KR20170137077A - 5-옥소-ete 수용체 길항제로서의 인돌 유사체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

5-옥소-ete 수용체 길항제로서의 인돌 유사체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20170137077A
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윌리엄 에스. 파월
조슈아 로카흐
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더 로얄 인스티튜션 포 디 어드밴스먼트 오브 러닝/맥길 유니버시티
더 로얄 인스티튜션 포 디 어드밴스먼트 오브 러닝/맥길 유니버시티
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Abstract

본 발명은 5-옥소-ETE 수용체 길항제로서 식 I의 인돌 유사체에 관한 것으로서, 여기서, R1, R2, Ra, Rb, L, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한, 식 I의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 5-옥소-ETE 수용체와 관련된 질환의 치료를 위한 이들의 용도를 개시한다. 본 화합물은 천식, 알레르기 비염, 만성 폐색성 폐질환, 아토피 피부염, 건선 및 여드름으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

5-옥소-ETE 수용체 길항제로서의 인돌 유사체 및 이의 사용 방법
본 발명은 신규 약제학적으로-유용한 화합물, 이의 제조 방법, 약제학적 조성물, 및 소정의 질환을 치료하기 위한 치료 방법에 관한 것이다.
아라키돈산은 강력한 생물학적 활성을 가진 다수의 에이코사노이드로 전환되는 주요 생물학적 중간산물이다. 5-리폭시게나제(5-LO) 경로에 의한 아라키돈산의 대사에 의해, 류코트리엔, 예컨대 LTB4, LTC4 및 LTD4, 및 5S-하이드록시-6E,8Z,11Z,14Z-에이코사테트라엔산(5-HETE)이 형성된다. 5-HETE는 백혈구 및 혈소판뿐만 아니라 내피 세포 및 상피에서 발견되는 마이크로솜 효소(microsomal enzyme)인 5-하이드록시에이코사노이드 데하이드로게나제의 작용에 의해 5-옥소-6,8,11,14-에이코사테트라엔산(5-옥소-ETE)으로 산화된다.
5-옥소-ETE는 호산구 및 호중구에 대한 강력한 화학주성제이고, 이들 세포에서 여러 가지 신속한 반응들을 유도한다. 세포 이동 및 조직 침윤 외에도 이들 세포에서의 반응의 예로는, 액틴 중합, 칼슘 동원(mobilization), 인테그린 발현, L-셀렉틴의 흘림(shedding), 탈과립화 및 슈퍼옥사이드 생성 등이 있다. 5-옥소-ETE의 일차적인 표적은 아마도 호산구이고, 지질 매개자 중에서 이는 이들 세포에 대한 가장 강한 화학주성제이다. 이는 호산구의 경내피(transendothelial) 이동을 유도하고, 피부 내로의 호산구 및 호산구 둘 다의 침윤을 유도하는 것으로 나타나 있다. 5-옥소-ETE는 또한, 예를 들어 단핵구로부터의 GM-CSF 방출의 유도를 통해, 호산구 및 가능하게는 다른 유형의 염증 세포들의 생존을 촉진한다. 5-옥소-는 또한, 단핵구에 대한 화학주성제이고, 전립선 종양 세포의 증식을 자극하는 것으로 나타나 있다. 5-옥소-ETE의 생물학적 효과는 OXE 수용체라고 하는 Gi 단백질-커플링된 수용체에 의해 매개된다. 이러한 수용체는 호산구, 호중구 및 단핵구뿐만 아니라 전립선 종양 세포 상에서 발현된다.
5-LO 경로에 의해 생성되는 에이코사노이드는 염증 및 알레르기 질병, 예컨대 천식, 알레르기 비염, 만성 폐색성 폐질환, 아토피 피부염, 건선 및 여드름에 대한 중요한 매개자인 것으로 알려져 있고, 소정의 암, 예컨대 전립선암에서 역할을 하는 것으로 나타나 있다.
5-옥소-ETE의 생물학적 효과는, 이의 작용을 차단하는 제제가 이러한 질병에 대한 치료제 또는 예방제로서 작용할 수 있음을 제시한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, Ra, Rb, L, X, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 본 발명의 방법에 유용한 치료적 유효량의 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법, 조성물, 용도 또는 조합을 제공하며, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 5-옥소-ETE 수용체, 예컨대 OXE 수용체를 길항시키기 위한 방법, 조성물, 용도 또는 조합을 제공하며, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조를 위한 방법 및 중간산물을 제공한다.
