JPH0320264A - ジェム置換チア複素環式カルボン酸およびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星裏≧旦祖里立狂 本発明はジエム置換（ｇｅａｉｎａｌｌｙ　　ｓｕｂｓ
ｔｉｔｕｔｅｄ）チア複素環式カルボン酸およびその誘
導体、更に詳しくは、トロンボキサンレセプタ拮抗剤で
あって、血栓症および血管痙れん病の治療に有用な新規
複素環式カルボン酸化合物に関する。

鑑象表粧 血栓症の治療に有用なトロンボキサンレセプタ拮抗剤お
よび血小板凝集抑制剤としては、下記の特許文献に記載
のものが知られている。

（１）ジェム置換環式エーテルカルボン酸化合物（Ｕ．
Ｓ．特許第４７８３４７３号）、（２）スルホンアミド
チェニルカルボン酸化合物（Ｕ．Ｓ．特許第４７５２６
１３号） （３）フェノキシカルボン酸誘導体（Ｕ．Ｓ．特許第４
２５８０５８号）、 （４）スルホンアミドフエニルカルボン酸化合物（Ｕ．
Ｓ．特許第４４４３４７７号）、（５）チオアルキルフ
ェニルカルボン酸化合物（Ｕ．Ｓ．特許第４７５２６１
６号）、および（６）″Ａルホンアミドーエチル化合物
（ヨーロッパ特許第１９９５４８Ａ号）。

魚艶兜通處ζ隻果 本発明によって提供される新規化合物は、下記式［Ｉ］
で示され、その医薬的に許容しうる塩およびこれらの全
ての立体異性体をも包含し、血栓症の治療に有用なトロ
ンボキサンレセプタ拮抗剤である。

上記式（１）において、および本明細書を通じて用いる
各種記号の定義は以下の通りである。

Ａは必要に応じてハロゲン．低級アルコキシ．カルボア
ルコキシ，低級アルキル．アルキルアミノまたはフェニ
ルの少なくとも１個で置換されたアリール： ＸＩはＣＨ，またはＮ．Ｈ； Ｒ，はＣＯＯＨ１ＣＯＯ−アルカリ金属（たとえばＮａ
，ＫまたはＬｉ）、ＣＯＯ一低級アルキル、Ｃ　Ｏ　Ｎ
　Ｈ　Ｓ　Ｏ　＊　Ｒ　＊、または５−テトラゾリル；
Ｒ，は低級アルキルまたはアリール； 讃は０、ｌまたは２；および ｐは２、３、４または５である。

本発明化合物［Ｉ］において、ＲｌがＣ　Ｏ　Ｏ　Ｈ．
Ａがアリールまたはハロゲン置換アリール、ｐが３、一
が１であって、および（Ｃ　Ｈ　＊）ｍ　　Ｒ　＋がパ
ラ位置に結合している化合物が好ましい。

本発明の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙す
る。これらの定義は、特別な場合において他に限定され
ない限り、本明細書を通じて、個々的にまたはより大な
る基の一郎として用いられる語句に適用される。

「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素数
１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水
素基の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロ
ビル、イソブロビル、プチル、ｔ−ブチル、イソブチル
、べ冫チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘブチル、４．
４−ジメチルベンチル、オクチル、２，２．４−トリメ
チルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
、これらの各種分技鎖異性体、並びにこれらの基の１ま
たは２個のハロ置換基（たとえばＦ，Ｂｒ，ｃｃもしく
はＩまたはＣＦ’＊）、アルコキシ置換基、アリール置
換基、アルキルーアリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル
置換基を有するものが挙げられる。

「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜ｌＯ個の
炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、
たとえばフエニル、ナフチル、置換ナフチルまたは置換
ナフチル［ここで、フェニルまたはナフチルの置換基は
ｌまたは２個の低級アルキル基、ｌまたは２個のハロゲ
ン（Ｃｌ２、ＢｒまたはＦ）、および／またはｌまたは
２個の低級アルコキシ基であってよい］が挙げられる。

「アラル′キル」、「アリールーアルキル」または「ア
リール一低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基が
アリール置換基を有するものを指称し、たとえばベンジ
ルが挙げられる。

「低級アルコキシ」または「アルコキシ」とは、上記ア
ルキル基が酸素原子に結合したものを指称する。

「アルキルアミノ」とは、上記アルキル基が一ＮＨ−に
結合したものを指称する。

「アリールスルホニル」とは、上記アルキル基がＳ　Ｏ
　ｔ−に結合したものを指称する。

「アルキルスルホニル」とは、上記アリール基が−ＳＯ
Ｗ一に結合したものを指称する。

「アラルキルスルホニル」とは、上記アラルキル基がー
Ｓ　Ｏ　ｔ−に結合したものを指称する。

「アルコキシカルボニル」とは、上記アルコキシ基が一
〇（＝０）一に結合したものを指称する。

「ハロゲン」、「ハロ」または「ハライド」とは、塩素
、臭素、フッ素、ヨウ素またはＣＦ，を指称し、塩素が
好ましい。

存在する場合のｒ（ＣＨ＊）ｓＪおよびｒ（　Ｃ　Ｈ　
ｔ）ｐＪとしては、ノルマル鎖に上記数の炭素を有する
直鎖もしくは分枝塩基が包含され、これらは少なくとも
１つの低級アルキルおよび／または低級アルコキシ置換
基を有していてもよい。（ＣＨｚ）＠および（ＣＨ＊）
ｐ基の具体例として、 ＣＨ３ １ ＣＨ＊ＣＨ＊　　　−（ＣＨ＊）＊−、（ＣＵ＊）４−
響 ｃｔｔｓ Ｃ　Ｈｓ ＣＨｓ ＣＨｓ　　ＣＨｓ ＣＨ＊　　　　　　　ＣＨｓ なお、（Ｃ　Ｈ　＊）＠一Ｒ　ｔ基はオル１ソ、メタま
たはパラ位置に結合していてもよいが、パラ位置が好ま
しい。

上述の記号および定義によれば、本発明化合物［１］に
は下記タイプの化合物が包含される。

０ 出発物質としてプロモフェニルアルカン酸を用いて、本
製法を開始する。先ず、この化合物を下記の反応に付す
。

（ａ）テトラヒド口フラン中、ＢＨＳなどのボランで処
理する還元反応に付し、式： および ｎ の還元化合物を形成し、次いで （ｂ）ｔ−へキシルジメチルシリルクロリド、１−プチ
ルジメチルシリルクロリド、またはｔ−プチルジフェニ
ルシリルクロリドなどの保護化合物で処理するモノシリ
ル化反応に付し、式：［式中、Ｙは水素またはハロゲン
であってよい］本発明化合物［１］は、以下に記載の手
順に従って製造することができる。なお、かかる製法に
ついて２つの具体例を記載する。

