JPS5993043A - ロイコトリエン「つき」抗体 - Google Patents
ロイコトリエン「つき」抗体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の背）５′Ｌ
ロイコトリエン類は１９７９年になって始めて化学的に
同定されたのであるか、実際にはその月占夕己は、１９
３８年オーストラリアにおいて、研究者達が、平濶筋を
徐々に収出さぜる緩作用・１勺−物質（Ｓ ＲＳ ）を
発明した時に始且つている。ロイコトリエン類の化学的
同定によりえられた知見から、このＳＲ８は、プロスタ
クランシン類やトロンホキサン類に化学的に関係した、
それまでは未知の３種の物質の混合体であることが判明
した。ロイコトリエン類は、白血球によって造られ、３
個の共役二重結合を有するので、このように名付けられ
た。ロイコトリエン類は肺の末梢小気道、および気管や
気管支なとの中火大気道に主として影響をおよほす。花
粉や塵埃などの」；うなアレルキー誘発因子か存在する
と、刺戟された細胞の膜内に捕獲された脂肪物質から、
ロイコトリエン類か生産される。このｆＦｌｌｌ胞内て
おこる一連の反応によって、異才中のロイコトリン＞、
ｌ’ｊ ｌ絹が生成し、細胞膜を透過して血液中に運は
れる。そして気道の狭塞を起こし、呼吸不能に到らしめ
る。 発明の目的 本発明の目的は、このロイコトリエンの作用を防止する
拮抗体として、あるいはロイコトリエンの合成を阻止す
る抑制剤として、作用する化合物を提供することである
。本発明の他の目１」υは、経口後４により、このロイ
コトリエンの作用を防止するあるいはその合成を阻止す
る化合物を提供することである。さらに他の目的は、吸
入投与、静脈内後布、直腸内股布、局所股布、皮下又は
筋肉内等の非経口膜力、あるいは鼻からの投与によって
、上記の効果をおさめる化合物を提供することである。 又他の目的は、このような化合物の製造方法を提供する
ことであり、又その合成に有用な中間体を提供すること
てあ−リ、これらの化合物を投与するのに適した栗創処
力を提供することである。本発明のこれらの１」的およ
びさらに他の目的は、以下述へるところから明らかにな
るであろう。 詳１誦な説明 本発明はロイコトリエンに対し拮抗体として作用する化
合物に関する。又その製造方法、製造に用いられる中間
体、およＯ・その化合物の使用方法に関する。本発明の
化合物は、対ロイコトリエン拮抗活性を有するので、抗
喘息、抗アレルギー、および抗炎症剤として有用で・チ
シ、アレルギー性が炎、および慢性気管支カタルの治療
に、又乾癖やアトピー性湿疹のような反Ｊｉｂ病の治療
にも有効である。これらの化合物は更らに心臓血管を含
む血讃系に関するロイコトリエン類の作用に拮抗ずへ又
はその作用を１１１止するのに有用である。 本発明の化合物は次式のいずれかて表わされ、その製剤
上許容される塩又は１゛俊イ・］加塩を含む。 Ｒ” Ｘｌ１式中、Ｒ
は夫々独立に、Ｈ原子；ｏｎ基；直鎖状又は分岐状であ
ってよいＣ１−０６アルキル基；直鎖状又は分岐状であ
ってよいＣ，Ｃ６アルケニル基；トリフルオルメチル基
；直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ６アルコキシ
基； Ｓ Ｈ基；１〔鎖状又は分岐状であってよい自−
０６チオアルキル基；フェニル基；置換基として自−Ｃ
３アルキル又はハロケンを有するフェニル基；ヘンシル
基；アルキルの炭素原子数が２〜４個のフェニルアルキ
ル基；ハロケン原子；アミノ基；Ｒ４がＨ原子又は直鎖
状又は分岐状であってよいＣ１−Ｃ６アルキル基である
ところのＮ（Ｒ４）２基； Ｃ００Ｉえ４基；ＣＨ２０
Ｒ４基；ホルミル基；ＣＮジＩにトリフルオルメチルチ
オ基；又（／ｉニトロＪｌ’） ’ｆ ｋわし、谷Ｒ’
ｕ夫々独立に、Ｒ４基１０１１．１ノｌｌｙ’ ＋Ｃ
ｏｏｌえ４基；Ｎ（Ｒ４）２基；ＳＲ４基： Ｃ１１２
ＯＲ１基；又はＣＨＯ基を表わし；あるいは二つのＲ’
Ｙ′ばＳ原子、スルフィニル基、スルホニル基、Ｒ１１
がＨ原子、直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ４ア
ルキル基、直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ４ア
ルカノイル基、フェニルスルホニル基、又はトシル基、
であるとＩ ころの５＝ＮＲ，、基；ＲＩ２が■（原子又は直鎖状又
は分岐状であってよい自−Ｃ４アルキル基であるところ
のＮＨ＋４基：Ｒ１３か直鎖状又は分岐状であってよい
Ｃ，−Ｃ４アルキル基又は直鎖状又は分岐状であってよ
いＣ，−Ｃ４アルコキシ基であるところの Ｏ １ Ｎ−Ｃ−Ｒ，３）ｉＫ：ＮｃＮ基、 Ｃ■Ｉ２ツー８、又はｃ＝ｏ基を表わす。 Ｙ ｉ： Ｙ ’又はＯ原子を表わす。 Ｒ、は夫々独立に、Ｈ原子又はｃ、−Ｃ３アルキル基を
表わす。 ｍは夫ノ？独立にＯ〜６の整数を表わす。 ７Ｒ７ ＼で Ｒ６は夫々独立に■Ｉ原子又はＣ，−Ｃ４アルキル基を
表わし、 Ｒ７は夫々独立にＮ原子、又はＣ，−Ｃ４アルキルジ１
りを表わし、 Ｒ８は夫り独立にＴ（原子又はｃｌ−Ｃ４アルキル基を
表わずか、括弧内のＣとＣが三重結合て結びついている
ときｕ Ｒ８は存仕しない。 Ｒ５はＣＯＯＲ４基；ＣＩ−■２０■Ｉ基；ＣＨＯ渚１
；；テトラゾリル基；ヒ１くロキシメチルケトン残Ｊ、
ｉｊ ；Ｒ１４がＯＩ−１基、Ｃ，−Ｃ６アルキル基、
Ｃ、−Ｃ６アルコキシ基、フェニル基１．１直換基とし
て自−Ｃ３アルキル、ｃｌ−ｃ３アルコキシ、ハロケン
、ＯＨ、ハロアルキル、ＣＯＯＨｌＣＮ、フォルミル、
Ｃ，Ｃ６アシル、又（Ｉ′１ｃ１ｃ４パ〜フルオルアル
キルを有するフェニル基であるところのＮ ＦＩ Ｓ
０２Ｒ４４基； Ｃ０ＮＨ３０２Ｒｚ基； ＣＮ 、Ｊ
ｊ！； ；ＣＯＮ （Ｒ７）２基；酸性ＯＨ基を含む中
環又は二環式複素環残基；又はＣ０ＯＲ＋ｓＷｉζを示
す。但しＰ−１５なよ Ｒ
６（−ＣＨ２） −Ｃ（ＣＨ２） −Ｒ＋ ａであっ
て、Ｒに ＼てＳ（は夫）２独立にＯ〜３の数、Ｒ１６は（Ａ）３
〜１２個の核炭素原子を含み、ＮおよびＳから運はれた
１又は２１固の核へテロ原子を含む（但し少くとも１個
＋ｄ Ｎ原子）単環又は二環式複素環残基であって、各
項ば５又は６員屋である。あるいは （Ｂ） Ｗ−Ｒ，７基である。但しこ＼でＷはＯ原子
、Ｓ原子、又はＮ ＩＩ基を示し、Ｒ１７は炭素原子数
２１以下の（１）炭化水素残基又は（２）有機非環式カ
ルボン１峻のアシル基又は環中のへテロ原子数か１以下
のイ〕截単５７式カルホン酸のアシル基を示ず。 ｒ ：ｌ’、−よひｑ（は夫々独立にＯ〜２０の数を示
ず、イｊ！シｒとｑの合Ｈ」は２０ケ越えてはならない
。 １） （ｆｉＯ又はｌの数を示す。 Ｒ３１Ｉ′ｉ後掲の■式又はｖ式に示すごとく、直鎖状
又は分岐状であってよいＣＩ Ｃ６アルキル基又は直鎖
状又は分岐状であってよいＣ３−Ｃ６アルケニル基を表
わす。 Ｒ９は直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ６アルキ
ル基； ＯＴＴ基、直鎖状又は１分岐状であってよいｃ
、−ｃ６アルコキシ基：又は（ＣＲ２） Ｒ５基を表
わす。 Ｒ’Ｉ ＯばＦ（原子、直鎖状又は分岐状であって（、
） よいｃ、−Ｃ６アルキル基；Ｒ４Ｃ−基、又はＲ４０Ｃ
■■２−基を表わす。 上に述べた置換基の定義に加えて、Ｘ１弐又は）３１式
の化合物は、Ｒ２が ７Ｒ７ 本式で丁１６ 、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ５＋ ｒ ｒ ｐ ＋
および（１は上述のとおりである。但しＲ７の１つか０
）（基であるときはＹ′ばＯ原子であってもよい。 と５で用いた゛′夫々独立に″という用ｉ４ｊあるいｔ
」−それに相当する用語は、多くの「り能な位、、１的
異性体および／又は可能な構造変化を記述するのに用い
られている。例えば上記のＲ２Ｒ７’Ｒ７ よびｑは炭素原子数がＯ〜２０ ＋１Ｖ＋の可能なアル
カン鎖を示し、夫々置換基としてＲ６およびＩＩ ７を
持つものである。このアルカン鎖の竹炭素原子に結合し
ているＲ６および／又はＲ７ｊｉＱ侠基は互いにＳ′４
なっていても工い。従ってセクメント−（ＣＲ６１ｔ７
） −および−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−は次のような種々
の構造を有することを扇味する。 ＨＣＨ３Ｉ ＨＯＨＨＨＨ 本発明の化合物はいくつかの異なった経路を経て製造さ
れる。１つの方法は次式■の化合物と、次式ＩＩの、ア
ルキルを１δ換基として有して論でもよいハロアルケニ
ルとを反応させて、次式■の相当する２−ヒドロキシ−
４−アルケニルオキシアセトフェノン誘導体を造Ｄ （
１１式において、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ６は夫々
独立にＨｉたはＣ，−Ｃ４アルキル基を示す）、このア
セトフェノンｎ％ ４ 体のクライゼン転位によって次
式１■の２，４−ジヒドロキシ−３−アルケニルアセト
フェノン誘導体をうる。この転位反応は、ｌｌ１式の化
合物を無溶媒で、−または、例えばシクロルヘンゼンの
ようなハロケン化炭化水素なとの高ｖ１）点射媒中で約
１６０ないし約２１０°Ｃに加熱することによって行な
われる。次Ｋ ＩＶ式の化合物の二重結合を、例えばＰ
ｄ／Ｃなどの；」ｊ（媒を用する接触水添などによって
還元して、■式の相当する飽和化合物をうる。 １１ 次いでＶ式の化合物を、次式Ｖｌａのジハロアルカン又
は次式Ｖｌｂのジハロアルケン（式中ＸＸＲ，およびｍ
は上記と同じ意味を有する〕と反応させて、次式■の４
−ハロアルコキシ−３−アルキル−２−ヒドロキシアセ
トフェノン誘導体をつる。この反応は、■式の化合物お
よびＶｌａ式又はＶｌｂ式の化合物と混合し、例えばメ
チルエチルケトン（Ｍ Ｅ Ｋ ）、アセトン、テトラ
ヒドロフラン（Ｔ ＨＦ ）、トリクライム、ジクロル
メタンなどの不活性溶媒中で、塩基の存在下に還流する
ことによって、行なわれる。還流昌度は６０〜１３０゛
Ｃ程度が好ましい。塩基としては例えｄ、ＬｉＣＯ３＋
Ｎａ２ＣＯ３又はに２Ｃ０３などのアルカリ金属炭酸塩
を用いれはよい。 Ｖｉａ式のジハロアルカンの具体例としては、１．３−
ジブロムプロパン、２−メチル−１゜３−シフロムプロ
パン、２，２−ジメチル−１，３−ジブロムプロパン、
３−クロル−２−クロルメチル−１−プロペン、■、３
−ジブロムフタン、■、４−ジブロムブタン、１゜５−
シフロムペンタン、１．６−シフロムヘキサン、】、７
−シフロムへブタン、１，８−ジブロムオクタン、１，
９−シフロムノナン、ｉ−、］、 ］Ｏ−ジブロムテカ
ンおよび１゜１２−シフロムドデカンがあげられる。Ｖ
Ｉｂ式のジハロアルケンの具体列としてｅよ、１゜４−
シフロム−２−ノナンかりげられる。 Ｘ −（ＣＪ（） −Ｃ−（Ｃｌ） −Ｘ Ｖ
ｌａｍ ｍ 弧 Ｒ′ Ｘ−（ＣＨ）、ｒｌ−Ｃ二重 （ＣｆＩ）ｍ−Ｘｖｌ
ｂジハロアルカン又はジハロアルケンの代りにエピハ
ロヒドリン、例えはエピクロルヒドリンをＩＶ式又は７
式の化合物と同条件下で反応さぜ、次式ｖ■の４．−
（２、３−エポキシプロポキシ）−３−アルキル（又１
ｄ ３−アルケニル）−２−ヒドロキシ−アセトフェノ
ン誘尋体を合成してもよい。 別の方、去では、１１式の化合物と７式の化合物とを反
応さぜ、次式■の４−アルケニノしオギシー：う−アル
キルー２−ヒトロキシーアービトフエノン誘導体をえ、
これを例え（１′、ｌ−＋１〕−クロル過安息香酸外ど
の有機過酸てエボキシイヒしてＶｌｌ式の化合物を造る
。 ３ ■１式の化合物と次式Ｘの化合物との反応を、７式の化
合物とＶｉａ式又はＶｌｌ）式の化合物との反応と同し
条件下で行うと、Ｘ弐ヌはＸｌｌ ：ｃｅの化合物かえ
られる。 ■ｌ１式の化合物とＸ式の化合物との反応を、７式の化
合物とＶｉａ式又はＶｌｂ式の化合１勿との反応と同じ
条件下で行なうと、ｎＴか１の場合のＸ１式の化合物か
えられる。 こＸで、Ｙ′が−ＣＩ（２−のとき、Ｉ（Ｙ ’はメチ
えばジチオアセタールのようなイ呆護され／こアルテヒ
ド基である。 Ｙ′がメチレン基又はカルボニル基のときには、例えは
リチウムジイソプロピルアミド、あるいはメチルリチウ
ムなとの強塩Ｊｉ！；をＸ式の適当な化合物と共に、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中で用いる。 Ｘ式の化合物ば、次式Ｘｌ１ｌＪ：（の化合物とアシル
ハライド又は酸無水物とのフリーチルクラフッ反応によ
って造られる。 式中、Ｐはｘ−■原子又は１］１１えはメチル、ヘンシ
ル、ｐ−ニトロヘンシル、又は３−いｉ −ニトロフェ
ニル）−１−フェニル−１−オキソ−３−プロピル等の
保護基を示す。 Ｘｉ式又ｉ１： Ｘｌ１式の他の化合物は、■１式の化
合物とＸ式の化合物とを、７式の化合・勿とＶ Ｉ ａ
式又はＶｌｂ式の化合物との反応の場合と同し条件で反
応させることによってン−られる。 あるいは、Ｘ式又はＸｌ１式の化合物は、Ｘ式の化合物
と、■Ｉａ式又はＶｌｂ式の化合物又はエピハロヒドリ
ンとを、Ｎ’ｌ１式の化合物をつる場合と同じ条件で反
応さぜ、次式）：ｌＶａ、λｌＶｂ。 又はＸＩＶｃの化合物を夫々造り、これと７式の化合物
とを同一条件で反応させて造られる。 Ｒ３ Ｂ去では、ＸＸ・１■式のスルホンカルホン酸を適当な
ハロケン化アルキルと、塩基の在任下に同様に反応させ
て、相当するプロトラックエステルをつる。 Ｃ法： ＸＶＩ（Ｙ’＝ＳＯ又は５Ｏ２） Ｃ法では、Ａ法の反応生成物であるプロドラックエステ
ルを選択的（ｃ ７６化してそのスルホン又はスルホキ
シド化合物に転換する。 上記の諸７：Ｉ４造において、（Ｒ２中の）Ｒ７がＯＨ
基であり、Ｒ＝、７１１”ＣＯＯＨ基である場合は、ラ
クトン環が形成されて、ヒドロキシ酸のプロドラック体
として作用することかできる。例えは式ＸＩＸ ３ の化合物を、トリフルオル酢酸すとと反応脱水させ、次
式のラクトンをうる。 このラフＩ・ンは哺乳動物に経口投与すると、生体内で
そのヒドロキシ酸を遊離する。 Ｘ式又はＸｌ１式の化合物の、予防又は治療の」場合の
用量は、もちろん、病気の種類、病状の程度、刈弐又は
Ｘｌ１式の１丙々の化合物、および膜力経１１１６によ
って異なる。一般には、ｌｉ：ｉｉ乳動物体重１１くｇ
当りＨ量０．２−１． ＯＯｍｇ桿度のΦ［Σ凹円であ
る。 本発明の４ｉ’＜剤組成物は活性成分としてＸ式又はＸ
ｌ１式の化合物を含み、そのほか製２・バ上許容される
担体および適宜の治療成分を含んでいてもよい。本組成
物は口、直腸、ＩＮ 、肺、皮ｊ市、局所からの投与、
あるいは非１１イＩ」投１゜（皮下、筋肉内、笛１１派
内膜力を含む）なとに適した組成を含むものであるが、
最も適した投与経路は、ｌｉ；Ｖ気の種類、病状の程度
、ｉｌ？ｉｌ々の活性物質の４１Ｊｊ ’＋’ｊｉによ
って異なぁ。本薬剤絹成物は１１月Ｉの服用単位としで
提供されるのが便利であり、それは製剤技術上よく知ら
れた方法によって、調製される。 静脈内投与に適した用量は、１日当り、体重ｋｇ当りＸ
式又はＸｌ１式の化合物として０．２−２Ｑ ｍｇ程ｊ
Ｗ好捷しくは］ −１０１ｒｔｇ程度であり、経口投与
の場合は７口あプとシ体重ｋｇ当りＸ式又はＸｌ１式の
化合物としテ］ １００ ＩＩ１ｇＨＩ＆、好１しく
は５−４０ｍｇ程度である。 吸入法によって投与するには、本発明の化合物を加工容
器又は噴曲器からエアロゾルの形態で供給するのが便利
である。吸入法において好才しい製剤は、適当な手段で
粉体として吸入されるようなカートリッジとして供給さ
れる。加圧エアロゾルの場合、定量供給用バルンを供え
ることによって１回に一定量を投与するでとができる。 本発明の、経口投与および喘息治療の場合の吸入に適し
た薬剤組成物は、所定量の有効成分を、粉体、粒体、水
溶液、水中分散液、非水媒体溶液、非水媒体中分散液、
水中油摘型エマルション、あるいｕ ｒ＋ｌ＋中水滴型
エマルジョンとして含む個々のカプセル、オフラード包
、又は錠剤として供給される。このような組成物は如何
なる調製法によってル・ｌｉ製してもよいが、常に本有
効成分と１つ以」二の必要成分から成る相体と混ぜ、合
わせる工程がその方法には含せれる。一般に本組成物は
、有効成分と、液体相体又は倣粉固体用体又はこの両神
の担体と螢、均一に密接に混合し、さらに必要に応じて
、生成物を望ましい形体に成形することによって調製さ
れる。例え（ｒよ、錠Ａｌｌは圧縮成形又は型にはめて
成形される、この１易合１独以」二の副成分を任意Ｖｒ
ｃ？Ｊｂ合できる。 圧縮成形による錠Ａｌ）は、粉体又は粒体なとの自由ｏ
Ｗ動性の形態の有効成分を肩凸な１安械て圧羅ｉしてＪ
告られる。との」場合、バインター、訓滑剤、不活性４
１゛ａ釈剤、滑性、表面活性又は分散性材才用と混合す
るのは任意である。型成形による錠７１すは、粉体にし
た化合物を不活性の欣β）・稀釈剤としめらせた混合物
を適当な機１ノロ；を用いて型に入れて成形することに
よって造らｉ＋−る。各餉剤は有効成分を２５〜５００
〃１９程、Ｍ 、各オフラード包又はカプセルも有効成
分を２５〜５０ Ｑ ｍり程度詠むことが望ましい。 Ｘ式又はＸｌ１式の化合物以外に、本薬剤１」１成物は
非ステロイド糸尻炎症剤（例えはインドメタシン、１′
フプロフエン、サリンタツク、フェンツーフェンなど）
。ゾメピラック、シフラニザルなとの米イ肖ＸＡ Ｊ＋
ｉ〕ｉ’ｉｌｌ、あるいはシクロオキシケナーゼ抑制剤
等の他の有効成分を含んでいてもよい。さらに又、係属
中のケースｌ６８７６（米国出願４１７号／Ｉ５９，９
２４．１９８３年１月２１日出願、こＸに引用文献とし
て示したって開示されたような、あるいは尚該技−１１
１：ｊにおいて知られている他の物質で、ロイコトリエ
ン類の生合成を抑制する成分を含有していてもよい。本
りｈ削に１１成物は又ベナトリル、ドラマミン、ヒスタ
シル、フエネルカン等の抗ヒスタミン剤を含んでいても
よい。 このような第２の活性成分をＸ式又は）３１式の化合物
と共に含む薬剤組成ｑ／ｙＩＩ′ｒｉ、本発明のｒ（（
α囲に含１れる。Ｘ式又は■式の化合物と第２の活性成
分との重量比は１０：１から約１：１０まで変えること
ができる。 次に実施例によって本発明を説明するが、これによって
本発明は制限ブれるものではない。 実施例１ ｄ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）Ａ］二４呈：２，３−
ジクロノし−４−メトキシアＡＡｔ″ｔ３８０ ｊｊを
ＣＨ２Ｃｌ２ ］、 ０００ ｍ ＶｒＣ懸流させた液
に、塩化アセデル３１６ｇを滴下し／こ。 えられた溶液を一５゛′Ｃに冷却し、２，３−シフＤ
ｎ ７ ：ソール７０．８ｇをＣＨ２Ｃｌ２５０ ｍｅ
に溶かした故を加え、液温か室温になってから、４時間
撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、；３０分間ｉ
覚拌後、有機ノーをデカンティションで除き、水層をＣ
Ｈ２α２で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水で洗い
、乾燥ＣＮ ａ ２ Ｓ ０４により）後、小容積に１
で濃縮した。これにヘキサンを加えて結晶を生成させ、
これをＦ取して標記化合物をえた。融点７３−７７°Ｃ
０元素分、υＴ、、目算値： Ｃｒ ４９．３ ’Ｉ
： Ｈ＋ ３．６８ ；α 、３２３Ｇ。 測定値：Ｃ，４９，０９；Ｈ，３，６］；α 、３２．
３４゜ Ｂ工）ｌｈ冗２，３−シクロルー１１−メトキシへ２．
３−シクロルー４−メトキシアセトフェノン５８９、メ
タノール４５０ｎｃｅ、 ７０ ％過塩素酸溶液８８ｍ
１２からなる、混合液を０℃に冷却し、これに三硝酸タ
リ「ツム三水塩１１７ｇを加えた。この混合物を放置し
て、（１グ（ｆｉｉＪ＋が室温に戻つ−てから１８時間
撹拌した。えられた反応混合物を水７００７ｎｅ中に注
ぎ、ＣＦＩ２α２５００７１１７！で２回抽出した。抽
出（改を合わせて、水、５係Ｎ ａ ＨＣ０３溶液、さ
らに水で順次読ａ１し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）後真柴下
で接縮した。この謎縮物をシリカケルによるクロマトグ
ラフィでイ清製し、標記化合物を油状物質としてえた。 このもの’ｄ Ｎ ＴＶＩ Ｒスペクトルにより容易に
同定できた。ＮＭＲスペクトル（ＣＤの３中、単位ｐｐ
ｍ、以下同様）：３．８５（３Ｊ（、Ｓ）、３．７８
（２ＩＩ、 Ｓ ）、３．６８ （３１１ＸＳ ）。 Ｃ工＋□Ｉ！：２，３−ジクロル−／１−ヒドロキシヘ
ンセンｈ′［：酸メチルエステルの合成２．３−ジクロ
ル−４−メトキシヘンセン酢酸メチ／Ｌ エステル４６
ｊＪを濃Ｔ−Ｉ Ｂ ｒ ３５０ Ｔｎｅと共に１８
時間還流した。えられた反応混合１勿を水１．４． Ａ
中に注き、函−酸エチル（５００１７Ｉｅ Ｘ ２回）
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、
蒸発乾固後、残渣を酢ｌ）！２エチル（２０％ ） ／
ヘキサン混合液中でスラリー化し、２，３−シクロルー
４−ヒドロキシヘンセンｌ！１１・酸（ＩＡ！ｆｔ点］
８９−１９０ ’Ｃ）をえた。これをＪ’ＡＩ’ｌ酸
のメタノール許／Ｖｉ、１００１ｔｔと共に室温で３０
分間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残液をヘキサ
ン中でスラリー化し、Ｅ過、風乾して標記化合物をえた
。融点１０５−］００６°Ｃ ０素分析、計算値： Ｃ，４５９８：Ｈ＋３．４３：α
、３０．１６゜ 測定値： Ｃ，／１６．１０；Ｈ，３６５；α、３０．
１３゜ ＤエイＺ： ） ２ 、３−シクロルー４−ジメチルチ
オカルバモイルオキシヘンセン酎：酸 ２．３−シクロルー４−ヒドロキシヘンセン酢酸メチル
エステル１１．／１．９をＤ Ｍ Ｆ １．００ｍｅに
ＷＥかし、これに９９係水素化ナトリウム１．３．９を
加え、水素カスの発生がおさ捷る１て、混合液を撹拌し
た。塩化ジメチルチオカルバモイル６、５．９を加え、
室６１Ａで１８時間撹拌後、この反応混合ａＩｉ、を水
２００ ｍｄ２中に注ぎ、エーテル５００ ｍｌで抽出
した。抽出戚を水洗、乾’ｙＥ （Ｎａ２ＳＯ４） 、
真・空ｄ縮し、えられた油状物質をシリカケルによるク
ロマトグラフィで精製して標記化合物をえた。Ｎｉ！Ｉ
１点８７−イ９３°ｃ。 元素分析 計算値： Ｃ，４４，７３；Ｈ，４，０６；Ｎ、４．３
４；Ｓ、９．９５ ：α、２２．００、 測定値： Ｃ＋４４．４４；Ｈ＋４．１５；’Ｎ＋４．
０５；Ｓ、９．０５； α、２１．６５゜ Ｅ工程：２，３−ジクロル−４−ジメチルカルバモイル
チオベンセン酢酸メチル エステルの合成 ２．３−ジクロル−４−ジメチルチオカルバモイルベン
ゼン酢酸メチルエステル１０．７ｇをチッ素雰囲気下で
３０分間２５０℃に加熱した、えられた反応混合物を室
温に冷却し、シリカケルによるクロマトグラフィで］′
前装して標記化合物をえた。融点１１９−１．２２°ｃ
０元素分析 計算値： Ｃ，４４，７３；Ｈ，４，０６；Ｎ、４．３
４；Ｓ、９．９５；α、２２．００ 、。 測定値： Ｃ，４４，５０；Ｈ，４，２１；Ｎ、４゜２
５；Ｓ、１０．１９；α、２２．５７゜ Ｆ工程＝２，３−ジクロル−４−メルカプトベンゼン酢
酸メチルエステルのナト ２．３−ジクロル−４−ジメチルカルバモイルチオベン
ゼン酢酸メチルエステル３２２ｇを、ナトリウムメトオ
キシド８５５ ｍ９をメタノール６０ｆｎ１．に溶かし
た液と共に１時間還流した。えられた反応混合物はメタ
ノール６０ｍ１中に標記化合物の（ナトリウム塩）約１
０ミリモルを含んでおり、この液をその捷１次のＧ工程
に用いた。 Ｇ工程： ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２，３−ジクロル Ｆ工程で−えられた溶液３０ｍ１に、４−（３−プロム
プロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンＬ７３ｇを加え、２時間還流した。えられた反応
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４） 、真空濃縮後、シリカ
ケルによるクロマトグラフィで精製して標記化合物をえ
た。融点８２−８５℃。 Ｈ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２，３−ジクロル ベンゼン酢酸の合成 Ｇ工程でえたエステル９６４１１１４？をｌ Ｎ Ｎａ
