BR112017020615B1 - Compostos análogos de indol, composição farmacêutica e combinação que compreende os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos - Google Patents

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Abstract

análogos de indol como antagonistas receptores de 5-oxo-ete e métodos de uso dos mesmos. a presente revelação se refere a análogos de indol da fórmula i como antagonistas de 5-oxo-ete em que r1, r2, ra, rb, l, x, m e n são como definidos aqui. os métodos para a preparação de compostos da fórmula i, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e seu uso para o tratamento de condições relacionadas a receptores de 5-oxo-ete são também revelados. os compostos são úteis para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição selecionada entre asma, rinite alérgica, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, dermatite atópica, psoríase e acne.

Description

Campo da revelação
[001] A presente revelação refere-se a compostos farmaceuticamente úteis novos, a métodos para sua preparação e a composições farmacêuticas e métodos terapêuticos para tratar certas condições.
Antecedentes da invenção
[002] Ácido araquidônico é um intermediário biológico principal que é convertido em um grande número de eicosanoides com atividades biológicas potentes. Metabolismo de ácido araquidônico pela via de 5-lipoxigenase (5-LO) leva à formação de leucotrienos como LTB4, LTC4 e LTD4 e 5S-hidroxi-6E,8Z,11Z,14Z-ácido eicosatetraenóico (5-HETE). 5-HETE é oxidado com 5-oxo-6,8,11,14-ácido eicosatetraenóico (5-oxo-ETE) pela ação de 5-hidroxieicosanoide desidrogenase, uma enzima microssomal encontrada em leucócitos e plaquetas, bem como células endoteliais e epiteliais.
[003] 5-oxo-ETE é um potente quimiotático para eosinófilos e neutrófilos, e elicia uma variedade de respostas rápidas nessas células. Exemplos das respostas nessas células além de migração de célula e infiltração de tecido incluem polimerização de actina, mobilização de cálcio, expressão de integrina, derramamento de L-selectina, degranulação e produção de superóxido. O alvo primário de 5-oxo- ETE é mais provavelmente o eosinófilo, e entre mediadores de lipídeo é o quimiotático mais forte para essas células. Foi mostrado induzir migração transendotelial de eosinófilos e induzir a infiltração tanto de eosinófilos como neutrófilos na pele. 5-oxo- ETE também promove a sobrevivência de eosinófilos e possivelmente outros tipos de células inflamatórias através, por exemplo, da indução de liberação de GM-CSF a partir de monócitos. 5-oxo- é também um quimiotático para monócitos e foi mostrado estimular a proliferação de células de tumor de próstata. Os efeitos biológicos de 5- oxo-ETE são mediados por um receptor acoplado com proteína Gi denominado o receptor OXE. Esse receptor é expresso em eosinófilos, neutrófilos e monócitos bem como em células de tumor de próstata.
[004] Eicosanoides produzidos pela via 5-LO são conhecidos como sendo mediadores importantes para doenças inflamatórias e alérgicas como asma, rinite alérgica, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, dermatite atópica, psoríase e acne, e foram mostrados como desempenhando um papel em certos canceres como câncer de próstata.
[005] Os efeitos biológicos de 5-oxo-ETE sugerem que agentes que bloqueiam sua ação podem funcionar como agentes terapêuticos ou profiláticos para tais doenças.
SUMÁRIO DA REVELAÇÃO
[006] Em um aspecto, é fornecido um composto da formulaOu um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; em que R1, R2, Ra, Rb, L, X, m e n são como definidos aqui.
[007] Em outro aspecto da revelação, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e um ou mais veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[008] Em outro aspecto da revelação, é fornecida uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como definido aqui e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos úteis no método da presente revelação.
[009] Em um aspecto, é fornecido um método, composição, uso ou combinação para tratar ou prevenir uma doença ou condição como definido aqui, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como definido aqui a um sujeito necessitando do mesmo.
[010] Em um aspecto, é fornecido um método, composição, uso ou combinação para antagonizar os receptores 5-oxo-ETE, como o receptor OXE, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como definido aqui.
[011] Em um aspecto, é fornecido um processo e intermediários, para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como definido aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[012] As figuras 1A e 1B representam a farmacocinética de certos compostos de referência em macacos cinomolgos;
[013] As figuras 1C e 1D representam traços HPLC mostrando certos compostos de referência obtidos de plasma após administração a macacos cinomolgos;
[014] A figura 2 mostra curvas de resposta de concentração para os principais metabólitos microssomais e plasma do composto de referência;
[015] As figuras 3A e 3B representam os traços HPLC mostrando um composto de referência e um composto descrito aqui após exposição a microssomos de fígado de macaco;
[016] As figuras 3C e 3D representam o metabolismo de um composto de referência e um composto da presente revelação por microssomos de fígado de macaco;
[017] As figuras 4A e 4B representam traços HPLC mostrando um composto de referência e um composto descrito aqui isolado de plasma após administração a macacos;
[018] A figura 4C ilustra o metabolismo em vivo de um composto de referência e um composto da presente revelação em macacos cinomolgos;
[019] A figura 4D é a curva de atividade antagonista OXE contra a concentração de compostos da presente revelação;
[020] A figura 4E é o espectro UV dos compostos da presente revelação;
[021] A figura 4F é o espectro de massa de um composto da presente revelação;
[022] A figura 4G são os traços HPLC mostrando um composto descrito aqui isolado de plasma após administração a macaco;
[023] As figuras 5A, 5B e 5C representam a farmacocinética de compostos da presente revelação em macacos cinomolgos;
[024] A figura 6 ilustra os níveis de plasma de compostos da presente revelação após administração oral;
[025] As figuras 7A e 7B representam traços HPLC mostrando compostos descritos aqui isolados de plasma após administração a macacos;
[026] As figuras 7C e 7D são curvas de atividade antagonista OXE contra a concentração de compostos da presente revelação;
[027] A figura 8A é o nível de plasma do composto 50 administrado a macacos cinomolgos em uma dose de 5 mg/kg;
[028] A figura 8B é o nível de plasma do composto 50 administrado a macacos cinomolgos em uma dose de 2 x 5 mg/kg;
[029] A figura 9A é um traço HPLC mostrando compostos 50 e 50M obtidos de plasma após administração de 50;
[030] A figura 9B é o espectro de massa do composto 50M;
[031] A figura 9C é a curva de atividade antagonista OXE contra a concentração dos compostos 50 e 50M; e
[032] A figura 10 representa a infiltração de eosinófilo dérmica induzida por 5- oxo-ETE após administração de composto 50 vs veículo.
[033] DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[034] Essa descrição provê compostos de 5-(2-(alquilfenil)-indol-3-ila)-5-ácido oxopentanoico que oferecem propriedades vantajosas com relação a compostos de 5-(2-(alquila)-indol-3-ila)-5-ácido oxopentanoico anteriormente descritos. Os compostos fornecem uma potência aumentada e/ou uma ou mais características farmacocinéticas (PK) aperfeiçoadas.
[035] De acordo com uma modalidade, é fornecido um composto da formulaOu um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que Ri, R2, Ra, L, X, m e n são como definidos aqui.
[036] De acordo com uma modalidade adicional, é fornecido um composto da fórmulaOu um sal famaceuticamente acetiável ou solvato do mesmo; em que R2, Ra, L, X, m e n são como definido aqui.
[037] De acordo com uma modalidade adicional, é fornecido um composto da fórmulaOu um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R2, Ra, L, X, m e n são como definidos aqui.
[038] De acordo com uma modalidade adicional, é fornecido um composto da fórmulaOu um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R2, Ra, L, X, m e n são como definidos aqui.
[039] De acordo com uma modalidade adicional, é fornecido um composto da formulaOu um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; em que Ra, L, X, m e n são como definidos aqui.
[040] De acordo com uma modalidade adicional, é fornecido um composto da formulaOu um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; em que Ra, L, X, m e n são como definidos aqui.
[041] Em uma modalidade, com relação a qualquer modalidade acima descrita,
[042] Em uma modalidade, com relação a qualquer modalidade acima descrita,
[043] De acordo com uma modalidade adicional, é fornecido um composto da formula
[044] De acordo com uma modalidade adicional, é fornecido um composto da formula
[045] De acordo com uma modalidade adicional, é fornecido um composto da formula
[046] Em uma modalidade, Ri é H, uma alquila linear ou ramificada, ou cicloalquila inferior. Em uma modalidade, R1 é H. em uma modalidade, R1 é uma alquila linear ou ramificada inferior. Em uma modalidade, R1 é uma alquila linear de 13 átomos de carbono, ou alquila ramificada de 3 átomos de carbono. Em uma modalidade, R1 é cicloalquila inferior. Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n- propila ou isopropila. Em uma modalidade, R1 é uma metila.
[047] Em uma modalidade, R2 é uma alquila linear ou ramificada inferior ou cicloalquila inferior. Em uma modalidade, R2 é uma alquila linear ou ramificada inferior. Em uma modalidade, R2 é uma alquila linear de 1-3 átomos de carbono, ou alquila ramificada de 3 átomos de carbono. Em uma modalidade, R2 é uma metila, etila, n- propila ou isopropila. Em uma modalidade, R2 é uma metila.
[048] Em uma modalidade, L é uma cadeia de alquileno de 4-7 membros, uma cadeia de alquenileno de 4-7 membros, uma cadeia de CH(OH)-alquileno (o alquileno compreendendo 4-6 membros) ou uma cadeia de alquileno-O-alquileno (as duas cadeias de alquileno juntas compreendendo um total de 4-6 membros).
[049] Em uma modalidade, L é uma cadeia de alquileno de 4-6 membros, uma cadeia de alquenileno de 4-6 membros ou um alquileno-O-cadeia de alquileno de 4-6 membros.
[050] Em uma modalidade, L é uma cadeia de alquileno de 4-7 membros. Em uma modalidade, L é uma CH(OH)-cadeia de alquileno (o alquileno compreendendo 4-6 membros).
[051] Em uma modalidade, L é uma cadeia de alquileno de 4-6 membros. Em uma modalidade, L é uma cadeia de alquenileno de 4-6 membros. Em uma modalidade, L é uma cadeia de alquileno de 5-6 membros. Em uma modalidade, L é um alquileno-O-cadeia de alquileno de 4-6 membros.
[052] Preferivelmente, quando L inclui uma cadeia de alquenileno, a ligação dupla está em uma relação trans.
[053] Em uma modalidade, L é -CH(OH)-(CH2)6-, ou -CH(OH)-(CH2)s-.
[054] Em uma modalidade, L é -CH(OH)-(CH2)6—, -(CH2)7-, -(CH2)6-, - CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, -(CH2)4- -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2- O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2- CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- ou -(CH2)4-CH=CH-.
[055] Em uma modalidade, L é -(CH2)6-, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -CH2-O- (CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH- (CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- ou -(CH2)4-CH=CH-.
[056] Em uma modalidade, L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, - CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2- , -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH- (CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- ou -(CH2)4-CH=CH-.
[057] Em uma modalidade, L é -(CH2)6-, -(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2- O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2- CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- ou -(CH2)4- CH=CH-.
[058] Em uma modalidade, L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, - CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2- O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, (cis) -CH=CH-(CH2)4-, (cis) -CH2-CH=CH-(CH2)3-, (cis) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, (cis) -(CH2)3-CH=CH-CH2-, (cis) -(CH2)4-CH=CH-, (trans) -CH=CH-(CH2)4-, (trans) -CH2-CH=CH-(CH2)3-, (trans) -(CH2)2-CH=CH- (CH2)2-, (trans) -(CH2)3-CH=CH-CH2- ou (trans) -(CH2)4-CH=CH-.
[059] Em uma modalidade, L é -(CH2)6-, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -CH2-O- (CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, (cis) -CH=CH- (CH2)4-, (cis) -CH2-CH=CH-(CH2)3-, (cis) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, (cis) -(CH2)3- CH=CH-CH2-, (cis) -(CH2)4-CH=CH-, (trans) -CH=CH-(CH2)4-, (trans) -CH2- CH=CH-(CH2)3-, (trans) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, (trans) -(CH2)3-CH=CH-CH2- ou (trans) -(CH2)4-CH=CH-.
[060] Em uma modalidade, L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, ou - CH(OH)-(CH2)5-. Em uma modalidade, L é -CH(OH)-(CH2)5- ou -CH(OH)-(CH2)6-. Em uma modalidade, L é -(CH2)6-, -(CH2)5-, ou -(CH2)4-. Em uma modalidade, L é -(CH2)6- ou -(CH2)5-. Em uma modalidade, L é -(CH2)6-. Em uma modalidade, L é - (CH2)5-. Em uma modalidade, L é -(CH2)4-. Em uma modalidade, L é -CH2-O- (CH2)3-. Em uma modalidade, L é -CH2-O-(CH2)3-. Em uma modalidade, L é - (CH2)2-O-(CH2)2-. Em uma modalidade, L é -(CH2)3-O-(CH2)-. Em uma modalidade, L é (cis) -CH=CH-(CH2)4-. Em uma modalidade, L é (cis) -CH2- CH=CH-(CH2)3-. Em uma modalidade, L é (cis) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-. Em uma modalidade, L é (cis) -(CH2)3-CH=CH-CH2-. Em uma modalidade, L é (cis) -(CH2)4- CH=CH-. Em uma modalidade, L é (trans) -CH=CH-(CH2)4-. Em uma modalidade, L é (trans) -CH2-CH=CH-(CH2)3-. Em uma modalidade, L é (trans) -(CH2)2-CH=CH- (CH2)2-. Em uma modalidade, L é (trans) -(CH2)3-CH=CH-CH2-. Em uma modalidade, L é (trans) -(CH2)4-CH=CH-.
[061] Em uma modalidade, m é um número inteiro de 0 a 5 e X é um substituinte como definido aqui.
[062] Em uma modalidade, m é um número inteiro de 0 a 5 e X é halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, nitro, -SR40, -S(O)o-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou - SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1- 6alquila.
[063] Em uma modalidade, m é um número inteiro de 0 a 3 e X é halogênio, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila.
[064] Em uma modalidade, m é um número inteiro de 0 a 3 e X é F, Cl, C1- 3alquila, C1-3 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-3alquila.
[065] Em uma modalidade, m é um número inteiro de 0 a 2 e X é F, Cl, C1- 3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila. Em uma modalidade, m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila. Em uma modalidade, m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, C1-3 alcoxi, ou hidroxila. Em uma modalidade, m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, metoxi, ou hidroxila.
[066] Em uma modalidade, n é um número inteiro de 0 a 4 e Ra é um substituinte como definido aqui.
[067] Em uma modalidade, n é um número inteiro de 0 a 4 e Ra é halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, nitro, -SR40, -S(O)o-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou - SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1- 6alquila.
[068] Em uma modalidade, n é um número inteiro de 0 a 3 e Ra é halogênio, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila.
[069] Em uma modalidade, n é um número inteiro de 0 a 3 e Ra é F, Cl, C1- 3alquila, C1-3 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-3alquila.