方法Ａ ＣＨｓ　　ＣＨ＊　　ＣＨｓ 式： などの保護されたアルコール基である］の保護された化
合物を形成する。

次に化合物［１［［］をマグネシウムで処理して、グリ
ニャル試薬に変換し、該グリニャル試薬を式＝Ｂｒ−（
ＣＨｔ）ｐ−Ｂｒ　　　［１１’］（式中、ｐは３、４
または５である） の化合物と混合する。化合物［１１１］および［■゛〕
を不活性雰囲気下、有機溶媒中０℃にて銅触媒カブプリ
ング反応に付し、式： の化合物を形成する。なお、ｐが２である化合物［■］
は、Ｕ．Ｓ．特許第４７５２６１６号の記載に従って製
造することができる。

化合物［ｆｆコを有機溶媒中、室温１二てヨウ化物（た
とえばＮａｇ）と反応させてハライド交換に付し、のヨ
ウ化化合物を形成する。

次に、化合物［Ｖ］をアルゴンなどの不活性雰囲気下、
約−７８〜０℃の温度にて、予め形成した式： Ａ のα−アリールブチロラクトン（Ｈ．Ｂ．アボールーエ
ネインおよびＥ．Ａ．ロッチのｒ　Ｉ　ｎｄｉａｎ　　
Ｊ　．Ｃｈｅｓ．Ｊ　（Ｖｏｌ．　　１　９　Ｂ　．　
１　０　８　３頁、■９８０年）参照］および塩基［た
とえばリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド］の
混合物と混合する。次いで化合物［Ｖ］をアルキル化と
して、式：のラクトン化合物を形成する。

次いで、ラクトン化合物［ＶＩ］を不活性雰囲気下有機
溶媒中、還元剤（たとえば水素化リチウムアルミニウム
またはホウ素水素化リチウム）で処理する。これによっ
て、化合物［ＶＩ］を式：スルホニルまたはメタンスル
ホニル）である］の化合物を形成する。

化合物［■］を不活性雰囲気下、有機溶媒中または水性
溶媒と有機溶媒の混合物中、スルフィド（たとえばＮａ
．Ｓ）と混合する。これによって環化反応が起り、式： の開鎖ジオール化合物に還元することができる。

このジオール化合物［■］を不活性雰囲気（たとえばア
ルゴン）下、塩基（たとえばピリジンまたはトリエチル
アミン）を存在させて、ほぼ室温にて活性化剤（たとえ
ばｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホ
ニルクロリド）で処理して活性化反応に付し、式： のスルフィド化合物が得られる。

化合物［ＩＸ］を有轡溶媒中ほぼ室温にて、酸化剤［た
とえば水性の「オキソン（Ｏ　ｘｏｎｅ）Ｊ（登録商標
）］と混合して、化合物［ＩＸ］を酸化し、式：［式中
、Ｔは活性化剤の成分（たとえばトルエンのスルホン化
合物を形成する。

さらに化合物［Ｘ］を酸化して、カルボン酸を形成しう
る。不活性雰囲気下有機溶媒中、０℃で化合物［Ｘ］を
ジターンズ試薬と混合する。ジターンズ試薬については
、Ｋ．ボウデン、Ｉ．Ｍ．ヘイルプロン、Ｅ．Ｒ．Ｈ．
ジョーンズおよびＢ．Ｃ．Ｌ．ウィードンのｒＪ．　　
Ｃｈｅｗ．　　Ｓｏｃ．　Ｊ（３　９、ｌ９４６年）；
Ｐ．プラドン、Ｊ　．Ｍ．ファビアン、Ｈ．Ｂ．ヘンベ
スト、Ｈ．Ｐ．コッホおよびＣ．Ｗ．ウッドのｒｉｂｉ
ｄＪ（２４０２、１９５ｌ年）：Ａ．ボワーズ、Ｔ．Ｇ
．ハルサル、Ｅ．Ｒ．Ｈ．ジョーンズおよびＡ．Ｊ．レ
ミンのｒｉｂｉｄＪ（２　５　５　５、１９５３年）参
照。以上の操作によって、化合物［ＩＡ］が形成される
。

友旌且 この方法は、ＸがＮＨの場合に有用である。この方法に
おいて、化合物［１１］、［１１１１］、［ＩＶ］およ
び［Ｖ］を上述の方法で製造する。先ず、化合物［Ｖ］
を式： Ａ　　ＣＨｔ　　ＣＮ　　　　　　　［Ｖ’″］の化合
物と混合する。化合物［Ｖ］を不活性雰囲気下、有機溶
媒中−７８℃にて、予め形成した化合物［■”］と塩基
［たとえばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド］
の混合物と混合し、次いで室温まで加温せしめ、式： のニトリル化合物を得る。

次いで、ニトリル化合物［ＸＩ］をさらにアルキル化に
付し、ニトリルーアルコールを形成しうる。

化合物［Ｘ［］を不活性雰囲気下、有機溶媒中−７８℃
にて、先ず塩基［たとえばリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド］と、次いでパラホルムアルデヒドと混合
し、式： の化合物を形成する。

化合物［Ｘ［］はアミノーアルコールに還元しうる。

化合物［Ｘ［］を不活性雰囲気下０℃にて、エーテル中
の還元剤（たとえば水素化リチウムアルミニウム）と混
合する。この混合物を室温まで加温せしめると、式： ホン化反応に付し、式： の化合物が得られる。

化合物［ＸＩ［Ｉ］を不活性雰囲気下室温にて、窒素保
護化合物（たとえばジーｔ−プチルジカーボネート）と
混合して、式： ［式中、Ｒ．はアルキルまたはアリールである］の化合
物を形成する。

化合物［ＸＶ］を不活性雰囲気下有機溶媒（たとえばジ
メチルスルホキシド）中、チオ酢酸アルカリ金ｌｉｉｌ
（たとえばチオ酢酸カリウム）と混合して、式［式中、
Ｙ＋は窒素保護基（たとえばｔ−プチルオキシカルボニ
ル）である］ の化合物を形成する。

化合物［ＸＩＶ］を不活性雰囲気下−２５℃にて、塩基
の存在下アルキルまたはアリールスルホニルハライドと
混合し、次いで室温に加温して、スル［式中、ＡＣはア
セチルであるコ の化合物を生戊する。

化合物［ＸＶＩ］を有機溶媒中、酸化剤で処理し、θ〜
６０℃にてｌ２〜７２時間放置せしめる。これによって
、式： および 酸化剤は、ｒＯｘｏｎｅＪ（２ＫＨＳＯ，●ＫＨＳＯａ
’ＫＩＳＯ４）などのアルカリー水素パースルフエート
の綬衝混合物である。

化合物［Ｘ■］を水と有機溶媒の混合物中、室温にて、
酸化剤（たとえば一一クロロパー安息香酸）および重炭
酸ナトリウムを加えることにより、化合物［Ｘ■］に変
換することができる。