ＯＨ溶液１０ｍ１にとかし、メタノール３０ ＋ｎｌと
共に３０分間還流した。揮発分を真空蒸発し、えられだ
残渣を水に溶かし、溶液を２０％クエン酸で酸性にし、
酢酸エチルで抽出を行なった。抽出液を水洗、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４） 、真空濃縮して、標記化合物をえた。融
点１１９−１２２°ｃ。 実施例２ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−２
、３−ジクロルベンゼン酢酸：４− （３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２，３−ジクロルヘンゼン酢酸メチ ルエステルの合成 実施例１のＧ工程と同様に、但し４−（３−ブロムプロ
ポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノ
ンの代シに４−（２゜３−エポキシプロポキシ）−３−
プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、標
記化合物をえた。融点８５−８８℃。 Ｂ工程：４−（３−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２ ′−ヒドロキシプロピルチオ）−２゜ ３−ジクロルベンゼン酢酸の合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し、実施例１のＧ工
程でえたエステルの代シに本実施例のＡ工程でえたエス
テルを用いて、標記化合物をえた。融点１．５１−１５
３℃。 実施例３ ４− （３−（／Ｉ−アセチル−３〜ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２，３−ジクロ
ルベンセン酢１ｌ−Ｓ−オキシド Ａ工程： ４− （３−（／Ｉ−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２，３−ジクロル ベンゼン酢酸メチルエステル−８− オキシドの合成 実施例１のＧ工程でえた生成物１４ｇをＣＨ２ｃｅ、２
３５７ｎｌｌに溶かし、ｍ−クロル過安息香酸５６０
ｍ９で１５分間ｏ ０ｃで処理した。 Ｃａ （ＯＨｈ ３ ｊｊを加え、えられた懸濁液を
１０分間撹拌し、濾過して固形物を除き、ｒ液を真空濃
縮して標記化合物をえた。融点１５３−１５５℃。 Ｂ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ プロピルチオ）−２，３−ジクロル 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実Ｍｐレリ１のＧ
工程でえたエステルの代りに、本実施例人工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点１６２−１６４
°Ｃ６ 実施例４ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−２，３−ジ
クロルベンゼン１詐醒Ａ工程：４− （３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−２，３−ジ クロルベンゼン酢酸メチルエステル の合成 実施例１のＧ工程でえた生成物１．４．９をＣＨ２の２
３５−に溶かし、室温で２時間、ｍ−クロル過安息香酸
１．１５ ｇで処理した。 Ｃａ （ＯＲ）２ ４ ｇを加え、えられた懸濁液を１
０分間撹拌後、濾過し、Ｅ液を真空濃縮して標記化合物
をえた。一点１１５−１１８℃。 ＥＩ程：４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−２，３−ジ クロルベンゼン酢酸の合成 実施例１の■（工程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工
程でえたエステルの代シに本実施例のＡ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点１８０−１８１°
Ｃ０ 実施例５ ４、、− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ
）−２，３−ジクロルベンゼン酢酸−８−オキシド Ａ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） ＝２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２，３−ジクロルベンゼン酢酸メチ 実施例３のＡ工程と同様にして、但し実施例ＩのＧＩＧ
のエステルの代シに実施例２の人工程でえたエステルを
用い、標記化合物をえた。融点１４９−７５２°Ｇ。 Ｂ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２，３−ジクロルベンゼン酢酸−８ −オキシドの合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
のエステルの代シに、本実施例のＡ工程でえたエステル
を用い、標記化合物をえた。融点１６６−１７０℃。 実施例６ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−２，３−ジクロルベンゼン酢酸 Ａ工程： ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルスルホニ ル）−２，３−ジクロルベンゼン酢 実施例４のへ工程と同様にして、但し実施同１０Ｇ工程
でえたエステルの代りに、実施１２す２のへ工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた。Ｈ，；４Ｈ１！点
１２２−１２５°ＣＢ工程：／Ｉ−（３−（７Ｉ−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルスルホニ ル）−２，３−シクロルヘンゼン１’＋ｉ−実施例１の
Ｈ工程と同様にして、但し実施列１０Ｇ工程のエステル
の代りに、本実力亀例のＡ工杓１でえたエステルを用い
、標記化合物をえた。融点１．８１−１８３°ｃ。 実施例７ ／Ｉ−（３−（４−アセチル−３−ヒ１くロキシー２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２−フルオル−
ベンゼン酢酸 Ａ工程：４−メトキシ−２−フルオルアセトフェノンの
合成 実施例１のＡ工程と同様にして、但し２゜３−ジクロル
アニリールの代シにｍ−フルオルーアニリールを用い、
傅記化合物をえ／こ。 一点５０−５２℃。 Ｂ工程：４−メトキシ−２−フルオルヘンゼ実施例１の
１３工程と同様に、但し２，３−ジクロル−４−メトキ
シアセトフェノ′ンの代りに１１−メトキシ−２−フル
オルアセトフェノンを用いて、標記化合物をえた。沸点
＋−１２−１１５°Ｃ／ １ ｔｏｒｒ。 Ｃ］二；％ｌ ： ４−ヒドロキシ−２−フＪレオルヘ
ン実施例１のＣ工程と同様にして、但し２゜；３−ジク
ロル−４−メトキシヘンゼン自省酸メチルエステルの代
ｐに４−メトキシ−２−フルオルヘンセン酢酸メチルエ
ステルを用い、４−ヒドロキシ−２−フルオルベンゼン
９’ＩＥ酸を粘着性の固体としてえた。これをＨののメ
タノール溶液で処理し、標記化合物を油状物質としてえ
た。ＮＭＲスペクトル： （ｐ、ｐｍ ）（ＣＤＣ１３
） ： ３．７０ （３Ｉ−Ｉ、 Ｓ ＸＣＨ３
０）、３．５ ５ （２Ｈ，，８％ ＣＨ２）。 Ｄ工程＝２−フルオル−４−ジメチルチオカルバモイル
オキシベンゼン酢酸メチ ルエステルの合ノ戎 実施例１の１〕工程と同様にして、但し／１−ヒドロキ
シ−２，３−ジクロルヘンセン酢酸メチルエステルの代
りに４−ヒドロキシ−２−フルオルヘンセン酢酸メチル
エステルを用い、標記化合物をえた。融点］］３−］］
／ＩＱＣ８ Ｅ工程：２−フルオル−４−ジメチルカルバモイルチオ
ベンゼンＱ’ｌ： ｔ’１２メチルエステルの合成 実施例ｊのＥ工程と同様にして、但し２゜３−ジクロル
−４−ジメチルチオカルバモイルオキシベンゼン１１！
’ｊ ｅメチルエステルの代９に２−フルオル−４−ジ
メチルチオカルバモイルオキシベンゼン酢ｒｔ２メチル
エステルを用い、標記化合物をえた。融点７９−８１°
゛Ｃ９Ｆ工程：２−フルオル−４−メルカプトヘンゼン
酢酸メチルエステルのナトリウ ム塩の合成 実施・Ｖす１のＦ工程と同様にして、但し２゜３−シク
ロルー４−ジメチル力ルバモイルーチオヘンゼン門［酸
メチルエステルの代りに２−フルオル−４−ジメチルカ
ルバモイルチオ−ヘンセン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物の溶液をえた。これはその１Ｘ次の工程に用
いた。 Ｃ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２−フルオルヘン 実施例１０Ｇ工程と同様にして、但し実施、／ｌＪ ］
のＦ工程でえた溶液の代シに、本実施例のＦＩ程でえた
溶液を用い、標記化合′吻をえた。融点６３−６５℃。 Ｈ工程：４− （３−（／Ｉ−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２−フルオルベン セン酢酸の合成 実施例１の１１工程と同様にして、但し実施り１１１の
Ｇ工程のメチルエステルの代９に本実施例のＧ工程でえ
たメチルエステルを用い、標記化合物をえた。融点１５
４−１５６°Ｃ８実施例 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−２
−フルオルヘンセン酢Ａ工程： ４− （３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２−フルオルベンゼン酢酸メチルエ 実〃１１Ｕ例７のＧ工程と同様にして、但し４−（３−
ブロムプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシア
セトフェノンの代りに、４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノン
を用い、標記化合物を油状物質としてえた。 元素分析 計算値： ｃ 、 ６１．３１ ；Ｊｌ、 ６．ｏ４；
Ｆ、４．２１ ；Ｓ 、７．］ １ 。 測定値：Ｃ，６］、、０８；Ｉ（，６，５１，；Ｆ、３
．９３；Ｓ、６．６９゜ ＢＴ程： ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２−フルオルヘンセン酢酸ナトリウ 実施例７のＨ工程と同様にして、但し実施例７のＧ］二
程のエステルの代りに本実〃山側のＡ工程でえた製品を
用い、標記化合物の遊離酸を油状物質としてえた。これ
を当量のＮ ａ ＯＨ６赦で処理し、水を蒸発除去して
標記化合物をえた。融点７５−８３℃。 元素分析 計算値：Ｃ，５５，４５；Ｈ，５，５０；Ｆ、３．９８
；Ｓ、６．７３゜ 測定値：Ｃ，５５，５５；Ｈ，５，５６；Ｆ、４．７１
；Ｓ 、 ６．９９ 。 実施例９ Ａ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２−フルオルベンセンｌ１ｌＩｌ：酸メチルエステル３
のＡ工程と同様にして、但し実ｈ［！ｉ例１のＧ工程の
エステルの代シに、実施例８のＡ工程でえたエステルを
用い、標記化合物をえた。 Ｂ］ニイ呈：／Ｉ−（３−＜４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２−フルオルベンセン酢酸−８−オ キシドの合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工程
のエステルの代９に、本実施例のＡ工程でえた製品を用
い、標記化合物をえた。 実施例 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−２−フルオルヘンセン自［酸、および４．−（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）−１−プロペニルスルホニル）−２−フルオＡ
工程：’４−（３−（４−アセチル−３−ヒト・ロキシ
ー２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル）−２−フルオルベンセン酢酸メ 実施・Ｉ／ｌＪ ４のＡ工程と同様にして、但［２実施
例１のＧ工程のエステルの代９に、実施例８のＡ工程で
えたエステルを用い、標記化合物をえた。融点］、 １
８− ］ １９°Ｃ０Ｂ工程：４− （３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルスルホニ ル）−２−フルオルヘンセン酢酸、 および４．−（３−（４−アセチル− ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ ノキシ）−１−プロペニルスルホニ ル）−２−フルオルヘンセン酢酸の 実施例１の■（工程と同様にして、但し実施し１］１の
Ｃ工程のエステルの代りに本実流側Ａ工程でえたエステ
ルを用い、標記化合物の混合物’Ｅえた。これをジエチ
ルエーテルから再結晶し、ｌ−（３−（４−アセチルー
：う−ヒドロキシー２−プロピルフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルスルホニル）−２−フルオルヘンセン
酢酸をえた。−ｉ点１１．９−１、２０ ’Ｃ；０再結
晶母液をシリカケルによるクロマトクラフイで精製し、
４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−１−プロペニル）スルホニル−２−
フルオルヘンセン１」に目（？をえた。簡虫点２４９−
２５１°Ｃ０ 実 力布 ′１り１ｊ１１ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）＝３−フルオルヘン−
ピン１４′日酸 Ａ工４：’Ａ ： ４−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−３−フルオルヘンセン酢酸メチ 実施ｉメＩｊ７のＤ工程と同様にして、但し４−ヒドロ
キシ−２−フッしオルヘンセン酢自架メチルエステルの
代りに４−ヒドロキシ−３−フルオルヘンセン酢酸メチ
ルエステルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｍ ） （ＣＤＣｌ３ ）
３、７０ （３Ｈ１Ｓ ％ ＣＨ３０）、３．６０（２
Ｉ］、Ｓ ＸＣＨ２）、３．４−０ （３Ｈ１ＳＸＣＨ
３Ｎ）、３．３３（３ＩＩ、 Ｓ、ＣＨ３Ｎ）。 Ｂ工程＝４−ジメチルカルバモイルチオ−３−フルオル
ヘンセン酢酸メチルエス テルの合成 実施例７のＥ工程と同様にして、但し４−ジメチルチオ
カルバモイル−２−フルオルヘンセン！４’を二Ｎ’１
２メチルエステルの代りに４−ジメチルチオカルバモイ
ル−３−フルオルヘンセン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物を油状を白質としてえた。 Ｎ Ｍ Ｒスペクトル： （ｐｐｍ ） （ＣＤα３
）３．７０（３Ｈ１Ｓ、 ＣＨ３）、３６３（２Ｈ，
。 Ｓ、ＣＨ２）、３．０７ （６Ｈ，、Ｓ 、 （ＣＨ
３）２Ｎ）。 Ｃ工程：３−フルオル−４−ノルカフ０トヘンゼン酢酸
メチルエステルのナトリウ 実力山側７のＦ工程と同様にして、但し４−ジメチルカ
ルバモイルチオ−２−フルオル−ベンゼン酢酸メチルエ
ステルの代りに４−ジメチルカルバモイルチオ−３−フ
ルオル−ヘンセン酢酸メチルエステルを用い、標記化合
物の溶液をえた。これはそのＩ−次工程に用いた。 Ｄ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオルヘン 実施例７のＣ工程と同様にして、但し実施例１のＦ工程
でえた（＠液の代りに、本実施例のＣ工程でえた溶液を
用い、標記化合（吻を油状物質としてえた。 Ｎ Ｍ Ｒスペクトル：（ｐｐ＋羽）（ＣＤα３）］、
２．７０ （］、 ＨＸＳ、 フェノール性ＯＨ）、
Ｊ−７１−Ｉｚ 、 ＣＨ２Ｏ） 、３．６７ （３Ｈ
％ ８％Ｃｌ−１３０＞、３．５７（２Ｈ１５１Ｃ■
−１２）、２５；３（３■（，５１ＣＨ３ＣＯ）。 Ｅ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオルヘン ゼン酢酸の合成 実施例７のＨ工程と同様にして、但し、実施例７のＣ工
程でえたエステルの代りに、本実施例のＤ工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点８４−８５’Ｃ
；０実力０１１／リ １２ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
３−フルオノしヘン゛ビン門ｌ二Ｌｔ＋９ Ａ工程：／ｌ−（３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−フルオルヘンセン酢酸メチルエ ステルの合成 実カ也例１］のＤ工程と同様にして、但し４−（３−ブ
ロムプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒ１（ロキシア
セトフエノンの代シに４−（２，３−エポキシプロポキ
シ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノンを
用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｍ ） （ＣＤα３）１２
．７０ （］、 ＨＸＳ、）、７．５３ （］、 ＨＸ
ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、６．３３ （Ｉ ＨＸｄＸＪ＝９Ｈｚ）
、３．６７ （３ＨＸＳ ）、３５７ （２Ｈ，Ｓ ）
、２．５３ （３ＨＸＳ ）。 Ｂ工程：４−（：う−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシ−プロピルチオ） −３−フルオルヘンゼン酢酸の合成 実施例１の）（工程と同様にして、但し４−（３−（ｌ
Ｉ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピルチオ）−２゜３−シクロルヘンゼン酢酸メ
チルエステルの代りに本実施１ｆｌＪ Ａ工程でえたメ
チルエステルを用い、標記化合物をえた。融点１１３−
１１４℃。 実施例１３ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）Ａ工ｍ ： ’Ｉ−
ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−クロルヘンゼン
酢酸メチル 実施例７のＤ工程と同様にして、但し４−ヒドロキシ−
２−フルオルヘンセン酢酸メチルエステルの代りに４−
ヒドロキシ−３−クロルヘンセンを昨を唆メチルエステ
ルを用い、（票記化合物をえた。融点７６−７８”Ｃ。 Ｂ工程：４−ジメチルカルバモイルチオ−３−クロルベ
ンセン酢酸メチルエステ 実力由例７のＥ工程と同様にして、但し・１−ジメチル
チオカルバモイルオキシ−２−フルオルヘンセン酢酸メ
チルエステルの代シに４−ジメチルチオカルバモイルオ
キシ−３−クロルヘンゼン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｒｎ ＞ （ＣＤＣ１３）
３．６ ０ （３ＨＸＳ ）、 ３．５０（２ＨＸ
Ｓ）、２．９０（６Ｈ，Ｓ）。 Ｃ］二イ呈：３−クロル−４−メルブコブトヘンセン酢
酸メチルエステルのナトリウム 実施例７のＦ工程と同イＮＪ〈にして、但しｌＩ −ジ
メチルカルバモイルチオ−２−フルオルヘンセン酢酸メ
チルエステルの代りに、４−ジメチルカルバモイル千オ
ー３−クロルヘンゼン酢酸メチルエステルを用い、標記
化合物の溶液をえた。これをその寸＼次の工程に用い／
こ 。 Ｉ） ］二不呈：４− （３−（４−アセチル−３−ピ
ードロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）
−３−クロルヘンセ 実施例７のＣ工程と同様にして、但し実施例１のＦ工程
でえた溶液の代りに本実施例のＣ工程てえた溶液を用い
、標記化合物をえた。 融点６６−６８°Ｃ０ Ｅ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−クロルベンセ ン酢酸の合成 実施例７の１（工程と同様にして、但し実施例７のＧ工
程でえたエステルの代りに、本実施例のＤ工程でえたメ
チルエステルを用い、標記化合物をえた。融点７９−８
１°Ｃ８実施例１４ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）人工程：４− （３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ） プロピルチオ）−３−クロルヘンセ ンｒ」にｔ’ｊ；２メチルエステルー８−オキシドの合
成 実施例３のＡ工程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代シに実施例１３のＤ工程でえたニス
チルを用いて、標記化合物をえた。融点９０−９１℃。 Ｂ工程：４−（３−（ｚｉ−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−クロルヘンゼ ン酢酸−８−オキシドの合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し、実施例１のＧ工
程でえたエステルの代りに、本実施例の人工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点］ ３０−１３
２°Ｃ０実施例１５ ４−（３−（／Ｉ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−クロル
−ヘンセン酢酸 Ａ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−３−クロル ベン・レン酢酸メチルエステルの合成 実施例４のＡ工程と同様にして、但し実施例ＩのＧ工程
でえた代りに、実施例１３のＤ工程でえたエステルを用
い、標記化合物をえた。融点９８−１００℃。 Ｂ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−３−クロノし ヘンゼン酢ｌ°曖の合成 実施例１の１１工程と同様にして、但し実施例１のＧ工
程でえたエステルの代りに本実施例の人工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点１３２−１３４°
”Ｃ０実施例 ４− （３−（４−アセチル−；３−ヒ１シロキシー２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒトロキドロキシー２−
プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−クロルベンゼン酢酸メチノしエス テルの合成 実流側１３のＤ工程と同様にして、１旦し４−（３−ブ
ロムプロポキシ）−３−プロピノし−２−ヒドロキシア
セトフェノンの代りに４− （２、３−エポキシプロポ
キシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノン
を用い、標記化合物をえた。融点５５−５８℃。 １３エイｘ；：４−（３−（／Ｉ−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ） ＝２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−クロルヘンセン酢ｒ没の合成 実施例１のＨ工程と同′４５」）にして、但し４−（３
−（ｌｌ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）プロピルチオ）−２゜：３−シクロノしヘン
セン！３’ｆ 酸メチノしエステルの代りに、本実流側
Ａ工程でえたメチルエステルを用い、標記化合物をえた
。融点１２８−１２９℃。 実施例１７ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