[070] Em uma modalidade, n é um número inteiro de 0 a 2 e Ra é F, Cl, C1- 3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila. Em uma modalidade, n é um número inteiro de 0 ou 1 e Ra é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila. Em uma modalidade, n é um número inteiro de 0 ou 1 e Ra é F, Cl, ou C1-3 alcoxi. Em uma modalidade, n é 1 e Ra é F, Cl ou metoxi. Em uma modalidade, n é 1 e Ra é Cl, preferivelmente Cl na posição C-5. Em uma modalidade, n é 0.
[071] Em uma modalidade, Rb é H ou F. Em uma modalidade, Rb é H.
[072] Em uma modalidade, R1 é H, a alquila linear ou ramificada, ou cicloalquila inferior; R2 é uma alquila linear ou ramificada inferior ou cicloalquila inferior; L é uma cadeia de alquileno de 4-7 membros, uma CH(OH)-cadeia de alquileno (o alquileno compreendendo 4-6 membros), uma cadeia de alquenileno de 4-6 membros ou um alquileno-O-cadeia de alquileno de 4-6 membros; m é um número inteiro de 0 a 5 e X é halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, - C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, nitro, -SR40, -S(O)o-2R40, - C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila; n é um número inteiro de 0 a 4 e Ra é halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, - NR40COR41, carboxi, hidroxila, nitro, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila; e Rb é H ou F.
[073] Em uma modalidade, R1 é H, uma alquila linear ou ramificada, ou cicloalquila inferior; R2 é uma alquila linear ou ramificada inferior ou cicloalquila inferior; L é uma cadeia de alquileno de 4-6 membros, uma cadeia de alquenileno de 4-6 membros ou um alquileno-O-cadeia de alquileno de 4-6 membros; m é um número inteiro de 0 a 5 e X é halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, nitro, -SR40, -S(O)0-2R40, - C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila; n é um número inteiro de 0 a 4 e Ra é halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, - NR40COR41, carboxi, hidroxila, nitro, -SR40, -S(O)o-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila; e Rb é H ou F.
[074] Em uma modalidade, R1 é uma alquila linear ou ramificada inferior; R2 é uma alquila linear ou ramificada inferior; L é uma cadeia de alquileno de 4-6 membros ou uma CH(OH)-cadeia de alquileno (o alquileno compreendendo 4-6 membros); m é um número inteiro de 0 a 3 e X é halogênio, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, - C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, - C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila; n é um número inteiro de 0 a 3 e Ra é halogênio, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila; e Rb é H.
[075] Em uma modalidade, R1 é uma alquila linear ou ramificada inferior; R2 é uma alquila linear ou ramificada inferior; L é uma cadeia de alquileno de 4-6 membros; m é um número inteiro de 0 a 3 e X é halogênio, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, - C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila; n é um número inteiro de 0 a 3 e Ra é halogênio, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou -SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1-6alquila; e Rb é H.
[076] Em uma modalidade, R1 é a metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é a metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, m é um número inteiro de 0 a 2 e X é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; n é um número inteiro de 0 a 2 e Ra é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; e Rb é H.
[077] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, n é um número inteiro de 0 a 2 e Ra é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; Rb é H; eÉ qualquer um de X1-X14.
[078] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6- , -CH(OH)-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, - CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, ou -(CH2)3- CH=CH-CH2-; m é um número inteiro de 0 a 2 e X é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; n é um número inteiro de 0 a 2 e Ra é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; e Rb é H.
[079] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6- , -CH(OH)-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, - CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, ou -(CH2)3- CH=CH-CH2-; n é um número inteiro de 0 a 2 e Ra é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; Rb é H; eÉ qualquer um de X1-X14.
[080] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -(CH2)6-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2- O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH = CH-(CH2)4—, -CH2-CH = CH-(CH2)3-, -(CH2)2— CH=CH-(CH2)2-, ou -(CH2)3-CH=CH-CH2-; m é um número inteiro de 0 a 2 e X é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; n é um número inteiro de 0 a 2 e Ra é F, Cl, C1-3alquila, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; e Rb é H.
[081] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6- , -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, ou -(CH2)4-; m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; n é 1 e Ra é F, Cl, ou metoxi; e Rb é H.
[082] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6- , -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, ou -(CH2)4-; n é 1 e Ra é F, Cl, ou metoxi; Rb é H; eé qualquer uma d
[083] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, ou -CH(OH)-(CH2)5- , m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; n é 1 e Ra é F, Cl, ou metoxi; e Rb é H.
[084] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, ou -CH(OH)-(CH2)5- ; n é 1 e Ra é F, Cl, ou metoxi; Rb é H; eé qualquer uma de X1-X14.
[085] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -(CH2)7-, -(CH2)6-, -(CH2)5-, ou - (CH2)4-; m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; n é 1 e Ra é F, Cl, ou metoxi; e Rb é H.
[086] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -(CH2)7-, -(CH2)6-, -(CH2)5-, ou - (CH2)4-; n é 1 e Ra é F, Cl, ou metoxi; Rb é H; eé qualquer uma de X1-X14.
[087] Em uma modalidade, R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -(CH2)6-, -(CH2)5-, ou -(CH2)4-; m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, C1-3 alcoxi, ou hidroxila; n é 1 e Ra é F, Cl, ou metoxi; e Rb é H.
[088] Em uma modalidade, R1 é uma metila; R2 é uma metila; L é -(CH2)7-, m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, metoxi, ou hidroxila; n é 1 e Ra é Cl, preferivelmente Cl na posição C-5 e Rb é H.
[089] Em uma modalidade, R1 é uma metila; R2 é uma metila; L é -(CH2)6-, m é um número inteiro de 0 ou 1 e X é F, Cl, metoxi, ou hidroxila; n é 1 e Ra é Cl, preferivelmente Cl na posição C-5 e Rb é H.
[090] Em uma modalidade, R1 é uma metila; R2 é uma metila; L é -(CH2)7-, - CH(OH)-(CH2)6-, ou -(CH2)6-, ou -CH(OH)-(CH2)5-; n é 1 e Ra é Cl, eé qualquer uma de X1-X14.
[091] O termo "alquila", como usado aqui, é entendido como se referindo a cadeia de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado, monovalente, saturado. Os exemplos de grupos de alquila incluem, porém não são limitados a grupos de alquila C1-10, com a condição de que alquilas ramificadas compreendem pelo menos 3 átomos de carbono, como C3-10. Alquila linear inferior pode ter 1 a 6 ou preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono; ao passo que alquila inferior ramificada compreende C3-6. Exemplos de grupos de alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, 2-metila-1-propila, 2-metila-2-propila, 2-metila-1- butila, 3-metila-1-butila, 2-metila-3-butila, 2,2-dimetila-1-propila, 2-metila-1-pentila, 3- metila-1-pentila, 4-metila-1-pentila, 2-metila-2-pentila, 3-metila-2-pentila, 4-metila-2- pentila, 2,2-dimetila-1-butila, 3,3-dimetila-1-butila, 2-etila-1-butila, butila, isobutila, t- butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila e decila. O termo “alquila” pretende também incluir alquilas nas quais um ou mais átomo de hidrogênio é substituído por um halogênio, isto é, uma haloalquila incluindo fluoroalquilas de todas as alquilas definidas acima: fluoroalquilas retas ou ramificadas e fluoroalquilas inferiores retas ou ramificadas, como trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, diclorometila, clorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluorei-la.
[092] O termo "alquileno”, como usado aqui, é entendido como se referindo a um resíduo de alquila sendo bivalente no contexto de uso na definição de variável L na presente invenção, um alquileno é conectado tanto na posição C-2 do resíduo indol como o grupo fenila.
[093] Os termos "alquenila" representam fração de hidrocarboneto linear ou ramificada opcionalmente substituída que tem uma ou mais ligações duplas, preferivelmente uma, na cadeia. O número de átomos de carbono pode ser igual àqueles em “alquila” com a condição de que haja pelo menos 2 átomos de carbono.
[094] O termo "alquenileno", como usado aqui, é entendido como se referindo a um resíduo de alquenila sendo bivalente. No contexto de uso na definição de variável L da presente invenção, um alquenileno é conectado tanto na posição C-2 do resíduo indol como o grupo de fenila.
[095] Os termos "alcoxi," representam uma fração de alquila, alquenil ou alquinila, respectivamente, que é covalentemente ligada ao átomo adjacente através de um átomo de oxigênio.
[096] O termo "arila" representa fração carbocíclico contendo pelo menos um anel do tipo benzenoide (isto é, pode ser monocíclico ou policíclico). Os Exemplos incluem, porém, não são limitados a fenila, tolila, dimetilfenila, aminofenila, anilinila, naftinila, antrila, fenantrila ou bifenila. Preferivelmente, a arila compreende 6 a 10 ou mais preferivelmente 6 átomos de carbono.
[097] O termo “cicloalquila” representa fração de hidrocarboneto cíclico opcionalmente substituído tendo 3 a 10 átomos de carbono. Os Exemplos de grupos de “cicloalquila” incluem, porém não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Cicloalquila inferiores compreendem 3 a 6, ou alternativamente qualquer de 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Esse termo inclui sem limitação, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[098] O termo "heteroarila" representa uma fração cíclica aromática com 5 a 11 membros em que a fração cíclica compreende pelo menos um heteroátomo selecionado entre oxigênio (O), enxofre (S) ou nitrogênio (N). Heteroarilas podem ser anéis monocíclicos ou policíclicos. Heteroarilas podem ser anel monocíclico com 5 a 6 membros ou anel monocíclico com 5 membros ou anel monocíclico com 6 membros. Anel monocíclico com membros pode ser anel bicíclico com 7 a 12 membros ou anel bicíclico com 9 a 10 membros. Quando heteroarila é um anel policíclico, os anéis compreendem pelo menos um anel compreendendo o heteroátomo e os outros anéis podem ser cicloalquila, arila ou heterociclo e o ponto de fixação pode estar em qualquer átomo disponível. Esse termo inclui sem limitação, por exemplo, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, indolila.
[099] O termo "heterociclo" representa uma fração cíclica com 3 a 11 membros, saturada, parcialmente saturada (isto é, compreendendo uma ou mais ligações duplas com a condição de que não é aromática) em que a fração cíclica compreende pelo menos um heteroátomo selecionado entre oxigênio (O), enxofre (S) ou nitrogênio (N). Heterociclos podem ser anéis monocíclicos ou policíclicos. Heterociclos podem ser anel monocíclico com 3 a 6 membros ou anel monocíclico com 5 a 6 membros. Quando heterociclo é um anel policíclico, os anéis compreendem pelo menos um anel compreendendo o heteroátomo e os outros anéis podem ser cicloalquila, arila ou heterociclo e o ponto de fixação pode estar em qualquer átomo disponível. Esse termo inclui sem limitação, por exemplo, aziridinila, oxiranila, tiiranila, azirinila, oxirenila, tiirenila, azetidinila, oxetanila, oxetila, pirrolidinila, oxolanila, tiolanila, piperidinila, oxanila, tianila, azepanila, oxepanila, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila.
[0100] Como usado aqui, a expressão “alquila”, “alquileno”, “alquenila”, “alquenileno”, "alcoxi", “arila”, “cicloalquila”, "heteroarila", "heterociclo", "alcoxi," "alqueniloxi," e "alquiniloxi" (incluindo alquila inferior e cicloalquila inferior) são todos independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. No contexto de uso na definição de L, “alquileno” e “alquenileno” são preferivelmente não substituídos ou substituídos por um ou mais átomos de fluoreto, preferivelmente “alquileno” e “alquenileno” são não substituídos.
[0101] O termo "opcionalmente substituído", "opcionalmente substituinte" ou “substituinte” (como para a definição de X, Ra, R2, R3, R4 e R5 acima) representa em cada ocorrência e independentemente, um ou mais halogênio, amino, amidino, amido, azido, ciano, guanido, hidroxila, nitro, nitroso, ureia, OS(O)2Rm (em que Rm é selecionado entre C1-6alquila, C6-10arila ou heterociclo com 3-10 membros), OS(O)2ORn (em que Rn é selecionado entre H, C1-6alquila, C6-10arila ou heterociclo com 3-10 membros), S(O)2ORp (em que Rp é selecionado entre H, C1-6alquila, C6- 10arila e heterociclo com 3-10 membros), S(O)0-2Rq (em que Rq é selecionado entre H, C1-6alquila, C6-10arila ou heterociclo com 3-10 membros), OP(O)ORsORt, P(O)ORsORt (em que Rs e Rt são individualmente independentemente selecionados entre H ou C1-6alquila), C1-6alquila, C6-10arila-C1-6alquila, C6-10arila, C1-6alcoxi, C6-10arila-C1-6alquiloxi, C6-10ariloxi, heterociclo com 3-10 membros, C(O)Ru (em que Ru é selecionado entre H, C1-6alquila, C6-10arila, C6-10arila-C1-6alquila ou heterociclo com 3-10 membros), C(O)ORv (em que Rv é selecionado entre H, C1- 6alquila, C6-10arila, C6-10arila-C1-6alquila ou heterociclo com 3-10 membros), NRxC(O)Rw (em que Rx é H ou C1-6alquila e Rw é selecionado entre H, C1-6alquila, C6-10arila, C6-10arila-C1-6alquila ou heterociclo com 3-10 membros, ou Rx e Rw são tomados juntos com os átomos aos quais são ligados para formar um heterociclo com 3-10 membros) ou SO2NRyRz (em que Ry e Rz são individualmente independentemente selecionados entre H, C1-6alquila, C6-10arila, C3-10heterociclo ou C6-10arila-C1-6alquila).
[0102] Em outra modalidade, o termo "opcionalmente substituído", "opcionalmente substituinte" ou “substituinte” preferivelmente representa halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6 alcoxi, C2-6alqueniloxi, C2- 6alquiniloxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, azido, ciano, hidroxila, nitro, nitroso, -OR40, -SR40, -S(O)o-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou - SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, C1- 6alquila, C2-6alquenila ou C2-6alquinila.
[0103] Ainda em outra modalidade, o termo "opcionalmente substituído", "opcionalmente substituinte” ou “substituinte” preferivelmente representa halogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6 alcoxi, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, carboxi, hidroxila, nitro, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 ou - SO2NR40R41; em que R40 e R41 são individualmente independentemente H, ou C1- 6alquila.
[0104] O termo "independentemente" significa que um substituinte pode ser a definição igual ou diferente para cada item.
[0105] A expressão “grupo de proteção” inclui quaisquer grupos de proteção adequados para proteger a fração indicada. Os exemplos de “grupo de proteção” para proteger fração de hidroxila incluem, porém não são limitados a benzila, benzila substituída como para-metoxibenzila (PMB), ou outros grupos de proteção de hidroxila padrão, até o ponto em que o grupo seja compatível com a transformação química relevante. Mais exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Green et al., “Protective Groups em Organic Chemistry”, (Wiley, 4a ed. 2007) e Harrison et al. “Compendium de Synthetic Organic Methods” (John Wiley e Sons, 1996).