化合物［Ｘ■］を不活性雰囲気下０℃にて、ジョーンズ
試薬と混合して、酸化反応に付す。これによって、式： の化合物混合物が得られる。

この酸化環化は、特に窒素保護Ｙ．が存在するため、予
想外の結果であった。この方法は新規で、かつ当該トロ
ンボキサンレセブタ拮抗剤の製造に有用であると思われ
る。この方法は、Ａ，（ｃＨｔ）ｐｓ　（ＣＨ＝）ｗ＋
，アリールまたはＰｒｏ基の存在に左右されず、これら
の基の代わりにアリール、アルキル、ヒドロキシアリー
ルおよびヒドロキシアルキル置換基を有する化合物に適
用しうる。好ましいの化合物が得られる。

化合物［ＸＩＸ］をトリフルオ口酢酸と混合すると、窒
素保護基Ｙ，が脱離して、化合物［ＩＢ］が得られる。

なお、水酸化アルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム）で処理することにより、他の本
発明化合物［１］を製造することができる。

本発明化合物［１］の製法は、数種の新規で有用な中間
体化合物の発見を導く。特に、上述の化合物［ＩＸ］〜
［ＸＩＸ］は新規で有用であり、本発明の不可欠部を構
成する。

本発明化合物はトロンボキサンレセプタ拮抗剤（または
その中間体）であって、それ自体トロンボキサンレセブ
タ伝達作用の抑制剤（またはその中間体）として有用で
ある。なお、「トロンボキサンレセプタ拮抗剤ｊには、
いわゆる「トロンボキサンＡ，レセブタ拮抗剤、トロン
ボキサンＡ，拮抗剤、トロンボキサンＡｅ／プロスタグ
ランジンエンドパーオキシド拮抗剤、ＴＰ−レセプタ拮
抗剤またはトロンボキサン拮抗剤と称せられる化合物が
含まれる。

本発明化合物は血小板機能の抑制剤として、すなわち、
血栓性血管閉塞障害（完全または部分的障害を含む）の
予防および治療に有用であり、これらの障害としては、 （１）冠動脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈、腸間膜動脈、
腎動脈、末梢動脈または血管もしくは臓器移植の血栓症
を含む動脈血栓症、 （２）不安定狭心症、 （３）一過性虚血発作、および （４）間欠性彼行 が包含される。

また本発明化合物は、終動脈切除術および血管造影法な
どの診断および治療処置中に生じる血管障害に伴う血栓
症の予防にも有用である。本発明化合物は、血小板消費
および／または賦活によって特徴づけられる障害の治療
または予防に使用でき、これらの障害として、 （１）体外循環、 （２）ｘ線撮影造影剤の使用、 （３）血栓性栓球減少性紫斑病、 （４）播種性血管内凝固、 （５）電撃性紫斑病、 （６）溶血性輸血反応、または、 （７）溶血性尿毒症候群 から生じる血小板賦活、機能不全および／または損失が
包含される。

また本発明化合物は、肺塞栓症、深在性静脈血栓症、肝
静脈血栓症および腎静脈血栓症を含む静脈血栓症または
塞栓症の治療にも使用しうる。

また本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮の抑制剤
として有用である。従って、本発明化合物は、 （１）不安定な狭心症、 （２）慢性の永続的狭心症、 （３）変異性［プリンツメタル（Ｐ　ｒｉｎｚ＋ｅｅｔ
ａｌ’　ｓ）］狭心症、 （４）レイノー症候群、 （５）片頭痛、 （６）冠動脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈、腸間膜動脈、
腎動脈または末梢動脈の血管痙れん、（７）血管移植、 （８）手術あるいは外傷に伴うといった血管傷害、（９
）妊娠高血圧、 （１０）肝腎症候群、および （ｔｉ）肺高血圧 に不随する血管収縮の予防に使用しうる。

本発明化合物は、気管支収縮、すなわち、気道過敏症、
アレルギー性気管支痙れん、喘息、および環境刺激、感
染刺激、有害刺激または機械的刺激に対する気管支収縮
性応答の抑制剤として有用である。

本発明化合物は、単独または血流の回復が意図される他
の薬物との組合せにおいて、心筋層、皮膚、脳、腸また
は腎臓を含む各種組織への虚血性および再潅流傷害の抑
制剤として有用である。たとえば、本発明化合物は、虚
血後の心筋機能の改善や心筋梗塞大きさの減少に使用し
うる。診断または治療処置中の血流の低下によって起る
虚血を持つ患者は、本発明化合物による治療によって薬
理効果を受けることができ、たとえば本発明化合物はバ
イパス手術後に見られる心筋の衝撃を小さくする。さら
に、本発明化合物は卒中によって起る組織傷害を減少す
るのに使用しうる。

さらに本発明化合物のトロンボキサンレセプタ拮抗剤は
、心筋梗塞の６時間以内に、ｔ−ＰＡ，ストレプトキナ
ーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソイ
ル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤錯体
（ＡＰＳＡＣ）などの血栓溶解剤と共に使用することが
できる。この場合、血栓溶解剤は、虚血後の心筋傷害を
減少させるのに、たとえばｒＰｈｙｇｉｃｉａｎ’ｓ　
　Ｄｅｓｋ　　ＲｅｆｅｒｅｎｃｅＪに開示の、通常用
いられている量で使用されてよい。

本発明化合物は、火傷、糖尿病網膜症および晩発性運動
異常症を含む他の症状の予防または治療に使用しうる。

本発明化合物は、利尿薬誘発利尿を強化するのに使用し
うる。

また本発明化合物は、血小板濃縮物の調製または貯蔵に
おいて、テオフィリンまたはバラベリンなどの環式ＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と組合せて、使用す
ることもできる。

本発明化合物［１３は、かかる疾患に冒されやすい公知
の各種の啼乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、
約１〜１　０　０ｘ９／ｋ９、好ましくは約１〜５０即
／ｋ９、特に好ましくは約２〜２５ｙｉｇ／ｋ９の用量
範囲の有効量で経口または非経口投与することができ、
これらは１日１回または２〜４回に分けて投与するのが
好ましい。

式［１］の本発明化合物の１種または混合物を単位用量
当たり、約５〜５００１９含有する錠剤、カプセル剤、
溶液剤または懸濁液剤にて用いることができる。それら
は通常の方法で、医薬用として一般に用いられている生
理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と調剤すること
ができる。

また本発明化合物［１］は、末梢血管病の治療に局所投
与することもでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよ
い。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例！ ４−［３−（テトラヒドロー３−フェニルー３ーチェニ
ル）プロピル］ベンゼン酢酸・Ｓ．ｓ−ジオキシドの製
造二一 Ａ．ｌ−ブロモー４−（２−［［ジメチル（１，１，２
−トリノチルプロビル）シリル］オキシ］エチル］ベン
ゼン この中間体（中間体Ａと称す、以下同様）は２段階で製
造する。すなわち、４−プロモフェニル酢酸をジボラン
（Ｂ＊Ｈｓ）還元に付す。次いで、得られるアルコール
の溶液を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）およびｔ−へキ
シルジメチルシリルクロリドによるシリル化に付す。

