DE3688032T2 - Amidderivate und diese enthaltende 5-lipoxygenase-inhibitoren. - Google Patents
Amidderivate und diese enthaltende 5-lipoxygenase-inhibitoren.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Amidderivate und einen ein solches Amidderivat enthaltenden 5-Lypoxygenaseinhibitor.
- Bei den erfindungsgemäß bereitgestellten Amidderivaten handelt es sich um neue Verbindungen mit einer die Wirkung von 5-Lypoxygenase hemmenden Aktivität, die sich als antiallergische Mittel einsetzen lassen.
- Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, daß Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;) in vivo aus Arachidonsäure mit Hilfe von 5-Lypoxygenase synthetisiert werden und daß diese Leukotriene allergieinduzierende Faktoren darstellen (Science 320, 568 (1983)).
- Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen an den verschiedensten Amidderivaten unter Einbeziehung ihrer 5- Lypoxygenase hemmenden Aktivitäten haben wir gefunden, daß bestimmte Amidderivate eine starke 5-Lypoxygenase- Hemmaktivität aufweisen und sich als antiallergische Mittel verwenden lassen. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.
- Aus der US-A-4 337 270 sind Zinnamoylamidderivate bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich jedoch ganz erheblich in ihrem Substitutionsmuster. Darüber hinaus fehlt in dieser Literaturstelle jeglicher Hinweis auf die unerwartete antiallergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- Zusammenfassung der Erfindung Aufgabe dieser Erfindung ist es, Amidderivate der allgemeinen Formel (I)
- mit R¹ und R²&sub1; die gleich oder verschieden sein können, gleich Wasserstoffatomen oder kurzkettigen Alkylgruppen und n gleich einer ganzen Zahl, nämlich 1 oder 2 bereitzustellen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von ein Amidderivat der angegebenen Formel (I) enthaltenden 5-Lypoxygenaseinhibitoren.
- Unter einer als Substituent in der angegebenen Formel (I) möglichen kurzkettigen Alkylgruppe ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) zu verstehen. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl oder Propyl. Unter einer kurzkettigen Alkoxygruppe ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) zu verstehen. Bevorzugt sind Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
- Die Amidderivate der allgemeinen Formel (I) erhält man durch Umsetzen eines reaktionsfähigen Derivats einer Carbonsäure der Formel (II)
- worin n die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyschutzgruppen oder kurzkettige Alkylgruppen darstellen, mit einem Aminderivat der Formel (III)
- und erforderlichenfalls Entfernen der Hydroxyschutzgruppen.
- Als reaktionsfähiges Carbonsäurederivat (II) gelangt vorzugsweise ein Halogenid, beispielsweise ein Chlorid oder Bromid, oder ein Anhydrid der betreffenden Säure zum Einsatz. Als Hydroxyschutzgruppe bedient man sich vorzugsweise einer aliphatischen oder aromatischen Acylgruppe, z. B. einer Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Toluoylgruppe, oder einer Benzylgruppe. Die geschilderte Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Beispielsweise wird das reaktionsfähige Carbonsäurederivat (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst, worauf das Aminderivat (III) zu der Lösung zugegeben wird. Danach wird das Gemisch einige h lang bei Raumtemperatur reagierengelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Produkt (I) aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise isoliert und z. B. durch Säulenchromatographie gereinigt.
- Wenn R&sup4; und/oder R&sup5; in der genannten Formel (II) für eine Hydroxyschutzgruppe steht, wird die Schutzgruppe in üblicher bekannter Weise entfernt. Wenn es sich beispielsweise bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, erfolgt die Entacylierung durch Behandeln mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Benzylgruppe handelt, erfolgt die Entfernung durch katalytische Reduktion.