３−クロルヘンゼン酢酸−８−オキシド ＡＩ程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−クロルベンゼン酢酸メチルエス テル−８−オキシドの合成 実施例３のＡＩ程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代りに、実施例１６のＡＩ程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点１０３−１０４
°Ｃ０−Ｂ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−クロルベンゼン酢酸−８−オキ 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工程
でえたエステルの代シに、本実施例のＡＩ程でえた生成
物を用い、標記化合物をえた。融点１１９−１２３℃。 実施例１８ ４、−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルボニ
ル）−３−クロルベンゼン酢酸 Ａ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ°キシ
ー２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル−３−クロルベンゼン酢酸メチル エステルの合成 実施例４のＡＩ程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代９に、実施例１６のＡＩ程の標記化
合物を用い、標記化合物をえた。融点９６−９８℃。 Ｂ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒ“ドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル）−３−クロルベンゼン酢酸の合 成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代シに不実施例のＡＩ程でえた生成物
を用い、標記化合物をえた。融点１１０−１１２°ｃ０ 実施例１９ ４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）ベンセン酢酸 ＡＩ程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）ヘンセン酢酸メチル エステルの合成 実施例１のＧ工程と同様にして、但し、２゜３−ジクロ
ル−４−メルカプトベンゼン酢酸メチルエステフ賜−位
針（，４−メルカプトベンゼン酢酸メチルエステルを用
い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｍ ） （ｃＤＣ１３）１
２．６７（ＬＨｌＳ）、７．６３（ＩＨ，ｄ。 Ｊ ＝ ９ Ｉ（ｚ ）、６．４０ （Ｉ Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、４．１３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ
）、３．７０（３Ｈ。 Ｓ）、３．６０ （２Ｈ，Ｓ、）、２．５７（３Ｈ。 Ｓ）。・ ＢＴ程：４−（３−（４−アセチルー：３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）ベンゼン酢酸の合 成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実力亀例１０Ｇ工
程でえたエステルの代りに本実施例のＡＩ程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点９４°Ｃ０ 実施例２０ ４、−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）ベンセン酢酸 ＡＩ程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒ下ロキシ
ー２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）ベンゼン−酢 実流側４のＡＩ程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工程
でえたエステルの代９に、実施レリ１９のＡＩ程でえた
エステルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル：（ｐｐｍ）（ＣＤα３）１２．６７
（］、Ｈ，Ｓ）、 ７．６３（ＬＨｌ ｄ。 Ｊ−＝９Ｈｚ）、 ６．４０ （Ｉ Ｈｌ ｄＸ Ｊ
＝９Ｈｚ）、４．１ ３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈ
ｚ ）、３．７ ０（３Ｈ１Ｓ ）、３．６ ０
（２Ｈ，Ｓ ）、 ２．５７＜３ＨＸ Ｓ）。 Ｂ工ａ：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−ヘンセン 酢酸の合成 実施・し１１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＣ
工程でえたエステルの代りに、本実施例のＡ工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた、融点１３２−１３
４°Ｃ０実施例２１ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−メチルプロピルチオ）−ヘン
セン酢 ｌ被 Ａ工ｇ ： ４− （３−ブロム−２〜メチルプロポキ
シ）−２−ヒドロキシ−３−プ ロピルアセトフェノンの合成 ２．４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン１
０ｇをメチルエチルケトン２５０＋ｎｅに溶かし、これ
に２−メチル−１，３−シフロムプロパン３３４ｇ次い
でに２Ｃｏ、 １１ｇを加え、この懸７蜀液を４時間
還流下に撹拌した。固体をＰ別し、十分にアセトンで洗
浄し、Ｐ液を蒸発乾固し、シリカケルによるクロマトグ
ラフィでイ：ｎ製して標記化合物を油状物質としてえた
。 ＮＭＲスペクトル：（ｐｐｍ）（ｃＤα３）３．９５
（２ＨＸ ｄＸ Ｊ＝７Ｈｚ ）、３５５（２１（、ｄ
、、Ｊ＝７Ｈｚ ）１．２０ （３ＨＸ ｄ、。 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）。 Ｂ工４呈：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−メチルプロピル）−チオヘン 実施例１９のＡ工程と同様にして、但し４−（３−フロ
ムプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセト
フェノンの代９に、本実施例のＡ工程でえたアセトフェ
ノン誘導体を用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル：（ｐｐｍ）（ＣＤＣ１３）１、２．
６５ （ＩＩＩＸＳ ）、７．５８ （Ｉ Ｈ，ｄ。 Ｊ ＝ ９１−１ｚ ）、６．４０ （］、 Ｔ−１、
ｄ 、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）、３６０ （３ＨｌＳ）、
３５０ （２ＨｌＳ）、２．５５ （３Ｈ１Ｓ ）。 Ｃ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） −２−メチルプロピルチオ）−ヘン セン酢酸役の合成 実姉例１の１１工程と同様にして、世し実施クリ１のＣ
工程でえ／ζエステルの代りに本実施クリの１３工程で
えたエステルを用い、４〕１“Ｌｊ己化合物をえた。融
点９６−９８°Ｃ０ 実施例 ４−（：う−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキＡ工程： ４− （
３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）一 実施例２のへ工程と同様１（シて、但し実姉例１のＦ工
程でえた生成物の代りに、４−メルカプトヘンセン酢酸
メチルエステルを用い、標記化合物を油状物質としてえ
た。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｒｎ ） （ＣＤＣＪ３）
］、 ２．７７ （Ｉ ＨｌＳ）、７．６７ （］、
Ｉ（、ｄ。 Ｊ ”” ９ ）Ｉｚ ）、７．２７ （２１−ＩＸｄ
、 Ｊ＝ ９ Ｈｚ）、６、’、） 、３ （
２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝９ １−Ｉｚ ） 、
６．５０（Ｊ ＨｌｄＸＪ ＝９ Ｈｚ ）、３
．６７ （３ＨＸＳ）。 １３二■二）ｌ”＋Ｉ ： ’４− （３（４−ア２チ
ル−３−ヒドロキシー２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ヘンセン酢酸の合成 実施例１の１１工程と同様にして、但し実施例１のＣ工
程でえたエステルの代９ｖｒｃ本実施例のＡＩ、９でえ
たエステルをＭｊｌハ、標記化合物をえた。融点１０５
．４°Ｃ０ 実施例２３ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキへエイーγ：４−ジ
メチルチオカルバモイルオキシ−３−フルオル安息香酸
メチルエ 実施・クリアのＤ工程と同様にして、但し１１．−ヒド
ロキシ−２−フルオル−ヘンセン酢酸メチルエステルの
代りに、４−ヒトロギシー３−フルオル安息香酸メチル
エステルを用い（Ｘ配化合物をえた。融点１０３−１０
４°゛Ｃ６Ｂエイ呈：ｌＩ−ジメチル力ルバモイルチオ
ー：３−フルオル安息’ｔＱ 酸メチルエステルの合成 実施例７のＥ工程と同様にして、但し４−ジメチルチオ
カルバモイルオキシ−２−フルオルヘンセン酢酸メチル
エステルの代りに、４−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−３−フルオル安息香酸メチルエステルを用い、標記
化合物をえた。融点７２−７ｌＩ℃。 Ｃ工程：４−メルカプト−３−フルオル安息香酸メチル
エステルのナトリウムｔＪＩＦ（の合成 実施例７のＦ工程と同様にして、但し４−ジメチルカル
バモイルチオ−２−フルオルヘンセン１′ｌ−酸メチル
エステルの代りに、４−ジメチルカルバモイルチオ−３
−フルオル−安息香酸メチルエステルを用い、標記化合
物の溶液をえた。この溶液をその１＼次の工程に用いた
。 Ｄ工程：ｌＩ−（３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒ１〜ロ
キシー２−プロピルフェノキシ）＝２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）− ３−フルオル安息香酸メチルエステ 実施例１２のＡ工程と同４）ｋ＆こして、但し、４−メ
ルカプト−３−フルオル−ヘンセン酢酸メチルエステル
の代９に４−メルカプト−３−フルオル安息香酸メチル
エステルを用い、（票Ｎ己化合物をえた。融点１２３−
１２５℃。 Ｅ 工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シル２−ブロピルフエノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）一 実施例１のＩ−Ｉ工程と同様にして、但し実ノ屯例１の
Ｃ工程でえたエステルの代りに、本実姉１列のＤ工程で
えたエステルを用い、（票記化合物をえた。融点１．７
１−１７５’Ｃ０実ｊ由１タリ２４ ４− （３−（４−アセチルー：３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）
−３−フルオル安息、Ｆ′ｒｉ”２−Ａ］二程：ｌＩ−
（３−（４−アセチルー：う−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−フルオル安息香酸メチルエステ 実ン通例３のＡ工程と同様にして、但し実施例１のＣ工
程てえたエステルの代シに、実施例２３のＤ工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた。固点１０３−１０
４°Ｃ０Ｂ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）＝ ３−フルオル安息香酸−８−オキシ 実施例１の１１工程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工
程でえたエステルの代シに、不実施レリの人工仕でえた
エステルをノ旧いて、（票を己化合物をえた。：゛よ点
７２−７４℃。 実施例２５ ／ｌ −（３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスル
ホニル）−３−フルオル安息香 １隻 Ａ工１呈：４−（３−（７Ｉ−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシ−プロピルスルホ ニル）−３−フルオル安息香酸メチ ルエステルの合成 実施例４のＡ工程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代りに実施例２３のＤ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｍ ） （ＣＤＣ１３＞１
２．７ ５ （Ｌ Ｈ、Ｓ ） 、 ７．
８ ５ （］ Ｉ−Ｉ 、 ｄ １Ｊ ＝
９ Ｈｚ ）、６．３５（ＩＨｌｄＸＪ ＝ ９ Ｈ
ｚ）、３、９５ （３Ｉ−Ｉ 、 Ｓ ）、２．５４（
３Ｈ１Ｓ）。 Ｂエフ１♀：、１−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシ−プロピルスルホ ニル）−３−フルオル安息香酸の合 成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＧ］二
程でえたエステルの代Ｉ）（／こ、本実施例（Ｄ Ａ工
程でえたエステルを用い、標記化合へ勿 イヒ え プ
こ 。 １・１１東 点 １． ２ ８ − ］
２ ９ °Ｃ０実施例２６ ４−− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオル安
息香酸 Ａ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオル安息 香酸メチルエステルの合成 実施例２３のＤ工程と同４子にして、但し・１−（２，
３−エポキシプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロ
キシアセトフェノンの代りに４〜（３−フロムプロポキ
シ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノンを
用い、標記化合物をえた。融点６２−６５℃。 Ｂ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオル安息 香酸の合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実力ｍ例１のＧ工
程でえたエステルの代りに本実施例のへ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点１２８−１２９℃
。 実施例２７ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒＩくロキシー２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオル安息
香酸−８−オキシド八工程：４− （３−（４−アセチ
ルー：３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオル安息 香酸メチルエステル−８−オキシド の合成 実力ｍ例３の人工程と同様にして、但し実施′し１１１
のＧ工程でえたエステルの代りに実ｈＷ例２６のＡ工程
でえたエステルを用い、標記化合物をえた。ＩＪ！点１
０８−１０９°゛Ｃ０■３工程：４− （３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオル安息 実施例１の■（工程と同様にして、伏し実施例１のＧ工
程でえたエステルの代シに本実施例のＡ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点１７５− ＋−７
Ｇ°Ｃ０実施例２８ ４− （３−（／ｌ−７セチルー３−とドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−フル
オル安、ＩＪ、香酸 へ工程：１ｌ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−３−フルオ ル安息香酸メチルエステルの合成 実施例４のへ工程と四桶にして、但し実ス・＆・ρす１
のＧ工程てえたエステルの代りに実ＪＡ例２６のＡ工程
でえたエステルを用い、標記化合物をえた。融点１０２
−１０３°Ｃ，−１３丁程： ４− （３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−３−フルオ 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＣ工程
でえたエステルの代シ、本実施例のＡ工程でえたエステ
ルを用い、標記化合物をえた。融点１８１−１８２℃０ 実施例２９ ／ｌ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルシアナミド）−ベンゼン酢
酸 Ａ工程：４−シアナミドベンゼン船酸メチルｐ−アミノ
ベンゼン酢酸メチルエステル１６５ｇ、酢酸ナトリウム
１４ｇ、および水］、 、５７ｎｅからなる混合物を０
℃に冷却し、これにＣＮＢｒ １．３ ＆を加えた。こ
の懸濁液の温度が室温になってから、−晩中これを撹拌
した。 沈ＩＩ！９ ’ｔｃ Ｆ別し酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶して標記化合物をえた。ｔＪ１点７７−７９°Ｃ
０１３二［二杵：ｓ−（３−（４−アセチノし−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルシアナミド）−ベンゼン酢 実施例１のＣ工程と同様にして、但し４−メルカプト−
２，３−ジクロルヘンセン凸１三酸メチルエステルの代
りに、４−シアナミドベンゼン酢酸メチルエステルを用
い、標記化合物をえた。融点９２−９３°Ｃ０ Ｃ工程：／Ｉ−（３−（／ｌ−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） プロピルシアナミド）−ベンゼン酢 実施例１のＩ（工程と同様にして、但し、実施例１０Ｇ
工程でえたエステルの代シに本実施例のＢ工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点１３０−１３１
℃。 実施例３０ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）Ａ］二程：４−（３
−フロムプロピルチオ）−δ−オキソベンゼンブタノー
ル（Ｄお よび４−（３−〕〕゛ロムプロピルチ オンーδ−ヒドロキシベンゼンブタ ノ−（３−フロムプロピルチオ）−γ−オキソベンセン
ブタン酸３．４ ｇ（１０，３ミリモル）をＴ ＨＦ
２５ ＋ｒｉｊ！ ＶＣ溶かし一１５°Ｃに冷却後、こ
れにボラ：／ ／ Ｔ ＨＦ 錯体］、 Ｏｙｄ （１
，Ｑ、／１ミリモル）を１時間かけて滴下した。えられ
た溶液を１２時間撹拌して室温にあだ５めた。 この反応混合物をメタノールで稀釈し、３０分間撹拌し
た。えられた溶液を蒸発１乾固し、残液をトルエンに溶
かし、０℃に冷却した後、過料のジアゾメタンで処理し
／ζ。１２時間後、反応混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ
で精製して標記化合物（Ｉ）および（ｎ）をえ／ヒ。 化合」勿（１）の質量スペクトルＭ＋２９８化合物（１
■）の質量スペクトルＭ＋３００Ｂ工千♀：４− （３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ） プロピルチオ）−δ−ヒドロキシベ 前Ａ工程でえた化合物（ＩＩ）２．０ 、？ （６，２
５ミリモル）、’２．４−ジヒドロキシー３−プロピル
アセトフェノン１．９４ｇ（１０ミリモル又およびに２
ＣＯ３２，７すｇ（２０ミリモル）をメチルエチルケト
ン２ Ｏｍｅ中で６時間加熱還流した。えられた反応混
合物τ室ｆ品に冷却し、ｒ過後、Ｅ液を蒸発乾固し、Ｊ
（ＰＬＣによシ精製して標記化合物をえた。 元累分析 計算値： Ｃ，６６，６４：Ｈ，７，４６；Ｓ、７．４
１゜測定直： Ｃ，６６，６５；Ｈ，７，４０；Ｓ、７
．３０゜実施例３１ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホ実施例３０のＢ工程
でえた化合物１．０．９（２３２ミリモル）をクロロホ
ルムに溶かし、０°Ｃに冷却後、これにｍ−クロル過安
息香酸１、Ｊ？（４，８ミリ尚量）のクロロホルム溶液
を滴下した。この反応液を０℃で１時間撹拌した後、水
酸化カルシウム５９０ ｍｇを加えて、２５分間撹拌し
た。えられた反応混合物を７濾過し、ｅ液を蒸発乾固し
、残ｍを酢酸エチａ７ヘキサンから再結晶して、標記化
合物をえた。 融点７４．−７５℃。 元素分析 針具値： Ｃ，６２，０５；Ｈ，６，９４；Ｓ、６．９
０゜測定値： Ｃ，６２，０７：ｌ（，６，９２：Ｓ、
６．７２゜以下、同様に次の化合物をえた。 実施例３２ Ｄ 、Ｌ−，１−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−α−ヒ
ドロキシｔ・ンセン酢酸元累分析 計算ｉ１４ ： Ｃｒ ６３．２９ ： Ｈ＋ ６．０
４ ： Ｓ ｒ ７．６８ 。 測定値： Ｃ，６３，２６；ＩＩ、６．１３；Ｓ、７．
５０゜実施例３３ Ｄ、Ｌ−４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−α−
ヒドロキシベンセセン元素分析 計搬、値： Ｃ，５８，６６；Ｈ，５，８２；Ｓ、７．
］２゜測定値： Ｃ＋５８．７５：Ｉ−１，５，８５：
Ｓ、６．９７゜ｉ’Ｊ！点１６０ ＝ １６１°ｃ。 実施例 Ｄ、Ｌ−／Ｉ−（３−（４−アビチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）プロポ元素分析 、１１ 表１−１直 ：Ｃ，６５，６６；Ｈ，６，５
１゜１１１１１ンＪｔ値：Ｃ，６５，７９；Ｊ（，６，
５６゜実施例３５ Ｄ 、Ｌ−−４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フ
ロム−α−ヒドロキシヘンＤ 、Ｌ−４−−（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルチオ）−３−フルオル−α−ヒドロキシベ実
施例３７ Ｄ、Ｌ−２−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プ実流側：う８ ４−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−３
−メチル−３（Ｅ）〜フ実流側３９ ４−（７Ｉ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｅ）−フ実流側４０ ４− （４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピノしチオ）フェニル）
−３−メチル−３（Ｚ） −フテン酸メチルエステル 実施例４１ ／１．−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）
−３−メチル−３（Ｚ）−ラテン１浚 本発明の化合物で不斉炭素を有するものは、個々の分割
された光学異性（４およびラセミ体を含むものとｉＩＪ