Ｂ．１−（３−ブロモプロビル）−４−［２−［［ジメ
チル（１，１．２−トリメチルブロピル）シリルコオキ
シ］エチルコベンゼン アルゴン下で下記化合物（１）〜（３）をコンバインし
て、この中間体Ｂの製造を開始する。

（１）７．００ｇ（０．２９モル）のマグネシウム、（
２）１つのヨウ素結晶、および （３）７０ｉＮの乾燥テトラヒド口フラン上記混合物に
、１０１１Ｉ２の乾燥テトラヒド口フラン中の５０９（
０．１４モル）の中間体Ａの溶液のｌＯ％を加え、その
間アルゴン下３０℃で撹拌する。

この混合物を激しく撹拌すると、５分でヨウ素の色が消
失する。残りの溶液を１５分にわたって滴下する。この
混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却する
。

この時点で、 （１）１　８ｘｆｆ（０．１８％ル）の１，３−’）プ
ロモプロパン （２）２　８ｍ（２（２．８ミリモル）の０．１Ｍジリ
チウムテトラクロロキュプレート（ＬｉｔｃｕｃＬ）／
テトラヒドロフラン、および （３）５０ｉｄの乾燥テトラヒドロフランを含有する第
２溶液を調製する。

第２溶液を撹拌しながら、これに上記混合物を加え、添
加速度を得られる混合物の温度が７℃を越えないように
調整する（７０分）。さらに上記混合物の残余に１００
村を加え、リンスする。

後者の反応混合物を先ず０℃で１時間、次いで室温で２
時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３０ｉｄの
メタノールを５分にわたって加え、反応を抑える。混合
物を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液（８００１
）とエーテル（８００村×３）間に分配する。コンバイ
ンしたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮する。粗生成物を減圧下バルブ・ツー・
バルブ（ｂｕｌｂ　−　ｔｏ　−　ｂｕｌｂ）蒸留に付
し、３７．８９（収率６８％）の中間体Ｂを得る。

Ｃ．Ｉ−［２−［［ジメチル［１　，　１　．２−トリ
メチルプロピル）シリル］オキシ］エチル］−４−（３
−ヨードプロビル）ベンゼン ３０ｘＱのアセトン中の中間体Ｂ（９。３ｇ、２４ミリ
モル以下）のやや不純な溶液を用いて、中間体Ｃの製造
を開始する。先ず、アセトン溶液をＫｍ　Ｃ　Ｏ　ｓ上
で撹拌して乾燥させておく。次いでこの溶液に、０１９
の重炭酸ナトリウムおよび１９．７ｇのヨウ化ナトリウ
ム（１３１ミリモル）を加える。

混合物を暗所にて、室温で一夜撹拌する。水および３Ｍ
重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクａロメ
タンで３回抽出する。コンバインした抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発する。痕跡量の水分を、先ずト
ルエン（２回）、次いでヘキサン（２回）と共に、回転
蒸発により共沸させて除去する。高減圧下に露出して、
ｌｏ．２ｙ（収率９７％）のやや不純な中間体Ｃを得る
。

ｏ．３−［３−［４　−［２−［［ジメチル（１，１．
２トリメチルブロピル）シリル）才キシ］エチル］フェ
ニル］プロビル］ジヒドロ−３−フエニルー２（３Ｈ）
一フラノン この中間体Ｄの製造に、３つの溶液が必要である。第１
溶液は９ｍＱの乾燥テトラヒドロフランに１．２０９（
７．４ミリモル）のα−フェニルーγ一ブチロラクトン
を含有する。なお、このラクトンは、Ｈ．Ｙ．アボウル
ーエネインおよびＥ．Ａ．ロッチのｒｌｎｄｉａｎ　　
Ｊ．　Ｃｈｅｔ　Ｊ　（Ｖｏｌ．　　１　９Ｂ，　　１
０８３頁、１９８０年）の記載に従って、ジェチルフェ
ニルマロネートから製造した。第２溶液は、ＬＯｘＱの
乾燥テトラヒドロフランで希釈した、８．９ｉ＆のＩＭ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．９ミリ
モル）／テトラヒドロフランを含有する。第３溶液、Ｌ
ＯｍＱの乾燥テトラヒド口フランに４．５ｇのやや不純
な中間体Ｃ（１　０．４　ミリモル以下）を含有する。

第２溶演をアルゴン下−７８℃に撹拌しながら、これに
第１溶液を滴下する。１時間の撹拌後、第３溶液を滴下
する。暗所でさらに１時間の撹拌後、梶合物を室温まで
ゆっくり加温せしめる。暗所にて室温で撹拌を一夜続け
る。

ＩｃＱの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、沈澱を起
す。沈澱物を濾別し、テトラヒドロフランで洸い、濃縮
する。濃縮残渣を０〜ｌ５％酢酸エチル／ヘキサン溶離
勾配のフラッシュクロマトグラフィーに付し、２．７１
９（収率７８％）のほぼ純粋な中間体Ｄを油状物で得る
。

Ｅ．２−［３’−［４−［２−［［ジメチル（１，１．
２一トリメチルプロビル）シリル）才キシ］エチル］フ
ェニル］プロピルコー２−フェニルー１．４−ブタンジ
オール ｌ５村の乾燥エーテル中の１．４９９（３．２ミリモル
）の中間体Ｄの溶液を用いて、中間体Ｅの製造を開始す
る。この溶液をアルゴン下０℃で撹拌しながら、これに
１．１９（２９ミリモル、９．０当量）の水素化リチウ
ムアルミニウム（ＬｉＡＱＨ）を加える。この混合物を
室温まで加温し、一夜撹拌し、次いで０℃に再冷却する
。

再冷却後、２０％酢酸エチル／エチルエーテルを慎重に
加えて、過剰Ｌ　ｉＡ（２Ｈの反応を抑える。

次いで混合物を室温まで再加温し、その間激しく撹拌し
、次いでｌｘ（Ｊの水、１１１２の１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液、少量のテトラヒド口フラン、最後に３ｘＱ
以上の水で希釈する。その後、混合物を濾過し、濾過ケ
ーキを５％メタノール／酢酸エチルで洗い、濾液を蒸発
する。

最後に、濾過残渣を（５％メタノール／酢酸エチル）の
２５〜４５％ヘキサン溶液勾配のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付す。これらの操作によって、１．０５９（
収率６３％）のほぼ純枠な中間体Ｅを油状物で得る。

Ｆ．２−［３−［４〜［２−［［ジメチル（１，１，２
一トリメチルプロビル）シリル］オキシコエチル］フ工
二ル］プ口ピル］−２−フェニルー１．４−ブタンジオ
ール・ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）エステ
ル 下記（１）〜（４）の混合物を用い、中間体Ｆの製造を
開始する。