[0106] Os compostos como definidos aqui podem incluir um centro quiral que origina enantiômeros. Os compostos podem desse modo existir na forma de dois isômeros óticos diferentes, isto é, enantiômeros é (+) ou (-). Centros quirais nos compostos descritos aqui podem ser designados como (R) ou (S), de acordo com critérios de nomenclatura estabelecidos. Cada enantiômero individual bem como misturas de enantiômeros dos mesmos incluindo misturas racêmicas ou misturas de qualquer razão de enantiômeros individuais, são incluídos no escopo da invenção. O enantiômero único pode ser obtido por métodos bem conhecidos por aqueles com conhecimentos comuns na técnica, incluindo síntese quiral ou outros métodos de separação/purificação como HPLC quiral, resolução enzimática e derivação auxiliar quiral.
[0107] Será também conhecido que os compostos de acordo com a presente revelação podem conter mais de um centro quiral. Os compostos da presente revelação podem desse modo existir na forma de diastereômeros diferentes. Todos esses diastereômeros e misturas dos mesmos são incluídos no escopo da invenção.O diastereômero único pode ser obtido por métodos bem conhecidos na técnica, como HPLC, cristalização e cromatografia.
[0108] Também são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente revelação. O que se quer dizer pelo termo sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos é que são derivados de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[0109] Por exemplo, sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, perclórico e similares, bem como sais preparados de ácidos orgânicos como fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenil acético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, benzenossulfônico, naftaleno 2 sulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, trifluoroacético e similares.
[0110] Outros ácidos, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na obtenção dos compostos da revelação e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso ou amônio. O(s) sal(is) deve(m) ser “aceitável(is)” no sentido de não serem prejudiciais para o paciente do(s) mesmo(s).
[0111] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente revelação podem ser sintetizados dos compostos dessa revelação que contêm uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais dos compostos básicos são preparados por cromatografia de permute de íons ou por reagir a base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido inorgânico ou orgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou várias combinações de solventes. Similarmente, os sais dos compostos ácidos são formados por reações com a base inorgânica ou orgânica apropriada.
[0112] O termo “solvato” significa que um composto como definido aqui incorpora um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis incluindo água para originar hidratos. O solvato pode conter uma ou mais moléculas de solvente por molécula decomposto ou pode conter uma ou mais moléculas do composto por molécula de solvente. Exemplos de hidratos não limitadores ilustrativos incluem monoidrato, diidrato, triidrato e tetraidrato ou semi-hidrato. Em uma modalidade, o solvente pode ser retido no cristal em vários modos e desse modo a molécula de solvente pode ocupar posições de treliça no cristal, ou podem formar ligações com sais dos compostos como descrito aqui. O(s) solvato(s) deve(m) ser “aceitável(is)” no sentido de não serem prejudiciais ao receptor do(s) mesmo(s). A solvatação pode ser avaliada por métodos conhecidos na arte como Técnicas de Perda em secagem (LOD).
[0113] Será reconhecido por aqueles versados na técnica que os compostos de acordo com a presente revelação podem existir em várias formas cristalinas diferentes devido a uma disposição diferente de moléculas na treliça de cristal. Isso pode incluir solvato ou hidrato (também conhecido como pseudopolimorfos) e formas amorfas. Todas essas formas cristalinas e polimorfos são incluídos no escopo da revelação. Os polimorfos podem ser caracterizados por métodos bem conhecidos na arte. Os exemplos de procedimentos analíticos que podem ser usados para determinar se polimorfismo ocorre incluem: ponto de fusão (incluindo microscopia de estágio quente), infravermelho (não em solução), difração de pó de raios-X, métodos de análise térmica (por exemplo, calorimetria de varredura diferencial (DSC0 análise térmica diferencial (DTA), análise termogravimétrica (TGA)), espectroscopia Raman, taxa de dissolução intrínseca comparativa, microscopia de elétron de Varredura (SEM).
[0114] Quando há um átomo de enxofre presente, o átomo de enxofre pode estar em níveis de oxidação diferentes, isto é, S, SO ou SO2. Todos esses níveis de oxidação estão compreendidos no escopo da presente revelação. Quando há um átomo de nitrogênio presente, o átomo de nitrogênio pode estar em níveis de oxidação diferentes, isto é, N ou NO. todos esses níveis de oxidação estão compreendidos no escopo da presente revelação.
[0115] Alguns dos compostos descritos aqui contêm uma ou mais ligações duplas, e a menos que especificado de outro modo, pretendem incluir isômeros geométricos tanto E como Z em qualquer proporção.
[0116] Em um aspecto, é fornecido um composto da fórmula ii
[0117] Em que P é um grupo de proteção, R2 é como definido anteriormente e Rc é uma alquila linear ou ramificada inferior ou cicloalquila inferior. Preferivelmente, P é um grupo de proteção lábil de hidrogênio. Preferivelmente, R2 é metila, Rc é metila e p é um grupo de benzila (CH2-Ph).
[0118] Em um aspecto, é fornecido um composto da fórmula iiiEm que R2 e Rc são como definidos anteriormente.
[0119] Em um aspecto, é fornecido um composto da fórmula ivEm que R2 e Rc são como definidos anteriormente.
[0120] Sínteses anteriores do composto ii começaram com a hidrólise estereosseletiva de um éster dimetila simétrico de ácido glutárico usando esterase de fígado de porco (PLE) para obter o sínton quiral que forneceu razão enantiomérica insatisfatória para fins de aplicações industriais (como razão de R/S:90/10). Além disso, esse procedimento não é bem adequado para a síntese de escala maior. Outra síntese do composto quiral ii também foi reportada, usando anidrido de 3-metila glutárico como um material de partida.
[0121] Em um aspecto, é fornecido um processo para preparar um composto da fórmula ii:Compreendendo uma adição de conjugado enantiosseletivo de R2-MgBr ao composto de éster α,β-insaturado i. Preferivelmente, a razão (S/R) no composto ii é pelo menos 90/10, preferivelmente mais alta que aproximadamente 95/5, mais preferivelmente mais alta que aproximadamente 97/3 ou mais preferivelmente aproximadamente 98/2.
[0122] Preferivelmente, a adição conjugada enantiosseletiva é conduzida usando um reagente BINAP (S) quiral, como (S)-Tol-BINAP e um sal Cu(I) adequado como CuBr. Preferivelmente, R2-MgBr é Me-MgBr. Preferivelmente, a reação é conduzida em baixa temperatura, como aproximadamente -20°C. quando (S)-Tol- BINAP é usado, a quantidade é preferivelmente menor que 6% mol e mais preferivelmente aproximadamente 4,5% mol. Quando CuBr é usado, a quantidade é preferivelmente menor que aproximadamente 3% mol e mais preferivelmente menor que aproximadamente 2,5% mol. Quando Me-MgBr é usado, a quantidade é aproximadamente 3 equivalentes, (como 3,2 equivalentes).
[0123] A seguinte tabela é representativa de resultados obtidos para a adição de . conjugado enantiosseletivo acima:*Razão S/R foi calculada usando HPLC quiral por comparação com o composto racêmico. **Rendimento isolado. Sob as condições preferidas, a reação permite a obtenção de uma enantiosseletividade de 98-99%.
[0124] Em um aspecto, é fornecido um processo para preparar um composto da presente revelação de acordo com as seguintes etapas:
[0125] Em uma modalidade, as etapas compreendem preparar o composto ii como descrito acima; desproteger o grupo P; oxidar o grupo -OH primário do composto iii para fornecer o composto iv; converter o composto iv em cloreto de acila v; efetuar uma acilação Friedel-crafts de um derivado de indol vi com cloreto de acila v; e hidrolisar o éster -COORc para fornecer o composto vii.
[0126] Em uma modalidade, o grupo de proteção P é um grupo lábil de hidrogênio, como um derivado de benzila e as condições de desproteção podem ser convenientemente H2 e um catalisador adequado, como Pd/C em um solvente adequado como EtOAc:EtOH. O composto iii pode ser oxidado usando métodos de oxidação padrão e conhecidos de álcool primário, com a condição de que o método seja compatível com os outros grupos funcionais. Condições de oxidação adequadas podem ser oxidação PDC. O composto iv pode ser convertido usando condições de formação de cloreto de acila padrão compatíveis com os outros grupos funcionais, como (COCl)2 e uma quantidade catalítica de DMF. A acilação Friedel-Crafts de composto vi requer um ácido Lewis adequado, cujo exemplo é Me22AlCl. A hidrólise de éster-COORc pode ser convenientemente efetuada usando BBr3.
[0127] Como definido aqui “sujeito” se refere a sujeitos tanto humanos como não humanos. Preferivelmente, o sujeito é humano. Embora não limitado a tal sujeito (ou paciente), espera-se que o composto, composição, combinação ou método como definido aqui, seja particularmente útil ao tratamento de pacientes que sofreram de um episódio anterior associado a doenças descritas aqui, ou sejam considerados de outro modo como estando em risco aumentado das doenças.
[0128] Como usado aqui, “tratamento” ou “tratar” se refere pelo menos ao controle ou melhora de pelo menos uma doença descrita aqui, pelo menos pela duração do tratamento.
[0129] Como usado aqui, tratamento de “prevenção” ou “profilaxia” (que pode ser usado de modo intercambiável) é entendido como significando que a ocorrência de pelo menos uma doença descrita aqui, é evitada, pelo menos pela duração do tratamento. Um tratamento preventivo preferivelmente i) reduziria as ocorrências de um episódio adicional, ii) reduziria sua gravidade ou iii) evitaria ocorrências de episódios adicionais, pelo menos pela duração da terapia.
[0130] Em outra modalidade, a presente revelação provê uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido aqui, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos úteis no método da presente revelação.
[0131] O segundo agente terapêutico pode ser, por exemplo, um agente tendo propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e/ou antialérgicas. Exemplos não limitadores de segundos agentes considerados para uso nos métodos da invenção incluem: inibidores de ciclooxigenase, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs) e agentes analgésicos periféricos. Compostos e composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com modificadores de leucotrieno, por exemplo, inibidores da biossíntese dos leucotrienos, como zileuton (Zyflo®), e antagonistas de leucotrieno como montelukast (Singulair®) e zafirlukast (Accolate®. Outros tipos de agentes que podem ser úteis em combinação com os compostos da presente invenção incluem anticolinérgicos, broncodiladores, corticosteroides, agonistas beta-2 e outras drogas antiasmáticas como antagonistas de cálcio. O segundo agente terapêutico é preferivelmente glicocorticoides, antagonistas cysLTI e agonistas beta-2.
[0132] No contexto de asma, NSAIDs não seletivos provavelmente não seriam desejáveis, entretanto, podem ser úteis em outras doenças não alérgicas. Inibidores COX-2 seletivos são tolerados por asmáticos que são sensíveis a NSAIDs não seletivos e como tal podem, portanto, ser úteis. Os exemplos de NSAIDs que podem ser coadministrados incluem, porém não são limitados a: ácido acetil salicílico, amfenac sódio, aminoprofeno, anitrazafen, antrafenina, auranofin, bendazac lisinato, benzidanina, beprozina, broperamol, bufezolac, cinmetacin, ciproquazona, cloximto, dazidamina, deboxamet, delmetacin, detomidina, dexindoprofeno, diacerein, diclofenaco, di-fisalamina, difenpiramida, emorfazona, ácido enfenâmico, enolioam, epirizol, etersalato, etodolac, etofenamato, mesilato de fanetizol, fenclorac, fenbufen, fenoprofeno, flurbiprofeno, fendosal, fenflumizol, feprazona, floctafenina, flumixina, flunoxaprofeno, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofeno, glucametacina, guaimesal, ibuprofeno, ibuproxamo, indometacina, isofezolac, isonixima, isoprofeno, isoxicam, cetoprofeno, lefetamina HCl, leflunomida, lofemizol, lonazolac cálcio, lotifazol, loxoprofeno, clonixinato de lisina, meclofenamato sódio, meseclazona, nabumetona, nictindol, nimesulida, naproxeno, fenil butazona, piroxicam, sulindac, orpanoxina, oxametacina, oxapadol, citrato perisoxal, pimeprofeno, pimetacina, piproxeno, pirazolac, pirfenidona, maleato de proglumetaciona, proquzona, piridoxiprofeno, sudoxicam, talmetacin, talniflumato, tenoxicam, tiazolinobutaxona, tielavina B, tiaramida HCl, tiflamizol, timegadina, tolmetina, tolpadol, triptamid e ufenamato.
[0133] Será evidente para uma pessoa com conhecimentos comuns que as quantidades e/ou razões de agentes terapêuticos serão facilmente ajustadas. Será entendido que o escopo de combinações descritas aqui não é particularmente limitado, porém inclui em princípio qualquer agente terapêutico útil para prevenção ou tratamento das doenças descritas aqui.
[0134] Será também reconhecido que as quantidades e/ou razões de agentes terapêuticos para uso no tratamento variarão não somente com o agente específico selecionado, como também com a via de administração, a natureza das condições para as quais o tratamento é necessário e a idade e condição do paciente e será finalmente a critério do médico atendente.
[0135] Os compostos definidos aqui podem ser administrados simultaneamente com um ou mais agentes usados aqui nos métodos e combinações. As doses desejadas podem ser convenientemente apresentadas em uma dose única ou como dose dividida administrada em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais doses por dia ou continuamente como em uma perfusão. O composto pode ser administrado em um regime de dosagem distinto de um ou mais agentes usados aqui nos métodos e combinações. Alternativamente, o composto pode ser administrado sequencialmente ou simultaneamente em formulações distintas ou em uma formulação comum.
[0136] Composições farmacêuticas podem compreender veículo(s) e/ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is). Muito(s) veículo(s) e/ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) são conhecidos na técnica. Será entendido por aqueles versados na técnica que um veículo farmaceuticamente aceitável deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e tolerado por um sujeito necessitando do mesmo ou preparados líquidos, como suspensões ou soluções parenterais orais ou estéreis. A proporção de cada veículo é determinada pela solubilidade e natureza química do(s) agente(s), via de administração e prática farmacêutica padrão.
[0137] Para assegurar consistência de administração, em uma modalidade da presente revelação, a composição farmacêutica está na forma de unidades de dosagem distinta e pode ser preparada por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de colocar em associação o composto ativo com um veículo líquido ou veículo sólido ou ambos e então, se necessário, moldar o produto nas formulações desejadas.
[0138] Composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser convenientemente apresentadas como unidades distintas como cápsulas, comprimidos ou tabletes cada contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como pó ou grânulos; como uma solução, uma suspensão ou como uma emulsão. O ingrediente ativo pode ser também apresentado como um bolo, eletuário ou pasta. Tabletes e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais como agentes de ligação, cargas, lubrificantes, desintegrantes ou agentes umectantes. Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte. Preparados líquidos orais podem estar na forma, por exemplo, de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentados como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparados líquidos podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), ou preservativos.
