JPH0133114B2

JPH0133114B2 -

Info

Publication number: JPH0133114B2
Application number: JP56182725A
Authority: JP
Inventors: Shinji Terao; Mitsuru Shiraishi; Minoru Hirata
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-11-13
Filing date: 1981-11-13
Publication date: 1989-07-11
Also published as: JPS5883698A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬またはその中間体として有用な新
規キノン化合物およびその製造法に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は式〔式中、R¹はメチル基、メトキシ基または２つ
のR¹で−CH＝CH−CH＝CH−を、Ｘは−CH＝
CH−または−Ｃ≡Ｃ−を、ｍは０から３の整数
を、ｎは１から20までの整数を、n′は１から５の
整数を、ｋは０から３の整数を示し、ｋが２また
は３である場合、n′は２回または３回の繰り返し
において１から５までの範囲で任意に変り得るも
のとする〕で表わされるキノン化合物およびその
ヒドロキノン体である。上記キノン化合物（ａ）のヒドロキノン体
は、次式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされ、化
合物（ａ）と（ｂ）とは自体公知の緩和な酸
化還元反応により容易に相互変換することができ
る。本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、式〔式中、R²およびR³は保護基を示し、その他の
記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を保護
基除去反応に付すことにより製造し得る。上記式（）に関し、R²およびR³で示される
保護基としては、たとえばメチル基、ベンジル基
など自体公知の水酸基の保護基があげられる。保護基除去反応としては、たとえばR²および
R³がベンジル基の場合還元的脱ベンジル化反応
が用いられ、R²およびR³がメチル基の場合酸化
的脱メチル化反応が用いられる。還元的脱ベンジル化反応は、化合物（）にお
いてR²およびR³がベンジル基で、ｍおよびｋが
０である化合物に好都合に適用される。かかる還
元的脱ベンジル化反応には、たとえば接触還元法
が使用され、触媒としては、パラジウム黒、パラ
ジウム−炭素、塩化パラジウム、酸化白金、白金
黒、ニツケル触媒（例、ラネーニツケル）などが
挙げられる。反応溶媒としては、メタノール、エ
タノール、酢酸エチルなどが繁用される。還元的
脱ベンジル化反応によつて得られる化合物はヒド
ロキノン体（ｂ）である。得られる化合物（
ｂ）は、前述のとおり、それ自体公知の緩和な酸
化剤を用いることによつて、適宜キノン化合物
（ａ）に変換することができる。かかる緩和な
酸化剤としては、たとえば酸素、空気、塩化第２
鉄、硫酸第２鉄、酸化銀、フレミー塩などが挙げ
られる。また化合物（）において、R²およびR³がメ
チル基である場合は、酸化的脱メチル化反応を行
うことによつて、キノン化合物（ａ）を製造す
ることができる。かかる酸化的脱メチル化反応
は、たとえば２価の銀化合物またはセリウム化合
物を用いて行われる。かかる銀化合物としては、
酸化銀（AgO）が繁用される。本反応は水また
は含水有機溶媒（例、ジオキサン、アセニトリ
ル）中で−10〜＋30℃の温度範囲で行われる。酸
化銀が使用される場合には硝酸存在下に反応が行
われるのが好ましい。また酸化的脱メチル化反応
に用いるセリウム化合物としては、硝酸第２セリ
ウムアンモニウム（以後CANと略称する）が好
都合である。本酸化反応は、含水有機溶媒（例、
アセトニトリル、メタノール）、特に含水アセト
ニトリル中、CAN単独あるいはCANとピリジン
−２，６−ジカルボン酸Ｎ−オキサイド、ピリジ
ン−２，４，６−トリカルボン酸もしくはピリジ
ン−２，６−ジカルボン酸などとの共存下に行う
ことによつて実施される。CANと上記ピリジン
カルボン酸類との混合割合は通常約１：１（モル
当量）が適当である。反応温度は−５℃から＋30
℃程度である。本酸化的脱メチル化反応は、特に
パラ位置に存在する２つのメトキシ基におけるメ
チル基除去に好適であり、本発明の目的化合物の
製造に有用である。なお酸化銀およびCANによ
る酸化的脱メチル化反応は反応終了時に反応溶液
が強酸性となるので目的化合物（ａ）を収率よ
く得るために反応後溶液を炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなどで中和すると良い。また、本発明化合物（ａ）および（ｂ）に
おいて、Ｘで表わされる基が−CH＝CH−であ
る化合物は、化合物（ａ）または（ｂ）にお
けるＸが−Ｃ≡Ｃ−基からなる化合物をリンドラ
ー触媒を用いて部分接触還元することによつても
製造することができる。リンドラー触媒による還
元反応は、メタノール、エタノールまたは酢酸エ
チルなどの溶媒中、キノンを触媒に対して1/10か
ら２倍（重量）程度加えて触媒活性を調節して行
われる。かくして製造されるキノン化合物（ａ）およ
びそのヒドロキノン体（ｂ）は、自体公知の分
離・精製手段（例、クロマトグラフイー、結晶化
法）などにより単離採取することができる。なお、本発明のキノン化合物（ａ）とそのヒ