￥釈されたい。 出１１脈人 メルク フロスト 力ナタ。 インコーボレーテツド 第１頁の続き ９Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ０
７Ｃ１２５１０８６６６７−４Ｈ １４７１０６６６６７−４Ｈ １４７／１４ ６６６７−４ Ｈ
１６１１００７１４４−４Ｈ ＠発 明 者 レジャン・フォーティンカナダ国エッチ
１エッチ１エヌ ３ケベツク・モントリオール・ プールヴアード・レジャー４８２０ ０発 明 者 イヴアン・ギュインドンカナダ国エッチ
９シー１ワイ７ ケベック・−イル・ビザード・プ ラス・クロツセ４０９ ０発 明 者 ジョシュア・ロカツチ カナダ国エッチ７ダブリユ４ジ −９ケベツク・ラヴアル・ショ ムデイ・カンタベリー・スクエ ア４１６ ０発 明 者 クリスチャン・ヨアキムカナダ国エッチ
３エックス２イ −５ケベツク・モントリオール ・コート・エステ−・ルク・ロ ード５７７０アパートメント１２ 手続補正書 昭和５８年１２月２７ト１ 特許庁長官 若杉和夫殿 １事イ・１の表示昭和５８年 特 許 願第１８°９９
８万２ 発明の名称 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人 ６捕１１：、の内外 別紙のとおり （１）「特許請求の範囲」を別紙のとお
同定されたのであるか、実際にはその月占夕己は、１９
３８年オーストラリアにおいて、研究者達が、平濶筋を
徐々に収出さぜる緩作用・１勺−物質（Ｓ ＲＳ ）を
発明した時に始且つている。ロイコトリエン類の化学的
同定によりえられた知見から、このＳＲ８は、プロスタ
クランシン類やトロンホキサン類に化学的に関係した、
それまでは未知の３種の物質の混合体であることが判明
した。ロイコトリエン類は、白血球によって造られ、３
個の共役二重結合を有するので、このように名付けられ
た。ロイコトリエン類は肺の末梢小気道、および気管や
気管支なとの中火大気道に主として影響をおよほす。花
粉や塵埃などの」；うなアレルキー誘発因子か存在する
と、刺戟された細胞の膜内に捕獲された脂肪物質から、
ロイコトリエン類か生産される。このｆＦｌｌｌ胞内て
おこる一連の反応によって、異才中のロイコトリン＞、
ｌ’ｊ ｌ絹が生成し、細胞膜を透過して血液中に運は
れる。そして気道の狭塞を起こし、呼吸不能に到らしめ
る。 発明の目的 本発明の目的は、このロイコトリエンの作用を防止する
拮抗体として、あるいはロイコトリエンの合成を阻止す
る抑制剤として、作用する化合物を提供することである
。本発明の他の目１」υは、経口後４により、このロイ
コトリエンの作用を防止するあるいはその合成を阻止す
る化合物を提供することである。さらに他の目的は、吸
入投与、静脈内後布、直腸内股布、局所股布、皮下又は
筋肉内等の非経口膜力、あるいは鼻からの投与によって
、上記の効果をおさめる化合物を提供することである。 又他の目的は、このような化合物の製造方法を提供する
ことであり、又その合成に有用な中間体を提供すること
てあ−リ、これらの化合物を投与するのに適した栗創処
力を提供することである。本発明のこれらの１」的およ
びさらに他の目的は、以下述へるところから明らかにな
るであろう。 詳１誦な説明 本発明はロイコトリエンに対し拮抗体として作用する化
合物に関する。又その製造方法、製造に用いられる中間
体、およＯ・その化合物の使用方法に関する。本発明の
化合物は、対ロイコトリエン拮抗活性を有するので、抗
喘息、抗アレルギー、および抗炎症剤として有用で・チ
シ、アレルギー性が炎、および慢性気管支カタルの治療
に、又乾癖やアトピー性湿疹のような反Ｊｉｂ病の治療
にも有効である。これらの化合物は更らに心臓血管を含
む血讃系に関するロイコトリエン類の作用に拮抗ずへ又
はその作用を１１１止するのに有用である。 本発明の化合物は次式のいずれかて表わされ、その製剤
上許容される塩又は１゛俊イ・］加塩を含む。 Ｒ” Ｘｌ１式中、Ｒ
は夫々独立に、Ｈ原子；ｏｎ基；直鎖状又は分岐状であ
ってよいＣ１−０６アルキル基；直鎖状又は分岐状であ
ってよいＣ，Ｃ６アルケニル基；トリフルオルメチル基
；直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ６アルコキシ
基； Ｓ Ｈ基；１〔鎖状又は分岐状であってよい自−
０６チオアルキル基；フェニル基；置換基として自−Ｃ
３アルキル又はハロケンを有するフェニル基；ヘンシル
基；アルキルの炭素原子数が２〜４個のフェニルアルキ
ル基；ハロケン原子；アミノ基；Ｒ４がＨ原子又は直鎖
状又は分岐状であってよいＣ１−Ｃ６アルキル基である
ところのＮ（Ｒ４）２基； Ｃ００Ｉえ４基；ＣＨ２０
Ｒ４基；ホルミル基；ＣＮジＩにトリフルオルメチルチ
オ基；又（／ｉニトロＪｌ’） ’ｆ ｋわし、谷Ｒ’
ｕ夫々独立に、Ｒ４基１０１１．１ノｌｌｙ’ ＋Ｃ
ｏｏｌえ４基；Ｎ（Ｒ４）２基；ＳＲ４基： Ｃ１１２
ＯＲ１基；又はＣＨＯ基を表わし；あるいは二つのＲ’
Ｙ′ばＳ原子、スルフィニル基、スルホニル基、Ｒ１１
がＨ原子、直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ４ア
ルキル基、直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ４ア
ルカノイル基、フェニルスルホニル基、又はトシル基、
であるとＩ ころの５＝ＮＲ，、基；ＲＩ２が■（原子又は直鎖状又
は分岐状であってよい自−Ｃ４アルキル基であるところ
のＮＨ＋４基：Ｒ１３か直鎖状又は分岐状であってよい
Ｃ，−Ｃ４アルキル基又は直鎖状又は分岐状であってよ
いＣ，−Ｃ４アルコキシ基であるところの Ｏ １ Ｎ−Ｃ−Ｒ，３）ｉＫ：ＮｃＮ基、 Ｃ■Ｉ２ツー８、又はｃ＝ｏ基を表わす。 Ｙ ｉ： Ｙ ’又はＯ原子を表わす。 Ｒ、は夫々独立に、Ｈ原子又はｃ、−Ｃ３アルキル基を
表わす。 ｍは夫ノ？独立にＯ〜６の整数を表わす。 ７Ｒ７ ＼で Ｒ６は夫々独立に■Ｉ原子又はＣ，−Ｃ４アルキル基を
表わし、 Ｒ７は夫々独立にＮ原子、又はＣ，−Ｃ４アルキルジ１
りを表わし、 Ｒ８は夫り独立にＴ（原子又はｃｌ−Ｃ４アルキル基を
表わずか、括弧内のＣとＣが三重結合て結びついている
ときｕ Ｒ８は存仕しない。 Ｒ５はＣＯＯＲ４基；ＣＩ−■２０■Ｉ基；ＣＨＯ渚１
；；テトラゾリル基；ヒ１くロキシメチルケトン残Ｊ、
ｉｊ ；Ｒ１４がＯＩ−１基、Ｃ，−Ｃ６アルキル基、
Ｃ、−Ｃ６アルコキシ基、フェニル基１．１直換基とし
て自−Ｃ３アルキル、ｃｌ−ｃ３アルコキシ、ハロケン
、ＯＨ、ハロアルキル、ＣＯＯＨｌＣＮ、フォルミル、
Ｃ，Ｃ６アシル、又（Ｉ′１ｃ１ｃ４パ〜フルオルアル
キルを有するフェニル基であるところのＮ ＦＩ Ｓ
０２Ｒ４４基； Ｃ０ＮＨ３０２Ｒｚ基； ＣＮ 、Ｊ
ｊ！； ；ＣＯＮ （Ｒ７）２基；酸性ＯＨ基を含む中
環又は二環式複素環残基；又はＣ０ＯＲ＋ｓＷｉζを示
す。但しＰ−１５なよ Ｒ
６（−ＣＨ２） −Ｃ（ＣＨ２） −Ｒ＋ ａであっ
て、Ｒに ＼てＳ（は夫）２独立にＯ〜３の数、Ｒ１６は（Ａ）３
〜１２個の核炭素原子を含み、ＮおよびＳから運はれた
１又は２１固の核へテロ原子を含む（但し少くとも１個
＋ｄ Ｎ原子）単環又は二環式複素環残基であって、各
項ば５又は６員屋である。あるいは （Ｂ） Ｗ−Ｒ，７基である。但しこ＼でＷはＯ原子
、Ｓ原子、又はＮ ＩＩ基を示し、Ｒ１７は炭素原子数
２１以下の（１）炭化水素残基又は（２）有機非環式カ
ルボン１峻のアシル基又は環中のへテロ原子数か１以下
のイ〕截単５７式カルホン酸のアシル基を示ず。 ｒ ：ｌ’、−よひｑ（は夫々独立にＯ〜２０の数を示
ず、イｊ！シｒとｑの合Ｈ」は２０ケ越えてはならない
。 １） （ｆｉＯ又はｌの数を示す。 Ｒ３１Ｉ′ｉ後掲の■式又はｖ式に示すごとく、直鎖状
又は分岐状であってよいＣＩ Ｃ６アルキル基又は直鎖
状又は分岐状であってよいＣ３−Ｃ６アルケニル基を表
わす。 Ｒ９は直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ６アルキ
ル基； ＯＴＴ基、直鎖状又は１分岐状であってよいｃ
、−ｃ６アルコキシ基：又は（ＣＲ２） Ｒ５基を表
わす。 Ｒ’Ｉ ＯばＦ（原子、直鎖状又は分岐状であって（、
） よいｃ、−Ｃ６アルキル基；Ｒ４Ｃ−基、又はＲ４０Ｃ
■■２−基を表わす。 上に述べた置換基の定義に加えて、Ｘ１弐又は）３１式
の化合物は、Ｒ２が ７Ｒ７ 本式で丁１６ 、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ５＋ ｒ ｒ ｐ ＋
および（１は上述のとおりである。但しＲ７の１つか０
）（基であるときはＹ′ばＯ原子であってもよい。 と５で用いた゛′夫々独立に″という用ｉ４ｊあるいｔ
」−それに相当する用語は、多くの「り能な位、、１的
異性体および／又は可能な構造変化を記述するのに用い
られている。例えば上記のＲ２Ｒ７’Ｒ７ よびｑは炭素原子数がＯ〜２０ ＋１Ｖ＋の可能なアル
カン鎖を示し、夫々置換基としてＲ６およびＩＩ ７を
持つものである。このアルカン鎖の竹炭素原子に結合し
ているＲ６および／又はＲ７ｊｉＱ侠基は互いにＳ′４
なっていても工い。従ってセクメント−（ＣＲ６１ｔ７
） −および−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−は次のような種々
の構造を有することを扇味する。 ＨＣＨ３Ｉ ＨＯＨＨＨＨ 本発明の化合物はいくつかの異なった経路を経て製造さ
れる。１つの方法は次式■の化合物と、次式ＩＩの、ア
ルキルを１δ換基として有して論でもよいハロアルケニ
ルとを反応させて、次式■の相当する２−ヒドロキシ−
４−アルケニルオキシアセトフェノン誘導体を造Ｄ （
１１式において、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ６は夫々
独立にＨｉたはＣ，−Ｃ４アルキル基を示す）、このア
セトフェノンｎ％ ４ 体のクライゼン転位によって次
式１■の２，４−ジヒドロキシ−３−アルケニルアセト
フェノン誘導体をうる。この転位反応は、ｌｌ１式の化
合物を無溶媒で、−または、例えばシクロルヘンゼンの
ようなハロケン化炭化水素なとの高ｖ１）点射媒中で約
１６０ないし約２１０°Ｃに加熱することによって行な
われる。次Ｋ ＩＶ式の化合物の二重結合を、例えばＰ
ｄ／Ｃなどの；」ｊ（媒を用する接触水添などによって
還元して、■式の相当する飽和化合物をうる。 １１ 次いでＶ式の化合物を、次式Ｖｌａのジハロアルカン又
は次式Ｖｌｂのジハロアルケン（式中ＸＸＲ，およびｍ
は上記と同じ意味を有する〕と反応させて、次式■の４
−ハロアルコキシ−３−アルキル−２−ヒドロキシアセ
トフェノン誘導体をつる。この反応は、■式の化合物お
よびＶｌａ式又はＶｌｂ式の化合物と混合し、例えばメ
チルエチルケトン（Ｍ Ｅ Ｋ ）、アセトン、テトラ
ヒドロフラン（Ｔ ＨＦ ）、トリクライム、ジクロル
メタンなどの不活性溶媒中で、塩基の存在下に還流する
ことによって、行なわれる。還流昌度は６０〜１３０゛
Ｃ程度が好ましい。塩基としては例えｄ、ＬｉＣＯ３＋
Ｎａ２ＣＯ３又はに２Ｃ０３などのアルカリ金属炭酸塩
を用いれはよい。 Ｖｉａ式のジハロアルカンの具体例としては、１．３−
ジブロムプロパン、２−メチル−１゜３−シフロムプロ
パン、２，２−ジメチル−１，３−ジブロムプロパン、
３−クロル−２−クロルメチル−１−プロペン、■、３
−ジブロムフタン、■、４−ジブロムブタン、１゜５−
シフロムペンタン、１．６−シフロムヘキサン、】、７
−シフロムへブタン、１，８−ジブロムオクタン、１，
９−シフロムノナン、ｉ−、］、 ］Ｏ−ジブロムテカ
ンおよび１゜１２−シフロムドデカンがあげられる。Ｖ
Ｉｂ式のジハロアルケンの具体列としてｅよ、１゜４−
シフロム−２−ノナンかりげられる。 Ｘ −（ＣＪ（） −Ｃ−（Ｃｌ） −Ｘ Ｖ
ｌａｍ ｍ 弧 Ｒ′ Ｘ−（ＣＨ）、ｒｌ−Ｃ二重 （ＣｆＩ）ｍ−Ｘｖｌ
ｂジハロアルカン又はジハロアルケンの代りにエピハ
ロヒドリン、例えはエピクロルヒドリンをＩＶ式又は７
式の化合物と同条件下で反応さぜ、次式ｖ■の４．−
（２、３−エポキシプロポキシ）−３−アルキル（又１
ｄ ３−アルケニル）−２−ヒドロキシ−アセトフェノ
ン誘尋体を合成してもよい。 別の方、去では、１１式の化合物と７式の化合物とを反
応さぜ、次式■の４−アルケニノしオギシー：う−アル
キルー２−ヒトロキシーアービトフエノン誘導体をえ、
これを例え（１′、ｌ−＋１〕−クロル過安息香酸外ど
の有機過酸てエボキシイヒしてＶｌｌ式の化合物を造る
。 ３ ■１式の化合物と次式Ｘの化合物との反応を、７式の化
合物とＶｉａ式又はＶｌｌ）式の化合物との反応と同し
条件下で行うと、Ｘ弐ヌはＸｌｌ ：ｃｅの化合物かえ
られる。 ■ｌ１式の化合物とＸ式の化合物との反応を、７式の化
合物とＶｉａ式又はＶｌｂ式の化合１勿との反応と同じ
条件下で行なうと、ｎＴか１の場合のＸ１式の化合物か
えられる。 こＸで、Ｙ′が−ＣＩ（２−のとき、Ｉ（Ｙ ’はメチ
えばジチオアセタールのようなイ呆護され／こアルテヒ
ド基である。 Ｙ′がメチレン基又はカルボニル基のときには、例えは
リチウムジイソプロピルアミド、あるいはメチルリチウ
ムなとの強塩Ｊｉ！；をＸ式の適当な化合物と共に、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中で用いる。 Ｘ式の化合物ば、次式Ｘｌ１ｌＪ：（の化合物とアシル
ハライド又は酸無水物とのフリーチルクラフッ反応によ
って造られる。 式中、Ｐはｘ−■原子又は１］１１えはメチル、ヘンシ
ル、ｐ−ニトロヘンシル、又は３−いｉ −ニトロフェ
ニル）−１−フェニル−１−オキソ−３−プロピル等の
保護基を示す。 Ｘｉ式又ｉ１： Ｘｌ１式の他の化合物は、■１式の化
合物とＸ式の化合物とを、７式の化合・勿とＶ Ｉ ａ
式又はＶｌｂ式の化合物との反応の場合と同し条件で反
応させることによってン−られる。 あるいは、Ｘ式又はＸｌ１式の化合物は、Ｘ式の化合物
と、■Ｉａ式又はＶｌｂ式の化合物又はエピハロヒドリ
ンとを、Ｎ’ｌ１式の化合物をつる場合と同じ条件で反
応さぜ、次式）：ｌＶａ、λｌＶｂ。 又はＸＩＶｃの化合物を夫々造り、これと７式の化合物
とを同一条件で反応させて造られる。 Ｒ３ Ｂ去では、ＸＸ・１■式のスルホンカルホン酸を適当な
ハロケン化アルキルと、塩基の在任下に同様に反応させ
て、相当するプロトラックエステルをつる。 Ｃ法： ＸＶＩ（Ｙ’＝ＳＯ又は５Ｏ２） Ｃ法では、Ａ法の反応生成物であるプロドラックエステ
ルを選択的（ｃ ７６化してそのスルホン又はスルホキ
シド化合物に転換する。 上記の諸７：Ｉ４造において、（Ｒ２中の）Ｒ７がＯＨ
基であり、Ｒ＝、７１１”ＣＯＯＨ基である場合は、ラ
クトン環が形成されて、ヒドロキシ酸のプロドラック体
として作用することかできる。例えは式ＸＩＸ ３ の化合物を、トリフルオル酢酸すとと反応脱水させ、次
式のラクトンをうる。 このラフＩ・ンは哺乳動物に経口投与すると、生体内で
そのヒドロキシ酸を遊離する。 Ｘ式又はＸｌ１式の化合物の、予防又は治療の」場合の
用量は、もちろん、病気の種類、病状の程度、刈弐又は
Ｘｌ１式の１丙々の化合物、および膜力経１１１６によ
って異なる。一般には、ｌｉ：ｉｉ乳動物体重１１くｇ
当りＨ量０．２−１． ＯＯｍｇ桿度のΦ［Σ凹円であ
る。 本発明の４ｉ’＜剤組成物は活性成分としてＸ式又はＸ
ｌ１式の化合物を含み、そのほか製２・バ上許容される
担体および適宜の治療成分を含んでいてもよい。本組成
物は口、直腸、ＩＮ 、肺、皮ｊ市、局所からの投与、
あるいは非１１イＩ」投１゜（皮下、筋肉内、笛１１派
内膜力を含む）なとに適した組成を含むものであるが、
最も適した投与経路は、ｌｉ；Ｖ気の種類、病状の程度
、ｉｌ？ｉｌ々の活性物質の４１Ｊｊ ’＋’ｊｉによ
って異なぁ。本薬剤絹成物は１１月Ｉの服用単位としで
提供されるのが便利であり、それは製剤技術上よく知ら
れた方法によって、調製される。 静脈内投与に適した用量は、１日当り、体重ｋｇ当りＸ
式又はＸｌ１式の化合物として０．２−２Ｑ ｍｇ程ｊ
Ｗ好捷しくは］ −１０１ｒｔｇ程度であり、経口投与
の場合は７口あプとシ体重ｋｇ当りＸ式又はＸｌ１式の
化合物としテ］ １００ ＩＩ１ｇＨＩ＆、好１しく
は５−４０ｍｇ程度である。 吸入法によって投与するには、本発明の化合物を加工容
器又は噴曲器からエアロゾルの形態で供給するのが便利
である。吸入法において好才しい製剤は、適当な手段で
粉体として吸入されるようなカートリッジとして供給さ
れる。加圧エアロゾルの場合、定量供給用バルンを供え
ることによって１回に一定量を投与するでとができる。 本発明の、経口投与および喘息治療の場合の吸入に適し
た薬剤組成物は、所定量の有効成分を、粉体、粒体、水
溶液、水中分散液、非水媒体溶液、非水媒体中分散液、
水中油摘型エマルション、あるいｕ ｒ＋ｌ＋中水滴型
エマルジョンとして含む個々のカプセル、オフラード包
、又は錠剤として供給される。このような組成物は如何
なる調製法によってル・ｌｉ製してもよいが、常に本有
効成分と１つ以」二の必要成分から成る相体と混ぜ、合
わせる工程がその方法には含せれる。一般に本組成物は
、有効成分と、液体相体又は倣粉固体用体又はこの両神
の担体と螢、均一に密接に混合し、さらに必要に応じて
、生成物を望ましい形体に成形することによって調製さ
れる。例え（ｒよ、錠Ａｌｌは圧縮成形又は型にはめて
成形される、この１易合１独以」二の副成分を任意Ｖｒ
ｃ？Ｊｂ合できる。 圧縮成形による錠Ａｌ）は、粉体又は粒体なとの自由ｏ
Ｗ動性の形態の有効成分を肩凸な１安械て圧羅ｉしてＪ
告られる。との」場合、バインター、訓滑剤、不活性４
１゛ａ釈剤、滑性、表面活性又は分散性材才用と混合す
るのは任意である。型成形による錠７１すは、粉体にし
た化合物を不活性の欣β）・稀釈剤としめらせた混合物
を適当な機１ノロ；を用いて型に入れて成形することに
よって造らｉ＋−る。各餉剤は有効成分を２５〜５００
〃１９程、Ｍ 、各オフラード包又はカプセルも有効成
分を２５〜５０ Ｑ ｍり程度詠むことが望ましい。 Ｘ式又はＸｌ１式の化合物以外に、本薬剤１」１成物は
非ステロイド糸尻炎症剤（例えはインドメタシン、１′
フプロフエン、サリンタツク、フェンツーフェンなど）
。ゾメピラック、シフラニザルなとの米イ肖ＸＡ Ｊ＋
ｉ〕ｉ’ｉｌｌ、あるいはシクロオキシケナーゼ抑制剤
等の他の有効成分を含んでいてもよい。さらに又、係属
中のケースｌ６８７６（米国出願４１７号／Ｉ５９，９
２４．１９８３年１月２１日出願、こＸに引用文献とし
て示したって開示されたような、あるいは尚該技−１１
１：ｊにおいて知られている他の物質で、ロイコトリエ
ン類の生合成を抑制する成分を含有していてもよい。本
りｈ削に１１成物は又ベナトリル、ドラマミン、ヒスタ
シル、フエネルカン等の抗ヒスタミン剤を含んでいても
よい。 このような第２の活性成分をＸ式又は）３１式の化合物
と共に含む薬剤組成ｑ／ｙＩＩ′ｒｉ、本発明のｒ（（
α囲に含１れる。Ｘ式又は■式の化合物と第２の活性成
分との重量比は１０：１から約１：１０まで変えること
ができる。 次に実施例によって本発明を説明するが、これによって
本発明は制限ブれるものではない。 実施例１ ｄ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）Ａ］二４呈：２，３−
ジクロノし−４−メトキシアＡＡｔ″ｔ３８０ ｊｊを
ＣＨ２Ｃｌ２ ］、 ０００ ｍ ＶｒＣ懸流させた液
に、塩化アセデル３１６ｇを滴下し／こ。 えられた溶液を一５゛′Ｃに冷却し、２，３−シフＤ
ｎ ７ ：ソール７０．８ｇをＣＨ２Ｃｌ２５０ ｍｅ
に溶かした故を加え、液温か室温になってから、４時間
撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、；３０分間ｉ
覚拌後、有機ノーをデカンティションで除き、水層をＣ
Ｈ２α２で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水で洗い
、乾燥ＣＮ ａ ２ Ｓ ０４により）後、小容積に１
で濃縮した。これにヘキサンを加えて結晶を生成させ、
これをＦ取して標記化合物をえた。融点７３−７７°Ｃ
０元素分、υＴ、、目算値： Ｃｒ ４９．３ ’Ｉ
： Ｈ＋ ３．６８ ；α 、３２３Ｇ。 測定値：Ｃ，４９，０９；Ｈ，３，６］；α 、３２．
３４゜ Ｂ工）ｌｈ冗２，３−シクロルー１１−メトキシへ２．
３−シクロルー４−メトキシアセトフェノン５８９、メ
タノール４５０ｎｃｅ、 ７０ ％過塩素酸溶液８８ｍ
１２からなる、混合液を０℃に冷却し、これに三硝酸タ
リ「ツム三水塩１１７ｇを加えた。この混合物を放置し
て、（１グ（ｆｉｉＪ＋が室温に戻つ−てから１８時間
撹拌した。えられた反応混合物を水７００７ｎｅ中に注
ぎ、ＣＦＩ２α２５００７１１７！で２回抽出した。抽
出（改を合わせて、水、５係Ｎ ａ ＨＣ０３溶液、さ
らに水で順次読ａ１し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）後真柴下
で接縮した。この謎縮物をシリカケルによるクロマトグ
ラフィでイ清製し、標記化合物を油状物質としてえた。 このもの’ｄ Ｎ ＴＶＩ Ｒスペクトルにより容易に
同定できた。ＮＭＲスペクトル（ＣＤの３中、単位ｐｐ
ｍ、以下同様）：３．８５（３Ｊ（、Ｓ）、３．７８
（２ＩＩ、 Ｓ ）、３．６８ （３１１ＸＳ ）。 Ｃ工＋□Ｉ！：２，３−ジクロル−／１−ヒドロキシヘ
ンセンｈ′［：酸メチルエステルの合成２．３−ジクロ
ル−４−メトキシヘンセン酢酸メチ／Ｌ エステル４６
ｊＪを濃Ｔ−Ｉ Ｂ ｒ ３５０ Ｔｎｅと共に１８
時間還流した。えられた反応混合１勿を水１．４． Ａ
中に注き、函−酸エチル（５００１７Ｉｅ Ｘ ２回）
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、
蒸発乾固後、残渣を酢ｌ）！２エチル（２０％ ） ／
ヘキサン混合液中でスラリー化し、２，３−シクロルー
４−ヒドロキシヘンセンｌ！１１・酸（ＩＡ！ｆｔ点］
８９−１９０ ’Ｃ）をえた。これをＪ’ＡＩ’ｌ酸
のメタノール許／Ｖｉ、１００１ｔｔと共に室温で３０
分間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残液をヘキサ
ン中でスラリー化し、Ｅ過、風乾して標記化合物をえた
。融点１０５−］００６°Ｃ ０素分析、計算値： Ｃ，４５９８：Ｈ＋３．４３：α
、３０．１６゜ 測定値： Ｃ，／１６．１０；Ｈ，３６５；α、３０．
１３゜ ＤエイＺ： ） ２ 、３−シクロルー４−ジメチルチ
オカルバモイルオキシヘンセン酎：酸 ２．３−シクロルー４−ヒドロキシヘンセン酢酸メチル
エステル１１．／１．９をＤ Ｍ Ｆ １．００ｍｅに
ＷＥかし、これに９９係水素化ナトリウム１．３．９を
加え、水素カスの発生がおさ捷る１て、混合液を撹拌し
た。塩化ジメチルチオカルバモイル６、５．９を加え、
室６１Ａで１８時間撹拌後、この反応混合ａＩｉ、を水
２００ ｍｄ２中に注ぎ、エーテル５００ ｍｌで抽出
した。抽出戚を水洗、乾’ｙＥ （Ｎａ２ＳＯ４） 、
真・空ｄ縮し、えられた油状物質をシリカケルによるク
ロマトグラフィで精製して標記化合物をえた。Ｎｉ！Ｉ
１点８７−イ９３°ｃ。 元素分析 計算値： Ｃ，４４，７３；Ｈ，４，０６；Ｎ、４．３
４；Ｓ、９．９５ ：α、２２．００、 測定値： Ｃ＋４４．４４；Ｈ＋４．１５；’Ｎ＋４．
０５；Ｓ、９．０５； α、２１．６５゜ Ｅ工程：２，３−ジクロル−４−ジメチルカルバモイル
チオベンセン酢酸メチル エステルの合成 ２．３−ジクロル−４−ジメチルチオカルバモイルベン
ゼン酢酸メチルエステル１０．７ｇをチッ素雰囲気下で
３０分間２５０℃に加熱した、えられた反応混合物を室
温に冷却し、シリカケルによるクロマトグラフィで］′
前装して標記化合物をえた。融点１１９−１．２２°ｃ
０元素分析 計算値： Ｃ，４４，７３；Ｈ，４，０６；Ｎ、４．３
４；Ｓ、９．９５；α、２２．００ 、。 測定値： Ｃ，４４，５０；Ｈ，４，２１；Ｎ、４゜２
５；Ｓ、１０．１９；α、２２．５７゜ Ｆ工程＝２，３−ジクロル−４−メルカプトベンゼン酢
酸メチルエステルのナト ２．３−ジクロル−４−ジメチルカルバモイルチオベン
ゼン酢酸メチルエステル３２２ｇを、ナトリウムメトオ
キシド８５５ ｍ９をメタノール６０ｆｎ１．に溶かし