[0139] Os compostos e combinações de acordo com a revelação também podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de volume pequeno ou em recipientes de multidoses com um preservativo adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formuladores como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, agente isenta de pirógeno, estéril, antes do uso.
[0140] Metabolitos de ácido araquidônico como 5-oxo-ETE e outros eicosanoides são quimiotáticos potentes para eosinófilos e neutrófilos tanto em vitro como em vivo, e estimulam uma variedade de respostas nessas células, como polimerização de actina, mobilização de cálcio, expressão de integrina e degranulação (Powell e Rokach, Progress em Lipid Research 52: 651-665 (2013). Através de seus efeitos tanto em migração de célula como sobrevivência, eicosanoides como 5-oxo- ETE são envolvidos na patogênese de doenças envolvendo eosinófilos, incluindo asma e outras doenças inflamatórias.
[0141] Por conseguinte, os compostos, combinações e composições fornecidas aqui são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições envolvendo 5-oxo-ETE.
[0142] Por conseguinte, são fornecidos compostos, combinações e métodos como definidos aqui que podem fornecer tratamento ou prevenção de condições eosinofílicas e inflamatórias.
[0143] Há muitas doenças ou condições que são de natureza inflamatória. Por exemplo, doenças inflamatórias que afetam a população incluem asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, e rinite. Inflamação também é uma causa comum de dor. Dor inflamatória pode originar por inúmeros motivos, como infecção, cirurgia ou outro trauma.
[0144] O termo “inflamação” será entendido por aqueles versados na técnica como incluindo qualquer condição caracterizada por uma resposta de proteção localizada ou sistêmica, que pode ser eliciada por trauma físico, infecção, doenças crônicas, como aquelas mencionadas anteriormente, e/ou reações químicas e/ou fisiológicas a estímulos externos (por exemplo, como parte de uma resposta alérgica). Qualquer tal resposta que possa servir para destruir, diluir ou sequestrar tanto o agente injurioso como o tecido lesionado, pode ser manifesta, por exemplo, por calor, inchaço, dor, vermelhidão, dilatação dos vasos sanguíneos e/ou fluxo sanguíneo aumentado, invasão da área afetada por leucócitos, perda de função e/ou quaisquer outros sintomas conhecidos como sendo associados a condições inflamatórias. O termo “inflamação” será desse modo também entendido como incluindo qualquer doença inflamatória, distúrbio ou condição por si, qualquer condição que tenha um componente inflamatório associado à mesma, e/ou qualquer condição caracterizada por inflamação como um sintoma, desde que seja relacionado a uma condição ou doença respiratória, incluindo entre outras inflamação aguda, crônica, ulcerativa, específica, alérgica e necrótica, e outras formas de inflamação conhecidas por aqueles versados na técnica. O termo desse modo também inclui, para fins da presente invenção, dor inflamatória, dor em geral e/ou febre.
[0145] Em um aspecto, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem fornecer tratamento ou prevenção de doença ou condição respiratória como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, rinite alérgica, rinite, e qualquer outra condição ou doença respiratória com um componente inflamatório, caracterizado por inflamação ou caracterizado por eosinofilia.
[0146] Em uma modalidade, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem fornecer tratamento ou prevenção de asma, cujo método compreende administração de um composto ou composição da revelação a um sujeito.
[0147] Asma é um distúrbio crônico comum das vias aéreas que é complexo e caracterizado por sintomas variáveis e recorrentes incluindo obstrução de fluxo de ar, broncoconstrição e uma inflamação subjacente. Regimes de tratamento para asma variam dependendo da gravidade da condição. Como usado aqui, o termo “asma” inclui todos os tipos de asma, incluindo sem limitação: asma branda, moderada e grave; asma induzida por exercício; asma induzida por aspirina; asma extrínseca ou alérgica; asma intrínseca ou não alérgica; asma ocupacional; asma variante de tosse; asma noturna; asma em criança; e asma no adulto.
[0148] Em uma modalidade, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem fornecer tratamento ou prevenção de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). COPD se refere a um grupo de doenças dos pulmões no qual as vias aéreas se tornam estreitadas, tipicamente devido a uma resposta inflamatória anormal nos pulmões. Exemplos não limitadores de COPD incluem bronquite e enfisema. Fibrose pulmonar idiopática (IPF) é outra doença do pulmão também envolvendo eicosanoides.
[0149] Em uma modalidade, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem fornecer tratamento ou prevenção de rinite alérgica. Rinite alérgica é uma inflamação das passagens nasais, normalmente associada a descarga nasal aquosa e coceira no nariz e olhos. Alergias ocorrem quando o sistema imunológico reage em excesso a partículas no ar e produz uma reação alérgica.
[0150] De acordo com outro aspecto, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem fornecer tratamento ou prevenção de uma doença ou condição envolvendo eicosanoides como 5-oxo-ETE e 5-HETE.
[0151] De acordo com outro aspecto, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem ser úteis para inibir o efeito de eicosanoides como 5-oxo-ETE e 5-HETE e 5-oxo-15-HETE.
[0152] De acordo com outro aspecto, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem ser úteis para antagonizar os receptores 5-oxo-ETE, como o receptor OXE.
[0153] Deve ser entendido que, além de bloquear respostas biológicas a 5- oxo-ETE, 5-oxo-15-HETE e 5-HETE, os compostos e composições da invenção podem bloquear respostas biológicas a outros eicosanoides relacionados que podem também atuar como ligandos para o receptor OXE. Desse modo, “eicosanoide”, como usado aqui, significa uma substância derivada de um ácido graxo tendo 20 átomos de carbono, como ácido eicosanoide, e em um aspecto, um ácido graxo no qual a 8a posição é insaturada. Exemplos não limitadores de eicosanoides, que são abrangidos nos métodos apresentados aqui incluem 5-oxo-ETE, 5-HETE, 5-HPETE, ácido araquidônico, 5-oxo-ETrE (5-oxo-6E,8Z,11Z-ácido eicosatrienoico), 5-HETrE (5- hidroxi-6E,8Z,11Z-ácido eicosatrienoico), eicosa-5Z, 8Z, 11Z-ácido trienoico, 5-oxo- EDE (5-oxo-6E, 8Z-ácido eicosadienoico) e eicosa-5Z,8Z- ácido dienoico. Além disso, certos ácidos graxos poli-insaturados de 18 carbonos são incluídos, por exemplo, 5- oxo-ODE (5-oxo-6E,8Z-ácido octadecadienoico), 5-HODE (5-hidroxi-6E,8Z-ácido octadecadienoico) e ácido sebaleico (5Z,8Z-ácido octadecandienoico).
[0154] Como mencionado acima, eicosanoides atuando através do receptor OXE eliciam migração de eosinófilos e neutrófilos são, portanto, fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem fornecer inibição de migração de eosinófilos e neutrófilos. Como tal, o tratamento ou prevenção de estados de doença que podem ser aliviadas por inibição de migração de eosinófilo ou neutrófilo também é abrangido.
[0155] Foi mostrado que 5-oxo-ETE pode estimular proliferação de células de tumor de próstata e o receptor OXE é expresso em células de tumor de próstata. Metabólitos de ácido araquidônico incluindo HETEs e oxo-ETEs foram mostrados como aumentando crescimento e promovendo sobrevivência de uma variedade de canceres, incluindo de pulmão, pancreático e câncer de próstata. Além disso, 5- hidroxieicosatetraenoides são o principal metabólito de ácido araquidônico em células de câncer de próstata (vide, por exemplo, WO 2007/025254 e US 2005/0106603 para exame do papel de receptores de eicosanoide acoplados a proteína-G em câncer). Essas descobertas indicam um papel potencial para os antagonistas receptores de 5- oxo-ETE dos compostos definidos aqui no tratamento ou prevenção de certos canceres, bem como indução de apoptose nessas células de câncer. Desse modo, em uma modalidade, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem ser úteis no tratamento ou prevenção de câncer, incluindo de pulmão, pancreático e/ou câncer de próstata. Em um aspecto, é fornecido aqui um método que pode ser útil para o tratamento ou prevenção de câncer de pulmão, pancreático e/ou próstata. Em outro aspecto, é fornecido um método que pode ser útil para induzir apoptose em uma célula de câncer, por exemplo, células de câncer de pulmão, pancreático e/ou próstata.
[0156] Em um aspecto, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem ser uteis no tratamento ou prevenção de infecções virais (por exemplo, influenza, resfriado comum).
[0157] Em um aspecto, são fornecidos compostos, combinações, composições e métodos como definidos aqui que podem ser úteis no tratamento ou prevenção de dermatite atópica, psoríase e/ou acne.
[0158] Produtos 5-LO foram considerados um fator no desenvolvimento de inflamação de tecido. Síntese de leucotrienos e 5 oxo-ETE é controlada pela enzima 5-lipoxigenase.
[0159] O papel farmacológico de produtos 5-LO foi investigado em psoríase. Foi sugerido que a inibição de produtos 5-LO pode ser útil no tratamento de psoríase.
[0160] Inflamação de tecido é um composto do processo de acne. Portanto, inibidores de produtos de 5-lipoxigenase podem ser compostos úteis no tratamento de acne vulgaris.
[0161] Dermatite atópica é uma condição de pele recidiva, crônica. Acredita- se que a patofisiologia envolva a liberação de mediadores inflamatórios. Acredita-se que produtos 5-LO desempenhem um papel em condições inflamatórias e atópicas. Moduladores de produtos 5-LO podem ser, portanto, úteis no tratamento de dermatite atópica.
[0162] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar adicionalmente detalhes para a preparação e uso dos compostos da presente revelação. Não pretendem ser limitações do escopo da presente revelação de modo algum, e não devem ser assim interpretados. Além disso, os compostos descritos nos seguintes exemplos não devem ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a revelação, e qualquer combinação dos compostos ou suas frações pode ela própria formar um gênero.EXEMPLOS: Esquema 1. Síntese de 5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenil hexila)-1H-indol-3-ila)-3-metila-5-ácido oxopentanoico (Racêmico 15)
[0163]Síntese de etil 5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-carboxilato (2): A uma solução agitada de etil 5-cloro- 1H -indol-2-carboxilato (1 g, 4.48 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado NaH (0.215 g, 5.4 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) a 0 °C, e agitada por 30 min seguido pela adição de MeI (0.764 mg, 5.4 mmol). Após agitar em temperatura ambiente por aproximadamente 20 min, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com 4 N HCl a 0 °C e extraída com Et2O por quatro vezes. As câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e secas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o bruto foi purificado usando cromatografia de sílica gel (10% EtOAc / hexano) para fornecer etil 5-cloro- 1H-indol-2-carboxilato (1 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.41 (t, 3H). 13C NMR: 161.95, 137.92, 129.20, 126.66, 126.19, 125.35, 121.62, 111.39, 109.30, 60.75, 31.84, 14.35.
[0164] Síntese de (5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-ila)metanol (3): A uma solução agitada de etil 5-cloro-1H-indol-2-carboxilato (100 mg, 0.48 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado LiAlH4 (47.1 mg, 1.24 mmol) lentamente a -20 °C. Após a adição ser concluída a mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 4 h. Água foi adicionada e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para obter o produto bruto (89 mg), que foi usado sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). 13C NMR: 140.22, 136.85, 128.40, 125.53, 122.59, 120.45, 110.50, 101.28, 57.76, 30.35.
[0165] Síntese de5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-carbaldeído (4): A uma solução agitada de (5-cloro-1-metil-1H-indol-2-ila)metanol bruto (17.55 g, 89.7 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado MnO2 ativado (86.94 g, 897 mmol) e agitado a rt por 30 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer 5-cloro-1-metil-1H-indol-2- carbaldeído como um sólido (17.5 g, 97%). HRMS (ESI) m/z calcd para [C10H8ClNO]+: 194.0367 encontrado 194.0255. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (q, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.08 (s, 3H). 13C NMR: 182.88, 139.03, 136.43, 127.28, 126.97, 126.61, 122.33, 116.25, 111.58, 31.73.
[0166] Síntese de 5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhex-1-en-1-ila)-1 H-indol (6, n = 4, R = H): A uma suspensão de trifenil(5-fenilpentila)brometo de fosfônio (1.6 g, 3.2 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado LiHMDS (1.0 M em THF, 3.1 mL, 3.1 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada por 30 min, resfriada novamente a -78 °C, e 5-cloro-1-metil-1H- indol-2-carbaldeído (0.47 g, 2.4 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 3 h. Solução de NH4Cl saturada foi adicionada, e a camada orgânica foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% EtOAc/Hexano) para fornecer 32 como um sólido branco (0.723 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.48 (d, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.34 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 1.70 (dt, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H). 13C NMR: 142.47, 140.02,135.26, 135.18, 128.89, 128.41, 128.31, 125.72, 125.23, 121.27, 119.30, 118.56,109.95, 97.32, 35.80, 33.29, 31.02, 29.95, 28.77.
[0167] Síntese de 5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1H-indol (9, n = 4, R = H): A uma solução agitada de (E)-5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhex-1-en-1-ila)-1H-indol (0.651 g, 2.0 mmol) em EtOH (6 mL) foi adicionado 10% Pd/C (65 mg) sob H2 atm. A mistura de reação foi agitada a rt for 3 h e então filtrada. O resíduo foi lavado com EtOAc, e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-cloro-1-metil- 2-(6-fenilhexila)-1H-indol como um sólido branco (0.611 g, 94%). HRMS (ESI) m/z calcd para [C21H24ClNO]+: 326.1676 encontrado 326.1843. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 5H), 7.08 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.44 (dd, 4H).
[0168] Síntese de metil 5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1H-indol-3-ila)-3- metil-5-oxopentanoato (11, n = 4, R = H). A uma solução agitada de 5-metoxi-3-metil- 5-ácido oxopentanoico (1.24 g, 7.75 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado uma gota de DMF seguido por 7.8 ml de solução de cloreto de oxalila (2.0 M em diclorometano, 15.6 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 4 h em rt e o bruto foi evaporado sob pressão reduzida para obter metil 5-cloro-3-metil-5- oxopentanoato. A uma solução agitada de 5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1H-indol (2 g, 6.14 mmol) em diclorometano foi adicionado Me2AlCl (1.0 M em hexano, 12.3 mL, 12.3 mmol) a 0 °C. Após 45 min, 5-cloro-3-metil-5-oxopentanoato (1.31 g, 7.36 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado em gotas a rt e a mistura de reação agitada por 1 h. A reação foi resfriada bruscamente por adicionar água e extraída com EtOAc. As câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando 20% EtOAc/Hex como eluente para fornecer 5-(5- cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1H-indol-3-ila)-3-metil-5-oxopentanoato (2.6 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.89 (d, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 4H), 1.09 (d, 3H). 13C NMR: 194.91, 173.17, 150.63, 142.69, 135.10, 128.39 (s), 128.24, 127.83, 126.92, 125.62, 122.17, 120.43, 113.23, 110.59, 51.46, 49.37, 41.12, 35.92, 31.39, 29.66 (s), 29.61, 29.08, 29.05, 26.50, 26.28, 20.35.