（１）３．８　６９（８．９ミリモル）の中間体Ｅ１（
２）３０ｉ（！のジクロロメタン、 （３）６３１１２のトリエチルアミン、および（４）３
．０９（１　５．７ミリモル、！．８当量）のｐトルエ
ンスルホニルクロリド 上記混合物をアルゴン下室温にて、３日間撹拌する。次
いで混合物を蒸発し、（５％メタノール／酢酸エチル）
の０〜ｌＯ％ヘキサン溶液のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付す。これらの操作によって、 （１）収率７８％のテトラヒドロフラン、（２）７３５
３１９の８４％純枠な中間体Ｆ１および（３）２４０乃
の１７％純粋な中間体Ｆが生成する。

中間体Ｆの全収率は９％であった。

Ｇ．３−［３−［４−［２−［［ジメチル（１，ｒ．２
ートリメチルブロビル）シリルコオキシ］エチル〕フェ
ニルコプロビル］テトラヒドロ−３−フェニルチオフェ
ン 下記（１）〜（３）の混合物を用いて、中間体Ｇの製造
を開始する。

（１　）７　３　５ｘｊ（０．７　９ミリモル）の８４
％純枠な中間体Ｆ１ （２）１（ｌＲ（のアセトニトリル、および（３）４村
（３．３ミリモル、４．２当！）の０．８３Ｍ硫化ナト
リウム（ＮａｔＳ）水溶液この不均一混合物をアルゴン
下、還流温度で４日間撹拌する。混合物を室温に冷却後
、ｐＨ７緩衝剤および２村のＩＭ塩酸を加えて、混合物
のｐＨを５．５に調整する。

次いで混合物をジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。

最後に、２〜６％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーｊこ付し、３８ｏ１９（収率
９９％）の純枠な中間体Ｇを油状物で得る。

Ｈ．４−［３−（テトラヒドロー３−フェニルー３−チ
ェニル）プロビルコベンゼンエタノール・Ｓ．Ｓ−ジオ
キシド 中間体Ｈの製造に、下記（１）〜（４）の混合物が必要
である。

（１）３　８　０Ｒ９（０．８　１ミリモル）の純粋な
中間体Ｇ、 （２）７ｍ（２（１．４ミリモル、１．７当量）の０．
２Ｍオキソン（ｏｘｏｎｅ）水溶液、 ＜３）ａｘｅのメタノール、および （４）８ｘＱのテトラヒドロフラン 混合物のＯ℃で撹拌する。直ちに沈澱物が形収する。混
合物を室温に加温せしめ、２．５時間撹拌を続ける。こ
の時間中、薄層クロマトグラフィーによれば、数種の一
時的な中間体の出現および消失が認められる。その後、
混合物を水希釈し、ジクロロメタンで４回抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。この結果、中間体Ｈ
と同定される粗スルホンアルコールが得られる。

１．４−［３−（テトラヒドロ−３−７ェニルー３−チ
ェニル）プロピル］ベンゼン酢酸・Ｓ，Ｓ　−ジオキシ
ド ２５１１Ｑのアセトン中の中間体Ｈにアルゴン下θ℃に
て、２ＭＩ２のジョーンズ試薬を加える。混合物を３０
分間撹拌した後、２−プロパノールを加えて該試薬の反
応を抑える。温度を０℃に維持しながら、３Ｎ重亜硫酸
ナトリウム水溶液および塩水を加える。

次に混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発して溶媒を除去する。（２％
酢酸／酢酸エチル）の２０〜４０％ヘキサン溶液勾配で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行う。クロロ
ホルムおよびトルエンと共に、回転蒸発の繰返しによっ
て、酢酸を共沸除去した後、高減圧に露出する。中間体
Ｇからの収率７４％で２２３即め純粋な標記化合物が生
成する。

”Ｃ　ＮＭＲ（６　７　．　８　ＭＨｚ，　Ｃ　Ｄ　Ｃ
　ｔ＊）：１　７　７．２，１　４　２．３、１　４　
０．２、１　３　０．８、１　２９．１．１　２　８．
６、１　２　Ｂ．３、１　２　７．０、１　２　５．７
，６　１　．４、５０．６，４　Ｂ．２、・４　０．６
、４　０．４、３　５　．０、３　４　．０、２　５．
９実施例２ ４−［３−（４−フエニル−４−イソチアゾリジニル）
プロビル］ベンゼン酢酸・Ｓ．Ｓ−ジオキシドの製造二
一 Ａ−Ｃ．実施例１／Ａ，Ｂ．Ｃを参照 Ｄ．ｄ−［３−［４−［２−［［ジメチル（１，１．２
−トリメチルブロビル）シリル］オキシ］エチル］フエ
ニルコプロビルコベンゼンアセトニトリル中間体Ｄの製
造に、３つの溶液を用いる。第ｌ溶液は、２０ｍＱの乾
燥テトラヒドロフラン中の１．２９９（１１．０ミリモ
ル）のフエニルアセトニトリル、第２溶液は、ｌ　３．
：２＋１２（１　３．２ミリモル、１．２当量）のＩＭ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒド
ロフラン、第３溶液は、１０１１２の乾燥テトラヒドロ
フラン中の５．０９（１１．６ミリモル、１．０５当ｍ
）の中間体Ｃ（実施例１参照）である。

第１溶液をアルゴン下−７８℃で撹拌しながら、これに
第２溶液を滴下する。１時間の撹拌後、第３溶液を滴下
する。３溶液全ての混合物を暗所にて１時間撹拌後、混
合物を室温までゆっくりと加温する。室温で３日間撹拌
を続ける。

次いでｌｘ（ｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、沈
澱を起す。沈澱物を濾別し、テトラヒドロフランで洗い
、濃縮する。濃縮残渣を０〜３％酢酸エチル／ヘキサン
勾配のフラッシュクロマトグラフィーに付す。この結果
、！。９１ｇの５０％純枠なおよび１．７５９の１００
％純粋な中間体Ｄが生成する。全収率は約６０％であっ
た。

Ｅ，α−［３　−［４−［２−［［ジメチル（１，１．
２−トリメチルプロピル）シリル）オキシ］エチル］フ
ェニル］プａビル］一α−（ヒドａキシメチル）ベンゼ
ンアセトニトリル ２つの溶液を用いて、中間体Ｅの製造を開始する。第ｌ
溶液は、１５ＭＱの乾燥テトラヒドロフラン中の３．１
　２９（２．６　７ミリモル）の中間体Ｄ，第２溶液は
、５．０１１２（５．０ミリモル、１．９当量）の１．
０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラ
ヒドロフランである。

第１溶液をアルゴン下−７８℃で撹拌しながら、これに
第２溶液を滴下する。！時間の撹拌後、５００１９（１
６．７ミリモル）のパラホルムアルデヒド固体を加える
。−７８℃で３０分の連続撹拌後、混合物を０℃にゆっ
くりと加温せしめる。０℃で撹拌を４５分間続ける。

混合物は塩化アンモニウム水溶液の添加によって沈澱す
る。沈澱物を濾別し、酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮す
る。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの１５〜３０％溶液で
のフラッシュクロマトグラフィーに付し、８７０１９の
純粋な中間体Ｅを油状物で得る。収率７２％。