- Die erfindungsgemäßen Amidderivate eignen sich als Lypoxygenaseinhibitoren. Sie werden zur Therapie und Verhinderung von Erkrankungen, z. B. allergischem Asthma und allergischer Rhinitis, verabreicht. Die Dosis ist entsprechend dem Zustand des Patienten variabel. Sie beträgt für einen Erwachsenen pro Tag in der Regel 10 bis 2000, vorzugsweise 20 bis 600 mg. Sie kann je nach dem Erfordernis des Patientenzustands täglich in einer Dosis bis zu 3 Teildosen verabreicht werden. Der Verabreichungsweg kann ein üblicher sein. Besonders gut geeignet ist eine orale Verabreichung. Auch eine intravenöse Verabreichung ist möglich.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann entweder alleine oder in Mischung als einer der aktiven Bestandteile zusammen mit pharmazeutischen Trägern oder Streckmitteln in üblicher bekannter Weise verabreicht werden. Zu diesem Zweck kommen die verschiedensten Dosierformen, wie Tabletten, mit Zucker beschichtete Tabletten, Pulver, Kapseln, Granulate, eine Suspension, eine Emulsion und eine injizierbare Lösung, in Frage. Beispiele für Träger oder Streckmittel sind Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Glucose, Lactose, Dextrin, Alginsäure, Mannit, Talkum und Magnesiumstearat.
- Die Beispiele und ein Testbeispiel sollen - ohne jegliche Beschränkung - die vorliegende Erfindung näher veranschaulichen.
- Eine Suspension von 200 mg (0,703 mmol) 3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-2-propensäure in trockenem Chloroform (6 ml) wurde in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur mit 178,5 mg (1,406 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Nach 1-stündigem Verrühren wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit trockenem Chloroform (4 ml) und danach mit einer Lösung von 264 mg (0,703 mmol) Bromhexin in trockenem Chloroform (2 ml) versetzt, worauf die Lösung 3 h lang verrührt wurde. Nach Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zum Reaktionsgemisch wurde dieses mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen. Aus dem Benzol- Ethylacetat(10:1)-Eluat wurden 275,8 mg (0,429 mmol) N- Cyclohexyl-N-methyl-(2-(3-(3-methoxy-4-benzyloxyphenyl)- 2-propenoylamino)-3,5-dibrombenzyl)amin erhalten.
- Eine Lösung von 275 mg (0,428 mmol) der Aminverbindung in Essigsäure (3 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (1,5 ml) versetzt, worauf das Gemisch 2 h lang bei 100ºC und danach 14 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nun wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und IN Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes auf 8 versetzt. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen. Aus dem Benzol-Ethylacetat(5:1)-Eluat wurden 134,5 mg (0,243 mmol) N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-(3-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-2-propenoylamino)-3,5-dibrombenzyl)amin erhalten. Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (IV):
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)δ(ppm): 0,93-2.40(11H, m), 2,11(3H, s), 3,54(2H, bs), 3,88(3H, s), 6,36(1H, d, J=15,5 Hz), 6,73-7,45 (5H, m), 7,62(1H, d, J=15,5 Hz), 7,68(1H, d, J=2,0 Hz).
- IR(KBr) cm&supmin;¹max : 3250, 2930, .2850, 1680, 1620, 1595.
- Eine Lösung von 103,5 mg (0,47 mmol) 5-(3-Methoxy-4- hydroxyphenyl)-2,4-pentadiensäure in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur mit 119,3 mg (0,94 mmol) Oxalychlorid versetzt. Nach 1,5-stündigem Verrühren wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) und danach bei Raumtemperatur mit 135 mg (0,36 mmol) Bromhexin in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Danach wurde das Gemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur und anschließend 14 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung zum Reaktionsgemisch wurde dieses mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen. Aus dem Benzol-Ethylacetat(10:1)-Eluat wurden 140,8 mg (0,24 mmol) N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-(5-(3-methoxy-4- hydroxyphenyl)-2,4-pentadienoylamino)-3,5-dibrombenzyl)amin erhalten. Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (V):
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm): 1,06-2,35(11H, m), 2,10(3H, s), 3,51(2H, bs), 3,88(3H, s), 6,00 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,50-7,75 (8H, m), 7,66(1H, d, J=2,0 Hz).