[0169] Síntese de 5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1 H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (15). A uma solução agitada de 5-(5-cloro-1-metil-2-(6- fenilhexila)-1H-indol-3-ila)-3-metil-5-oxopentanoato (1.14 g, 2.44 mmol) em THF/H2O (4/1, 10ml) foi adicionado LiOH (1.02g, 24.4 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 h em rt e o THF foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada com 4 N HCl e então extraída com EtOAc, as câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer 5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)- 1H-indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (1.05 g, 95%). HRMS (ESI) m/z calcd para [C27H32ClNO3+H]+: 454.2143, encontrado 454.2357. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.37, 176.70, 151.09, 141.08, 135.16, 131.30, 129.74, 128.33, 128.05, 126.90, 122.35, 120.39, 113.07, 110.70, 49.06, 40.90, 35.22, 31.23, 29.66, 29.59, 28.97, 28.91, 26.53, 26.32, 20.50.
[0170] Compostos 12-14 e 17-25 foram preparados em um modo similar como para o composto 15 acima e tinham a seguinte caracterização:
[0171] 5-(5-cloro-1-metil-2-(3-fenilpropila)-1H-indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (12): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.20 (t, 5H), 3.56 (s, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.97 (qd, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.71 (dt, 1H), 2.45 (ddd, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.14 (d, 3H). 13C NMR: 178.10, 172.09, 142.89, 142.21, 136.50, 129.35, 128.41, 128.33, 128.26, 125.79, 123.46, 120.73, 115.23, 107.98, 44.92, 40.33, 35.71, 31.06, 30.45, 28.41, 27.17, 20.06.
[0172] 5-(5-cloro-1-metil-2-(4-fenilbutila)-1H-indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico de metila (13): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.17 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 15.0, 7.1 Hz, 3H), 2.55 (dd, J = 15.2, 5.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR: 195.16, 178.25, 150.70, 142.06, 135.11, 128.40, 128.31, 127.96, 126.87, 125.78, 122.28, 120.38, 113.15, 110.66, 49.10, 40.95, 35.56, 31.28, 29.61, 28.53, 26.38, 26.15, 20.37.
[0173] 5-(5-cloro-1 -metil-2-(5-fenilpentila)-1 H -indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (14): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.25 (m, Hz, 4H), 7.17 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.99 (qd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.12, 178.28, 150.86, 142.49, 135.11, 128.45, 128.27, 127.95, 126.90, 125.68, 122.26, 120.40, 113.11, 110.65, 49.09, 40.96, 35.82, 31.24, 29.61, 29.37, 28.91, 26.41, 26.26, 20.37.
[0174] 5-(5-cloro-2-(6-(2-clorofenila)hexila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (17): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (qd, 2H), 2.73 (ddd, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.55 - 1.38 (m, 4H), 1.14 (d, 3H).13C NMR: 195.33, 176.94, 151.11, 140.18, 135.15, 133.84, 130.35, 129.39, 128.02, 127.14, 126.92, 126.69, 122.32, 120.40, 113.06, 110.68, 49.02, 40.91, 33.54, 29.66,29.65, 29.55, 29.09, 28.96, 26.51, 26.33, 20.49.
[0175] 5-(5-cloro-2-(6-(2-fluorofenila)hexila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (18): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 4H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H), 2.74 (da, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 14.6, 7.5 Hz, 4H), 1.47 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR: 193.27, 176.95, 159.48, 149.03, 133.28, 128.80 (d,), 127.56, 126.07, 125.52, 125.11, 122.06, 120.40, 118.58, 113.27, 111.27, 108.85, 47.27, 39.20, 28.23, 27.78, 27.71, 27.20, 27.15,27.09, 24.55, 24.47, 18.52.
[0176] 5-(5-cIoro-2-(6-(2-metoxifeniIa)hexiIa)-1-metiI-1H-indoI-3-iIa)-3-metiI-5- ácido oxopentanoico (19): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.88-6.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.4, 7.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.592.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.531.45 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.14, 178.30, 157.42, 150.0, 135.13, 131.09, 129.75, 127.94, 126.97, 126.85, 122.25, 120.45,120.33, 113.11, 110.63, 110.24, 55.27, 49.08, 41.0, 30.12, 29.77, 29.72, 29.64, 29.34,29.10, 26.43, 26.37, 20.39.
[0177] 5-(5-cloro-2-(6-(3-clorofenila)hexila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (20): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 12.1, 6.4 Hz, 3H), 2.37 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.48, 175.89, 151.19, 144.70, 135.17, 133.98, 129.51, 128.49, 128.09, 126.90, 126.63, 125.83, 122.38, 120.38, 113.04, 110.72, 49.00, 40.84, 35.56, 31.06, 29.67, 29.57, 28.94, 28.92, 26.60, 26.33, 20.56.
[0178] 5-(5-cloro-2-(6-(3-fluorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (21): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.98 (ddd, J = 37.3, 16.1, 6.8 Hz, 2H), 2.73 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.18, 177.95, 162.86, 150.92, 145.26, 135.11, 129.59, 127.96, 126.88, 124.04, 122.27, 120.38, 115.13, 113.08, 112.45, 110.66, 49.09, 40.95, 35.61, 31.03, 29.62, 29.58, 28.96, 28.93, 26.40,26.29, 20.39.
[0179] 5-(5-cloro-2-(6-(3-metoxifenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (22): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 16.5, 10.5, 8.2 Hz, 3H), 6.79 - 6.68 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (qd, J = 16.0, 6.8 Hz, 2H), 2.73 (dq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.29, 177.11, 159.55, 151.05, 144.35, 135.14, 129.19, 128.01, 126.92, 122.30, 120.86, 120.41, 114.22, 113.07, 110.82, 110.66, 55.12, 49.03, 40.90, 35.93, 31.23, 29.65, 29.03, 29.01, 26.49, 26.33, 20.46.
[0180] 5-(5-cloro-2-(6-(4-clorofenila)hexila)-1-metil-1 H -indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (23): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.71 (td, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.37 (dd, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (dd, 2H), 1.16 (d, 3H). 13C NMR: 200.78, 151.32, 141.06, 131.32, 129.74, 128.34, 128.14, 126.90, 124.63, 122.41, 120.48, 120.37, 112.99, 110.74, 48.96, 35.22, 34.15, 31.23, 29.68, 29.59, 28.94, 28.90, 28.63, 26.68, 20.63.
[0181] 5-(5-cloro-2-(6-(4-fluorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (24): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.02 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.09 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 1.641.55 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR: 195.15, 178.15, 162.34, 159.93, 150.89, 138.27, 138.24, 135.12, 129.69, 129.62, 127.95, 126.91, 122.26, 120.40, 115.03, 114.82, 113.12, 110.66, 49.13, 40.99, 35.06, 31.47, 29.62, 29.00, 28.94, 26.41, 26.29, 20.42.
[0182] 5-(5-cloro-2-(6-(4-metoxifenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (25): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.04 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.4, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR: 195.19, 177.88, 157.62, 150.99, 135.14, 134.79, 129.25, 127.98, 126.94, 122.28, 120.42, 113.68, 113.10, 110.65, 55.26, 49.08, 40.96, 34.96, 31.61, 29.67, 29.65, 29.04, 28.98, 26.45, 26.34, 20.42.Esquema 2. Síntese de sal Wittig (5)
[0183] Síntese de 5-(2-cIorofeniIa)pent-4ácido enoico (28): A uma suspensão de 27 (25 g, 58.2 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado t-BuOK (1.0 M em THF, 120 mL, 120 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada por 30 min, resfriada novamente a 0 °C, e 2-clorobenzaldeído (8.2 g, 58.34 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 4 h. Solução de NH4Cl saturada foi adicionada a 0 °C e o bruto foi acidificado até pH=3. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (20% EtOAc/Hexano) para fornecer 5-(2- clorofenila)pent-4-ácido enoico como sólido laranja (12 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.26 - 6.14 (m, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 4H). 13C NMR: 178.45, 135.40, 132.73, 130.94, 129.62, 128.27, 127.56, 126.79, 126.75, 33.55, 28.06.
[0184] Síntese de 5-(2-clorofenila)ácido pentanoico (29): A uma solução agitada de 28 (12 g, 56.4 mmol) em benzeno (120 mL) foi adicionado 10% Pd/C (1.2 g) sob H2 atm. A mistura de reação foi agitada a rt for 8 h e então filtrada. O resíduo foi lavado com EtOAc, e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-(2-clorofenila)ácido pentanoico como um líquido (12 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.33 (d, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H). 13C NMR: 179.83, 139.57, 133.90, 130.34, 129.50, 127.35, 126.76, 33.85, 33.20, 29.10, 24.34.
[0185] Síntese de 5-(2-clorofenila)pentan-1-ol (30): A uma solução agitada de 29 (12 g, 55.9 mmol) em THF (120 ml) foi adicionado LiAlH4 (4.64 g, 122.2 mmol) lentamente a -20 °C. Após a adição ser concluída a mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 4 h. Água foi adicionada e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para obter o produto bruto (10.7 g, 88%), que foi usado sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (dd, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H). 13C NMR: 140.09, 133.89, 130.35,129.45, 127.19, 126.69, 62.93, 33.56, 32.59, 29.56, 25.52.
[0186] Síntese de 1-(5-bromopentila)-2-clorobenzeno (31): A uma solução agitada de 5-(2-clorofenila)pentan-1-ol (4.38 g, 22 mmol) em diclorometano (40 ml) foi adicionado PPh3 (6.93 g, 26.4 mmol) seguido por CBr4 (6.57 g, 19.8 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 20 min. Os solvents foram evaporados sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (100% Hexano) para fornecer 1-(5-bromopentila)-2-clorobenzeno como um líquido (5.6 g, 97.3%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H). 13C NMR: 139.86, 133.89, 130.35, 129.49, 127.30, 126.75, 33.78, 33.43, 32.61, 28.92, 27.93.
[0187] Síntese de(5-(2-cIorofeniIa)pentiIa)trifeniIbrometo de fosfônio (5, n = 3, R = 2-Cl): A uma solução agitada de 31 (4.84 g, 18.5 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi adicionado PPh3 (9.7 g, 37 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 65 °C por 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% MeOH/diclorometano) para fornecer (5-(2- clorofenila)pentila)trifenilbrometo de fosfônio como um sólido branco (7.4 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 - 7.66 (m, 15H), 7.25 (d, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 3.85 (td, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 6H). 13C NMR: 139.68, 134.97 (d), 133.72 (d), 130.66, 130.47 (d), 129.27, 127.24, 126.84, 118.85, 118.00, 32.99, 29.86 (d), 29.25, 22.97, 22.50.Esquema 3. Síntese de sal Wittig (7)
[0188] Síntese de 5-(4-Metoxi-fenila)-pent-4-in-1-ol (34, R = 4-OMe): 4-Iodo anisol 32 (8.7 g, 37.17 mmol), pent-4-in-1-ol 33 (3.0 g, 35.66 mmol), Pd(OAc)2 (320 mg, 1.42 mmol), PPh3 (935 mg, 3.81 mmol), e CuI (678 mg, 5.25 mmol) em dietilamina anidro (15 mL) foram agitados sob argônio por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com H2O, seco sobre Na2SO4, e concentrado. O sólido resultante foi cromatografado (25% EtOAc/Hexanos) para fornecer o produto 34 (6.0 mg, 89%) como um líquido de cor vermelho vinho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (m, 5H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H). 13C NMR: 159.08, 132.87, 115.91, 113.85, 87.84, 80.80, 61.59, 55.22, 31.50, 15.95.
[0189] Síntese de 1-(5-Bromo-pent-1-inila)-4-metoxi-benzeno (35, R = 4- OMe): A uma solução agitada de 34 (R = 4-metoxi) (6 g, 31.54 mmol) em diclorometano (40 ml) foi adicionado PPh3 (9.9 g, 37.74 mmol) seguido por CBr4 (10.4 g, 31.35 mmol) a 0 °C. Após agitar a 0 °C por 20 min, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (5% EtOAc/Hexanos) para fornecer 35 (R = 4-OMe) como um líquido amarelo claro (7.4 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H). 13C NMR: 159.21, 132.91, 115.70, 113.85, 86.30, 81.36, 55.23, 32.52, 31.67, 18.15.
[0190] Síntese de (5-(4-metoxifenila)pent-4-in-1-ila)trifenilbrometo de fosfônio (7, R = 4-OMe): A uma solução agitada de 35 (R = 4- OMe) (7.0 g, 27.65 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado PPh3 (8.7 g, 33.16 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 65 °C por 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% MeOH/CH2Cl2) para fornecer 7 (R=4- OMe) como um sólido (11.4 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.77 (m, 9H,) 7.71-7.66 (m, 6H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H). 13C NMR: 59.35, 135.15, 135.13, 133.74, 133.64, 132.95, 130.62, 130.50, 118.57, 117.71, 115.35, 113.94, 86.72, 82.05, 55.34, 50.55, 22.42, 20.13.Esquema 4. Síntese de derivados de fenol (37, 38 e 39)
[0191] Síntese de 5-(5-cloro-2-(5-(4-hidroxifenila)pentila)-1-metil-1H-indol-3- ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (39). A uma solução agitada de 25 (113 mg, 0.23 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado BBr3 (1.0 M em CH2Cl2, 0.7 mL, 0.7 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a rt for 1 h e então resfriada bruscamente por adicionar água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% EtOAc/Hexano) para fornecer 5-(5-cloro-2-(5-(4-hidroxifenila)pentila)-1- metil-1H-indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (12 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.0 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.501.43 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR: 195.66, 175.49, 153.60, 151.37, 135.18, 134.70, 129.42, 128.11, 126.93, 122.39, 120.39, 115.09, 113.0, 110.73, 48.95, 40.85, 34.92, 31.48, 29.71, 29.58, 28.96, 28.83, 26.65, 26.34, 20.58.
[0192] Compostos 37 e 38 foram preparados em um modo similar como para o composto 39 acima e tinham a seguinte caracterização:
[0193] 5-(5-cloro-2-(5-(2-hidroxifenila)pentila)-1-metil-1 H -indol-3-ila)-3-metil- 5-ácido oxopentanoico (37): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 3.70 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 1.68-1.44 (m, 8H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.89, 174.60, 153.57, 151.46, 135.21, 130.20, 128.75, 127.03, 126.97, 122.45, 120.72, 120.45, 115.55, 112.97, 110.72, 48.92, 40.89, 29.85, 29.69, 29.53, 29.28, 28.73, 28.66, 26.74, 26.28, 20.67.
