oldószer forrpontján hidrazinnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. március 12.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és B jelentése hidrogénatom, A jelentése pedig a fenilgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódó 1-imidazolil-, 1-benzimidazolil-, 1-tetrahidrobenzimidazoli]-, 1-tiazolil- vagy l,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)dekán-8-ilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulóanyagot használunk, amelyben Alk, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban, A és B jelentése pedig a tárgyi körben megadott (Elsőbbsége:
1983. május 23.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, Rj és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulóanyag»·
192.0)3 kát alkalmazunk, amelyekben R2, R3> A és B a tárgyi kör szerinti Alk pedig az 1. igénypontban megadott jelentésű-(Elsőbbsége: 1984. március 12.)
4. A 2- igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, előállítására, ahol B jelentése hidrogénatom, és A jelentése a 2. igénypontban megadott, R2 és R3 egyaránt metilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R2, R3, A és B a tárgyi kör szerinti, Alk pedig az 1. igénypontban megadott jelentésű. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, ahol R2 és R3 a 4. igénypont szerinti. B jelentése hidrogénatom, és A jelentése 1-lmidazolilesoport, 1-tetrdiidro-benzimidazolilcsoport vagy 1,2,
4-triazol- 1-ikcsoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (ív) általános képletű kiindulóanyagokat használunk, amelyekben R2, R3, A és B a tárgyi körben, Alk a 2. igénypontban megadott jelentésű. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
6. A 4. igénypont szer ti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R3 és B jelentése a 4. igénypont szerinti és A jelentése 1,4dioxa-8-azaspiro(4,5)dekán-8-il-esoport, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulóanyagokat használunk, amelyekben R2, R3, A és B a tárgyi körben megadott jelentésű, és Alk jelentése a4. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2,4-dihidro-5(4-( 1 H-imidazol· l-U)-fenil)-4,4- dimetil-3H-pirazol-3on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási anyagot használjuk. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,4-díhdiro-5-(4(1 H-imidazol-l-il)-fenil-4-me til-4-etil-3H-pirazol-3on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási anyagot használjuk. (Elsőbbsége: 1983, május 23.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,4-djhidro-5-(4(lH-ben2lmidazol-l-il>fenll-4,4-dinietil-3í}-j^r420l-3on előállítására, azzal Jellemezve, hogy a megfelelő
5 (IV) általános képletű kiindulási anyagot használjuk. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
10. A 4. igénypont szerinti eljárás 2,4-dihidro-5-(4(4,5,6,7-tetrdridro-lH-benzirnidazoH-il)-feni})4,4dimetÜ-SttpirazoVS-on előállítására, á2zaljéUémezve, .Λ hogy a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási ' U anyagot használjuk. (Elsőbbsége : 1983. május 23.1
11. A 6. igénypont szerinti eljárás 2,4-dihidro-5-(4(l,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)dekán-8-iiyfenil-4,4-díriiétil3H-pirazok3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási anyagot
4 c használjuk. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
12. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2,4-díhidro-5-(4(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il) fenil)-4,4-dimetil-3 H-pirazQl-3on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási anyagot használjuk. (Elsőbbsége: 1983. május 23.)
20
13. A 3. igénypont szerinti eljárás 2,4-dihidro-5-(3,
4-dimetoxi-fenil)-4,4-dlritetiÍ-3H-piríEol-3-oh előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási anyagot használjuk. (Elsőbbsége:
1984. március 12.)
14. Eljárás főként a szívizom összehúzódó-képessé25 gét megnövelő vagy a vérnyomást csökkentő hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárássá előállítottal) általános képletű vegyületnek - R2, R3, A és B jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyá.. szatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez sztikséges mennyiséget a gyógyszerkészítésnél szokásos, gyógyászatilag elfogadható oldó-, vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984 március 12.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/497,316 US4526982A (en) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones |
| US06/586,430 US4550119A (en) | 1983-05-23 | 1984-03-12 | 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34971A HUT34971A (en) | 1985-05-28 |
| HU192023B true HU192023B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=27052456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841975A HU192023B (en) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | Process for production of 2,4-dihydro-5-/substituated phenyl/-4,4/double substituated/-3h-pirasole-3-ons |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550119A (hu) |
| EP (1) | EP0126651A3 (hu) |
| KR (1) | KR840009298A (hu) |
| AU (1) | AU567345B2 (hu) |
| CA (1) | CA1215982A (hu) |
| DK (1) | DK250984A (hu) |
| ES (1) | ES532689A0 (hu) |
| FI (1) | FI842005A (hu) |
| GR (1) | GR82359B (hu) |
| HU (1) | HU192023B (hu) |
| IL (1) | IL71841A (hu) |
| NO (1) | NO842028L (hu) |
| NZ (1) | NZ208244A (hu) |
| PH (1) | PH19768A (hu) |
| PT (1) | PT78623B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3310197A1 (de) * | 1983-03-21 | 1984-09-27 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4840955A (en) * | 1984-12-24 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents |
| ZA859091B (en) * | 1984-12-24 | 1987-07-29 | Warner Lambert Co | Novel 6-substituted-2 (1h)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic,anti-hypertensive,and anti-thrombotic agents |
| GB8502267D0 (en) * | 1985-01-30 | 1985-02-27 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| USRE35801E (en) * | 1985-05-20 | 1998-05-19 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prophylactic and therapeutic composition for circulatory disorders and method of treatment |
| DK169672B1 (da) * | 1985-05-20 | 1995-01-09 | Mitsubishi Chem Ind | Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater |
| US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| DK40192D0 (da) * | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Neurosearch As | Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| ES2374337T3 (es) | 2007-05-16 | 2012-02-15 | Nycomed Gmbh | Derivados de pirazolona como inhibidores de pde4. |
| AR074318A1 (es) | 2008-11-14 | 2011-01-05 | Nycomed Gmbh | Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL286908A (hu) * | 1961-12-19 | |||
| GB962533A (en) * | 1962-04-24 | 1964-07-01 | Imp Chemical Industi Australia | Anthelmintic compositions |
| DE2828529A1 (de) * | 1978-06-29 | 1980-01-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| SE8003278L (sv) * | 1979-05-04 | 1980-11-05 | Continental Pharma | Fenyletylaminderivat |
| FR2479219A1 (fr) * | 1980-04-01 | 1981-10-02 | Nativelle Sa Ets | Amino-alcoxy pyrazoles, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant |
| FR2513996A1 (fr) * | 1981-10-02 | 1983-04-08 | Nativelle Sa Ets | Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et application en therapeutique |
-
1984
- 1984-03-12 US US06/586,430 patent/US4550119A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-03 CA CA000453446A patent/CA1215982A/en not_active Expired
- 1984-05-15 IL IL71841A patent/IL71841A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-16 KR KR1019840002637A patent/KR840009298A/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-18 FI FI842005A patent/FI842005A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-21 PT PT78623A patent/PT78623B/pt unknown
- 1984-05-21 AU AU28440/84A patent/AU567345B2/en not_active Ceased
- 1984-05-21 PH PH30705A patent/PH19768A/en unknown
- 1984-05-22 ES ES532689A patent/ES532689A0/es active Granted
- 1984-05-22 NZ NZ208244A patent/NZ208244A/xx unknown
- 1984-05-22 DK DK250984A patent/DK250984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-22 EP EP84303456A patent/EP0126651A3/en not_active Withdrawn
- 1984-05-22 HU HU841975A patent/HU192023B/hu unknown
- 1984-05-22 GR GR74794A patent/GR82359B/el unknown
- 1984-05-22 NO NO842028A patent/NO842028L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK250984A (da) | 1984-11-24 |
| EP0126651A2 (en) | 1984-11-28 |
| HUT34971A (en) | 1985-05-28 |
| ES8601143A1 (es) | 1985-10-16 |
| PT78623A (en) | 1984-06-01 |
| GR82359B (hu) | 1984-12-13 |
| FI842005A (fi) | 1984-11-24 |
| DK250984D0 (da) | 1984-05-22 |
| NO842028L (no) | 1984-11-26 |
| PT78623B (en) | 1986-07-17 |
| AU567345B2 (en) | 1987-11-19 |
| AU2844084A (en) | 1984-11-29 |
| US4550119A (en) | 1985-10-29 |
| CA1215982A (en) | 1986-12-30 |
| NZ208244A (en) | 1986-10-08 |
| IL71841A (en) | 1987-10-20 |
| PH19768A (en) | 1986-06-27 |
| EP0126651A3 (en) | 1989-02-08 |
| KR840009298A (ko) | 1984-12-26 |
| ES532689A0 (es) | 1985-10-16 |
| IL71841A0 (en) | 1984-09-30 |
| FI842005A0 (fi) | 1984-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4353905A (en) | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones | |
| HU190412B (en) | Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones | |
| US4602019A (en) | Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents | |
| KR850001858B1 (ko) | 2-구아니디노-4-헤테로아릴티아졸의 제조 방법 | |
| CA1056380A (en) | Process for preparation of novel imidazole derivatives | |
| HU192023B (en) | Process for production of 2,4-dihydro-5-/substituated phenyl/-4,4/double substituated/-3h-pirasole-3-ons | |
| US4508718A (en) | Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds | |
| US4699914A (en) | Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans | |
| EP0145019B1 (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| US4578389A (en) | Quinazoline and medicaments containing these compounds | |
| US4968683A (en) | 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| EP0227451A2 (en) | 5,6-Dialkoxy-4-imino-2 (1H)quinazolinone derivatives | |
| US4430342A (en) | N-Acyl-3-[4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl]-sydnonimine compound, process for prodction thereof, and use thereof | |
| US4701453A (en) | Substituted indeno-pyridazinones | |
| US4526982A (en) | 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones | |
| US4581460A (en) | Substituted 1-benzoyl-2-phenyliminoimidazolidine derivatives | |
| US4661496A (en) | Cardiotonic and antihypertensive 2,4-dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones | |
| US4971968A (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| US4801588A (en) | Tetracyclic indole derivatives for treating hypertension | |
| US4772598A (en) | 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency | |
| US5108998A (en) | Cardiotonic thiadiazine derivatives | |
| EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| US4452987A (en) | Haloacetyl imidazoles | |
| US4510313A (en) | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles | |
| US4022905A (en) | Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use |