た液と共に１時間還流した。えられた反応混合物はメタ
ノール６０ｍ１中に標記化合物の（ナトリウム塩）約１
０ミリモルを含んでおり、この液をその捷１次のＧ工程
に用いた。 Ｇ工程： ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２，３−ジクロル Ｆ工程で−えられた溶液３０ｍ１に、４−（３−プロム
プロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンＬ７３ｇを加え、２時間還流した。えられた反応
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４） 、真空濃縮後、シリカ
ケルによるクロマトグラフィで精製して標記化合物をえ
た。融点８２−８５℃。 Ｈ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２，３−ジクロル ベンゼン酢酸の合成 Ｇ工程でえたエステル９６４１１１４？をｌ Ｎ Ｎａ
ＯＨ溶液１０ｍ１にとかし、メタノール３０ ＋ｎｌと
共に３０分間還流した。揮発分を真空蒸発し、えられだ
残渣を水に溶かし、溶液を２０％クエン酸で酸性にし、
酢酸エチルで抽出を行なった。抽出液を水洗、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４） 、真空濃縮して、標記化合物をえた。融
点１１９−１２２°ｃ。 実施例２ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−２
、３−ジクロルベンゼン酢酸：４− （３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２，３−ジクロルヘンゼン酢酸メチ ルエステルの合成 実施例１のＧ工程と同様に、但し４−（３−ブロムプロ
ポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノ
ンの代シに４−（２゜３−エポキシプロポキシ）−３−
プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、標
記化合物をえた。融点８５−８８℃。 Ｂ工程：４−（３−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２ ′−ヒドロキシプロピルチオ）−２゜ ３−ジクロルベンゼン酢酸の合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し、実施例１のＧ工
程でえたエステルの代シに本実施例のＡ工程でえたエス
テルを用いて、標記化合物をえた。融点１．５１−１５
３℃。 実施例３ ４− （３−（／Ｉ−アセチル−３〜ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２，３−ジクロ
ルベンセン酢１ｌ−Ｓ−オキシド Ａ工程： ４− （３−（／Ｉ−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２，３−ジクロル ベンゼン酢酸メチルエステル−８− オキシドの合成 実施例１のＧ工程でえた生成物１４ｇをＣＨ２ｃｅ、２
３５７ｎｌｌに溶かし、ｍ−クロル過安息香酸５６０
ｍ９で１５分間ｏ ０ｃで処理した。 Ｃａ （ＯＨｈ ３ ｊｊを加え、えられた懸濁液を
１０分間撹拌し、濾過して固形物を除き、ｒ液を真空濃
縮して標記化合物をえた。融点１５３−１５５℃。 Ｂ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ プロピルチオ）−２，３−ジクロル 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実Ｍｐレリ１のＧ
工程でえたエステルの代りに、本実施例人工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点１６２−１６４
°Ｃ６ 実施例４ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−２，３−ジ
クロルベンゼン１詐醒Ａ工程：４− （３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−２，３−ジ クロルベンゼン酢酸メチルエステル の合成 実施例１のＧ工程でえた生成物１．４．９をＣＨ２の２
３５−に溶かし、室温で２時間、ｍ−クロル過安息香酸
１．１５ ｇで処理した。 Ｃａ （ＯＲ）２ ４ ｇを加え、えられた懸濁液を１
０分間撹拌後、濾過し、Ｅ液を真空濃縮して標記化合物
をえた。一点１１５−１１８℃。 ＥＩ程：４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−２，３−ジ クロルベンゼン酢酸の合成 実施例１の■（工程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工
程でえたエステルの代シに本実施例のＡ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点１８０−１８１°
Ｃ０ 実施例５ ４、、− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ
）−２，３−ジクロルベンゼン酢酸−８−オキシド Ａ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） ＝２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２，３−ジクロルベンゼン酢酸メチ 実施例３のＡ工程と同様にして、但し実施例ＩのＧＩＧ
のエステルの代シに実施例２の人工程でえたエステルを
用い、標記化合物をえた。融点１４９−７５２°Ｇ。 Ｂ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２，３−ジクロルベンゼン酢酸−８ −オキシドの合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
のエステルの代シに、本実施例のＡ工程でえたエステル
を用い、標記化合物をえた。融点１６６−１７０℃。 実施例６ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−２，３−ジクロルベンゼン酢酸 Ａ工程： ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルスルホニ ル）−２，３−ジクロルベンゼン酢 実施例４のへ工程と同様にして、但し実施同１０Ｇ工程
でえたエステルの代りに、実施１２す２のへ工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた。Ｈ，；４Ｈ１！点
１２２−１２５°ＣＢ工程：／Ｉ−（３−（７Ｉ−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルスルホニ ル）−２，３−シクロルヘンゼン１’＋ｉ−実施例１の
Ｈ工程と同様にして、但し実施列１０Ｇ工程のエステル
の代りに、本実力亀例のＡ工杓１でえたエステルを用い
、標記化合物をえた。融点１．８１−１８３°ｃ。 実施例７ ／Ｉ−（３−（４−アセチル−３−ヒ１くロキシー２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２−フルオル−
ベンゼン酢酸 Ａ工程：４−メトキシ−２−フルオルアセトフェノンの
合成 実施例１のＡ工程と同様にして、但し２゜３−ジクロル
アニリールの代シにｍ−フルオルーアニリールを用い、
傅記化合物をえ／こ。 一点５０−５２℃。 Ｂ工程：４−メトキシ−２−フルオルヘンゼ実施例１の
１３工程と同様に、但し２，３−ジクロル−４−メトキ
シアセトフェノ′ンの代りに１１−メトキシ−２−フル
オルアセトフェノンを用いて、標記化合物をえた。沸点
＋−１２−１１５°Ｃ／ １ ｔｏｒｒ。 Ｃ］二；％ｌ ： ４−ヒドロキシ−２−フＪレオルヘ
ン実施例１のＣ工程と同様にして、但し２゜；３−ジク
ロル−４−メトキシヘンゼン自省酸メチルエステルの代
ｐに４−メトキシ−２−フルオルヘンセン酢酸メチルエ
ステルを用い、４−ヒドロキシ−２−フルオルベンゼン
９’ＩＥ酸を粘着性の固体としてえた。これをＨののメ
タノール溶液で処理し、標記化合物を油状物質としてえ
た。ＮＭＲスペクトル： （ｐ、ｐｍ ）（ＣＤＣ１３
） ： ３．７０ （３Ｉ−Ｉ、 Ｓ ＸＣＨ３
０）、３．５ ５ （２Ｈ，，８％ ＣＨ２）。 Ｄ工程＝２−フルオル−４−ジメチルチオカルバモイル
オキシベンゼン酢酸メチ ルエステルの合ノ戎 実施例１の１〕工程と同様にして、但し／１−ヒドロキ
シ−２，３−ジクロルヘンセン酢酸メチルエステルの代
りに４−ヒドロキシ−２−フルオルヘンセン酢酸メチル
エステルを用い、標記化合物をえた。融点］］３−］］
／ＩＱＣ８ Ｅ工程：２−フルオル−４−ジメチルカルバモイルチオ
ベンゼンＱ’ｌ： ｔ’１２メチルエステルの合成 実施例ｊのＥ工程と同様にして、但し２゜３−ジクロル
−４−ジメチルチオカルバモイルオキシベンゼン１１！
’ｊ ｅメチルエステルの代９に２−フルオル−４−ジ
メチルチオカルバモイルオキシベンゼン酢ｒｔ２メチル
エステルを用い、標記化合物をえた。融点７９−８１°
゛Ｃ９Ｆ工程：２−フルオル−４−メルカプトヘンゼン
酢酸メチルエステルのナトリウ ム塩の合成 実施・Ｖす１のＦ工程と同様にして、但し２゜３−シク
ロルー４−ジメチル力ルバモイルーチオヘンゼン門［酸
メチルエステルの代りに２−フルオル−４−ジメチルカ
ルバモイルチオ−ヘンセン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物の溶液をえた。これはその１Ｘ次の工程に用
いた。 Ｃ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２−フルオルヘン 実施例１０Ｇ工程と同様にして、但し実施、／ｌＪ ］
のＦ工程でえた溶液の代シに、本実施例のＦＩ程でえた
溶液を用い、標記化合′吻をえた。融点６３−６５℃。 Ｈ工程：４− （３−（／Ｉ−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−２−フルオルベン セン酢酸の合成 実施例１の１１工程と同様にして、但し実施り１１１の
Ｇ工程のメチルエステルの代９に本実施例のＧ工程でえ
たメチルエステルを用い、標記化合物をえた。融点１５
４−１５６°Ｃ８実施例 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−２
−フルオルヘンセン酢Ａ工程： ４− （３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２−フルオルベンゼン酢酸メチルエ 実〃１１Ｕ例７のＧ工程と同様にして、但し４−（３−
ブロムプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシア
セトフェノンの代りに、４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノン
を用い、標記化合物を油状物質としてえた。 元素分析 計算値： ｃ 、 ６１．３１ ；Ｊｌ、 ６．ｏ４；
Ｆ、４．２１ ；Ｓ 、７．］ １ 。 測定値：Ｃ，６］、、０８；Ｉ（，６，５１，；Ｆ、３
．９３；Ｓ、６．６９゜ ＢＴ程： ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２−フルオルヘンセン酢酸ナトリウ 実施例７のＨ工程と同様にして、但し実施例７のＧ］二
程のエステルの代りに本実〃山側のＡ工程でえた製品を
用い、標記化合物の遊離酸を油状物質としてえた。これ
を当量のＮ ａ ＯＨ６赦で処理し、水を蒸発除去して
標記化合物をえた。融点７５−８３℃。 元素分析 計算値：Ｃ，５５，４５；Ｈ，５，５０；Ｆ、３．９８
；Ｓ、６．７３゜ 測定値：Ｃ，５５，５５；Ｈ，５，５６；Ｆ、４．７１
；Ｓ 、 ６．９９ 。 実施例９ Ａ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２−フルオルベンセンｌ１ｌＩｌ：酸メチルエステル３
のＡ工程と同様にして、但し実ｈ［！ｉ例１のＧ工程の
エステルの代シに、実施例８のＡ工程でえたエステルを
用い、標記化合物をえた。 Ｂ］ニイ呈：／Ｉ−（３−＜４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ２−フルオルベンセン酢酸−８−オ キシドの合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工程
のエステルの代９に、本実施例のＡ工程でえた製品を用
い、標記化合物をえた。 実施例 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−２−フルオルヘンセン自［酸、および４．−（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）−１−プロペニルスルホニル）−２−フルオＡ
工程：’４−（３−（４−アセチル−３−ヒト・ロキシ
ー２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル）−２−フルオルベンセン酢酸メ 実施・Ｉ／ｌＪ ４のＡ工程と同様にして、但［２実施
例１のＧ工程のエステルの代９に、実施例８のＡ工程で
えたエステルを用い、標記化合物をえた。融点］、 １
８− ］ １９°Ｃ０Ｂ工程：４− （３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルスルホニ ル）−２−フルオルヘンセン酢酸、 および４．−（３−（４−アセチル− ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ ノキシ）−１−プロペニルスルホニ ル）−２−フルオルヘンセン酢酸の 実施例１の■（工程と同様にして、但し実施し１］１の
Ｃ工程のエステルの代りに本実流側Ａ工程でえたエステ
ルを用い、標記化合物の混合物’Ｅえた。これをジエチ
ルエーテルから再結晶し、ｌ−（３−（４−アセチルー
：う−ヒドロキシー２−プロピルフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルスルホニル）−２−フルオルヘンセン
酢酸をえた。−ｉ点１１．９−１、２０ ’Ｃ；０再結
晶母液をシリカケルによるクロマトクラフイで精製し、
４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−１−プロペニル）スルホニル−２−
フルオルヘンセン１」に目（？をえた。簡虫点２４９−
２５１°Ｃ０ 実 力布 ′１り１ｊ１１ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）＝３−フルオルヘン−
ピン１４′日酸 Ａ工４：’Ａ ： ４−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−３−フルオルヘンセン酢酸メチ 実施ｉメＩｊ７のＤ工程と同様にして、但し４−ヒドロ
キシ−２−フッしオルヘンセン酢自架メチルエステルの
代りに４−ヒドロキシ−３−フルオルヘンセン酢酸メチ
ルエステルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｍ ） （ＣＤＣｌ３ ）
３、７０ （３Ｈ１Ｓ ％ ＣＨ３０）、３．６０（２
Ｉ］、Ｓ ＸＣＨ２）、３．４−０ （３Ｈ１ＳＸＣＨ
３Ｎ）、３．３３（３ＩＩ、 Ｓ、ＣＨ３Ｎ）。 Ｂ工程＝４−ジメチルカルバモイルチオ−３−フルオル
ヘンセン酢酸メチルエス テルの合成 実施例７のＥ工程と同様にして、但し４−ジメチルチオ
カルバモイル−２−フルオルヘンセン！４’を二Ｎ’１
２メチルエステルの代りに４−ジメチルチオカルバモイ
ル−３−フルオルヘンセン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物を油状を白質としてえた。 Ｎ Ｍ Ｒスペクトル： （ｐｐｍ ） （ＣＤα３
）３．７０（３Ｈ１Ｓ、 ＣＨ３）、３６３（２Ｈ，
。 Ｓ、ＣＨ２）、３．０７ （６Ｈ，、Ｓ 、 （ＣＨ
３）２Ｎ）。 Ｃ工程：３−フルオル−４−ノルカフ０トヘンゼン酢酸
メチルエステルのナトリウ 実力山側７のＦ工程と同様にして、但し４−ジメチルカ
ルバモイルチオ−２−フルオル−ベンゼン酢酸メチルエ
ステルの代りに４−ジメチルカルバモイルチオ−３−フ
ルオル−ヘンセン酢酸メチルエステルを用い、標記化合
物の溶液をえた。これはそのＩ−次工程に用いた。 Ｄ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオルヘン 実施例７のＣ工程と同様にして、但し実施例１のＦ工程
でえた（＠液の代りに、本実施例のＣ工程でえた溶液を
用い、標記化合（吻を油状物質としてえた。 Ｎ Ｍ Ｒスペクトル：（ｐｐ＋羽）（ＣＤα３）］、
２．７０ （］、 ＨＸＳ、 フェノール性ＯＨ）、
Ｊ−７１−Ｉｚ 、 ＣＨ２Ｏ） 、３．６７ （３Ｈ
％ ８％Ｃｌ−１３０＞、３．５７（２Ｈ１５１Ｃ■
−１２）、２５；３（３■（，５１ＣＨ３ＣＯ）。 Ｅ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオルヘン ゼン酢酸の合成 実施例７のＨ工程と同様にして、但し、実施例７のＣ工
程でえたエステルの代りに、本実施例のＤ工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点８４−８５’Ｃ
；０実力０１１／リ １２ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
３−フルオノしヘン゛ビン門ｌ二Ｌｔ＋９ Ａ工程：／ｌ−（３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−フルオルヘンセン酢酸メチルエ ステルの合成 実カ也例１］のＤ工程と同様にして、但し４−（３−ブ
ロムプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒ１（ロキシア
セトフエノンの代シに４−（２，３−エポキシプロポキ
シ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノンを
用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｍ ） （ＣＤα３）１２
．７０ （］、 ＨＸＳ、）、７．５３ （］、 ＨＸ
ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、６．３３ （Ｉ ＨＸｄＸＪ＝９Ｈｚ）
、３．６７ （３ＨＸＳ ）、３５７ （２Ｈ，Ｓ ）
、２．５３ （３ＨＸＳ ）。 Ｂ工程：４−（：う−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシ−プロピルチオ） −３−フルオルヘンゼン酢酸の合成 実施例１の）（工程と同様にして、但し４−（３−（ｌ
Ｉ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピルチオ）−２゜３−シクロルヘンゼン酢酸メ
チルエステルの代りに本実施１ｆｌＪ Ａ工程でえたメ
チルエステルを用い、標記化合物をえた。融点１１３−
１１４℃。 実施例１３ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）Ａ工ｍ ： ’Ｉ−
ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−クロルヘンゼン
酢酸メチル 実施例７のＤ工程と同様にして、但し４−ヒドロキシ−
２−フルオルヘンセン酢酸メチルエステルの代りに４−
ヒドロキシ−３−クロルヘンセンを昨を唆メチルエステ
ルを用い、（票記化合物をえた。融点７６−７８”Ｃ。 Ｂ工程：４−ジメチルカルバモイルチオ−３−クロルベ
ンセン酢酸メチルエステ 実力由例７のＥ工程と同様にして、但し・１−ジメチル
チオカルバモイルオキシ−２−フルオルヘンセン酢酸メ
チルエステルの代シに４−ジメチルチオカルバモイルオ
キシ−３−クロルヘンゼン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｒｎ ＞ （ＣＤＣ１３）
３．６ ０ （３ＨＸＳ ）、 ３．５０（２ＨＸ
Ｓ）、２．９０（６Ｈ，Ｓ）。 Ｃ］二イ呈：３−クロル−４−メルブコブトヘンセン酢
酸メチルエステルのナトリウム 実施例７のＦ工程と同イＮＪ〈にして、但しｌＩ −ジ
メチルカルバモイルチオ−２−フルオルヘンセン酢酸メ
チルエステルの代りに、４−ジメチルカルバモイル千オ
ー３−クロルヘンゼン酢酸メチルエステルを用い、標記
化合物の溶液をえた。これをその寸＼次の工程に用い／
こ 。 Ｉ） ］二不呈：４− （３−（４−アセチル−３−ピ
ードロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）
−３−クロルヘンセ 実施例７のＣ工程と同様にして、但し実施例１のＦ工程
でえた溶液の代りに本実施例のＣ工程てえた溶液を用い
、標記化合物をえた。 融点６６−６８°Ｃ０ Ｅ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−クロルベンセ ン酢酸の合成 実施例７の１（工程と同様にして、但し実施例７のＧ工
程でえたエステルの代りに、本実施例のＤ工程でえたメ
チルエステルを用い、標記化合物をえた。融点７９−８
１°Ｃ８実施例１４ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）人工程：４− （３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ） プロピルチオ）−３−クロルヘンセ ンｒ」にｔ’ｊ；２メチルエステルー８−オキシドの合
成 実施例３のＡ工程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代シに実施例１３のＤ工程でえたニス
チルを用いて、標記化合物をえた。融点９０−９１℃。 Ｂ工程：４−（３−（ｚｉ−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−クロルヘンゼ ン酢酸−８−オキシドの合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し、実施例１のＧ工
程でえたエステルの代りに、本実施例の人工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点］ ３０−１３
２°Ｃ０実施例１５ ４−（３−（／Ｉ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−クロル
−ヘンセン酢酸 Ａ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−３−クロル ベン・レン酢酸メチルエステルの合成 実施例４のＡ工程と同様にして、但し実施例ＩのＧ工程
でえた代りに、実施例１３のＤ工程でえたエステルを用
い、標記化合物をえた。融点９８−１００℃。 Ｂ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−３−クロノし ヘンゼン酢ｌ°曖の合成 実施例１の１１工程と同様にして、但し実施例１のＧ工
程でえたエステルの代りに本実施例の人工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点１３２−１３４°
”Ｃ０実施例 ４− （３−（４−アセチル−；３−ヒ１シロキシー２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒトロキドロキシー２−
プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−クロルベンゼン酢酸メチノしエス テルの合成 実流側１３のＤ工程と同様にして、１旦し４−（３−ブ
ロムプロポキシ）−３−プロピノし−２−ヒドロキシア