Ｆ．２−（アミノメチル）−２−フェニル−５−［４−
［２−［［ジメチル（１．１．２−｝リメチルプ口ピル
）シリル］オキシ］エチル］ベンゼン］ペンタノール 中間体Ｆの製造に、 （１）２０ｓ＋ｅの乾燥エーテル中ノ８　７　０ｉ＋９
（１　．９３ミリモル）の中間体Ｅ１および （２）２８０ｚ？（７．４ミリモル、３．８当量）の水
素化リチウムアルミニウム を用いる。

これらの２つをアルゴン下０℃で混合し、次いで室温で
３０分間撹拌する。

次に、混合物を０℃に再冷却し、２０％酢酸エチル／エ
チルエーテルと混合して、水素化物の反応を抑え、室温
に再加温する。これを激しく撹拌しながら、混合物を０
．２５Ｒ（１（Ｄ水、０．２５ｊ＋Ｎ（７）！５％水酸
化ナトリウム水溶液、および０．７　５ｘＱの水で連続
して希釈する。

得られる混合物を濾過し、濾過ケーキを（１０％濃アン
モニア水／メタノール）の１０％エチルエーテル溶液で
洗い、濾液を蒸発する。残渣をジクロロメタンと共に回
転蒸発し、高減圧に露出して、油状残渣を生成する（重
量１．０９９）。この油状物は不純な中間体Ｆである。

Ｇ，［５−［４−［２−［［ジメチル（１，１．２−｝
リメチルプロピル）シリル］オキシ］エチル］フェニル
］−　２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルペンチ
ル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル 中間体Ｇを得るため、上記Ｆの油状残渣を、１５ｘＩ２
のジクロロメタン中の１．Ｏｙ（４．６ミリモル）のジ
ーｔ−プチルジカーボネートと混合する。この混合物を
アルゴン下室温で３０分間撹拌後、溶媒を蒸発する。混
合物を酢酸エチル／ヘキサンの１５〜６０％溶液でのフ
ラッシュクロマトグラフィーに付す。これによって、５
３０ｉｙの油秋物が得られる（中間体Ｅより収率４９％
）。

Ｈ．［５−［４−［２−［［ジメチル（１．１．２−ト
リメチルプロ′ビル）シリル］オキシ］エチル］フェニ
ル］−２−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］
一２−フェニルベンチル］カルバミン酸１．１−ジメチ
ルエチルエステル 中間体Ｈの製造に、 （　１　）　ｌ　Ｏ　ｚ（ｔノ：）　クａ　ｏ　ｙｌタ
ン中の５３０ｇ（０．９５ミリモル）の中間体Ｇ、 （２）１４４１９（１．４３ミリモル、１．５当ｍ）の
トリエチルアミン、および （３）１２０１１１１（１．０５ミリモル、！１当量）
のメタンスルホニルクロリド を用いる。

前者の２つのアルゴン下−２５℃で共に撹拌しながら、
これに後者を滴下する。その後、さらに０．３当量のメ
タンスルホニルクロリドを加え、次いで室温に加温して
から水を加える。

次いで混合物をジクロロメタンで２回抽出し、抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。

フラッシュクロマトグラフィー（１５〜２５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用）を行って、５１０Ｈの中間体Ｈを
油状物で得る。収率８５％。

１．［２−［（アセチルチオ）メチル］−５−［４−［
２　−　［［ジメチル（１，１．２−｝リメチルプロビ
ル）シリル］オキシ］エチル］フェニルコー２−フェニ
ルペンチル］カルバミン酸菫」一ジメチルエチルエステ
ル アルゴン下の１５ｇ＋（の乾燥テトラヒドロフラン中の
５　１　０１９（０．８　ミリモル）の中間体Ｈの溶液
を用いて、中間体■の製造を開始する。この溶液に、 （１）１　８４ｍｇ（１．６　１ミリモル、２．０当量
）のチオ酢酸カリウム、および （２）１ｍｉＪのジメチルスルホキシドを加える。

混合物を還流加熱して、チオ酢酸カリウムが溶解し、溶
液が褐色となり、沈澱物が形成するようにする。さらに
還流下で、数アリコートのチオ酢酸カリウムおよびジメ
チルスルホキシドを５日以上にわたって加える。

５日後、混合物を冷却し、水希釈し、ジクロロメタンで
３回抽出する。抽出物をコンバインし、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発する。得られる油状物を減圧加熱して
、残留ジメチルスルホキシドを除去する。フラッシュク
ロマトグラフィ−（５〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを
使用）を行い、３８０ｘｇの９０％純粋な中間体Ｉを得
る。収率７０％。

Ｊ．４−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ルコプロピル］−４−フェニルー２−イソチアゾリジン
カルボン酸１．１−ジメチルエチルエステル・Ｓ−オキ
シド 中間体Ｊの製造に、２つの溶液、すなわち（１）ａｘＱ
のメタノールおよび１０ｙｔＱのテトラヒドロフラン中
の３　８　０ｉ９（０．５　５ミリモル）の９０％純粋
な中間体Ｊの溶液、および （２）８対（１．５ミリモル、２．７当量）の０．２Ｍ
オキソン（Ｏ　ｘｏｎｅ）水溶液 を用いる。

これらの溶液を室温で共に撹拌し、直ちに沈澱物を形成
する。撹拌を３日間続け、その間、薄層クロマトグラフ
ィーで数種の一時的中間体を検出する。

最後に、混合物を水希釈し、酢酸エチルで３回抽出する
。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。フラ
ッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル
／ヘキサンを使用）を行い、（１）ジアステレオマー混
合物の６０ｌ９の純中間体Ｊ１および （２）６０ｇｇの純中間体Ｋ（後記参照）を得る。中間
体Ｊは収率２５％で、中間体Ｋは収率２４％で形成する
。

Ｋ．４−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル］プロビル］−４−７ェニルー２−イソチアゾリジン
カルボン酸１．１−ジメチルエチルエステル・Ｓ．Ｓ−
ジオキシド 中間体１をジクロロメタンに溶解し、室温にて過剰の一
一クロロパー安息香酸で処理する。過剰一一クロロパー
安息香酸の反応を、ジメチルスルフィドで抑える。次い
で飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。混合物をエチ
ルエーテルで数回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発する。これによって、粗製の中間体
Ｋが得られる。

Ｌ，４−［３−［２−［（１．１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］一４−フェニルー４−イソチアゾリジニル
］ブロピル１ベンゼン酢酸・Ｓ．Ｓ−ジオキシド 中間体Ｌの製造は、上記Ｊの純中間体Ｋおよび上記Ｋの
粗中間体Ｋを用い、これらをアルゴン下０℃にて２５１
１（２のアセトンに入れて開始する。２ｚ（ｌのジョー
ンズ試薬を加え、混合物を３０分間撹拌する。次いで、
なお０℃で、混合物を連続して、２−プロパノール（過
剰試薬の反応抑制のため）、３Ｍ重亜硫酸ナトリウム水
溶液、および塩水に受容する。