ドロキノン化合物（ｂ）は、緩和な酸化還元反
応によつて容易に相互変換される。キノン化合物
（ａ）は、例えば接触還元、ナトリウムジチオ
ナイト（ハイポ）、亜硫酸水素ナトリウム、水素
化ホウ素ナトリウムなどで容易にヒドロキノン体
（ｂ）に変換される。またヒドロキノン体（
ｂ）は、前述したような緩和な酸化剤を用いるこ
とによつてキノン化合物（ａ）に変換されう
る。また本発明のキノン化合物（ａ）とそのヒド
ロキノン化合物（ｂ）は、生理的条件下におい
てキノン還元酵素あるいはヒドロキノン酸化酵素
によつて相互変換が可能であつて、薬理学的には
等価な化合物であるとみなされる。本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、動物
とりわけ哺乳動物に対して種々の有用な薬理作用
を示す。たとえば、本発明化合物（ａ）および
（ｂ）は、肝ミクロゾームおよびラツト好塩基
球（RBL−１）において抗酸化作用を示し、生
体膜構成成分に含まれるリノール酸、リノレン
酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、エ
イコサペンタエン酸などの生理的に重要な多価不
飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids
PUFA）、特にアラキドン酸のリポキシゲネース
（lipoxygenase）系およびシクロオキシゲネース
（cyclooxygenase）系代謝過程に直接的または間
接的に顕著な影響を及ぼす。本化合物は、たとえ
ば即時性アレルギーの惹起物質として知られる
SRS−Ａ（slow reacting substance of
anaphylaxis）とその主構成成分であるロイコト
リエン−C₄（leukotriene−C₄、LTC₄）、ロイコト
リエン−D₄（leukotriene−D₄、LTD₄）およびロ
イコトリエン−B₄（leukotriene−B₄、LTB₄）に
対しては、それらの産生を1μモル−10μモル濃度
程度で抑制し、それと同時にロイコトリエン類の
重要な前駆体である５−ヒドロパーオキシエイコ
サテトラエン酸（５−HRETE）およびその代謝
産物である５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５−HETE）の生成をも強力に抑制する。また本発明化合物は、摘出モルモツト潅流心臓
標本において持続的な冠血管拡張作用を示す。す
なわち、ランゲンドルフの方法に従つて作製し、
クレブス−ヘンゼライト液で潅流する摘出心臓標
本の冠動脈内に本発明化合物を投与すると、用量
依存的に冠流量（CAF）の増加をきたす。さらに、自然発症高血圧ラツトにおいては顕著
な抗高血圧作用を示す。すなわち、全身血圧が
200mmHg前後と高血圧にかかつている自然発症高
血圧ラツトに、本発明化合物を経口投与すると、
用量依存性の抗高血圧作用が認められ、その作用
は投与後５時間以上持続する。本発明化合物は上述のような生化学的あるいは
薬理学的作用を示し、たとえば心臓冠状循環改善
剤や血圧降下剤として、虚血性心疾患、冠不全
症、心筋梗塞症、アテローム性動脈硬化症、高血
圧症などの、あるいはSRS−Ａ産生抑制剤として
気管支喘息、即時性アレルギー、リユーマチ性疾
患などの予防または治療に有用である。本発明化合物（ａ）および（ｂ）のなかで
も、一般にｎが１から14までの化合物が望まし
く、さらに心機能改善剤としては、ｍが０または
１、ｎが３または４、n′が３、ｋが１または２な
どの化合物が、血圧降下剤としては、ｍおよびｋ
が０、ｎが１から６までの化合物が、またSRS−
Ａ産生抑制剤としては、ｍが０から３、ｎが０か
ら14、n′が１から３、ｋが０から３などの化合物
がそれぞれ好ましく用いられる。本発明化合物は毒性が低く、そのまゝもしくは
自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤な
どと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液
剤、注射剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口
的に安全に投与することができる。投与量は投与
対象、投与ルート、症状などによつても異なる
が、たとえば、成人の高血圧症、虚血性心疾患に
対して経口投与する場合、通常１回量として約
0.1mg／Kg〜20mg／Kg体重程度、好ましくは0.2
mg／Kg〜10mg／Kg体重程度を１日１〜３回程度投
与するのが好都合である。本発明方法における原料化合物（）は、たと
えば以下の方法によつて製造される。すなわち、（）は出発原料化合物（）を使
用して製造される。（）は、たとえば特開昭55
−186622号（アメリカ特許出願番号第248042号）
に開示された方法に準じて製造するか、またはそ
れらに開示された化合物をそのまま出発原料とし
て使用することができる。〔式中、各記号は前記と同意義〕アミノ化合物（）は相当するアルコール化合
物（）を常法公知の方法で(1)ハロゲン化または
メシル化あるいはトシル化、(2)アジド化あるいは
シアノ化、(3)還元反応を順次行うことによつて製
造しうる。化合物（）は、アミノ化合物（）と６−ク
ロロ−9β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリン
（）とを塩基性条件下の縮合させることにより
収率よく製造し得る。以下に、本発明を参考例、実施例および実験例
によつてさらに詳細に説明するが、本発明がこれ
らの範囲に限定されるものではない。なお、以下
の各表中において、Ｑは