セトフェノンの代りに４− （２、３−エポキシプロポ
キシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノン
を用い、標記化合物をえた。融点５５−５８℃。 １３エイｘ；：４−（３−（／Ｉ−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ） ＝２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−クロルヘンセン酢ｒ没の合成 実施例１のＨ工程と同′４５」）にして、但し４−（３
−（ｌｌ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）プロピルチオ）−２゜：３−シクロノしヘン
セン！３’ｆ 酸メチノしエステルの代りに、本実流側
Ａ工程でえたメチルエステルを用い、標記化合物をえた
。融点１２８−１２９℃。 実施例１７ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
３−クロルヘンゼン酢酸−８−オキシド ＡＩ程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−クロルベンゼン酢酸メチルエス テル−８−オキシドの合成 実施例３のＡＩ程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代りに、実施例１６のＡＩ程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点１０３−１０４
°Ｃ０−Ｂ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−クロルベンゼン酢酸−８−オキ 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工程
でえたエステルの代シに、本実施例のＡＩ程でえた生成
物を用い、標記化合物をえた。融点１１９−１２３℃。 実施例１８ ４、−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルボニ
ル）−３−クロルベンゼン酢酸 Ａ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ°キシ
ー２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル−３−クロルベンゼン酢酸メチル エステルの合成 実施例４のＡＩ程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代９に、実施例１６のＡＩ程の標記化
合物を用い、標記化合物をえた。融点９６−９８℃。 Ｂ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒ“ドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル）−３−クロルベンゼン酢酸の合 成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代シに不実施例のＡＩ程でえた生成物
を用い、標記化合物をえた。融点１１０−１１２°ｃ０ 実施例１９ ４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）ベンセン酢酸 ＡＩ程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）ヘンセン酢酸メチル エステルの合成 実施例１のＧ工程と同様にして、但し、２゜３−ジクロ
ル−４−メルカプトベンゼン酢酸メチルエステフ賜−位
針（，４−メルカプトベンゼン酢酸メチルエステルを用
い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｍ ） （ｃＤＣ１３）１
２．６７（ＬＨｌＳ）、７．６３（ＩＨ，ｄ。 Ｊ ＝ ９ Ｉ（ｚ ）、６．４０ （Ｉ Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、４．１３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ
）、３．７０（３Ｈ。 Ｓ）、３．６０ （２Ｈ，Ｓ、）、２．５７（３Ｈ。 Ｓ）。・ ＢＴ程：４−（３−（４−アセチルー：３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）ベンゼン酢酸の合 成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実力亀例１０Ｇ工
程でえたエステルの代りに本実施例のＡＩ程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点９４°Ｃ０ 実施例２０ ４、−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）ベンセン酢酸 ＡＩ程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒ下ロキシ
ー２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）ベンゼン−酢 実流側４のＡＩ程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工程
でえたエステルの代９に、実施レリ１９のＡＩ程でえた
エステルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル：（ｐｐｍ）（ＣＤα３）１２．６７
（］、Ｈ，Ｓ）、 ７．６３（ＬＨｌ ｄ。 Ｊ−＝９Ｈｚ）、 ６．４０ （Ｉ Ｈｌ ｄＸ Ｊ
＝９Ｈｚ）、４．１ ３ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈ
ｚ ）、３．７ ０（３Ｈ１Ｓ ）、３．６ ０
（２Ｈ，Ｓ ）、 ２．５７＜３ＨＸ Ｓ）。 Ｂ工ａ：４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−ヘンセン 酢酸の合成 実施・し１１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＣ
工程でえたエステルの代りに、本実施例のＡ工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた、融点１３２−１３
４°Ｃ０実施例２１ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−メチルプロピルチオ）−ヘン
セン酢 ｌ被 Ａ工ｇ ： ４− （３−ブロム−２〜メチルプロポキ
シ）−２−ヒドロキシ−３−プ ロピルアセトフェノンの合成 ２．４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン１
０ｇをメチルエチルケトン２５０＋ｎｅに溶かし、これ
に２−メチル−１，３−シフロムプロパン３３４ｇ次い
でに２Ｃｏ、 １１ｇを加え、この懸７蜀液を４時間
還流下に撹拌した。固体をＰ別し、十分にアセトンで洗
浄し、Ｐ液を蒸発乾固し、シリカケルによるクロマトグ
ラフィでイ：ｎ製して標記化合物を油状物質としてえた
。 ＮＭＲスペクトル：（ｐｐｍ）（ｃＤα３）３．９５
（２ＨＸ ｄＸ Ｊ＝７Ｈｚ ）、３５５（２１（、ｄ
、、Ｊ＝７Ｈｚ ）１．２０ （３ＨＸ ｄ、。 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）。 Ｂ工４呈：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−メチルプロピル）−チオヘン 実施例１９のＡ工程と同様にして、但し４−（３−フロ
ムプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセト
フェノンの代９に、本実施例のＡ工程でえたアセトフェ
ノン誘導体を用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル：（ｐｐｍ）（ＣＤＣ１３）１、２．
６５ （ＩＩＩＸＳ ）、７．５８ （Ｉ Ｈ，ｄ。 Ｊ ＝ ９１−１ｚ ）、６．４０ （］、 Ｔ−１、
ｄ 、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）、３６０ （３ＨｌＳ）、
３５０ （２ＨｌＳ）、２．５５ （３Ｈ１Ｓ ）。 Ｃ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） −２−メチルプロピルチオ）−ヘン セン酢酸役の合成 実姉例１の１１工程と同様にして、世し実施クリ１のＣ
工程でえ／ζエステルの代りに本実施クリの１３工程で
えたエステルを用い、４〕１“Ｌｊ己化合物をえた。融
点９６−９８°Ｃ０ 実施例 ４−（：う−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキＡ工程： ４− （
３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）一 実施例２のへ工程と同様１（シて、但し実姉例１のＦ工
程でえた生成物の代りに、４−メルカプトヘンセン酢酸
メチルエステルを用い、標記化合物を油状物質としてえ
た。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｒｎ ） （ＣＤＣＪ３）
］、 ２．７７ （Ｉ ＨｌＳ）、７．６７ （］、
Ｉ（、ｄ。 Ｊ ”” ９ ）Ｉｚ ）、７．２７ （２１−ＩＸｄ
、 Ｊ＝ ９ Ｈｚ）、６、’、） 、３ （
２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝９ １−Ｉｚ ） 、
６．５０（Ｊ ＨｌｄＸＪ ＝９ Ｈｚ ）、３
．６７ （３ＨＸＳ）。 １３二■二）ｌ”＋Ｉ ： ’４− （３（４−ア２チ
ル−３−ヒドロキシー２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ヘンセン酢酸の合成 実施例１の１１工程と同様にして、但し実施例１のＣ工
程でえたエステルの代９ｖｒｃ本実施例のＡＩ、９でえ
たエステルをＭｊｌハ、標記化合物をえた。融点１０５
．４°Ｃ０ 実施例２３ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキへエイーγ：４−ジ
メチルチオカルバモイルオキシ−３−フルオル安息香酸
メチルエ 実施・クリアのＤ工程と同様にして、但し１１．−ヒド
ロキシ−２−フルオル−ヘンセン酢酸メチルエステルの
代りに、４−ヒトロギシー３−フルオル安息香酸メチル
エステルを用い（Ｘ配化合物をえた。融点１０３−１０
４°゛Ｃ６Ｂエイ呈：ｌＩ−ジメチル力ルバモイルチオ
ー：３−フルオル安息’ｔＱ 酸メチルエステルの合成 実施例７のＥ工程と同様にして、但し４−ジメチルチオ
カルバモイルオキシ−２−フルオルヘンセン酢酸メチル
エステルの代りに、４−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−３−フルオル安息香酸メチルエステルを用い、標記
化合物をえた。融点７２−７ｌＩ℃。 Ｃ工程：４−メルカプト−３−フルオル安息香酸メチル
エステルのナトリウムｔＪＩＦ（の合成 実施例７のＦ工程と同様にして、但し４−ジメチルカル
バモイルチオ−２−フルオルヘンセン１′ｌ−酸メチル
エステルの代りに、４−ジメチルカルバモイルチオ−３
−フルオル−安息香酸メチルエステルを用い、標記化合
物の溶液をえた。この溶液をその１＼次の工程に用いた
。 Ｄ工程：ｌＩ−（３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒ１〜ロ
キシー２−プロピルフェノキシ）＝２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）− ３−フルオル安息香酸メチルエステ 実施例１２のＡ工程と同４）ｋ＆こして、但し、４−メ
ルカプト−３−フルオル−ヘンセン酢酸メチルエステル
の代９に４−メルカプト−３−フルオル安息香酸メチル
エステルを用い、（票Ｎ己化合物をえた。融点１２３−
１２５℃。 Ｅ 工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シル２−ブロピルフエノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）一 実施例１のＩ−Ｉ工程と同様にして、但し実ノ屯例１の
Ｃ工程でえたエステルの代りに、本実姉１列のＤ工程で
えたエステルを用い、（票記化合物をえた。融点１．７
１−１７５’Ｃ０実ｊ由１タリ２４ ４− （３−（４−アセチルー：３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）
−３−フルオル安息、Ｆ′ｒｉ”２−Ａ］二程：ｌＩ−
（３−（４−アセチルー：う−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）− ３−フルオル安息香酸メチルエステ 実ン通例３のＡ工程と同様にして、但し実施例１のＣ工
程てえたエステルの代シに、実施例２３のＤ工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた。固点１０３−１０
４°Ｃ０Ｂ工程：４−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピルチオ）＝ ３−フルオル安息香酸−８−オキシ 実施例１の１１工程と同様にして、但し実施例１０Ｇ工
程でえたエステルの代シに、不実施レリの人工仕でえた
エステルをノ旧いて、（票を己化合物をえた。：゛よ点
７２−７４℃。 実施例２５ ／ｌ −（３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスル
ホニル）−３−フルオル安息香 １隻 Ａ工１呈：４−（３−（７Ｉ−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシ−プロピルスルホ ニル）−３−フルオル安息香酸メチ ルエステルの合成 実施例４のＡ工程と同様にして、但し実施例１のＧ工程
でえたエステルの代りに実施例２３のＤ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 ＮＭＲスペクトル： （ｐｐｍ ） （ＣＤＣ１３＞１
２．７ ５ （Ｌ Ｈ、Ｓ ） 、 ７．
８ ５ （］ Ｉ−Ｉ 、 ｄ １Ｊ ＝
９ Ｈｚ ）、６．３５（ＩＨｌｄＸＪ ＝ ９ Ｈ
ｚ）、３、９５ （３Ｉ−Ｉ 、 Ｓ ）、２．５４（
３Ｈ１Ｓ）。 Ｂエフ１♀：、１−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ） −２−ヒドロキシ−プロピルスルホ ニル）−３−フルオル安息香酸の合 成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＧ］二
程でえたエステルの代Ｉ）（／こ、本実施例（Ｄ Ａ工
程でえたエステルを用い、標記化合へ勿 イヒ え プ
こ 。 １・１１東 点 １． ２ ８ − ］
２ ９ °Ｃ０実施例２６ ４−− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオル安
息香酸 Ａ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオル安息 香酸メチルエステルの合成 実施例２３のＤ工程と同４子にして、但し・１−（２，
３−エポキシプロポキシ）−３−プロピル−２−ヒドロ
キシアセトフェノンの代りに４〜（３−フロムプロポキ
シ）−３−プロピル−２−ヒドロキシアセトフェノンを
用い、標記化合物をえた。融点６２−６５℃。 Ｂ工程：４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオル安息 香酸の合成 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実力ｍ例１のＧ工
程でえたエステルの代りに本実施例のへ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点１２８−１２９℃
。 実施例２７ ４−（３−（４−アセチル−３−ヒＩくロキシー２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオル安息
香酸−８−オキシド八工程：４− （３−（４−アセチ
ルー：３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオル安息 香酸メチルエステル−８−オキシド の合成 実力ｍ例３の人工程と同様にして、但し実施′し１１１
のＧ工程でえたエステルの代りに実ｈＷ例２６のＡ工程
でえたエステルを用い、標記化合物をえた。ＩＪ！点１
０８−１０９°゛Ｃ０■３工程：４− （３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルチオ）−３−フルオル安息 実施例１の■（工程と同様にして、伏し実施例１のＧ工
程でえたエステルの代シに本実施例のＡ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点１７５− ＋−７
Ｇ°Ｃ０実施例２８ ４− （３−（／ｌ−７セチルー３−とドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−フル
オル安、ＩＪ、香酸 へ工程：１ｌ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−３−フルオ ル安息香酸メチルエステルの合成 実施例４のへ工程と四桶にして、但し実ス・＆・ρす１
のＧ工程てえたエステルの代りに実ＪＡ例２６のＡ工程
でえたエステルを用い、標記化合物をえた。融点１０２
−１０３°Ｃ，−１３丁程： ４− （３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルスルホニル）−３−フルオ 実施例１のＨ工程と同様にして、但し実施例１のＣ工程
でえたエステルの代シ、本実施例のＡ工程でえたエステ
ルを用い、標記化合物をえた。融点１８１−１８２℃０ 実施例２９ ／ｌ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルシアナミド）−ベンゼン酢
酸 Ａ工程：４−シアナミドベンゼン船酸メチルｐ−アミノ
ベンゼン酢酸メチルエステル１６５ｇ、酢酸ナトリウム
１４ｇ、および水］、 、５７ｎｅからなる混合物を０
℃に冷却し、これにＣＮＢｒ １．３ ＆を加えた。こ
の懸濁液の温度が室温になってから、−晩中これを撹拌
した。 沈ＩＩ！９ ’ｔｃ Ｆ別し酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶して標記化合物をえた。ｔＪ１点７７−７９°Ｃ
０１３二［二杵：ｓ−（３−（４−アセチノし−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ） プロピルシアナミド）−ベンゼン酢 実施例１のＣ工程と同様にして、但し４−メルカプト−
２，３−ジクロルヘンセン凸１三酸メチルエステルの代
りに、４−シアナミドベンゼン酢酸メチルエステルを用
い、標記化合物をえた。融点９２−９３°Ｃ０ Ｃ工程：／Ｉ−（３−（／ｌ−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ） プロピルシアナミド）−ベンゼン酢 実施例１のＩ（工程と同様にして、但し、実施例１０Ｇ
工程でえたエステルの代シに本実施例のＢ工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点１３０−１３１
℃。 実施例３０ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）Ａ］二程：４−（３
−フロムプロピルチオ）−δ−オキソベンゼンブタノー
ル（Ｄお よび４−（３−〕〕゛ロムプロピルチ オンーδ−ヒドロキシベンゼンブタ ノ−（３−フロムプロピルチオ）−γ−オキソベンセン
ブタン酸３．４ ｇ（１０，３ミリモル）をＴ ＨＦ
２５ ＋ｒｉｊ！ ＶＣ溶かし一１５°Ｃに冷却後、こ
れにボラ：／ ／ Ｔ ＨＦ 錯体］、 Ｏｙｄ （１
，Ｑ、／１ミリモル）を１時間かけて滴下した。えられ
た溶液を１２時間撹拌して室温にあだ５めた。 この反応混合物をメタノールで稀釈し、３０分間撹拌し
た。えられた溶液を蒸発１乾固し、残液をトルエンに溶
かし、０℃に冷却した後、過料のジアゾメタンで処理し
／ζ。１２時間後、反応混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ
で精製して標記化合物（Ｉ）および（ｎ）をえ／ヒ。 化合」勿（１）の質量スペクトルＭ＋２９８化合物（１
■）の質量スペクトルＭ＋３００Ｂ工千♀：４− （３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ） プロピルチオ）−δ−ヒドロキシベ 前Ａ工程でえた化合物（ＩＩ）２．０ 、？ （６，２
５ミリモル）、’２．４−ジヒドロキシー３−プロピル
アセトフェノン１．９４ｇ（１０ミリモル又およびに２
ＣＯ３２，７すｇ（２０ミリモル）をメチルエチルケト
ン２ Ｏｍｅ中で６時間加熱還流した。えられた反応混
合物τ室ｆ品に冷却し、ｒ過後、Ｅ液を蒸発乾固し、Ｊ
（ＰＬＣによシ精製して標記化合物をえた。 元累分析 計算値： Ｃ，６６，６４：Ｈ，７，４６；Ｓ、７．４
１゜測定直： Ｃ，６６，６５；Ｈ，７，４０；Ｓ、７
．３０゜実施例３１ ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホ実施例３０のＢ工程
でえた化合物１．０．９（２３２ミリモル）をクロロホ
ルムに溶かし、０°Ｃに冷却後、これにｍ−クロル過安
息香酸１、Ｊ？（４，８ミリ尚量）のクロロホルム溶液
を滴下した。この反応液を０℃で１時間撹拌した後、水
酸化カルシウム５９０ ｍｇを加えて、２５分間撹拌し
た。えられた反応混合物を７濾過し、ｅ液を蒸発乾固し
、残ｍを酢酸エチａ７ヘキサンから再結晶して、標記化
合物をえた。 融点７４．−７５℃。 元素分析 針具値： Ｃ，６２，０５；Ｈ，６，９４；Ｓ、６．９
０゜測定値： Ｃ，６２，０７：ｌ（，６，９２：Ｓ、
６．７２゜以下、同様に次の化合物をえた。 実施例３２ Ｄ 、Ｌ−，１−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−α−ヒ
ドロキシｔ・ンセン酢酸元累分析 計算ｉ１４ ： Ｃｒ ６３．２９ ： Ｈ＋ ６．０
４ ： Ｓ ｒ ７．６８ 。 測定値： Ｃ，６３，２６；ＩＩ、６．１３；Ｓ、７．
５０゜実施例３３ Ｄ、Ｌ−４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−α−
ヒドロキシベンセセン元素分析 計搬、値： Ｃ，５８，６６；Ｈ，５，８２；Ｓ、７．
］２゜測定値： Ｃ＋５８．７５：Ｉ−１，５，８５：
Ｓ、６．９７゜ｉ’Ｊ！点１６０ ＝ １６１°ｃ。 実施例 Ｄ、Ｌ−／Ｉ−（３−（４−アビチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）プロポ元素分析 、１１ 表１−１直 ：Ｃ，６５，６６；Ｈ，６，５
１゜１１１１１ンＪｔ値：Ｃ，６５，７９；Ｊ（，６，
５６゜実施例３５ Ｄ 、Ｌ−−４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フ
ロム−α−ヒドロキシヘンＤ 、Ｌ−４−−（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）プロピルチオ）−３−フルオル−α−ヒドロキシベ実
施例３７ Ｄ、Ｌ−２−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プ実流側：う８ ４−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−３