도 1a 및 도 1b는 시노몰구스 원숭이에서 소정의 참조 화합물의 약물동력학을 나타내며;
도 1c 및 도 1d는 시노몰구스 원숭이에게 투여 후 혈장으로부터 수득된 소정의 참조 화합물을 보여주는 HPLC 트레이스(trace)를 나타내며;
도 2는 참조 화합물의 주요 혈장 및 마이크로솜 대사산물에 대한 농도-반응 곡선을 보여주며;
도 3a 및 도 3b는 원숭이 간 마이크로솜에 노출된 후, 참조 화합물 및 본원에 기재된 화합물을 보여주는 HPLC 트레이스를 나타내며;
도 3c 및 도 3d는 원숭이 간 마이크로솜에 의한 참조 화합물 및 본 발명의 화합물의 대사를 나타내며;
도 4a 및 도 4b는 원숭이에게 투여 후 혈장으로부터 단리된 참조 화합물 및 본원에 기재된 화합물을 보여주는 HPLC 트레이스를 나타내며;
도 4c는 시노몰구스 원숭이에서 참조 화합물 및 본 발명의 화합물의 생체내 대사를 예시하며;
도 4d는 본 발명의 화합물의 농도에 대한 OXE 길항 활성 곡선이며;
도 4e는 본 발명의 화합물의 UV 스펙트럼이며;
도 4f는 본 발명의 화합물의 질량 스펙트럼이며;
도 4g는 원숭이에게 투여 후 혈장으로부터 단리된 본원에 기재된 화합물을 보여주는 HPLC 트레이스이며;
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 시노몰구스 원숭이에서 본 발명의 화합물의 약물동력학을 나타내며;
도 6은 경구 투여 후 본 발명의 화합물의 혈장 수준을 예시하며;
도 7a 및 도 7b는 원숭이에게 투여 후 혈장으로부터 단리된 본원에 기재된 화합물을 보여주는 HPLC 트레이스를 나타내며;
도 7c 및 도 7d는 본 발명의 화합물의 농도에 대한 OXE 길항 활성 곡선이며;
도 8a는 시노몰구스 원숭이에게 5 mg/kg의 용량으로 투여된 화합물 50의 혈장 수준이며;
도 8b는 시노몰구스 원숭이에게 2 x 5 mg/kg의 용량으로 투여된 화합물 50의 혈장 수준이며;
도 9a는 50의 투여 후 혈장으로부터 수득된 화합물 50 및 50M을 보여주는 HPLC 트레이스이며;
도 9b는 화합물 50M의 질량 스펙트럼이며;
도 9c는 화합물 50 및 50M의 농도에 대한 OXE 길항 활성 곡선이고;
도 10은 화합물 50 대(vs) 비히클의 투여 후, 5-옥소-ETE-유도 피부 호산구 침윤을 나타낸다.
본 상세한 설명은 이전에 기재된 5-(2-(알킬)-인돌-3-일)-5-옥소펜탄산 화합물에 대해 유리한 특성을 부여하는 신규 5-(2-(알킬페닐)-인돌-3-일)-5-옥소펜탄산 화합물을 제공한다. 본 화합물은 증가된 효능 및/또는 하나 이상의 개선된 약물동력학(PK) 특징을 제공한다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
여기서, R1, R2, Ra, L, X, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
여기서, R2, Ra, L, X, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00004
여기서, R2, Ra, L, X, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00005
여기서, R2, Ra, L, X, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00006
여기서, Ra, L, X, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00007
여기서, Ra, L, X, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 상기 기재된 구현예에 관하여,
Figure pct00008
이다.
일 구현예에서, 상기 기재된 구현예에 관하여,
Figure pct00009
이다.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00010
.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00011
.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00012
.
일 구현예에서, R1은 H, 직선형 또는 분지형 알킬, 또는 저급 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R1은 H이다. 일 구현예에서, R1은 저급 직선형 또는 분지형 알킬이다. 일 구현예에서, R1은 1-3개의 탄소 원자를 가진 직선형 알킬, 또는 3개의 탄소 원자를 가진 분지형 알킬이다. 일 구현예에서, R1은 저급 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다. 일 구현예에서, R1은 메틸이다.