【式】を、Q₁は

【式】を、 Q₂は

【式】を、Ｅは

【式】を、 E₁は

【式】を、Ｋは

【式】を、 K₁は

【式】を、Ａは

【式】を、それぞれ意味する。参考例アルコール化合物（）の製造出発原料化合物（）は、特開昭55−186622号
（アメリカ特許出願番号第248042号）に開示され
ている方法に準じて製造するかまたはそれらの開
示されている化合物を出発原料として使用した。
なお、上記出願特許に記載されていない製造方法
あるいはそれらの改良方法に従つて製造した例を
以下にかかげる。 (‐1) １，２，３，４−テトラメトキシ−５−
メチル−６−ヒドロキシメチルベンゼン１，２，３，４−テトラメトキシ−５−メチ
ルベンゼン10.6ｇをジクロルメタン（70ml）に
溶解し、氷冷かくはんしながらジクロルメタン
（20ml）に溶解したジクロルメチルメチルエー
テル14.4ｇを加えた後、ジクロルメタン（30
ml）に溶解した四塩化チタン13.8mlを15分間で
滴下した。15分氷冷かくはんを続けた後、氷浴
をはずし、室温でさらに４時間かくはんした。
反応液を粉砕した氷（約200ｇ）にあけ、激し
くかきまぜた。ジクロルメタン層を３回水洗、
硫酸マグネシウム乾燥、ジクロルメタン留去
後、残渣をシリカゲルクロマトに付し、精製
〔イソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）
で展開〕して１，２，３，４−テトラメトキシ
−５−メチル−６−ホルミルベンゼン11.8ｇ
（98％、油状物）を得た。 δ 2.44（3H）、3.74（3H）、3.89（3H）、3.93
（3H）、4.00（3H）、10.30（1H）このホルミル体2.40ｇを70％メタノール水
（30ml）に溶解し、室温かくはんしながら水素
化ホウ素ナトリウム0.19ｇ（5.0ｍmole）を加
え、30分反応を続けた。メタノールを留去し、
酢酸エチル（50ml）、水（20ml）を加え抽出。
水層を酢酸エチル（50ml）で再抽出。酢酸エチ
ル層を合わせ飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、精製（イソプロピルエーテ
ル／酢酸エチル（４：１）で展開）して目的の
アルコール体2.20ｇ（91％、油状物）を得た。 δ 2.26（4H）、3.77（3H）、3.86（3H）、3.87
（3H）、3.90（3H）、4.64（2H） (‐2) １，４−ジメトキシ−２，３，５−トリ
メチル−６−ヒドロキシメチルベンゼン参考例−１と同様の方法を用いて題記アル
コール体（m.p.123−124℃）を製造した。 (‐3) １，２，３，４−テトラメトキシ−５−
メチル−６−（９−ヒドロキシノナニル）ベン
ゼン１，２，３，４−テトラメトキシ−５−メチ
ル−６−（９−ヒドロキシ−５−ノニニイル）
ベンゼン2.00ｇをエタノール（20ml）に溶解
し、これに５％Pd−Ｃ（0.2ｇ）を加え、室温下
常圧接触還元した。水素の吸収の止まつたとこ
ろで反応を止め、触媒を別した後、エタノー
ルを減圧留去して目的物のアルコール体2.02ｇ
（100％、油状物）を得た。 δ 1.2〜1.8（15H）、2.14（3H）、2.55（2H）、
3.62（2H）、3.77（3H）、3.80（3H）、3.89（6H） (‐4) １，２，３，４−テトラメトキシ−５−
メチル−６−（９−ヒドロキシ−5Z−ノネニ
ル）ベンゼン１，２，３，４−テトラメトキシ−５−メチ
ル−６−（９−ヒドロキシ−５−ノニニイル）
ベンゼン2.00ｇの酢酸エチル（40ml）溶液に、
リンドラー触媒（0.14ｇ）、キノリン（0.014
ml）を加え、室温下に部分接触還元を行なつ
た。40分でほとんど水素の吸収が止まつたので
反応を止め、触媒を別した。酢酸エチル溶液
を希塩酸、食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウ
ム乾燥後、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラム
クロマトに付し、精製（イソプロピルエーテル
で展開）して目的のアルコール体1.89ｇ（94
％、油状物）を得た。 δ 1.2〜1.8（7H）、1.9〜2.3（4H）、2.15