−メチル−３（Ｅ）〜フ実流側３９ ４−（７Ｉ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｅ）−フ実流側４０ ４− （４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピノしチオ）フェニル）
−３−メチル−３（Ｚ） −フテン酸メチルエステル 実施例４１ ／１．−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）
−３−メチル−３（Ｚ）−ラテン１浚 本発明の化合物で不斉炭素を有するものは、個々の分割
された光学異性（４およびラセミ体を含むものとｉＩＪ
￥釈されたい。 出１１脈人 メルク フロスト 力ナタ。 インコーボレーテツド 第１頁の続き ９Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ０
７Ｃ１２５１０８６６６７−４Ｈ １４７１０６６６６７−４Ｈ １４７／１４ ６６６７−４ Ｈ
１６１１００７１４４−４Ｈ ＠発 明 者 レジャン・フォーティンカナダ国エッチ
１エッチ１エヌ ３ケベツク・モントリオール・ プールヴアード・レジャー４８２０ ０発 明 者 イヴアン・ギュインドンカナダ国エッチ
９シー１ワイ７ ケベック・−イル・ビザード・プ ラス・クロツセ４０９ ０発 明 者 ジョシュア・ロカツチ カナダ国エッチ７ダブリユ４ジ −９ケベツク・ラヴアル・ショ ムデイ・カンタベリー・スクエ ア４１６ ０発 明 者 クリスチャン・ヨアキムカナダ国エッチ
３エックス２イ −５ケベツク・モントリオール ・コート・エステ−・ルク・ロ ード５７７０アパートメント１２ 手続補正書 昭和５８年１２月２７ト１ 特許庁長官 若杉和夫殿 １事イ・１の表示昭和５８年 特 許 願第１８°９９
８万２ 発明の名称 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人 ６捕１１：、の内外 別紙のとおり （１）「特許請求の範囲」を別紙のとお
【）訂」且１−
る。 （２）明イ１１１扮第４６頁第１Ｑ−１１行目の「ケー
ス１６８７６（米国出願番号４５９，９２４．Ｊを「ケ
ース、米国出願番号４５９，９２４（Ｊ−訂」Ｅｌ−る
。 １９）同上第５１頁第１１行目の 「バモイル」と「ベンゼ′ン」の間（二「オキシ」を挿
入する。 ２、特許請求の範囲 １． 次のいずれかの式で表わされる化合物。 およびその製薬上許容される塩又は酸付加塩。 Ｘ■ 式中、Ｒは夫々独立ｆ二、Ｈ原子、ＯＨ基。 直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ６アルキル、！
、Ｉ、、 ；直鎖状又は分岐状であってよいＣ２−Ｃ６
アルケニル基；トリフルオルメチル基：直鎖状又は分岐
状であってよい自−０６アルコキシ基； Ｓ ＩＩ基；
直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ６チオアルキル
ノ、にフェニル基；置換基としてＣ＋ Ｃ３アルキル
又はハロゲンを冶するフェニルノ１にペンシル裁；フェ
ニルアルキル基；ハロゲン原子； アミノＪ、％ ；
Ｒ４がＨ原子又は直鎖状又は分岐状であってよい自−０
６アルキル裁であるところのＮ（Ｒ４）２基； Ｃ０Ｏ
Ｒ，、ｌ、Ｉ４ ； ｃｏ２ｏＲ，ノ占；フォルミル；
１．（、； ＣＮ基；トリフルオルメチルチオ、Ｉｉ’
ｊ ：又は二１・口塞を表わし。 Ｒ′は人々独立ｉｎ、 Ｒ，基；Ｏ■で４基；Ｃ００
Ｒ４）、ｉ； Ｎ （Ｒ，） ２基；Ｓｎ２裁；ＣＨ２
Ｒ４２ル；Ｃｌ−Ｉ２０１（４哉；又はＣＯＯ基を表わ
し、あるいは二Ｙ′はＳ原子、スルフィニル基、スルホ
ニル基Ｉ Ｒ１１がＨ原子、直鎖状又は分岐状であって
よいＣ，−Ｃ４アルキル基、直（％Ｊ ；犬又は分岐状
であってよい０ｌ−Ｃ４アＪレカノイル基、フェニルス
ルホニル基、又に１トシル基であるところのＯ １ Ｓ＝＝ＮＲ１ｘ基；Ｒ１２がＨ 原子又ｔま直鎖状又は分岐状であってよい自−０４アル
キル基であるところのＮＲ１２基；Ｒ１３が直鎖状又は
分岐状−〇あってよいＣｌ−Ｃ４アルキル基又は１直、
ｊｌ’４状父＆より）−岐：犬であってよい自−Ｃ４ア
ルコキシ；ｊ’、！！：で２ろる１ ところのＮ−Ｃ−Ｒ１，基；又はＮ−ＣＮ基、Ｃｌ−１
２基、ｃ＝ｏ基を７，９わし、ＹはＹ′又は０原子を辰
わし、 Ｒ１は夫々独立に、■（原子又はＣ，−０３アルキル基
孕妖わし、 ｍｌｔよ夫々独立にθ〜６の路数’Ｃ’ｉ？−Ｊ）（２
、て、こ＼で Ｒ６は夫々独立にＨ原子又はｃ！−ｃ４アルキル基金ぺ
わし、 Ｒ７は大々独立にＨ原子、ＯＨ基、又はＣＩ −ｃ４４
アルキル全衣わし、 Ｒ８は大々独立にＩ（原子又はＣｌ−Ｃ４アルキル基を
表わすが、括弧内のＣとＣが三重結合で趙びついている
ときはＲ，は存在しない。 Ｒ５は Ｃ００Ｒ４〕、！−； ＣＨ２０１１スル
： ｃｉｔｏ 基 ；テトラゾリルん；ヒ
ドロキシンＣチＪレケトン残基；Ｒ１４がＯＨ基％ Ｃ
１ｃ６アルキル基、Ｃｔ−Ｃ６アルコキシ基、フェニル
ａ 、ｉｔ ’１％ ｉｂとして−Ｃ１−Ｃ３アルキル
、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ，ハロアルキ
ル、Ｃ０ＯＨ。 ＣＮ、フォルミル、ｃ、−ｃｏアシル、又６′よＣｔ−
ｃ、パーフルオルアルキルを有するフ工二九基であると
ころのＣＯＪ・ｊＨ８Ｏ２Ｒ４４基：ＣＮ基： Ｃ０Ｎ
（Ｒ７）２基；１資性０）Ｉ基を言ひ単項又は二翼式６
を素環残基：又はＣ０ＯＲ，５梧をＲ６ であって、こ＼でＳは夫々独立に０〜３の故を示し、Ｒ
１０ｒよ （Ａ）３〜１２個の核炭素１賦子を含み、ＮおよびＳか
ら選ばれた１又は２１ｉｇ’ｌの核へテロ原子を含む（
但し少くとも１飼はＮ原子）単環又は二環式ｅ、素猿残
基（６壌は５又は６．は猿である）か、あるいは （Ｂ） Ｗ −Ｒ１７基を示す。但しこ＼でＷは０１
；ａｉ：子、Ｓ原子、又（こ丁ＮＨ基ぐ示し、Ｒ１？は
災素原子紋２１以下の（１）炭化水素残基又は（２）有
機非環式カルボン１スのアシノＬ、２８、又はｔ＞ｆ中
のへテロ原子数７表１以下の＋４機単項式カルボン酸の
アシル基シー示す ｒ、ｐよびｑは夫々独立に０〜２００数を示す。ｉ＋ｊ
−Ｌ ｒとｑの合計ｆ＋、；ｔ ２０を、・、うえては
ンよらない。 Ｐは０又は１のｆ７１．を示す。 Ｒ３は本文中■式又Ｖ式に示すごとく、直鎖状又は分岐
状であってよ込Ｃ１−Ｃ，アルキル基；又は直偵状又Ｏ
よ分岐状であってよｃｌ−ｃ６アルキル基；直鎖状又は
分岐状であってよい自−Ｃ６アルコキシ基：又は（ＣＨ
２）ｒＲ６基を衣わし、 １ｔ１０はＮ原子；直鎖状又は分岐状であってよいＣ１
−Ｃ６アルキル基； ０ １ Ｒ２Ｏ−基、又は Ｒ，０ＣＨ２−＋１；を妖わす。 ２ ＹがＯ原子 ｙ／がＳ ｆ、ｉ子、スルフィニル基
、スルホニル基、アミノＪｊ７ ％又はシアナミド基で
ある特許請求の’１ｌｌ）囲’：ｉ’： １項に記載の
化合物。 ３、Ｙ′がＯ原子、Ｙが０１す子、Ｓ原子、スルフィニ
ル基、スルホニル基、アミノ基、又はシアナミド基であ
り、ｌζ２が ｌζ７ Ｒ。 くとも１つばＯＨ基である）である特許、青水の’ＮＩ
２ＮＩ２項第１項ｉ１２の化合物。 ４、次の名称の、′トう′ΔどＦ ’ａｔ！求のＩｌ’
邑１■第１頃に記）或の比合己叡。 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−２，３−ジクロルベ
ンゼン１ゞ１’ｌ” ｊ俊、４−（３−（４−７セチル
ー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒ
ドロキレプロピルチオ）−２，３−ジクロルベンゼン酢
酸、 ４− （３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピノＪ。 チオ）−２，３−ジクロルベンゼン酢酸−８−オキシド
、 ４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−２−３−ジク
ロルベンゼン酢酸、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
２、３−ジクロルベンゼン［ｉｊ酸−８−オキシド、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスル小ニル
）−２，３−ジクロルベンオン１葎り亥、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒトＣ，１キシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２−フルオル
ベンゼン酸ｊへ、４−（３−（４−ア；どチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルチオ）−２−フルオルベンゼン酢１浚、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−２
−フルオルベンセン酢酸−８−オキシド、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−２−フルオルベンビン酢酸、 ４− （３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−１−プロペニルスルホニル）−２
−フルオルベンゼン１】′Ｉ稍状状 １−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオルベン１
ｉンロ臼、敵、４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）−３−フルオルベンゼン酢酸、 ４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−クロルベンゼン
ｒｉ７ＥＩ’Ｐ、２．４− （３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ
）−３−クロルベンセン＋ＩＴ：酸−８−オキシド、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−り【」ル
ベラぎンｔＴ１月５り、４− （３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルチオ）−３−クロルベンゼン酢１役、 ４−（３−・（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
３−クロルベンゼンｉシｉ′：藪−８−オキシド、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルボニ
ル）−３−クロルベンセン酢（ｊλ、 ４− （３−（４−アセテ・ルー３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）ベンセン−酢酸、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）ベンゼン−１雀
１Ｘ′２．４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）−２−メチルプロピルチオ
）−ベンゼン（１：￥敵＼４−（３−（４−７セチルー
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒド
ロ千シーｊ Ｌコビルチオ）−ベンゼンｊ炸ｉ’：５ｅ
、４− （３−（４−７せデル−３−ヒドロキシ−２〜
プロビルフコニノキシ）−２−じドロキシプロピルチオ
）−３−フルオル安息香酸１ ４− （３−（４−７じチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−にドロキシプロピルチオ）−
３−フルオル、′ｉ。 ７は−、ｅｔ’ｌ、２ｓ−オキシド。 ４− （３−Ｃ４−７πデル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホー
ル）−３−フルオル安息香酸、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオル女息
香蛾メチルエステル−８−オキシト、 ４− （３−（４−７セチルー３−ヒ１シロキシー２−
プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−フル
オルシ・を息に酸、４− （３−（４−７１？チル−３
−ヒドロ千シー２−プロピルフェノキシ）プロピルシア
ナミド）−ベンゼン）ｉＩ＝ｔ！５．４− （３−（４
−ア仁チルー３−ビトロキシー２−プロピルフユ、ノキ
シ）プロピルチオ）−δ−ヒドロキシベンゼンブタノー
ル、 ４− （３−Ｃ４−７セチルー３−ヒドロ千ンー２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルボニル）−δ−ヒドロ
キシベンゼンブタノール、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒトＥコキシー２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−α−ヒドロキシ
ベン−ｚノ酢シ＋２．４− （３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスル
ホニル）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸、 ４− （３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−α−ヒドロキシ−ベ
ンゼンＩ’；ｊ：Ｉβ、４−（３−（４−アセテルー：
３−ヒドロキシ−２−、ｆロピルフエノキシ）プロピル
チオ）−３−ブロム−α−ヒドロ＋シｔ＼ンぎンｆＪ故
、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒト！ロキシー２−
プロピルフェノ千シ）プロピルチオ）−３−フルオル−
α−ヒドロキシベンゼン１ｈヒ酸、 ２−←未二（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロポキレ）−α−ヒドロキシ
ベンゼン酢酸、４− （４−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキジ）プロピルチオ
）フェニル）−３−メチル−３（Ｅ）−ブテン酸メチル
エステル、 ４− （４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロ千シー
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｅ）−ブテン１凌、 ４− （４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｚ）−ブテン酸メチルエステル、 ４−−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ千シー
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｚ）−ブテンぽ。 ５、脣ム′Ｆ請求の・＋ｄＬ−シ］５１項に記載の化合
物の有効量と製薬的に許容される担体とを含む、哺乳動
物とくに人間に対するロイコトリエン類の作用を抑制す
るのに有用な、・ｈ剤組成ζ勿。 ６− ＩＦ４” ！＋”ｒ’ ｉ＋ｉＷ求の！；ｊｌ
） ｖｊ（、Ｊ １項の化合ｑ＋；ｔ ｔ 、ロイコト
リエン類の作用を防止するか、口／（Ｄトリエン預の合
成を（Ｉｉ＋制するのに有効打、−：、ト、哺乳劇物に
投与すること’ｃ ＩＪｌ’！ｊ徴とする、１１１乳・
助１吻に対するロイコトリエンＪ、Ｈの作用全抑制する
方法。 合物とを縮合さぜることを特徴とする竹ｄトＲｔ Ｒ１
＃Ｒ２ｅＲ３、Ｈ／ 、ｙ／ 、に’ｓおよびｍは特許
請求のＩｊｌｊ１４１’Ｊｌ ？４１項に記載したとお
りの厄除を有し、Ｘはハロゲン原子を表ｉｉラー０合物
とを縮合させることを・ｉ４似とする特許し、’４１
、 ｐ、ｌ、Ｉｔ２ 、Ｒ３、Ｒ’ 、Ｙ” 、Ｙ’
、およびｍｌ−Ｊ：特許請求の範囲第３桓に記１）試
したとおシの意味ケイ３し、Ｘはハロゲン１１］ζ子を
表わす。 ９、次式のいずれかで≧〈ゎされる化合を吻とれ１ 次式で衣わされる化合物とｉ： 縮合させることを特赦
とする、！ト≠許；：１テ求の」１１Σ１１ｊ第１項の
化合物の製ｊ返方法。 Ｉｔ３ イ’！ シＲｔ ｌ ”２ ＃ Ｉｔ３ ｅ Ｉｔ、Ｒ
’ 、Ｙ、Ｙ’ ａおよびｍｌはＩｔを詐、１ｎ＊のＩ
ｌｉ回第１項にｍｌ載し５たとお９の忘味を有し、Ｘは
ハロゲン原子孕うくわす。 １０、次式のいずれかで表わされる化合物と、１ 次式で表わされる化合物とを佃合させることを特徴とす
る特許請求の範囲ｉ、ｉ； １頓の化合物の被造万チ。 ８ 但しＲｔ ＩＲ２ｅＲ３、Ｒ，Ｙ、Ｙ’ 、 ７１％よ
びｍはＱ′ｆｔｅ「Ｍ＋ｊノ求の範囲＜ｕ ３項に記載
したとおシの煮ｌ１４ミを有し、Ｘはハロゲン原子を表
わす。 １１、次式のいずれかで表わされる化合物。 但し、Ｙ ’ １ ！ｊ ｇ ＩＬｌ ＃丁、′、２ｚ
Ｒ’およびｍは、！）４８千ζ１８求の４３囲を１１項
にｉｉ＋２ ＋ｉ父したとおシの２６孔味を−ｊ７１．
、Ｘはハロゲン原子り：表わす。 １２、次式のいずｈ７Ｊ’でλ′・ミわさｊｌ、る化合
９勿。 但しｌ Ｙ’、 Ｒ，Ｒ，、Ｒ２，Ｒ’、およびｍは特
許請求の範囲第６項（二記載したとおりの意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を表わす。
る。 （２）明イ１１１扮第４６頁第１Ｑ−１１行目の「ケー
ス１６８７６（米国出願番号４５９，９２４．Ｊを「ケ
ース、米国出願番号４５９，９２４（Ｊ−訂」Ｅｌ−る
。 １９）同上第５１頁第１１行目の 「バモイル」と「ベンゼ′ン」の間（二「オキシ」を挿
入する。 ２、特許請求の範囲 １． 次のいずれかの式で表わされる化合物。 およびその製薬上許容される塩又は酸付加塩。 Ｘ■ 式中、Ｒは夫々独立ｆ二、Ｈ原子、ＯＨ基。 直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ６アルキル、！
、Ｉ、、 ；直鎖状又は分岐状であってよいＣ２−Ｃ６
アルケニル基；トリフルオルメチル基：直鎖状又は分岐
状であってよい自−０６アルコキシ基； Ｓ ＩＩ基；
直鎖状又は分岐状であってよいＣ，−Ｃ６チオアルキル
ノ、にフェニル基；置換基としてＣ＋ Ｃ３アルキル
又はハロゲンを冶するフェニルノ１にペンシル裁；フェ
ニルアルキル基；ハロゲン原子； アミノＪ、％ ；
Ｒ４がＨ原子又は直鎖状又は分岐状であってよい自−０
６アルキル裁であるところのＮ（Ｒ４）２基； Ｃ０Ｏ
Ｒ，、ｌ、Ｉ４ ； ｃｏ２ｏＲ，ノ占；フォルミル；
１．（、； ＣＮ基；トリフルオルメチルチオ、Ｉｉ’
ｊ ：又は二１・口塞を表わし。 Ｒ′は人々独立ｉｎ、 Ｒ，基；Ｏ■で４基；Ｃ００
Ｒ４）、ｉ； Ｎ （Ｒ，） ２基；Ｓｎ２裁；ＣＨ２
Ｒ４２ル；Ｃｌ−Ｉ２０１（４哉；又はＣＯＯ基を表わ
し、あるいは二Ｙ′はＳ原子、スルフィニル基、スルホ
ニル基Ｉ Ｒ１１がＨ原子、直鎖状又は分岐状であって
よいＣ，−Ｃ４アルキル基、直（％Ｊ ；犬又は分岐状
であってよい０ｌ−Ｃ４アＪレカノイル基、フェニルス
ルホニル基、又に１トシル基であるところのＯ １ Ｓ＝＝ＮＲ１ｘ基；Ｒ１２がＨ 原子又ｔま直鎖状又は分岐状であってよい自−０４アル
キル基であるところのＮＲ１２基；Ｒ１３が直鎖状又は
分岐状−〇あってよいＣｌ−Ｃ４アルキル基又は１直、
ｊｌ’４状父＆より）−岐：犬であってよい自−Ｃ４ア
ルコキシ；ｊ’、！！：で２ろる１ ところのＮ−Ｃ−Ｒ１，基；又はＮ−ＣＮ基、Ｃｌ−１
２基、ｃ＝ｏ基を７，９わし、ＹはＹ′又は０原子を辰
わし、 Ｒ１は夫々独立に、■（原子又はＣ，−０３アルキル基
孕妖わし、 ｍｌｔよ夫々独立にθ〜６の路数’Ｃ’ｉ？−Ｊ）（２
、て、こ＼で Ｒ６は夫々独立にＨ原子又はｃ！−ｃ４アルキル基金ぺ
わし、 Ｒ７は大々独立にＨ原子、ＯＨ基、又はＣＩ −ｃ４４
アルキル全衣わし、 Ｒ８は大々独立にＩ（原子又はＣｌ−Ｃ４アルキル基を
表わすが、括弧内のＣとＣが三重結合で趙びついている
ときはＲ，は存在しない。 Ｒ５は Ｃ００Ｒ４〕、！−； ＣＨ２０１１スル
： ｃｉｔｏ 基 ；テトラゾリルん；ヒ
ドロキシンＣチＪレケトン残基；Ｒ１４がＯＨ基％ Ｃ
１ｃ６アルキル基、Ｃｔ−Ｃ６アルコキシ基、フェニル
ａ 、ｉｔ ’１％ ｉｂとして−Ｃ１−Ｃ３アルキル
、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ，ハロアルキ
ル、Ｃ０ＯＨ。 ＣＮ、フォルミル、ｃ、−ｃｏアシル、又６′よＣｔ−
ｃ、パーフルオルアルキルを有するフ工二九基であると
ころのＣＯＪ・ｊＨ８Ｏ２Ｒ４４基：ＣＮ基： Ｃ０Ｎ
（Ｒ７）２基；１資性０）Ｉ基を言ひ単項又は二翼式６
を素環残基：又はＣ０ＯＲ，５梧をＲ６ であって、こ＼でＳは夫々独立に０〜３の故を示し、Ｒ
１０ｒよ （Ａ）３〜１２個の核炭素１賦子を含み、ＮおよびＳか
ら選ばれた１又は２１ｉｇ’ｌの核へテロ原子を含む（
但し少くとも１飼はＮ原子）単環又は二環式ｅ、素猿残
基（６壌は５又は６．は猿である）か、あるいは （Ｂ） Ｗ −Ｒ１７基を示す。但しこ＼でＷは０１
；ａｉ：子、Ｓ原子、又（こ丁ＮＨ基ぐ示し、Ｒ１？は
災素原子紋２１以下の（１）炭化水素残基又は（２）有
機非環式カルボン１スのアシノＬ、２８、又はｔ＞ｆ中
のへテロ原子数７表１以下の＋４機単項式カルボン酸の
アシル基シー示す ｒ、ｐよびｑは夫々独立に０〜２００数を示す。ｉ＋ｊ
−Ｌ ｒとｑの合計ｆ＋、；ｔ ２０を、・、うえては
ンよらない。 Ｐは０又は１のｆ７１．を示す。 Ｒ３は本文中■式又Ｖ式に示すごとく、直鎖状又は分岐
状であってよ込Ｃ１−Ｃ，アルキル基；又は直偵状又Ｏ
よ分岐状であってよｃｌ−ｃ６アルキル基；直鎖状又は
分岐状であってよい自−Ｃ６アルコキシ基：又は（ＣＨ
２）ｒＲ６基を衣わし、 １ｔ１０はＮ原子；直鎖状又は分岐状であってよいＣ１
−Ｃ６アルキル基； ０ １ Ｒ２Ｏ−基、又は Ｒ，０ＣＨ２−＋１；を妖わす。 ２ ＹがＯ原子 ｙ／がＳ ｆ、ｉ子、スルフィニル基
、スルホニル基、アミノＪｊ７ ％又はシアナミド基で
ある特許請求の’１ｌｌ）囲’：ｉ’： １項に記載の
化合物。 ３、Ｙ′がＯ原子、Ｙが０１す子、Ｓ原子、スルフィニ
ル基、スルホニル基、アミノ基、又はシアナミド基であ
り、ｌζ２が ｌζ７ Ｒ。 くとも１つばＯＨ基である）である特許、青水の’ＮＩ
２ＮＩ２項第１項ｉ１２の化合物。 ４、次の名称の、′トう′ΔどＦ ’ａｔ！求のＩｌ’
邑１■第１頃に記）或の比合己叡。 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−２，３−ジクロルベ
ンゼン１ゞ１’ｌ” ｊ俊、４−（３−（４−７セチル
ー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒ
ドロキレプロピルチオ）−２，３−ジクロルベンゼン酢
酸、 ４− （３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピノＪ。 チオ）−２，３−ジクロルベンゼン酢酸−８−オキシド
、 ４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−２−３−ジク
ロルベンゼン酢酸、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
２、３−ジクロルベンゼン［ｉｊ酸−８−オキシド、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスル小ニル
）−２，３−ジクロルベンオン１葎り亥、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒトＣ，１キシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２−フルオル
ベンゼン酸ｊへ、４−（３−（４−ア；どチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルチオ）−２−フルオルベンゼン酢１浚、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−２