일 구현예에서, R2는 저급 직선형 또는 분지형 알킬 또는 저급 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R2는 저급 직선형 또는 분지형 알킬이다. 일 구현예에서, R2는 1-3개의 탄소 원자를 가진 직선형 알킬, 또는 3개의 탄소 원자를 가진 분지형 알킬이다. 일 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다. 일 구현예에서, R2는 메틸이다.
일 구현예에서, L은 4-7원의 알킬렌 사슬, 4-7원의 알케닐렌 사슬, CH(OH)-알킬렌 사슬(4-6원을 포함하는 알킬렌) 또는 알킬렌-O-알킬렌 사슬(2개의 알킬렌 사슬이 함께 총 4-6원을 포함함)이다.
일 구현예에서, L은 4-6원의 알킬렌 사슬, 4-6원의 알케닐렌 사슬 또는 알킬렌-O-4-6원의 알킬렌 사슬이다.
일 구현예에서, L은 4-7원의 알킬렌 사슬이다. 일 구현예에서, L은 CH(OH)-알킬렌 사슬(4-6원을 포함하는 알킬렌)이다.
일 구현예에서, L은 4-6원의 알킬렌 사슬이다. 일 구현예에서, L은 4-6원의 알케닐렌 사슬이다. 일 구현예에서, L은 5-6원의 알킬렌 사슬이다. 일 구현예에서, L은 알킬렌-O-4-6원의 알킬렌 사슬이다.
바람직하게는, L이 알케닐렌 사슬을 포함할 때, 이중 결합은 trans 관계에 있다.
일 구현예에서, L은 -CH(OH)-(CH2)6- 또는 -CH(OH)-(CH2)5-이다.
일 구현예에서, L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- 또는 -(CH2)4-CH=CH-이다.
일 구현예에서, L은 -(CH2)6-, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- 또는 -(CH2)4-CH=CH-이다.
일 구현예에서, L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- 또는 -(CH2)4-CH=CH-이다.
일 구현예에서, L은 -(CH2)6-, -(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- 또는 -(CH2)4-CH=CH-이다.
일 구현예에서, L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, (cis) -CH=CH-(CH2)4-, (cis) -CH2-CH=CH-(CH2)3-, (cis) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, (cis) -(CH2)3-CH=CH-CH2-, (cis) -(CH2)4-CH=CH-, (trans) -CH=CH-(CH2)4-, (trans) -CH2-CH=CH-(CH2)3-, (trans) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, (trans) -(CH2)3-CH=CH-CH2- 또는 (trans) -(CH2)4-CH=CH-이다.
일 구현예에서, L은 -(CH2)6-, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, (cis) -CH=CH-(CH2)4-, (cis) -CH2-CH=CH-(CH2)3-, (cis) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, (cis) -(CH2)3-CH=CH-CH2-, (cis) -(CH2)4-CH=CH-, (trans) -CH=CH-(CH2)4-, (trans) -CH2-CH=CH-(CH2)3-, (trans) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, (trans) -(CH2)3-CH=CH-CH2- 또는 (trans) -(CH2)4-CH=CH-이다.
일 구현예에서, L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6- 또는 -CH(OH)-(CH2)5-이다. 일 구현예에서, L은 -CH(OH)-(CH2)5- 또는 -CH(OH)-(CH2)6-이다. 일 구현예에서, L은 -(CH2)6-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)4-이다. 일 구현예에서, L은 -(CH2)6- 또는 -(CH2)5-이다. 일 구현예에서, L은 -(CH2)6-이다. 일 구현예에서, L은 -(CH2)5-이다. 일 구현예에서, L은 -(CH2)4-이다. 일 구현예에서, L은 -CH2-O-(CH2)3-이다. 일 구현예에서, L은 -CH2-O-(CH2)3-이다. 일 구현예에서, L은 -(CH2)2-O-(CH2)2-이다. 일 구현예에서, L은 -(CH2)3-O-(CH2)-이다. 일 구현예에서, L은 (cis) -CH=CH-(CH2)4-이다. 일 구현예에서, L은 (cis) -CH2-CH=CH-(CH2)3-이다. 일 구현예에서, L은 (cis) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-이다. 일 구현예에서, L은 (cis) -(CH2)3-CH=CH-CH2-이다. 일 구현예에서, L은 (cis) -(CH2)4-CH=CH-이다. 일 구현예에서, L은 (trans) -CH=CH-(CH2)4-이다. 일 구현예에서, L은 (trans) -CH2-CH=CH-(CH2)3-이다. 일 구현예에서, L은 (trans) -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-이다. 일 구현예에서, L은 (trans) -(CH2)3-CH=CH-CH2-이다. 일 구현예에서, L은 (trans) -(CH2)4-CH=CH-이다.