（3H）、2.56（2H）、3.63（2H）、3.77（3H）、3.81
（3H）、3.89（6H）、5.0〜5.2（2H） (‐5) １，２，３，４−テトラメトキシ−５−
メチル−６−（３−ヒドロキシプロピル）ベン
ゼン参考例−１で製造したホルミル体20.0ｇと
マロン酸26.0ｇにピリジン（60ml）を加え、50
℃で加温して溶解させた後、ピペリジン（2.0
ml）を加え、反応温度を100℃にあげ、５時間
かくはんした。反応後空冷し、大部分の溶媒を
留去し、残渣にジクロルメタン（200ml）、2N
HCl（100ml）を加えて生成物を抽出。有機層を
食塩水で洗浄。ついでジクロルメタン溶液に４
％水酸化ナトリウム水溶液（150ml）を加え激
しくかくはん。水層を分離し、これに濃塩酸
（約15ml）を注意深く加えて酸性とし、析出す
る結晶に酢酸エチル（300ml）を加えて抽出。
抽出物を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒濃縮すると白色結晶が析出。これを
取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、
１，２，３，４−トリメトキシ−５−メチル−
６−（２−カルボキシビニル）ベンゼン16.5ｇ
（70％、m.p.117〜118℃）を得た。 δ 2.31（3H）、3.78（3H）、3.83（3H）、3.90
（3H）、3.96（3H）、6.59（1H）、7.94（1H）、11.2
（1H）ここで得られたカルボン酸は下記の反応でメ
チルエステルにした。すなわち、メタノール
（50ml）を−７℃に冷却し、これに塩化チオニ
ル2.92mlを10分で滴下。10分後、上記で得たカ
ルボン酸5.64ｇを５分で加えさらに５分、０℃
でかくはん。次いで氷浴をはずし、室温でかく
はんを４時間行い、溶媒留去後、残渣にイソプ
ロピルエーテル（50ml）と炭酸水素ナトリウム
水溶液（50ml）を加え生成物を抽出、有機層を
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付
し、精製（イソプロピルエーテル展開）して
１，２，３，４−テトラメトキシ−５−メチル
−６−（２−メトキシカルボニルビニル）ベン
ゼン5.85ｇ（99％、油状物）を得た。 δ 2.27（3H）、3.77（3H）、3.80（6H）、3.89
（3H）、3.94（3H）、6.54（1H）、7.81（1H）上記で得たメチルエステル2.96ｇの乾燥エー
テル（30ml）溶液を窒素気流下−70℃に冷却
後、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサ
ン溶液（1.76ｍmole／ml）23mlを30分で滴下。
さらに同条件下でかくはんを続け、反応後2N
塩酸（75ml）を加えて反応を止め、これにイソ
プロピルエーテル（50ml）を加えて生成物を抽
出。有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒留去。残渣をシリカゲルクロマ
トに付し、イソプロピルエーテルで展開して
１，２，３，４−テトラメトキシ−５−メチル
−６−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）ベ
ンゼン2.55ｇ（95％、油状物）を得た。 δ 1.65（1H）、2.20（3H）、3.75（3H）、3.77
（3H）、3.89（3H）、3.91（3H）、4.32（2H）、6.21
（1H）、6.58（1H）上記で得たアルコール体2.00ｇのエタノール
溶液（20ml）に酸化白金（0.2ｇ）を加え、室
温下常圧で接触還元を行なつた。水素の吸収の
止まつたところで反応を止め、触媒を別した
後、溶媒を減圧留去。残渣をシリカゲルカラム
クロマトに付し、精製（イソプロピルエーテル
展開）して目的のアルコール体1.91ｇ（95％、
油状物）を得た。 δ 1.72（2H）、2.17（4H）、2.70（2H）、3.54
（2H）、3.77（3H）、3.83（3H）、3.90（6H） (‐6) １，４−ジメトキシ−２，３，５−トリ
メチル−６−（３−ヒドロキシプロピル）ベン