- IR(KBr)cm&supmin;¹max : 3210, 2920, 2840, 1650, 1605, 1580
- Mäusemastocytomzellen, Stamm P815, wurden in einem Medium mit 90% Eagle's Basalmedium (hergestellt von Gibco Laboratories) auf eine Konzentration von 5·10&sup4; Zellen/ml verdünnt. Die verdünnte Brühe wurde 48 h lang bei 37ºC an Luft einer Rüttelkultur unterworfen. Die Kulturbrühe wurde mit Eis gekühlt und zum Sammeln der Zellen zentrifugiert. Die Zellen wurden in einer Phosphatpufferlösung eines pH-Werts von 7,4 auf eine Konzentration von 2·10&sup7; Zellen/ml resuspendiert. Die erhaltene Suspension wurde in einer Ultraschallzellenbrechvorrichtung behandelt und danach 10 min lang bei 10 000 U/min zentrifugiert. Der Überstand diente als 5-Lypoxygenaseenzymlösung. Ein Teströhrchen, in dem sich 20 ul radioaktiv markierter Arachidonsäure (10 uCurie/ml), Indomethacin (2·10&supmin;&sup8; mol) und ein zu testendes erfindungsgemäßes Amidderivat befanden, wurde mit 0,45 ml Phosphatpufferlösung, 0,45 ml der zuvor zubereiteten Enzymlösung und 0,1 ml 8 mM Cacl&sub2; (Calciumchlorid)-Lösung beschickt. Das Gemisch wurde 5 min lang bei 37ºC reagierengelassen. Nach dem Kühlen mit Eis wurden 60 ul 1N-HCl (Salzsäure) zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch mit 8 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde eingeengt. Von dem erhaltenen Konzentrat wurde auf eine Silicagel-Dünnschichtplatte (Merck 60F&sub2;&sub5;&sub4;) ein Fleck aufgetragen und entwickelt. Die Bestimmung der Hemmaktivität erfolgte durch Sammeln des Teils entsprechend 5-HBTE (5-(s)-Hydroxy-6,8,11,14-eicosatetraensäure) und LTB&sub4; (Leukotrien B&sub4;), bei denen es sich um mit Hilfe eines Radiodünnschicht-Scanners (Dünnschicht-Scanner II LB 2723, hergestellt von Berthold) nachgewiesene 5-Lypoxygenaseprodukte handelte, und Messen der Radioaktivität mit Hilfe eines Scintillationszählers. Eine Verminderung in der 5-Lypoxygenasehemmaktivität zeigte sich durch eine Abnahme der Menge der 5-Lypoxygenaseprodukte. Die Ergebnisse der folgenden Tabelle 1 belegen hohe 5-Lypoxygenasehemmaktivitäten. Nicht in Tabelle 1 aufgeführte erfindungsgemäße Amidderivate zeigten ebenfalls 5-Lypoxygenasehemmaktivitäten. Tabelle I 5-Lypoxygenasehemmaktivität Strukturformel Beispiel 50%ige Hemmkonzentration IC&sub5;&sub0; (mol)
- Unter der 50%igen Hemmkonzentration gemäß Tabelle I ist diejenige Konzentration des Amidderivats zu verstehen, die für eine 50%ige Hemmung der Bildung der genannten 5-Lypoxygenaseprodukte 5-HETE und LTB&sub4; gegenüber derjenigen in Abwesenheit des Amidderivats erforderlich ist.
- Ein akuter Toxizitätstest durch orale Verabreichung wurde mit ICR-Mäuseböcken (5 Wochen alt) durchgeführt.
- Der LD&sub5;&sub0;-Wert bei sämtlichen erfindungsgemäßen Verbindungen betrug 300 mg/kg oder mehr. Dies bestätigt eine die effektive Dosis übersteigende höhere Sicherheit.
Claims (4)
1. Amidderivat der Formel:
worin bedeuten:
R¹ und R² die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome oder kurzkettige Alkylgruppen und
n eine ganze Zahl, nämlich 1 oder 2.
2. Amidderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R¹ für eine kurzkettige Alkylgruppe steht, R² ein
Wasserstoffatom darstellt und n einer ganzen Zahl,
nämlich 1 oder 2, entspricht.
3. 5-Lypoxygenase-Inhibitor, enthaltend das Amidderivat
nach Anspruch i und pharmazeutische Träger oder
Streckmittel.
4. Verwendung eines Amidderivats nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Medikaments für die Behandlung
allergischer Zustände.
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