[0194] 5-(5-cIoro-2-(6-(3-hidroxifeniIa)hexiIa)-1-metiI-1 H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico (38): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 13.5, 7.3 Hz, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 15.1, 7.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 196.03, 175.77, 155.83, 151.61, 144.36, 135.22, 129.40, 128.20, 126.93, 122.46, 120.71, 120.38, 115.40, 112.90, 112.72, 110.78, 49.09, 41.01, 35.42, 30.60, 29.69, 29.32, 28.65, 28.42, 26.68, 26.37, 20.69.Esquema 5. Síntese de S-isômeros (46-55)
[0195] Síntese de (S)-metiI 5-(benziIoxi)-3-metiIpentanoato (41). Em um frasco de fundo Redondo equipado com septo e barra de agitação, (S)-ToI-BINAP (555 mg, 0.817 mmol) e CuBr (65 mg, 0.454 mmol) foram dissolvidos em t-BuOMe (10 mL) e agitados sob argônio a rt até se observar uma suspensão amarela brilhante. A mistura foi então resfriada a -20 oC e MeMgBr (Aldrich, solução de 3.0 M em Et2O, 19.38 mL, 58.15 mmol) foi adicionado cuidadosamente em uma mistura de reação. Após agitar por 45 min, uma solução de metil (E)-5-(benziloxi)pent-2-enoato (4.0 g, 18.17 mmol) em t-BuOMe (15 mL) foi adicionado em gotas durante 0.5 h. Após agitar a -20 oC for 2 h, MeOH (5 mL) e NH4Cl sat. (10 mL) foram sequencialmente adicionados e a mistura foi aquecida até a rt. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 25 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia de coluna de sílica gel usando 4% EtOAc/n-Hexano para fornecer o produto desejado (2.15 g, 50%) como óleo incolor. HRMS (ESI) m/z calcd para [C14H20O3 + H]+: 237.1491, encontrado 237.1761. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.26 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR: 173.44, 138.55, 128.37, 127.62, 127.53, 72.92, 68.23, 51.38, 41.52, 36.32, 27.69, 19.83.
[0196] Síntese de (S)-metil 5-hidroxi-3-metilpentanoato (42). Uma solução agitada de (S )-metil 5-(benziloxi)-3-metilpentanoato (2.1 g, 8.89 mmol) e 10% Pd/C (210 mg) em 12 mL de EtOAc anidro e 3 mL de etanol absoluto e foi a 1 atm e a temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi filtrada através de pad de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer álcool primário como líquido incolor que foi diretamente usado para a etapa seguinte sem purificação a adicional (1.09 g, 85%). HRMS (ESI) m/z calcd para [C7H14O3 + H]+: 147.1021, encontrado 147.1249. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.38- 2.32 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.25 (br s, 1H), 0.97 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 13C NMR: 173.77, 60.44, 51.53, 41.39, 39.45, 26.99, 20.09.
[0197] Síntese de (S)-5-metoxi-3-metil-5-ácido oxopentanoico (43). Dicromato de piridínio sólido (PDC) (12.87 g, 34.22 mmol) foi adicionado a uma solução de álcool (S)-metil 5-hidroxi-3-metilpentanoato (1.0 g, 6.84 mmol) em DMF anidro (10 mL) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada a rt por 12 h. água gelada (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia de coluna de sílica gel usando 30% EtOAc/n-Hexano para fornecer (S)-5-metoxi-3-metil-5-ácido oxopentanoico (986 mg, 90%) como óleo incolor. HRMS (ESI) m/z calcd para [C7H12O4 + H]+: 161.0814, encontrado 161.0815. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.78 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 3H), 2.29 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 13C NMR: 178.42, 172.88, 51.59, 40.50, 40.57, 27.17, 19.81.
[0198] Síntese de (R)-metil 5-cloro-3-metil-5-oxopentanoato (44). A uma soluçãoagitada de (S )-5-metoxi-3-metil-5-ácido oxopentanoico (900 mg, 1.62 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (2.0 M em CH2Cl2, 6.24 mL, 12.49 mmol) em gotas seguido por uma gota de DMF a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a rt for 3 h. Os solventes foram evaporados a vácuo. O cloreto de ácido bruto foi usado adicionalmente sem qualquer purificação.
[0199] Síntese de metil (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1 H-indol-3-ila)- 3-metil-5-oxopentanoato (45). A uma solução agitada de 5-cloro-1-metil-2-(6- fenilhexila)-1H-indol (1 g, 3.1 mmol) em diclorometano foi adicionado Me2AlCl (1.0 M em hexano, 6.2 mL, 6.2 mmol) a 0 °C. Após 45 min, 5-cloro-3-metil-5-oxopentanoato (655 mg, 3.68 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) foi adicionado em gotas a rt e a mistura de reação agitada por 1 h. A reação foi resfriada bruscamente por adicionar água e extraída com EtOAc. As câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando 20% EtOAc/Hex como eluente para fornecer (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1H-indol-3-ila)-3-metil-5- oxopentanoato (1.3 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.89 (d, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 4H), 1.09 (d, 3H). 13C NMR: 194.91, 173.17, 150.63, 142.69, 135.10, 128.39 (s), 128.24, 127.83, 126.92, 125.62, 122.17, 120.43, 113.23, 110.59, 51.46, 49.37, 41.12, 35.92, 31.39, 29.66 (s), 29.61, 29.08, 29.05, 26.50, 26.28, 20.35.
[0200] Síntese de (S )-5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (46): A uma solução agitada de (S)-5-(5-cloro-1-metil-2- (6-fenilhexila)-1H-indol-3-ila)-3-metil-5-oxopentanoato (507 mg, 1.2 mmol) em THF/H2O (4/1, 6 ml) foi adicionado LiOH (500 mg, 24.4 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 h em rt e o THF foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada com 4 N HCl e então extraída com EtOAc, as câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer 5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)- 1H-indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (1.05 g, 95%). HRMS (ESI) m/z calcd para [C27H32ClNO3+H]+: 454.2143, encontrado 454.2357. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.05 (br s, 1H) 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H ), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 1.661.56 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR: 195.11, 178.65, 150.90, 142.71, 135.13, 128.42 128.27, 127.94, 126.96, 125.64, 122.25, 120.04, 113.13, 110.67, 49.12, 41.03, 35.93, 31.40, 29.67, 29.63, 29.07, 29.05, 26.41, 26.33, 20.38.
[0201] (S)-5-(5-cloro-2-(6-(2-clorofenila)hexila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3-metil- 5-ácido oxopentanoico (47): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (qd, 2H), 2.73 (ddd, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.55 - 1.38 (m, 4H), 1.14 (d, 3H). 13C NMR: 195.33, 176.94, 151.11, 140.18, 135.15, 133.84, 130.35, 129.39, 128.02, 127.14, 126.92, 126.69, 122.32, 120.40, 113.06, 110.68, 49.02, 40.91, 33.54, 29.66, 29.65, 29.55, 29.09, 28.96, 26.51, 26.33, 20.49.
[0202] (S)-5-(5-cloro-2-(6-(2-fluorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (48): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 18 como primeiro composto de eluição.
[0203] (S) -5-(5-cloro-2-(6-(2-metoxifenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (49): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.88-6.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.0, 7.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.14, 178.30, 157.42, 150.0, 135.13, 131.09, 129.75, 127.94, 126.97, 126.85, 122.25, 120.45, 120.33, 113.11, 110.63, 110.24, 55.27, 49.08, 41.0, 30.12, 29.77, 29.72,29.64, 29.34, 29.10, 26.43, 26.37, 20.39.
[0204] (S)-5-(5-cloro-2-(6-(3-clorofenila)hexila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3-metil- 5-ácido oxopentanoico (50): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.99 (qd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 2.73 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.61 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 1.48 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.13, 178.32, 150.88, 144.72, 135.12, 133.95, 129.50, 128.48, 127.96, 126.90, 126.63, 125.81, 122.27, 120.40, 113.11, 110.67, 49.12, 40.99, 35.57, 31.08, 29.65, 29.58, 28.98, 26.40, 26.30, 20.41.
[0205] (S)-5-(5-cloro-2-(6-(3-fluorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (51): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 21 como primeiro composto de eluição.
[0206] (S)-5-(5-cloro-2-(6-(3-metoxifenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (52): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 22 como primeiro composto de eluição.
[0207] (S)-5-(5-cloro-2-(6-(4-clorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3-metil- 5-ácido oxopentanoico (53): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): O composto foi preparado de acordo com o Esquema 5. δ 7.87 (d, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.71 (td, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.37 (dd, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (dd, 2H), 1.16 (d, 3H). 13C NMR: 200.78, 151.32, 141.06, 131.32, 129.74, 128.34, 128.14, 126.90, 124.63, 122.41, 120.48, 120.37, 112.99, 110.74, 48.96, 35.22, 34.15, 31.23, 29.68, 29.59, 28.94, 28.90, 28.63, 26.68, 20.63.
[0208] (S)-5-(5-cloro-2-(6-(4-fluorofenila)hexila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (54): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): O composto foi preparado de acordo com o Esquema 5. δ 11.03 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.09 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR: 195.20, 177.78, 162.35, 159.93, 150.96, 138.26, 138.22, 135.13, 129.68, 129.61, 127.99,126.90, 122.29, 120.40, 115.03, 114.82, 113.10, 110.66, 49.10, 40.95, 35.06, 31.47, 29.61, 29.00, 28.93, 26.44, 26.31, 20.42.Esquema 6. Síntese de R-sínton (61-70)
[0209] 3-Metilpentanodioato de dimetila (57). A um frasco de fundo Redondo de 50 ml contendo anidrido glutárico de 3-Metila 56 (400 mg, 3.12 mmol) foi adicionado metanol (7 mL), HCl conc. (5 gotas) e H2SO4conc. (5 gotas). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 70 oC por 12 h. Após isso a mistura foi resfriada até a rt e os solventes foram evaporados para obter o bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando 30% EtOAc/n-Hex para fornecer 57 (530 mg, 98 %) como um líquido incolor. HRMS (ESI) m/z calcd para [C8H14O4 + H]+: 175.0970, encontrado 175.0972. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.67 (s, 6H), 2.47 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR: 172.81, 51.49, 40.62, 27.48, 19.89.
[0210] (R)-5-metoxi-3-metil-5-ácido oxopentanoico (58). A uma solução agitada de 57 (450 mg, 2.58 mmol) em um frasco de fundo Redondo de 100 mL foi adicionado 0.03 M KH2PO4 tampão (10 ml) seguido por esterase de fígado de porco (10.4 mg) a 0 oC. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 10 min. O pH da mistura de reação foi ajustado a 7 por adicionar 0.5 M de solução aquosa de NaOH em gotas durante um período de 7 h. A mistura de reação foi resfriada a - 78 oC e então armazenada em um refrigerador durante a noite. Salmoura (7 mL) foi adicionado e a solução fria resultante foi lavada com éter (3 x 20 mL) e então acidificada até pH < 2.5 com HCl concentrado. A camada aquosa foi extraída com éter (2 x 20 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer 57 (370 mg, 89.6%) que foi usado sem qualquer purificação adicional. HRMS (ESI) m/z calcd para [C7H12O4 + H]+: 161.0814, encontrado 161.0815. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.28 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 3H). 13C NMR: 177.09, 173.10, 51.66, 40.65, 40.57, 27.24, 19.84.
[0211] (S)-metil5-cloro-3-metil-5-oxopentanoato (59). A uma solução agitada de 58 (700 mg, 4.37 mmol) em CH2Cl2 anidro (10 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (2.0 M em CH2Cl2, 2.62 ml, 5.24 mmol) em gotas a 0 oC seguido por uma gota de DMF. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 3 h. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o cloreto de ácido bruto 59 foi usado sem qualquer purificação adicional.
[0212] (R)-5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhexila)-1 H-indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (61): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 15 como segundo composto de eluição.
[0213] R))-5-(5-cl^o-2-(6-(2-clorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3-metil- 5-ácido oxopentanoico (62): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 17 como segundo composto de eluição.
[0214]( R )-5-(5-cloro-2-(6-(2-fluorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (63): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 18 como segundo composto de eluição.
[0215] (R)-5-(5-cloro-2-(6-(2-metoxifenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (64): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 19 como segundo composto de eluição.
[0216] (R)-5-(5-cloro-2-(6-(3-clorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3-metil- 5-ácido oxopentanoico (65): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 20 como segundo composto de eluição.
[0217] (R)-5-(5-cloro-2-(6-(3-fluorofenila)hexila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (66): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 21 como segundo composto de eluição.
[0218] (R)-5-(5-cloro-2-(6-(3-metoxifenila)hexila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (67): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 22 como segundo composto de eluição.
[0219] (R)-5-(5-cloro-2-(6-(4-fluorofenila)hexila)-1-metil-1 H-indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (69): O enantiômero foi obtido por separação de HPLC quiral a partir do composto 24 como segundo composto de eluição.
[0220] Síntese de 5-cloro-1-metil-2-((3-fenilpropoxi)metil)-1 H-indol (81): A uma solução agitada de etil (5-cloro-1-metil-1H-indol-2-ila)metanol (300 mg, 1.4 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado NaH (0.167 g, 7 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) e DMAP (0.205 g, 1.7 mmol) a 0 °C, e agitado a rt por 30 min seguido pela adição de (3-bromopropila)benzeno (0.28 g, 1.4 mmol). Após agitar em temperatura ambiente por aproximadamente 4 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água a 0 °C e extraída com EtOAc. As câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e secas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o bruto foi purificado usando cromatografia de sílica gel (40% EtOAc / hexano) para fornecer 5-cloro-1-metil-2-((3-fenilpropoxi)metil)-1H-indol (320 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.90 (tt, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H). 13C NMR: 141.75, 137.46, 136.53, 128.42, 128.35, 128.13, 125.85, 125.11, 122.09, 120.04, 110.14, 102.27, 69.07, 64.83, 32.38, 31.31, 30.10.
[0221] Síntesede metil 5-(5-cloro-1-metil-2-((3-fenilpropoxi)metil)-1 H -indol-3- ila)-3-metil-5-oxopentanoato de metila (82). A uma solução agitada de 5-metoxi-3- metil-5-ácido oxopentanoico (500 mg, 3 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada uma gota de DMF seguido por 3.1 ml de solução de cloreto de oxalila (2.0 M em diclorometano, 6.2 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 4 h em rt e o bruto foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-cloro-3-metil-5-oxopentanoato de metila. A uma solução agitada de 5-cloro-1-metil-2-((3-fenilpropoxi)metil)-1H-indol (300 mg, 0.95 mmol) em diclorometano foi adicionado Me2AlCl (1.0 M em hexano, 1 mL, 1 mmol) a 0 °C. Após agitar a rt por 1 h, a reação foi resfriada bruscamente com água, extraída com EtOAc, as câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando 30% EtOAc/Hex como eluente para fornecer 5-(5-cloro-1-metil-2-((3-fenilpropoxi)metil)-1H- indol-3-ila)-3-metil-5-oxopentanoato (240 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 16.3, 6.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.3, 7.1 Hz, 1H), 2.74 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.79, 173.09, 143.48, 141.67, 135.54, 128.37, 128.33, 128.00, 126.30, 125.84, 123.30, 120.96, 115.41, 110.96, 69.82, 62.17, 51.49, 49.49, 41.02, 32.36, 31.35, 30.60, 26.57, 20.28.