ゼン２，３，５−トリメチル−１，４−ジメトキ
シ−６−ブロムベンゼン17.5ｇの無水テトラヒ
ドロフラン溶液（180ml）をアルゴン下−55℃
に冷却。これにｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液42.3ml（1.6ｍmole／ml）を25分で滴下。
15分後（−50℃）乾燥臭化第一銅5.82ｇを加
え、−50〜−40℃で２時間かくはん。次いで、
同反応条件下にテトラヒドロフラン（30ml）に
溶解した臭化アリル12.3ｇを30分滴下し、１時
間後徐々に温度を室温まで上げ、さらに１時間
半かくはんした。この反応液に1N塩酸（100
ml）を加えて反応を止め、テトラヒドロフラン
を留去。残渣にイソプロピルエーテル（200ml）
を加え、不溶物をセライトを通して別。イソ
プロピルエーテル層を食塩水洗浄、硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒留去。残留液を減圧蒸留し
て２，３，５−トリメチル−１，４−ジメトキ
シ−６−アリルベンゼン14.4ｇ（97％、bp_0.2
95〜100℃）を得た。 δ 2.17（9H）、3.41（2H）、3.61（3H）、3.63
（3H）、4.92（2H）、5.94（1H）上記で得たアリル化合物5.50ｇと水素化ホウ
素ナトリウム0.28ｇを無水テトラヒドロフラン
（60ml）に溶解し、20℃にかくはん。これに無
水テトラヒドロフラン（10ml）に溶解した三フ
ツ化ホウ素ジエチルエーテル14.2ｇを30分で滴
下後、さらに１時間半20℃でかくはんを続け
た。これを氷冷し、水（３ml）を加えて反応を
止めた。次いで反応液に10％水酸化ナトリウム
水溶液を加えてPHを8.0とし、30％過酸化水素
水（3.0ml）を15分で滴下。さらに15分間氷冷
下にかくはん後、テトラヒドロフランを留去。
生成物をイソプロピルエーテル（100ml）で抽
出し、有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、イソプロピルエーテルで展
開して目的のアルコール体4.64ｇ（78％、油状
物）を得た。 δ 1.54（1H）、1.74（2H）、2.19（6H）、2.23
（3H）、2.75（2H）、3.54（2H）、3.64（3H）、3.68
（3H） (‐7) ２−メチル−１，４−メトキシ−３−（３
−ヒドロキシプロピル）ナフタレン２−メチル−１，４−ジメトキシ−３−ブロ
ムナフタレンを出発原料として、参考例−６
に準じて題記化合物を製造した。m.p.73〜74℃
（イソプロピルエーテル再結）。 (‐8) １，２，３，４−テトラメトキシ−５−
メチル−６−（３−ヒドロキシプロピル）ベン
ゼン１，２，３，４−テトラメトキシ−５−メチ
ル−６−ブロムベンゼンを出発原料にして、参
考例−６に準じて題記化合物を製造した。物
性については参考例−５を参照。参考例アミノ体（）の製造 (a) アジド体の製造アルコール体（）（5.0ｍmole）、トリエチ
ルアミン1.05ml（7.5ｍmole）をジクロルメタ
ン（15ml）に溶解し、氷冷下かくはんする。ジ
クロルメタン（５ml）に溶解したメタンスルホ
ニルクロリド0.69ｇ（6.0ｍmole）を20分にわ
たつて滴下、さらに20分間氷冷かくはんを続け
た後、反応液に氷水（20ml）を加える。ジクロ
ルメタン層をとり出し、冷希塩酸、炭酸水素ナ
トリウム水、食塩水で順次洗浄。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去してメタン
スルホニルエステルを得る。このメタンスルホ
ニエステルをジメチルスルホキシド（20ml）に
溶解し、アジ化ナトリウム0.98ｇ（15ｍmole）
を加え、50℃で２時間かくはんする。反応液を
空冷後、水（30ml）、イソプロピルエーテル
（60ml）を加えて生成物を抽出。イソプロピル
エーテル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトに付し、イソプロピルエーテ
ル／ヘキサン（１：１）で展開して目的とする
アジド体を得る。上記アジド体の一般的製造法に従つて下記の
表１に示すアジド体を製造した。