次いで酢酸エチルで抽出を３回行う。抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発する。（５％酢酸／酢酸
エチル）の２０〜４０％へキサン溶液勾配を用いて、フ
ラッシュクロマトグラフィーを行う。その後、（ｌ）ク
ロロホルムおよびトルエンと共に回転蒸発を繰返し、次
いで（２）高減圧に露出することにより、酢酸を共沸除
去する。

収量１１０ｏの純中間体Ｌを油状物で得る。

Ｍ．４−［３−（４−フェニルー４−イソチアゾリジニ
ル）プロビル］ベンゼン酢酸・Ｓ．Ｓ−ジオキシド この最終工程で、２ｍ（ｌのトリフルオロ酢酸を６村の
ジクロロメタン中の１１０＊９（０．２３ミリモル）の
中間体Ｌと混合する。この混合物を室温で１時間撹拌す
る。

その後、ジクａロメタンを蒸発し、クａａホルムとの回
転蒸発により、トリフルオロ酢酸を共沸除去する。高減
圧に露出して、純粋な標記化合物固体を得る。

”ＣＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ．ＣＤＣＩ＊）：１　７　
７．３、１　４　１．８、１　４　０．４、１　３　０
．９、１　２９．３、１　２Ｂ．９、１　２　８．４、
１　２７．４、１　２　５．９、５Ｂ．０，５３．３、
５２．２、４　０．５、３　９．５、３５．１，２６．
１ 実施例３ ４−［３〜［３−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ
ー３−チェニルコプロピル］ベンゼン酢酸・Ｓ．Ｓ−ジ
オキシドの製造： Ａ−Ｄ．実施例１のＡ，Ｂ，Ｃ．Ｄ参照Ｅ．３−（４−
クロロフェニル）−３−［３−［４−［２−［［ジメチ
ル（１，１．２−トリメチルプロピル）シリル］オキシ
コエチル］フェニル］プロビル］ジヒドロ−２（３Ｈ）
−フラノン 中間体Ｅの製造に、下記（１）〜（３）の３つ溶液を用
いる。

（１）１８．３３ｌｌ２の乾燥テトラヒドロフラン中の
１．８９（９．１８ミリモル）のα−（ｐ−クロロフェ
ニル）一γ−プチロラクトン［Ｈ．Ｙ．アボウルーエネ
インおよびＥ．Ａ．Ｏ　ッチのｒ　Ｉ　ｎｄｉａｎ　Ｊ
　．　Ｃｈｅｗ．Ｊ（Ｖｏｌ．１９Ｂ，１０８３頁、１
９８０年）に記載の操作で製造コの溶液、 （２）１　１．０２ｘＱのｌ．ＯＭリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液、およ
び （３）５．４Ｂの乾燥テトラヒドロフラン中の４．７７
９の中間体Ｄ（実施例ｌ参照）の溶液第ｌ溶液をアルゴ
ン下、ドライアイス浴中−７８℃に保持しながら、これ
に第２溶液を１０分にわたって滴下する。滴下の終了時
点で白色沈澱物が出現し、−７８℃で撹拌を１時間続け
る。

次いで第３溶液を１５分にわたって滴下する。

−７８℃で１時間、次いで室温で３．５時間反応を続け
る。その後、１．８ｉ（２の飽和塩化アンモニウム水溶
液を加える。

沈澱物が形成し、これを濾去する。テトラヒドロフラン
を減圧除去して、９．２８９の黄褐色油状物を得る。ト
リチュレートを行い、１．１３９のオフホワイト固体を
得る。上層液を１００９のシリカゲル（Ｅ．　Ｍｅｒｃ
ｋのＫ　ｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６　０　（登録商標）、
２４０〜４００メッシュにて、ヘキサン／酢酸エチルの
８５％／１５％溶液を用いるフラッシュクロマトグラフ
イーに付す。これによって、約１３％の未反応中間体Ｅ
を含有する１．２７９の黄褐色油状物が得られる。

Ｆ，２−（４−クロロフエニル）−２−［３−［４−［
２−［［ジメチル（１，１．２−トリメチルプロピル）
シリル］オキシ］エチル］フェニル］プロピル］−１．
４−ブタンジオール ８　．　６　ｍ（ｌの乾燥テトラヒド口フラン中の１．
２１９Ｃ２．４０ミリモル）の中間体Ｅに、ｏ．３２ｇ
（１４．４６ミリモル）の水素化ホウ素リチウムを加え
る。室温で撹拌しながら、アルゴン下で反応を一夜進行
させる。

その後、水を加え、混合物を３０分間静置する。

混合物をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧蒸発する。得られる生成物は１．４６
９の無色油状物である。この生成物をセライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ，登録商標）に吸着せしめ、４０９パッドのＥ．
　Ｍｅｒｃｋ　　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０（２４０
〜４００メッシＳ）で濾過する。上記Ｅの未反応第４中
間体をヘキサンで溶離し、その生威物をヘキサン／酢酸
エチルの８５％溶液で溶離する。

最後に、溶媒を減圧除去して、１．０３９の中間体Ｆを
帖稠黄色油状物を得る。

Ｃ．２−（４−クロロフェニル）−２−［３−［４−［
２−［［ジメチル（１，１．２−｝リメチルプロピル）
シリル］オキシ］エチル］フエニル］プロビルコ１．４
−ブタンジオール・ビス（メタンスルホネート）エステ
ル 中間体Ｇの製造を、下記（１）．（２）の２つの容器を
用いて開始する。

（　１　）　５　ｚ（ｌの乾燥テトラヒドロフランおよ
び０．４０ｍｌ２（２．８８ミリモル）のトリエチルア
ミン中の０．９７ｙ（１．９２ミリモル）の中間体Ｆの
溶液、および （２）１０麓Ｑのジクロロメタン中の０．１６ｘ１２（
２．１１ミリモル）のメタンスルホニルクロリド溶液第
１溶液をアルゴン下、ドライアイスおよびアセトニトリ
ルの浴中−４７℃に保持しながら、これに第２溶液を滴
下する。−４７℃で１時間反応を進行させた後、２．１
１ミリモルのメタンスルホニルクロリドおよび２．８８
ミリモルのトリエチルアミンを加える。０℃で一夜反応
を続ける。

その後水を加え、得られる水層をジクロロメタンで２回
洗う。得られるジクロロメタン層を塩水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧蒸発する。１．０３９の帖稠
黄褐色油秋物が生成する。

この黄褐色油状物を８０９のＥ．　Ｍｅｒｃｋ　　Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ　　６　０（２　４　０〜４　０　０メ
ッシ：Ｌ）にて、ヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチ
ルの８５％溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付す。

これらの操作によって、 （１）粘稠黄色油状物の０．４　２９の中間体Ｇ，およ
び （２）０．３６９油秋物の３−（４−クロロフェニル）
−３−［３−［４−［２−［［ジメチル（１，１．２−
トリメチルプロビル）シリル］オキシ］エチル］フェ二
ル］プロビル］テトラヒドロフランが得られる。