[0222] Síntese de 5-(5-cloro-1-metil-2-((3-fenilpropoxi)metil)-1 H -indol-3-ila)-3- metil-5-ácido oxopentanoico (83). A uma solução agitada de 5-(5-cloro-1-metil-2-((3- fenilpropoxi)metil)-1H-indol-3-ila)-3-metil-5-oxopentanoato (120 mg, 0.34 mmol) em THF/H2O (4/1, 1ml) foi adicionado LiOH (41 mg, 1.7 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h em rt e o THF foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada com 4 N HCl e então extraída com EtOAc, as câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer 5-(5-cloro-1-metil-2-((3- fenilpropoxi)metil)-1H-indol-3-ila)-3-metil-5-ácido oxopentanoico (104 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 5.10 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 2.97(dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 1H),, 2.77-2.70 (m, 1H), 2.65 (t, J =7.4 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 196.04, 176.97, 143.67, 141.65, 135.55, 128.38, 128.35, 128.14, 126.31, 125.85, 123.39, 120.95, 115.30, 111.02, 69.88, 62.16, 49.26, 40.76, 32.34, 31.32, 30.63, 26.51, 20.37.Esquema 9. Síntese de 85
[0223] (E)-5-(5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhex-1-en-1-ila)-1H-indol-3-ila)-3-metil- 5-ácido oxopentanoico (85). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 5H), 6.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 16 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 2.48 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 7 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 7 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.60 (dt, J = 15, 7.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 7 Hz, 3H). 13C NMR: 196.01, 176.85, 145.02, 142.90, 142.22, 135.64, 128.40, 128.37, 128.30, 127.31, 125.84, 123.37, 121.48, 119.93, 114.27, 110.70, 48.32, 40.87, 35.72, 33.48, 31.31, 31.13, 28.34, 27.08, 20.38.Esquema 10. Síntese de composto de 5-alqueno (racêmico 94)
[0224] Síntese de (E)-5-(5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-ila)pent-4ácido enoico (86): A uma suspensão de 27 (12 g, 27.9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado t- BuOK (1.0 M em THF, 55 mL, 55 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada por 30 min, resfriada novamente a 0 °C, e o aldeído 4 (2 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 4 h. Solução NH4Cl saturada foi adicionada a 0 °C e o bruto foi acidificado a pH=3. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (30% EtOAc/Hexano) para fornecer 86 (2.4 g, 90%). H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.50 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 6.35 - 6.24 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 4H). 13C NMR: 177.77, 139.32, 132.12, 125.35, 121.60, 120.00, 119.47, 110.05, 97.87, 33.75, 33.35,29.98, 28.26, 22.48.
[0225] Síntese de 5-(5-cloro-1-metil-1H-indol-2-ila)pentan-1-ol (88): A uma solução agitada de 86 (2 g, 7.6 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0.2 g) sob H2 atm. A mistura de reação foi agitada a rt por 8 h e então filtrada. O resíduo foi lavado com EtOAc, e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 87 (2 g, 99%). O ácido bruto 87 foi usado sem qualquer purificação. A uma solução agitada de 87 (1.1 g, 4.1 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado LiAlH4 (300 mg, 4.9 mmol) lentamente a -20 C. Após a adição ser concluída a mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 4 h. Água foi adicionada e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para obter o produto bruto (908 mg, 88%), que foi usado sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H). 13C NMR: 142.61, 135.73, 128.82, 124.79, 120.59, 119.02, 109.65, 98.40, 62.70, 32.46, 29.53, 28.21, 26.77, 25.55.
[0226] Síntese de 2-(5-bromopentila)-5-cloro-1-metil-1 H-indol (89): A umasolução agitada de 88 (500 mg, 2.0 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado PPh3 (522 mg, 2.0 mmol) seguido por CBu (331.65 mg, 1.8 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 20 min. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (5% EtOAc/Hexano) para fornecer 89 (570 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H). 13C NMR: 142.26, 135.75, 128.80, 124.90, 120.72, 119.10, 109.65, 98.49, 33.59, 32.51, 29.59, 27.91, 27.58, 26.67.
[0227] Síntese de (5-(5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-ila)pentila)trifenilbrometo de fosfônio (90): A uma solução agitada de 89 (560 mg, 1.8 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado PPh3 (562 mg, 2.1 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 65 °C por 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% MeOH/diclorometano) para fornecer 90 (929 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 - 7.61 (m, 15H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 15.8, 12.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.57 (m, 6H). 13C NMR: 142.51, 135.71, 135.08, 133.60, 130.53, 128.74, 124.65, 120.51, 118.75, 117.77, 109.81, 98.44, 30.06, 29.86, 28.11, 26.48, 22.94, 22.48.
[0228] Síntese de (Z)-5-cloro-1-metil-2-(6-fenilhex-5-en-1-ila)-1H-indol (92): A uma suspensão de 90 (2 g, 3.5 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado LiHMDS (1.0 M em THF, 5.6 mL, 5.6 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada por 30 min, resfriada novamente a -78 °C, e o aldeído 91 (0.2 g, 1.9 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada por 4 h. Solução de NH4Cl saturado foi adicionado a -78 °C. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (20% EtOAc/Hexano) para fornecer 92 (Cis/Trans : 70/30) (0.18 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 1.73- 1.62 (m, 2H), 1.57- 1.45 (m, 2H). 13C NMR: 137.65, 137.75, 130.32, 131.95, 128.74, 128.51, 128.15, 126.93, 125.93, 122.03, 117.07, 32.65, 30.26, 29.71, 28.69, 28.31.
[0229] Síntese de éster de metila de 5-[5-Cloro-1-metil-2-(6-fenil-hex-5-enila)-1H-indol-3-il]-3-metil-5-oxo-ácido pentanoico (93). A uma solução agitada de 5-metoxi-3-metil-5-ácido oxopentanoico (100 mg, 0.624 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada uma gota de DMF seguido por 0.62 ml de solução de cloreto de oxalila (2.0 M em diclorometano, 1.24 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 4 h em rt e o bruto foi evaporado sob pressão reduzida para obter 10. A uma solução agitada de 92 (150 mg, 0.463 mmol) em diclorometano foi adicionado Me2AlCl (1.0 M em hexano, 0.926 mL, 0.926 mmol) a 0 °C. Após 45 min, o composto 10 (98 mg, 0.55 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado em gotas a rt e a mistura de reação agitada por 1 h. A reação foi resfriada bruscamente por adicionar água e extraída com EtOAc. As câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando 15% EtOAc/Hex como eluente para fornecer 93 (151 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.87 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 7H), 6.42 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 5.67- 5.61 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.24 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 6.4, 16.12 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 7.0, 16.16 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.96, 14.92 Hz, 1H), 2.43 -2.27 (m, 3H), 1.67- 1.63 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.72 Hz, 3H). 13C NMR: 195.11, 173.36, 150.61, 137.76, 135.27, 132.65, 130.46, 129.41, 128.92, 128.67, 128.02, 127.06, 126.73, 126.11, 122.38, 120.59, 113.46, 110.80, 51.65, 49.55, 41.30, 30.07, 29.76, 28.76, 28.40, 26.67, 26.25, 20.52.
[0230] Síntese de 5-[5-Cloro-1-metil-2-(6-fenil-hex-5-enila)-1H-indol-3-il]-3- metil-5-oxo-ácido pentanoico (94): A uma solução agitada de 93 (120 mg, 257 mmol) em THF/H2O (4/1, 10 ml) foi adicionado LiOH (123 mg, 5.15 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 h em rt e o THF foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada com 4 N HCl e então extraída com EtOAc, as câmaras orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer 94 (87 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3 δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 7H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 5.64, 15.2 Hz, 1H), 2.42 -2.25 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.72 Hz, 3H). 13C NMR: 195.24, 173.48, 150.86, 137.68, 135.12, 132.43, 130.32, 129.24, 128.73, 128.14, 127.99, 126.87, 126.55, 125.92, 122.30, 120.38, 113.13, 110.67, 49.06, 40.92, 32.70, 29.86, 29.60, 28.52, 26.44, 21.06, 20.43. Esquema 11: Síntese de 5-(5-cloro-2(7-(3-clorofenil) heptila)-1-metila-1Hindol-3-ila)-3-metila-5-ácido oxopentanoico
[0231] 5-(5-cloro-2-(7-(3-clorofenila)heptila)-1-metil-1H-indol-3-ila)-3-metil-5- ácido oxopentanoico. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.24 – 7.13 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.49 - 1.29 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3): δ 195.5, 176.2, 151.2, 144.8, 135.2, 134.0, 129.5, 128.5, 128.4, 128.1, 126.6, 125.8, 122.4, 120.4, 113.0, 110.7, 49.0, 40.9, 35.6, 31.1, 29.7 (2C), 29.2, 29.1, 29.0, 26.6, 26.4, 20.6.
Avaliação de atividade antagonista: mobilização de cálcio em granulócitos humanos
[0232] Granulócitos humanos (> 95% neutrófilos) são preparados a partir de sangue integral usando Dextrano 500 para remover hemácias, seguido por centrifugação sobre Ficoll-Paque para remover células mononucleares e lise hipotônica de quaisquer hemácias restantes. Após centrifugação os granulócitos são suspensos em solução salina tamponada com fosfato livre de Ca++/Mg++ (PBS-). Granulócitos (107 células/ml) são incubados com o éster de acetoximetila de indo-1 (1 μM) por 30 min., seguido por lavagem duas vezes com PBS- e nova suspensão no mesmo meio para obter uma concentração final de células de 3,22 a 106 células/ml. Cinco minutos antes do início da aquisição de dados, Ca++ e Mg++ são adicionados para fornecer concentrações finais de 1.8 e 1 mM, respectivamente. Medições de cálcio são executadas a 37°C usando um espectrofluorômetro equipado com um suporte de cuvette com temperatura controlada e um agitador magnético. Os comprimentos de onda de excitação e emissão são 331 nm e 410 nm, respectivamente. Após estabilização da linha de base, fluorescência é medida por 1 min., antes da adição de veículo ou várias concentrações de um antagonista 5-oxo- ETE potencial. Dois minutos após, 5-oxo-ETE (10 nM) é adicionado, seguido 1 min. após por digitonina (concentração final 0,1%). Aquisição de dados é terminada após um período adicional de 0,5 min. Fmax é determinado a partir de medições de fluorescência após a adição de digitopnina, ao passo que Fmin é determinado após determinação de autofluorescência como descrito na literatura. Uma constante de dissociação de 250 nM para o complexo de indo-1/Ca++ é usada para calcular [Ca++]. A % de inibição de mobilização de cálcio induzida por 5-oxo-ETE pelo antagonista é calculada como a seguir:Inibição (%) = (1 - (Caant/Ca++ veh)) x 100 Onde Caant é o aumento em níveis de cálcio citosólico induzido por 5-oxo-ETE (10 nM) após a adição de um antagonista potencial, ao passo que Caveg é a resposta induzida por 5-oxo-ETE após a adição do veículo sozinho.
[0233] As seguintes tabelas ilustram a estrutura e atividade de certos compostos de referência bem como atividade para compostos exemplificadores da
Medição de concentrações de antagonista em sangue após administração oral
[0234] Antagonistas dissolvidos em etanol (5 a 75 mg/ml) e adicionados a 20 mM de NaHCO3 pH 8.0. A suspensão resultante (7 a 13 ml contendo 10% de etanol) foi administrada por gavagem (entre 1 e 30 mg/kg) a macacos cinomolgos (peso corporal 3 a 4 kg). Após tempos diferentes (entre 0,5 e 24 h bem como pouco antes da administração de antagonista) amostras de sangue (1-2 ml) foram tiradas e centrifugadas para obter plasma, que foi congelado e transportado para o laboratório assim que o experimento foi concluído. Após chegar no laboratório, as amostras de plasma foram descongeladas e os padrões internos (1,5 μg), juntamente com 2 volumes de MeOH, foram adicionadas, a mistura submetida a vórtice, e então armazenadas a -80°C até análise. Os padrões internos eram análogos estruturais contendo números diferentes de grupos de metileno. Antes da análise as amostras de plasma foram aquecidas até a temperatura ambiente, as amostras de plasma acima contendo MeOH foram centrifugadas e água foi adicionada ao sobrenadante para fornecer uma concentração final de 30%. As amostras foram então aplicadas em um cartucho C18 SepPak (Waters Associates) que tinham sido anteriormente lavadas com MeOH seguido por água (Powell, W.S., Prostaglandinas, 1980, 20, pág. 947957). Os extratos foram analisados por HPLC de fase inversa combinado com extração pré-coluna automatizada (Powell, W.S., Anal. Biochem., 1987, 164: pág. 117131). A fase estacionária para a separação era uma coluna C18 Novapak (tamanho de partícula de 4 μm; 3,9 x 150 mm). As quantidades de antagonistas foram determinadas com base em absorvência de UV por comparar a área de pico para o antagonista em questão com aquela para o padrão interno correspondente e corrigindo por qualquer diferença em coeficiente de extinção.
Metabolismo de antagonistas OXE por microssomos de macaco
[0235] Microssomos (número de catálogo MKMC-PL) do fígado de macaco cinomolgo foram obtidos da Life Technologies Antagonists (100 μM) foram incubados por vários tempos com microssomos de fígado (0,5 mg de proteína/ml) em PBS na presença de NADPH (2 mM). Após vários tempos alíquotas (0,1 ml) foram removidas e colocadas em um cubo contendo 0,36 ml de metanol gelado. Após adição de 0,74 ml de água juntamente com 1 μg de um padrão interno apropriado as amostras foram armazenadas a -80°C até análise por HPLC de fase invertida.
HPLC quiral
[0236] Enantiômeros S e R de antagonistas receptores de OXE foram separados usando uma coluna de Celulose-1 Lux (tamanho de partícula de 5 μm; 4,6 x 250 nm; Phenomenex) usando eluição isocrática com uma fase móvel contendo hexano, 0,1% de ácido acético e entre 0,5 e 2,5% de MeOH.
Discussão
[0237] O composto V230 foi previamente descrito e o IC50 revelado era 26 ± 4 nM. Um método sintético para preparar os enantiômeros S e R do composto V230 foi também reportado e as atividades respectivas para os enantiômeros S e R foram verificados ser aproximadamente 6 ± 1 e 2730 ± 960 nM.
[0238] Verificou-se surpreendentemente agora que o composto racêmico correspondente 15 como descrito aqui tinha um IC50 de 0.18 nM e o enantiômero (S) exibiu um IC50 de 0.10 nM. Certos compostos descritos aqui exibiram potências na faixa picomolar (pM) (isto é, concentração de 10-12M), como composto de m-clorofenila (racêmico) 20 (aproximadamente 33 pM), composto de m-fluorofenila (racêmico) 21 (aproximadamente 72 pM), composto de m-metoxi fenila (racêmico) 22 (aproximadamente 86 pM) e o composto de enantiômero (S) 50 (aproximadamente 8 pM).