【表】

【表】 (b) ニトリル体の製造アルコール体（）（６ｍmole）とトリエチ
ルアミン1.3ml（６×1.5ｍmole）をジクロルメ
タン（20ml）に溶解し、０℃でかくはんする。
メタンスルホニルクロリド0.87ｇ（６×1.2ｍ
mole）のジクロルメタン（５ml）溶液を20分
にわたつて滴下、さらに20分間氷冷かくはんを
続けた後、氷水、（20ml）を加える。ジクロル
メタン層を冷希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、
食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去してメタンスルホニルエステルを
得る。メタンスルホニルエステルをアセトン
（25ml）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（６×2.5
ｍmole）を加え、50℃で２時間かくはん。反
応物を空冷後、アセトンを留去し、残渣にイソ
プロピルエーテル（50ml）、水（30ml）を加え
て生成物を抽出、有機層を食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒留去してヨウド体
を得る。ヨウド体をジメチルスルホキサイド
（20ml）に溶解し、シアン化ナトリウム0.78ｇ
（6.36×2.5ｍmole）を加え、50℃で２時間かく
はん。反応物を空冷後、イソプロピルエーテル
（60ml）、水（30ml）を加えて生成物を抽出、有
機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、イソプロピルエーテル／ヘキサン
（１：１）で展開して目的とするニトリル体を
得る。上記ニトリル体の一般的製造法に従つて下記
の表２に示すニトリル体を製造した。