−フルオルベンセン酢酸−８−オキシド、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−２−フルオルベンビン酢酸、 ４− （３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−１−プロペニルスルホニル）−２
−フルオルベンゼン１】′Ｉ稍状状 １−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオルベン１
ｉンロ臼、敵、４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）−３−フルオルベンゼン酢酸、 ４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−クロルベンゼン
ｒｉ７ＥＩ’Ｐ、２．４− （３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ
）−３−クロルベンセン＋ＩＴ：酸−８−オキシド、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−り【」ル
ベラぎンｔＴ１月５り、４− （３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルチオ）−３−クロルベンゼン酢１役、 ４−（３−・（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
３−クロルベンゼンｉシｉ′：藪−８−オキシド、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルボニ
ル）−３−クロルベンセン酢（ｊλ、 ４− （３−（４−アセテ・ルー３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）ベンセン−酢酸、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）ベンゼン−１雀
１Ｘ′２．４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）−２−メチルプロピルチオ
）−ベンゼン（１：￥敵＼４−（３−（４−７セチルー
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒド
ロ千シーｊ Ｌコビルチオ）−ベンゼンｊ炸ｉ’：５ｅ
、４− （３−（４−７せデル−３−ヒドロキシ−２〜
プロビルフコニノキシ）−２−じドロキシプロピルチオ
）−３−フルオル安息香酸１ ４− （３−（４−７じチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−にドロキシプロピルチオ）−
３−フルオル、′ｉ。 ７は−、ｅｔ’ｌ、２ｓ−オキシド。 ４− （３−Ｃ４−７πデル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホー
ル）−３−フルオル安息香酸、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオル女息
香蛾メチルエステル−８−オキシト、 ４− （３−（４−７セチルー３−ヒ１シロキシー２−
プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−フル
オルシ・を息に酸、４− （３−（４−７１？チル−３
−ヒドロ千シー２−プロピルフェノキシ）プロピルシア
ナミド）−ベンゼン）ｉＩ＝ｔ！５．４− （３−（４
−ア仁チルー３−ビトロキシー２−プロピルフユ、ノキ
シ）プロピルチオ）−δ−ヒドロキシベンゼンブタノー
ル、 ４− （３−Ｃ４−７セチルー３−ヒドロ千ンー２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルボニル）−δ−ヒドロ
キシベンゼンブタノール、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒトＥコキシー２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−α−ヒドロキシ
ベン−ｚノ酢シ＋２．４− （３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスル
ホニル）−α−ヒドロキシベンゼン酢酸、 ４− （３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ）−α−ヒドロキシ−ベ
ンゼンＩ’；ｊ：Ｉβ、４−（３−（４−アセテルー：
３−ヒドロキシ−２−、ｆロピルフエノキシ）プロピル
チオ）−３−ブロム−α−ヒドロ＋シｔ＼ンぎンｆＪ故
、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒト！ロキシー２−
プロピルフェノ千シ）プロピルチオ）−３−フルオル−
α−ヒドロキシベンゼン１ｈヒ酸、 ２−←未二（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロポキレ）−α−ヒドロキシ
ベンゼン酢酸、４− （４−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキジ）プロピルチオ
）フェニル）−３−メチル−３（Ｅ）−ブテン酸メチル
エステル、 ４− （４−（３−（４−７セチルー３−ヒドロ千シー
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｅ）−ブテン１凌、 ４− （４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｚ）−ブテン酸メチルエステル、 ４−−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ千シー
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｚ）−ブテンぽ。 ５、脣ム′Ｆ請求の・＋ｄＬ−シ］５１項に記載の化合
物の有効量と製薬的に許容される担体とを含む、哺乳動
物とくに人間に対するロイコトリエン類の作用を抑制す
るのに有用な、・ｈ剤組成ζ勿。 ６− ＩＦ４” ！＋”ｒ’ ｉ＋ｉＷ求の！；ｊｌ
） ｖｊ（、Ｊ １項の化合ｑ＋；ｔ ｔ 、ロイコト
リエン類の作用を防止するか、口／（Ｄトリエン預の合
成を（Ｉｉ＋制するのに有効打、−：、ト、哺乳劇物に
投与すること’ｃ ＩＪｌ’！ｊ徴とする、１１１乳・
助１吻に対するロイコトリエンＪ、Ｈの作用全抑制する
方法。 合物とを縮合さぜることを特徴とする竹ｄトＲｔ Ｒ１
＃Ｒ２ｅＲ３、Ｈ／ 、ｙ／ 、に’ｓおよびｍは特許
請求のＩｊｌｊ１４１’Ｊｌ ？４１項に記載したとお
りの厄除を有し、Ｘはハロゲン原子を表ｉｉラー０合物
とを縮合させることを・ｉ４似とする特許し、’４１
、 ｐ、ｌ、Ｉｔ２ 、Ｒ３、Ｒ’ 、Ｙ” 、Ｙ’
、およびｍｌ−Ｊ：特許請求の範囲第３桓に記１）試
したとおシの意味ケイ３し、Ｘはハロゲン１１］ζ子を
表わす。 ９、次式のいずれかで≧〈ゎされる化合を吻とれ１ 次式で衣わされる化合物とｉ： 縮合させることを特赦
とする、！ト≠許；：１テ求の」１１Σ１１ｊ第１項の
化合物の製ｊ返方法。 Ｉｔ３ イ’！ シＲｔ ｌ ”２ ＃ Ｉｔ３ ｅ Ｉｔ、Ｒ
’ 、Ｙ、Ｙ’ ａおよびｍｌはＩｔを詐、１ｎ＊のＩ
ｌｉ回第１項にｍｌ載し５たとお９の忘味を有し、Ｘは
ハロゲン原子孕うくわす。 １０、次式のいずれかで表わされる化合物と、１ 次式で表わされる化合物とを佃合させることを特徴とす
る特許請求の範囲ｉ、ｉ； １頓の化合物の被造万チ。 ８ 但しＲｔ ＩＲ２ｅＲ３、Ｒ，Ｙ、Ｙ’ 、 ７１％よ
びｍはＱ′ｆｔｅ「Ｍ＋ｊノ求の範囲＜ｕ ３項に記載
したとおシの煮ｌ１４ミを有し、Ｘはハロゲン原子を表
わす。 １１、次式のいずれかで表わされる化合物。 但し、Ｙ ’ １ ！ｊ ｇ ＩＬｌ ＃丁、′、２ｚ
Ｒ’およびｍは、！）４８千ζ１８求の４３囲を１１項
にｉｉ＋２ ＋ｉ父したとおシの２６孔味を−ｊ７１．
、Ｘはハロゲン原子り：表わす。 １２、次式のいずｈ７Ｊ’でλ′・ミわさｊｌ、る化合
９勿。 但しｌ Ｙ’、 Ｒ，Ｒ，、Ｒ２，Ｒ’、およびｍは特
許請求の範囲第６項（二記載したとおりの意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次のいずれかの式で表わされる化合物、およびその
製薬」二♂１容される基又ｉｌＪ： 酸付加塩。 式中、Ｒは夫々独立に、Ｈ原子、ＯＩＩ基、直鎖状又は
分岐状であってよいＣ＋ −Ｃ６アルキル基；直鎖状又
は分岐状であってよいＣ２−Ｃ６アルケニル基；トリフ
ルオルメチル基；直鎖状又は分岐状であってよい自−０
６アルコキシ基； Ｓ Ｔ−１、？ｒＬ： ；直鎖状又
は分岐状であってよいＣ，−ＣＧチオアルキル基；フェ
ニル基；置換基として自−Ｃ３アルキル又はハロケンを
有するフェニル基；ヘンシル基；フェネチル基；ハロケ
ン原子；アミノ基；Ｒ４がＨ原子又は直鎖状又は分岐状
であってよいＣ，−Ｃ６アルキル基であるところのＮ（
Ｒ４）蟲；ＣＯＯＲ４基； ＣＨ２０Ｒ，基；フォルミ
ル基；ＣＮ基；トリフルオルメチルチオ基；又はニトロ
基を表わし、 又（ｄｃＨｏ基を表わし、あるいは二つのＲ’４ Ｙ′はＳ原子、スルフ／ニル基、スルホニル基、Ｒ１１
がＨ原子、１ム鎖状又は分岐状であってよい自−０４ア
ルキル基、直鎖状又は分岐状であってよい自−Ｃ４アル
カノイル基、フェニルスルホニル基、又はトシル基であ
るところのＯ １ Ｓ二ＮＲ，１基；Ｒ１２かＩ（ 原子又は直鎖状又は分岐状であってよ いＣ１−Ｃ４アルキル基であるところのＮＲ，２基；Ｒ
１３が直鎖状又は分岐状であってよい自−Ｃ４アルキル
基又は直鎖状又は分岐状であってよい自−０４アルコキ
シ基である１ ところのＮ−Ｃ−Ｒ１３基；又はＮ−ＣＮ基、ＣＨ２基
、Ｃ＝Ｏ基を表わし、 ＹばＹ′又はＯ原子を表わし、 Ｒ１は夫々独立に、Ｎ原子又は自−０３アルキル基を表
わし、 ｍは夫々独立に０〜６の整数を表わし、Ｒ７Ｒ７ て、こ＼で Ｒ６は夫々独立にＮ原子又はＣ，−Ｃ４アルキル基を表
わし、 Ｒ７は夫々独立にＮ原子、ＯＨ基、又はＣＩ−Ｃ４アル
キル基を表わし、 Ｒ８は夫々独立に■１原子又はｃｌ−Ｃ４アルキル基を
表わずか、括弧内のＣとＣが三重結合で結Ｏ・ついてい
るときはＲ８は存在しない。 Ｒ５はＣＯＯＲ４基；ＣＨ２０Ｈ基； ＣＨＯ基；テト
ランリル基；ヒドロキシメチルケトン残基；Ｒ１４がＯ
Ｈ基、Ｃ，−Ｃ６アルキル基、自−Ｃ６アルコキシ基、
フェニル基、置換基としてｍ−−０３アルキル、ＣｌＣ
５アルコキシ、ハロケン、ＯＨ，ハロアルキル、Ｃ０Ｏ
Ｈ。 ＣＮ、 フォルミル、Ｃ，−Ｃ６アシル、又はｃ、−Ｃ
４パーフルオルアルキルを有する）工二九基であるとこ
ろのＣ０ＮＨ３０２ＲＩ ４基；ＣＮ基； Ｃ０Ｎ（Ｒ
７）２基；酸性ＯＨ基を含む単環又は二環式複素環残基
；又はＣ０ＯＲ，、基を示す。但しＲＩ ５は−（ＣＨ
２）８−Ｃ（ＣＨ２）、−ＲＩ６６ てあって、こ＼でＳは夫々独立に０〜３の数を示し、Ｒ
１６は （Ａ）３〜１２個の核炭素原子を営み、ＮおよびＳから
選ばれた１又は２飼の核ヘテロ原子を含む（但し少くと
も１個（ｒｉ−Ｎ原子）単環又は二環代数素環残基（各
編（ｄ５又は６員環である）か、あるいは （Ｂ） Ｗ −ＲＩ７基を示す。但しこＸてＷはＯ原
子、Ｓ原子、又はＮ Ｈ基を示し、Ｒ１７は炭素原子数
２１以下の（１）炭化水↓（・−残／、１、又は（２）
有機非環式カルボン酸のアシル基、又は」環中のへテロ
原子数が１以下の有機単環式カルボン酸のアシル基を示
す１、ｒおよびｑは夫々独立に０〜２０の数を示す。１
（↓しｒとｑ−の合計は２０を越えてはならない。 Ｐ ＆；ｉ ０又は１の数を示す。 Ｒ３は本文中Ｉｔ’式又Ｖ式に示すごとく、直鎖状又は
分岐状であってよいｃｌ−Ｃ６アルキル基；又は直鎖状
又は分岐状であってよいＣ３−Ｃ６アルケニル基を表わ
し、 Ｒ９は直鎖状又は分岐状であってよい Ｃ，−Ｃ６アルキル基；直鎖状又は分岐状であってよい
自−Ｃ６アルコキシ基；又は（Ｃ１■２）ｒＲ５基を表
わし、 ＲＩＯはＮ原子；直鎖状又は分岐状であっでよい自−Ｃ
６アルキル基； ０ １ Ｒ２Ｏ−基、又は ■え、ＯＣＨ□−基を表わす。 ２ ＹがＯ原子 ｙ／かＳ原子、スルフィニル基、スル
ホニル基、アミン基、又はシアナミド基である特許請求
の範囲棺１項に記載の化合物。 ３、Ｙ′がＯ原子、Ｙか０原子、Ｓ原子、スルフィニル
基、スルホニル基、アミン基、又に、シアナミド基であ
り、Ｒ２が Ｒ７Ｒ７ くとも１つはＯＨ基である）である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ４ 次の名称の、特許請求のノ１婉曲第１項に記載の化
合物。 ／１−（３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２，３−ジクロ
ルヘンセン酢酸、４− （：３− （ｄ−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルチオ） −２、３−ジクロルヘンセン西Ｙ
酸、 ／ｌ−（３−（４−アセチルー：う−ビトロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２，３−ジクロ
ルヘン冴ン酢酸−８−オキシド、 １１、− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−２，３
−シクロルヘンセ゛ン酢酸、 ４〜（３−（４−アセチル−；３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
２、：３−ジクロルヘンセン酢酸−８−オキシド、 ４− （３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルボ
ニル） ２ 、：３−ジクロルヘンセン酢酸、 ｌＩ −（３−（、Ｉ−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−２−フルオル
ヘンセン酸ＬＩ＆、’Ｉ −’ （：３− （４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルチオ）−２−フルオルヘンセン酢
酸、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
２−フルオルヘンセン酢酸−８−オキシド、 ／ｌ−（３−（４−アセチル−；３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−２−フルオルヘンセン酢酸、 ４− （３−（４−アセチル−；う−ヒドロキシー２−
プロピルフェノキシ）−１−プロペニルスルホニル）−
２−フルオルヘンセンｌ−１′［二１１麦＼ ４−（３−（４−アセチルー：′Ｊ−ヒドロキシー２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオルヘ
ン−Ｌ７ンｉ（￥１．゛２．４− （３−（ｉ−アセチ
ルー：３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
２ ｅドロキシプロピルチオ）−：３−フッしオノし
ヘンセン酢酸、 ／＋ −（３−（−４−アレチルー：３−ヒドロキシ−
２−〕加ピルフェノキシ）フ０ロピルチオ）−３−クロ
ルヘンセン酢酸、 〆１−（：う−Ｉ： １１−アセチル〜；３−とドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ〕プロピルチオ）−３〜ク
ロルヘンセン１３’ｌ−（ｇ２ Ｓ−オキシド、 ４−（３−（ｌＩ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−クロル
ヘンセン酢酸、４−（：う−（ｌＩ−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルチオ）−３−クロルヘンセン酢酸、 ｌＩ −（３〜Ｃ＜−アセチルー：３−ヒＩ・ロキシー
２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチ
オ）−：３〜クロルヘンセン酢−酸−Ｓ−オキシド、 １Ｉ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−３−クロルヘンセン酢酸、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−〕
０ロピルフエノ牛シ〕ブロピルチオ）ベンゼン−酢酸、 ４．−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
１」ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）ヘンセン酢
１峻、 ／Ｉ−（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−メチルプロピルチオ）−ヘン
セン酢酸、 ４−（３−（４−アセチルー：３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−
ヘンセン酢酸、／Ｉ−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルチオ）−３−フルオル安息香酸、 ／Ｉ−（３−（／ｌ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）
−３−フルオル安息占１獄、 ／Ｉ −（３−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシラー２−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル）−３−フルオル安息香酸、 ４、−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオル安息
香酸メチルエステル−８−オキシド、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−３−フルオル
安息香酸、１１、− （３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルシアナミド
）−ヘンセン［ｌＩ′１．曜、４−（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
ルチオ）−δ−ヒドロキシヘンセンフタノール、 ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルホニル）−δ−ヒドロキ
シベンゼンブタノール、 ４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピルチオ）−α−ヒドロキシベ
ンゼン酢酸、４− （３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル）
−α−ヒドロキシヘンセン酢酸、 ４− （３−（４−アセチルー：う−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロポキシ）−α−ヒドロキシ−
ヘンセン１〜′［１唆、／１．− （３−（−１−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピルチオ）−３−フロム−α−ヒドロキシヘンせン酢酸
、 ４− （３−（４−アセチルー：う−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−３−フルオル−
α−ヒドロキシヘンセン酢酸、 ２− （４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−α−ヒドロキ
シヘンセン酢酸、／１．−（４−（３−（／ｌ−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
ルチオ）フェニル）−３−メチル−３（Ｅ）−フテン酸
メチルエステル、 ４−（／Ｉ−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｅ）−フテン１〕ρ、 ４− （４，−（３−（７１−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル
）−３−メチル−３（Ｚ）−フテン酸メチルエステル１ ．１−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）フェニル）−
３−メチル−３（Ｚ）−フテン酸、っ ［、特許請求の！１ｉｊ２囲第１項に記載の化合物の有
効量と製薬的に許容される担体とを含む、哺乳動物とく
に人間に対するロイコトり工ン頑の作用を抑制するのに
有用な薬剤組成９勿。 ６、 特ボＩ′請求の範囲第１項の化合物を、ロイコト
リエン類の作用を防止するか、ロイコトリエン類の合成
を抑？ｌｉｌ］するのに有効な量、哺乳動物に投与する
ことを特徴とする、哺乳動物に対するロイコトリエン類
の作用を抑制する方法。 合物とを縮合させるととを特徴とする特許Ｒ４
Ｒｌ Ｒ ｒ Ｒｌ ｌＲ２ １Ｒ３ Ｉｎ’ ＩＹ’ ＩＹ
Ｉおよびｍは特許請求のｉｊｉα囲４１項に記載したと
あ−りの意味を有し、Ｘはノ＼ロゲン原子を表わす。 合物とを縮合さぜることを特徴とする！１〒許し、Ｒ
＋ Ｒｌ＋ Ｒ２ ＋ Ｒ３ｒ Ｒ’ ＋ Ｙ’ ＋Ｙ
＋およびｍは酌許請求の範囲第３項に記載したとおり
の意味を有し、Ｘはノ＼ロケン原子を表わす。 ９ 次式のいずれかで表わされる化合物と式ｌ 次式で表わされる化合物とを縮合させることをｌ特徴と
ずる、特許請求の他囲第１項の化合物の製造方法。 ３ 但しＲｌ ｌＲ２ ｌＲ３ 、Ｒｒ Ｒ’ ＋ＹｒＹ’
＋およびｎｌは特ｉｉ’ｌ請求の鴫囲第１項に記載し
たとおりの意味を有し、Ｘはｌ＼ロケン原子を表わす。 １０ 次式のいずれかて表わ舌れる化合物と、１℃１ 次式で表わされる化合物とを縮合させることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項の化合物の製造方法。 ３ 但しＲ１＋Ｒ２１Ｒ３、Ｒ＋Ｙ ＋Ｙ’ ＋およびｎ］
は特８′１請求の範ドロ第３項に記載したとお９の意味
を有し、Ｘはハロゲン原子を表わす。 １１ 次式のいずれかで表わされる化合物９、但し、
Ｙ’ 、Ｒ，Ｒ４、Ｒ２、Ｒ’およびｎ〕は、’ｌ”Ｊ
’ ｉｉ’Ｆ ８１￥求の範囲第１項に記載したとおり
の意味を有し、Ｘはハロケン原子を表わす。 １２ 次式のいずれかで表わされる化合物。 但し、”’ ｒ Ｒ＋ Ｒ１ｒ Ｒ２＋ Ｒ’ 、およ
びｍは重訂請求の範囲第３項に記載したとおりの意味を
有し、Ｘはハロケン原子を表わす。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43194482A | 1982-09-30 | 1982-09-30 | |
| US431944 | 1989-11-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5993043A true JPS5993043A (ja) | 1984-05-29 |
Family
ID=23714091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58180998A Pending JPS5993043A (ja) | 1982-09-30 | 1983-09-30 | ロイコトリエン「つき」抗体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS5993043A (ja) |
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| DE (1) | DE3366107D1 (ja) |
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Cited By (2)
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