[0239] Para desenvolver um composto como droga potencial, é desejável ter um perfil de PK aceitável. Por exemplo, verificou-se que para compostos tendo um grupo de metila na posição-3 da cadeia de acila (por exemplo, vide o composto V230 acima), uma via metabólica principal envolveu o-oxidação da cadeia secundária de hexila. Para reduzir a suscetibilidade a o-oxidação grupos de metila nas posições o- 1 (composto V197) e o-2 (composto V225) da cadeia secundária de hexila foram adicionados (vide a tabela acima). O composto de isopentila V197 tem um IC50 de 20 nM, similar aqueles de composto racêmico V230, ao passo que o composto V225 era de certo modo menos potente.
[0240] Para examinar os perfis PK de compostos V197 e V230 esses compostos foram administrados em macacos cinomolgos por gavagem oral em uma dose de 30 mg/kg. Níveis de plasma foram medidos após extração de fase sólida por cromatografia de líquido de alto desempenho de fase inversa (HPLC) após 0,5, 1, 2, 4, 8, 18 e 24 h usando padrões internos apropriados.
[0241] Os dois compostos apareceram rapidamente no sangue e atingiram níveis altos em 30 min. (figura 1A e 1B). Entretanto, metabólitos polares foram detectados durante todos os períodos de tempo pesquisados, incluindo os pontos de tempo de 4 h mostrados nas figuras 1C e 1D, e suas concentrações excederam aquelas do composto de origem em pontos de tempo posteriores (figuras 1A e 1B).
[0242] Metabólitos em potencial do composto V230 foram quimicamente sintetizados e comparados com aquele isolados do plasma. O principal metabólito de plasma do composto V230 foi verificado ser o o-1 produto de hidróxi juntamente com quantidades menores do composto oxo o-1 correspondente (vide a tabela acima). Não somente foi observado que as concentrações de metabolito excederam aquelas do composto de origem, como também ambos esses metabólitos eram aproximadamente 100 vezes menos potentes do que o composto V230 em bloquear mobilização de cálcio induzida por 5-oxo-ETE em neutrófilos (vide a figura 2).
[0243] Portanto, embora os compostos V230 e V197 rapidamente atingissem altos níveis de pico em sangue após administração oral, os mesmos foram convertidos em metabólitos polares com potências de antagonista consideravelmente mais baixas, e os níveis de plasma caíram bem rapidamente após 1 h o que limitaria sua eficácia in vivo. Como tal, a potência do composto (isto é, V230) poderia ser compensada até certo ponto por sua taxa de metabolismo relativamente rápida. Também, as tentativas em reduzir metabolismo pela adição de um grupo de metila na posição ©-1 da cadeia secundária de hexila não foram bem-sucedidas, pois o perfil PK do composto resultante (V197) era inferior àquele do composto V230.
[0244] O requerente verificou surpreendentemente que a substituição da cadeia em C-2 do indol (por exemplo, os grupos de hexila do composto V230) por um grupo fenila separado da estrutura de indol por um espaçador adequado provê pelo menos um entre uma potência aumentada, suscetibilidade reduzida a metabolismo e/ou um perfil PK mais desejável.
[0245] Foi observado que o espaçador exigiu certo comprimento. A inserção de um espaçador de 3 carbonos entre o grupo fenila e o indol (composto de referência 12) reduziu a potência em aproximadamente 8 vezes em comparação com V230. Entretanto, o aumento do comprimento do espaçador para 4 ou mais carbonos (por exemplo, compostos 13 a 15), ou número equivalente de uma combinação de carbono insaturado/saturado ou átomos sem carbono, forneceu potências aceitáveis.
[0246] O composto 46 foi incubado por até 4 h com microssomos de fígado de macaco na presença de NADPH (vide a figura 3). Um metabólito principal foi observado, juntamente com produtos menores (figura 3B). Em contraste, a extensão de metabolismo foi muito maior para o composto V230 (figura 3A). Os cursos de tempo revelaram que em 4 h a razão de não metabolizado para metabolizado 46 era aproximadamente 2:1 (figura 3D), ao passo que a razão correspondente para o composto V230 era 0.5:1 (figura 3C), uma diferença de 4 vezes em favor de 46.
[0247] O composto 46 foi administrado em uma dose de 30 mg/kg em macacos por gavagem oral. Níveis de plasma foram medidos por HPLC e foi observado que altos níveis do composto 46 juntamente com quantidades menores de um único metabólito principal (46-M - vide a tabela 3 abaixo) foram observados em plasma após 8 h (figura 4B). A extensão de metabolismo de V230 (figura 4A) era muito maior nesse ponto de tempo. As farmacocinéticas dos compostos 46 e V230 durante 24 h são comparadas na figura 4C. os dois compostos atingiram níveis de pico similares após 0,5 a 1 h, porém em contraste ao rápido declínio observado para o composto V230, os níveis de 46 caíram muito mais lentamente e eram pelo menos 10 vezes mais altos em pontos de tempo posteriores. Os níveis do composto 46M, o principal metabólito de 46, elevaram mais lentamente para atingir níveis máximos em 8-12 h, seguido por um modesto declínio em 24 h.
[0248] Além disso, o composto 46M foi purificado a partir do plasma de macacos que receberam 46 nas seguintes condições:
[0249] Fase estacionária: Novopak C18 (4 μm; 150 x 3,9 mm; Waters)
[0250] Fase móvel: 70-100% MeOH (0,02% HOAc) / 15 min.
[0251] F= 1 ml/min; T = 30C e o padrão Interno é composto 13 (vide a figura 4G).
[0252] O composto 46M foi surpreendentemente verificado ter um IC50 logo abaixo de 1 nM em inibir mobilização de cálcio induzida por 5-oxo-ETE (figura 4D). O composto 46M está por si próprio inibindo mobilização de cálcio induzida por 5-oxo- ETE ou poderia também contribuir substancialmente para a inibição de sinalização de receptor de OXE após administração do composto 46, especialmente em pontos de tempo mais longos. O composto 46M foi identificado por seu espectro UV (figura 4E) e espectro de massa (figura 4F) nas seguintes condições:
[0253] Equipamento: LTQ Orbitrap Velos; ionização de Electrospray em modo de íon negativo.
[0254] MS2 (dissociação induzida por colisão de íon M-H (m/z 468.19).
[0255] O composto racêmico 15 foi administrado em uma dose de 30 mg/kg (figura 5A) e comparado com uma dose idêntica do composto 46 (isto é, S-15). Embora o nível de pico do composto racêmico 15 fosse similar àquele do composto 46, os níveis do composto racêmico diminuíram muito mais lentamente do que o enantiômero-S, sugerindo que há uma diferença nas taxas de clearance dos enantiômeros S e R. o material no pico para o composto 15 foi coletado após HPLC de fase inversa e os enantiômeros R e S foram separados por HPLC quiral. Como mostrado na figura 5B, os níveis de pico do enantiômero-R do composto 15 foram mais altos que aqueles do enantiômero-S e caíram muito mais lentamente. O material no pico correspondendo ao metabólito principal do composto 15 (isto é, 15-M) foi também coletado após HPLC de fase inversa, e então submetido a HPLC quiral. O enantiômero-R do composto 15-M também persistiu muito mais tempo do que o enantiômero-S (figura 5C). Portanto, é possível que enantiômeros-R possam também provar serem úteis clinicamente devido a sua persistência na circulação.
[0256] Os perfis de PK dos enantiômeros-S sintéticos de antagonistas o- metoxi fenila (49) e p-fluorofenila (54) foram pesquisados por administração por gavagem oral em uma dose de 5 mg/kg (figura 6). Os níveis de plasma dos compostos eram similares àqueles de 46 durante um período de 24 horas.
[0257] Também um único metabólito principal foi observado para cada dos dois compostos acima (figura 7 painéis A e B). Após administração oral do composto de origem, os compostos 49M e 54M foram purificados a partir de plasma por HPLC nas seguintes condições:
[0258] Fase estacionária: Kinetex C18 (2,6 mm; 4,6 x 100 mm; Phenomenex)
[0259] Fase móvel: 38 a 65% MeCN (0,02% HOAc)/ 35 min.
[0260] F=1 ml/min; T = 30C; padrão interno é o composto 14.
[0261] Ambos os compostos 49M e 54M são antagonistas (49M; figura 7C) e (54M; figura 7D).
[0262] O composto 50 foi administrado a macacos cinomolgos em uma dose de 5 mg/kg (figura 8A) ou 2 x 5 mg/kg (em 0h e 8h; figura 8B). Amostras de sangue (2 ml) foram centrifugadas imediatamente para obter plasma. As concentrações de plasma do composto 50 foram medidas por JHPLC. O composto 50 é convertido em um metabólito polar único (composto 50M) (vide a tabela 3 abaixo) que foi purificado de plasma por HPLC nas seguintes condições:
[0263] Fase estacionária: Kinetex C18 (2,6 mm; 4,6 x 100 mm; Phenomenex)
[0264] Fase móvel: 38 a 65% MeCN (0,02% HOAc)/ 35 min.
[0265] F=1 ml/min; T = 30C; padrão interno é o composto 13. (Vide a figura 9A)
[0266] O composto 50M foi adicionalmente identificado por espectrometria de massa (vide a figura 9B) nas seguintes condições:
[0267] Equipamento: LTQ Orbitrap Velos; ionização de Electrospray em modo de íon negativo.
[0268] MS2 (dissociação induzida por colisão de íon M-H20 (m/z 484).
[0269] O composto 50M mostrou atividade antagonista OXE potente (vide a figura 9C).
[0270] Como discutido acima, os compostos 46M, 49M, 50M e 54M são inibidores de mobilização de cálcio induzida por 5-oxo-ETE. A cadeia secundária alfa- OH de compostos de 5-(2-alfa-OH-alquilfenil)-indol-3-ila)-5-ácido oxopentanoico pode, portanto, ser vantajosa em relação a compostos de 5-(2-(alfa-OH-alquila)-indol- 3-ila)-5-ácido oxopentanoico. Por exemplo, como visto na tabela 3 abaixo, o composto de referência V230 mostra um IC50 significativamente reduzido em comparação com os compostos 46M, 49M, 50M e 54M.
Síntese de composto 50M (e enantiômero)
[0271] Como uma síntese típica de compostos alfa-OH como descrito aqui, o composto 50M (e enantiômero) será preparado de acordo com o seguinte esquema, de acordo com o qual o reagente Grignard será adicionado ao aldeído de indolila (4) como descrito no esquema I. o resíduo de hidroxila resultante será protegido usando um grupo de proteção de silila. O composto resultante será então submetido a uma reação de acilação como descrito acima nos esquemas 1 e 5. O composto desejado será obtido após realizar uma desproteção padrão.Esquema 11
Inibição de infiltração de eosinófilo dérmico induzida por 5-oxo-ETE
[0272] Macacos Rhesus (n=6) foram injetados por via intradérmica com 5-oxo- ETE (5 μg) ou veículo. O composto 50 (5 ou 10 mg/kg) ou veículo foi administrado por gavagem oral tanto 1 h antes como 7 h após injeção de 5-oxo-ETE.
[0273] Biópsias da pele foram tiradas 24 h após administração de 5-oxo-ETE e seções de tecido incorporadas em parafina foram manchadas para proteína básica principal de eosinófilo, seguido por contagem de eosinófilos. Infiltração de eosinófilo induzida por 5-oxo-ETE foi significativamente inibida pelo composto 50 em doses tanto de 5 mg/kg (p < 0,005) como 10 mg/kg (p< 0,02) (vide a figura 10).
[0274] Embora a revelação forneça modalidades específicas, entende-se que é capaz de modificações adicionais e que esse pedido pretende cobrir qualquer variação, uso ou adaptação das modalidades seguindo, em geral, os princípios e incluindo tais afastamentos da presente revelação que estejam compreendidos na prática conhecida ou costumeira na técnica à qual a invenção pertence e como pode ser aplicado às características essenciais anteriormente expostas, e como segue no escopo das reivindicações apensas. Todas as referências citadas aqui são incorporadas por referência em sua íntegra.

Claims (17)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1 é H, uma alquila linear ou ramificada, ou cicloalquila inferior; R2 é uma alquila linear ou ramificada inferior ou cicloalquila inferior; L é uma cadeia de alquileno de 4 a 7 membros, uma cadeia de alquenileno de 4 a 7 membros, uma cadeia de CH(OH)-alquileno (o alquileno compreendendo 4 a 6 membros) ou uma cadeia de alquileno-O-alquileno (as duas cadeias de alquileno juntas compreendendo um total de 4 a 6 membros); Rb é H ou F; m é um número inteiro de 0 a 2; X é F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 alcoxi ou hidroxila; n é um número inteiro de 0 a 2; e Ra é F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 alcoxi ou hidroxila; em que “alquila linear inferior" compreende de 1 a 6 átomos de carbono; “alquila ramificada inferior" compreende de 3 a 6 átomos de carbono e “cicloalquila inferior” compreende de 3 a 6 átomos de carbono.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que R2, Ra, L, X, m e n são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, Ra, L, X, m e n são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6—, -CH(OH)-(CH2)5-, -CH2-O- (CH2)3-, —(CH2)2-O—(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, —CH=CH—(CH2)4—, -CH2-CH=CH- (CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, ou -(CH2)3-CH=CH-CH2-; m é um número inteiro de 0 a 2 e X é F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 alcoxi ou hidroxila; n é um número inteiro de 0 a 2 e Ra é F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 alcoxi ou hidroxila; e Rb é H.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma alquila linear ou ramificada inferior.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é uma alquila linear ou ramificada inferior.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que:
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -CH(OH)-(CHa)6-, -(CHa)?-, -(CHa)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5- ou -(CH2)4-.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que:é qualquer um dentre X1 a X14:
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Ra, X e m são como definidos na reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6- -(CH2)7- -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, ou - (CH2)4-; m é um número inteiro de 0 a 1 e X é F, Cl, C1-3 alcoxi ou hidroxila; n é 1 e Ra é F, Cl ou metoxi; e Rb é H.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; R2 é uma metila, etila, n-propila ou isopropila; L é -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -CH2-O- (CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH- (CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, ou -(CH2)3-CH=CH-CH2-; m é um número inteiro de 0 a 2 e X é F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 alcoxi ou hidroxila; n é um número inteiro de 0 a 2 e Ra é F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 alcoxi ou hidroxila; e Rb é H.
13. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é como definido a seguir:
14. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Combinação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou uma combinação para tratar ou prevenir uma doença ou condição selecionada dentre asma, rinite alérgica, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, dermatite atópica, psoríase e acne.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou uma combinação para antagonizar os receptores de 5-oxo-ETE.
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