【表】 (c) アミノ体（）の製造（Ａ法）アジド体の水素化リチウムアルミニ
ウム還元上記（ａ）で得られるアジド体（4.0ｍ
mole）を無水エーテル（15ml）に溶解し、
氷冷かくはんする。これに水素化リチウムア
ルミニウム0.15ｇ（4.0ｍmole）を５分で加
え、５分間氷冷下にかくはん後氷浴をはず
し、さらに室温で１時間かくはんする。これ
に冷希水酸化ナトリウム水（15ml）を加えて
反応を止め、不溶物をセライトを通して
別、液をイソプロピルエーテル（30ml）で
抽出。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して目的
とするアミノ体を得る。（Ｂ法）アジド体の亜鉛末による還元（ａ）で得られるアジド体（3.49ｍ
mole）を酢酸（15ml）に溶解し、水冷する。
希塩酸処理した亜鉛末（1.4ｇ）を５分で加
え、さらに水冷かくはんを30分続けた後、不
溶物を別し、酢酸を減圧下に留去する。残
渣にイソプロピルエーテル（50ml）、希水酸
化ナトリウム水溶液（40ml）を順次加えて生
成物を抽出、さらにイソプロピルエーテル
（40ml）で再抽出。有機層を合わせ、飽和食
塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去して目的とするアミノ体を得る。（Ｃ法）ニトリル体の水素化リチウムアルミ
ニウム還元ニトリル体（5.0ｍmole）の無水エーテル
（10ml）溶液を、氷冷したLiAlH₄0.19ｇ（5.0
ｍmole）を含むエーテル溶液（10ml）に15
分かけて滴下する。さらに15分間氷冷かくは
ん後、室温で30分かくはん。氷冷後反応液に
希水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加えて
反応を止め、不溶物をハイフロを通して
別、水層をイソプロピルエーテル（30ml）で
抽出。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、つ
いで硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去して
目的とするアミノ体を得る。以上のＡ、Ｂ、Ｃの各還元法を用いて表３に
示すアミノ体を製造した。

【表】

【表】参考例縮合化合物（）の製造参考例において製造されるアミノ体（）
（3.0×1.2ｍmole）と６−クロロ−9β−Ｄ−リボ
フラノシル−9H−プリン（3.0ｍmole）、トリエ
チルアミン1.51ml（3.0×3.6ｍmole）にｎ−ブタ
ノール（15ml）を加え、120℃で１時間かくはん
する。反応液を空冷後、大部分のｎ−ブタノール
を減圧留去、残渣に酢酸エチル（50ml）、水（30
ml）を加えて生成物を抽出、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付
し、クロロホルム／メタノール（10：１）で展開
して目的とする縮合体（）を得る。上記の一般的製造法に従つて表４に示す縮合体
（）を製造した。

【表】

【表】実施例１キノン化合物（ａ）の製造（Ａ法）硝酸第２セリウムアンモニウム
（CAN）と２，６−ピリジンジカルボン酸によ
る酸化反応化合物（）2.5ｍmoleと2.6−ピリジンジカ
ルボン酸1.25ｇ（2.5×３ｍmole）をアセトニ
トリル（10ml）、水（５ml）の混合液に溶解し、
氷冷下でかくはんする。この溶液に氷冷した
CAN4.11ｇ（2.5×３ｍmole）を含む50％アセ
トニトリル水溶液（16ml）を20分で滴下。さら
に同条件下で20分かくはん後不溶物を別し、
液を炭酸水素ナトリウムで中和。析出する不
溶物をセライトを通して別し、クロロホルム
（100ml）でよく洗浄。液をよく振りまぜたの
ち有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥。
溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノールで展開すると目的とするキノン化合物
（ａ）が得られる。キノン化合物（ａ）は
エタノールを用いて結晶化される。（Ｂ法） CANと２，６−ピリジンジカルボン
酸Ｎ−オキシドによる酸化反応Ａ法における２，６−ピリジンジカルボン酸
の代りに、２，６−ピリジンジカルボン酸Ｎ−
オキシドを用いＡ法に記載される方法に準じた
反応条件および反応操作で酸化反応を実施す
る。（Ｃ法） CANのみによる酸化反応Ａ法に記載される方法に準じて、CANのみ
を用いて酸化反応を実施する。（Ｄ法）酸化銀（AgO）−硝酸による酸化反応縮合化合物（）（2.5ｍmole）と粉末の酸
化銀（2.5×４ｍmole）をジオキサン（30ml）
に懸濁し、10℃に冷却する。これに６規定硝酸
溶液（1.7ml）を10分間で滴下。さらに同条件
下で30分間かくはんを続け、反応終了後炭酸水
素ナトリウムを加えて反応溶液を中和。反応物
をセライトを通して不溶物を除去。不溶物をク
ロロホルム（100ml）でよく洗浄し、液を良
く振りまぜて有機層を分離。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧で留去。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノールで展開し、溶媒を留去後生成
物をエタノールから再結晶するとキノン化合物
（ａ）が得られる。上記Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ各方法を用いて表５に示す
キノン化合物（ａ）を製造した。