Ｈ．３−（４−クロロフェニル）−３−［３−［４［２
−［［ジメチル（１　，　ｌ　，２−トリメチルプロピ
ル）シリル］オキシ］エチル］フエニル］プロビル］テ
トラヒドロチオフエン 中間体Ｈの製造は、下記（１），（２）の２つの溶液を
用いて開始する。

（１）８５ｍｌ２のアセトニトリル中の０．４２９Ｃ０
．６４ミリモル）の中間体Ｇ溶液、およびＣ２）３．４
ｘＱの水中の０．６　７９（２　８　０ミリモル）の硫
化ナトリウム溶液 第ｌ溶液を第２溶液で処理し、アルゴン下に還流を３日
間続ける。次いでこの反応溶液に、ｐ｝ｌ７［衝剤およ
びＩＭ塩酸を加え、ｐＨ２．０に調整する。飽和重炭酸
カリウム水溶液を加えて、ｐｉ−１を６．０に上昇せし
める。

次に反応溶液をジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。

収量０．３３９の不純中間体Ｈを粘稠黄色油状物で得る
。

１．３−（４−クロロフェニル）−３−［：３−［４−
［２−［［ジメチル（１．１．２−トリメチルプロビル
）シリル］オキシ］エチル］フェニル］プロビル］テト
ラヒドロチオフェン・１．１−ジオキシド中間体Ｉの製
造に、下記（１）〜（３）の混合物を用いる。

（１）０．２　８９（０．５６ミリモル）の中間体Ｈ１
（２）０．２　６ｇ（１　．３　９ミリモル）の霞一ク
ロロパー安息香酸、および （３）０．２　８ＶＣ２．３ミリモル）の重炭酸カワウ
ム これらの３成分を３５ｘＱのメタノールおよび５．４ｍ
（ｌの水中で、室温にて２時間共に撹拌する。メタノー
ルを減圧除去する。残った水溶液をジクロロメタンで３
回抽出する。コンバインしたジクロロメタン層を塩水で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発する。この
結果、０．２９ｇの中間体Ｉが白色ゴム状物で形成する
。

Ｊ，４−［３−［３−（４−クロロフェニル）テトラヒ
ド口−３−チェニル］プロピル］ベンゼン酢酸・Ｓ．Ｓ
−ジオキシド この最終工程で、１７ｙｘＱのアセトン中の０．２９９
（０．５４ミリモル）の中間体■溶液を用いる。

この溶液を室温にて，１．３４ｘｌ２のジョーンズ試薬
（クロムイオンで２．６Ｍ）で３０分間酸化する。

次いで、酢酸エチルおよび飽和亜硫酸ナトリウム水溶液
を加える。

水性層を酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした酢
酸エチル層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で
２回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発する。

黄色固体（０．１８ｇ、収率８２％）が生成する。分取
薄層クロマトグラフィーを行い、０．０８９の標記化合
物を得る。

なお、これらの実施例は本発明の好ましい具体例を示す
ものである。当業者によって理解されるように、他の具
体例も実施可能である。これらの実施例は、制限的より
もむしろ例示的であり、本発明の技術的範囲は、特許請
求の範囲の記載によってのみ制限されるもの６である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは必要に応じてハロゲン、低級アルコキシ、
   カルボアルコキシ、低級アルキル、アルキルアミノまた
   はフェニルの少なくとも１個で置換されたアリール： Ｘ＿１はＣＨ＿２またはＮＨ； Ｒ＿１はＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルカリ金属、ＣＯＯ−低
   級アルキル、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿２、または５−テト
   ラゾリル； Ｒ＿２は低級アルキルまたはアリール； ｍは０、１または２；および ｐは２、３、４または５である］ で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩、
   またはこれらの立体異性体。 ２、Ｘ＿１がＣＨ＿２である請求項第１項記載の化合物
   。 ３、Ｘ＿１がＮＨである請求項第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がＣＯＯＨである請求項第１項記載の化合物
   。 ５、Ａがハロゲン置換アリールである請求項第１項記載
   の化合物。 ６、Ａがフェニルである請求項第１項記載の化合物。 ７、ｐが３である請求項第１項記載の化合物。 ８、ｍが１である請求項第１項記載の化合物。 ９、−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｒ＿１がパラ位置に結合してい
   る請求項第１項記載の化合物。 １０、４−［３−（テトラヒドロ−３−フェニル−３−
   チエニル）プロピル］ベンゼン酢酸・Ｓ，Ｓ−ジオキシ
   ドである請求項第１項記載の化合物。 １１、４−［３−（４−フェニル−４−イソチアゾリジ
   ニル）プロピル］ベンゼン酢酸・Ｓ，Ｓ−ジオキシドで
   ある請求項第１項記載の化合物。 １２、４−［３−［３−（４−クロロフェニル）テトラ
   ヒドロ−３−チエニル］プロピル］ベンゼン酢酸・Ｓ，
   Ｓ−ジオキシドである請求項第１項記載の化合物。 １３、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは必要に応じてハロゲン、低級アルコキシ、
   カルボアルコキシ、低級アルキル、アルキルアミノまた
   はフェニルの少なくとも１個の置換されたアリール； Ｐｒｏは▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿３およびＲ＿７はそれぞれ独立してアルキルまたは
   アリール； Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６はアルキル； ｍは０、１または２；および ｐは２、３、４または５である］ で示される化合物。 １４、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは必要に応じてハロゲン、低級アルコキシ、
   カルボアルコキシ、低級アルキル、アルキルアミノまた
   はフェニルの少なくとも１個の置換されたアリール； Ｐｒｏは▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿３およびＲ＿７はそれぞれ独立してアルキルまたは
   アリール； Ｒ＿４，Ｒ＿５およびＲ＿６はアルキル； ｍは０、１または２；および ｐは２、３、４または５である］ で示される化合物。 １５、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する血栓症の治療剤。 １６、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する血小板凝集の抑制剤。 １７、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する動脈血栓症の減少または予防剤。 １８、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する不安定狭心症の治療剤。 １９、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する一過性虚血発作の治療剤。 ２０、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する動脈または静脈血管収縮の抑制剤。 ２１、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する気管支収縮の抑制剤。 ２２、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する虚血および再潅流傷害の治療剤。 ２３、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する妊娠中毒症の治療剤。 ２４、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する体外循環中の血小板損失の予防または減少剤。 ２５、請求項第１項記載の化合物から成り、全身または
   局所投与剤形にあることを特徴とする火傷傷害治療およ
   び／または創傷治療促進剤。 ２６、請求項第１項記載の化合物および血栓溶解剤から
   成ることを特徴とする虚血後の心筋傷害の減少剤。 ２７、血栓溶解剤がを−ＰＡ、ストレフトキナーゼ、ウ
   ロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソイル化プラ
   スミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤錯体である請
   求項第２６項記載の剤。 ２８、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する喘息を伴う気管支収縮の抑制剤。 ２９、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する虚血後の心筋機能不全の改善剤。