【表】

【表】実施例２ヒドロキノン体（ｂ）の製造（還元的脱ベン
ジル化反応）ジベンジルエーテル体〔、R¹＝CH₃、

〔実験方法〕

RBL−１細胞（rat basophilic leukemia
cells）10⁷個をMCM（mast cell medium）0.5ml
に懸濁し、これにあらかじめ調整した被検液
（MCM0.5ml、アラキドン酸、50μｇ、Ａ−23187
10μｇ、キノン化合物1μMまたは10μMから成る）
を加え、37℃で20分間反応を行う。反応後、エタ
ノール４mlと内部基準薬として１，４−ジメトキ
シ−２−メチル−３−（３−メトキシプロピル）
ナスタレンを加えよく振りまぜたのち、室温で10
分間放置する。ついで遠心機（2000回転／分）に
10分間かけ、上澄液を分離する。この上澄液を減
圧下に約200μにまで濃縮する。濃縮液に高速
液体クロマトに用いる溶媒〔CH₃CN（1500）：
CH₃OH（500）：水（1100）：酢酸(2)、PH5.6（アン
モニア水で調節）〕を加えて全量を１mlとする。
この溶液を200μとり、高速液体クロマトグラ
フイーに付し、５−HETE（５−hydroxyeicosa
−tetraenoic acid）の定量を行う。５−HETEの生成抑制率（IE）は（１−ｂ／ａ） ×100で表わされる。ａはキノン化合物を含まな
いときの内部標準のピークで補正したピーク高ま
たは面積値を、ｂはキノン化合物を含んでいると
きの内部標準のピークで補正したピーク高または
ピーク面積を表わす。〔実験結果〕結果は表６に示すとおり、公知のSRS−Ａ産生
抑制剤（対照化合物）と比較して、試験化合物は
いずれも強いSRS−産生抑制作用を示した。

【表】＊ＥＴＹＡ：Ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒ
ａｅｎｏｉｃａｃｉｄ
実験例２自然発症高血圧ラツトにおける降圧実験収縮期血圧が200mmHg前後の雄性SHRラツト
（11〜13週令）を３匹１群として用い、無麻酔下
に尾動脈よりプレチスモグラフ法により収縮期圧
を測定した。試験化合物は経口的に投与し、投与
直前、投与１、３、５時間後に血圧測定を行つ
た。結果は下記表７のとおり、試験化合物はいずれ
も強い降圧作用を示した。

【表】実験例３モルモツト摘出心臓における実験体重約350ｇの雄性モルモツトの心臓を摘出し
ランゲンドルフの方法にしたがつて、クレプス・
ヘンゼライト液で潅流した。左心室内にゴムバル
ーンを挿入し、圧トランスデユーサーに接続して
左心室内圧を記録し、その脈波から心拍数を計測
した。また冠潅流量を電磁流量計により測定し
た。結果は下記表８のとおり、試験化合物は用量に
依存して冠潅流量の増加作用を示した。また、こ
れらの化合物はいずれも左心室内圧および心拍数
に対しては顕著な影響を与えなかつた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中、R¹はメチル基、メトキシ基または２つ
のR¹で−CH＝CH−CH＝CH−を、Ｘは−CH＝
CH−または−Ｃ≡Ｃ−を、ｍは０から３の整数
を、ｎは１から20までの整数を、n′は１から５の
整数を、ｋは０から３の整数を示し、ｋが２また
は３である場合、n′は２回または３回の繰り返し
において１から５までの範囲で任意に変り得るも
のとする］で表されるキノン化合物またはそのヒ
ドロキノン体。２式［式中、R¹はメチル基、メトキシ基または２つ
のR¹で−CH＝CH−CH＝CH−を、R²およびR³
は保護基を、Ｘは−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ
−を、ｍは０から３の整数を、ｎは１から20まで
の整数を、n′は１から５の整数を、ｋは０から３
の整数を示し、ｋが２または３である場合、n′は
２回または３回の繰り返しにおいて１から５まで
の範囲で任意に変り得るものとする］で表される
化合物を保護基除去反応に付すことを特徴とする
式［式中、各記号は上記と同意義］で表されるキノ
ン化合物またはそのヒドロキノン体の製造法。