일 구현예에서, m은 0 내지 5의 정수이고, X는 본원에 정의된 바와 같은 치환기이다.
일 구현예에서, m은 0 내지 5의 정수이고, X는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, 니트로, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, m은 0 내지 3의 정수이고, X는 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, m은 0 내지 3의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-3알킬이다.
일 구현예에서, m은 0 내지 2의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, 메톡시 또는 하이드록실이다.
일 구현예에서,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이다.
일 구현예에서, n은 0 내지 4의 정수이고, Ra는 본원에 정의된 바와 같은 치환기이다.
일 구현예에서, n은 0 내지 4의 정수이고, Ra는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, 니트로, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, n은 0 내지 3의 정수이고, Ra는 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, n은 0 내지 3의 정수이고, Ra는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-3알킬이다.
일 구현예에서, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1의 정수이고, Ra는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1의 정수이고, Ra는 F, Cl, 또는 C1-3 알콕시이다. 일 구현예에서, n은 1이고, Ra는 F, Cl, 또는 메톡시이다. 일 구현예에서, n은 1이고, Ra는 Cl, 바람직하게는 C-5위치에서 Cl이다. 일 구현예에서, n은 0이다.
일 구현예에서, Rb는 H이고 또는 F이다. 일 구현예에서, Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 H, 직선형 또는 분지형 알킬, 또는 저급 사이클로알킬이며; R2는 저급 직선형 또는 분지형 알킬 또는 저급 사이클로알킬이며; L은 4-7원의 알킬렌 사슬, CH(OH)-알킬렌 사슬(4-6원을 포함하는 알킬렌), 4-6원의 알케닐렌 사슬 또는 알킬렌-O-4-6원의 알킬렌 사슬이며; m은 0 내지 5의 정수이고, X는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, 니트로, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이며; n은 0 내지 4의 정수이고, Ra는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, 니트로, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이고; Rb는 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R1은 H, 직선형 또는 분지형 알킬, 또는 저급 사이클로알킬이며; R2는 저급 직선형 또는 분지형 알킬 또는 저급 사이클로알킬이며; L은 4-6원의 알킬렌 사슬, 4-6원의 알케닐렌 사슬 또는 알킬렌-O-4-6원의 알킬렌 사슬이며; m은 0 내지 5의 정수이고, X는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, 니트로, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이며; n은 0 내지 4의 정수이고, Ra는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, 니트로, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이고; Rb는 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R1은 저급 직선형 또는 분지형 알킬이며; R2는 저급 직선형 또는 분지형 알킬이며; L은 4-6원의 알킬렌 사슬 또는 CH(OH)-알킬렌 사슬(4-6원을 포함하는 알킬렌)이며; m은 0 내지 3의 정수이고, X는 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이며; n은 0 내지 3의 정수이고, Ra는 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 저급 직선형 또는 분지형 알킬이며; R2는 저급 직선형 또는 분지형 알킬이며; L은 4-6원의 알킬렌 사슬이며; m은 0 내지 3의 정수이고, X는 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이며; n은 0 내지 3의 정수이고, Ra는 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-이며, m은 0 내지 2의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-이며, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; Rb는 H이고;
Figure pct00015
는 X1 내지 X14 중 임의의 하나이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, 또는 -(CH2)3-CH=CH-CH2-이며; m은 0 내지 2의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, 또는 -(CH2)3-CH=CH-CH2-이며; n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이고; Rb는 H이고;
Figure pct00016
는 X1 내지 X14 중 임의의 하나이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -(CH2)6-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, 또는 -(CH2)3-CH=CH-CH2-이며; m은 0 내지 2의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)4-이며; m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; n은 1이고, Ra는 F, Cl, 또는 메톡시이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)4-이며; n은 1이고, Ra는 F, Cl, 또는 메톡시이며; Rb는 H이고;
Figure pct00017
는 X1 내지 X14 중 임의의 하나이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -CH(OH)-(CH2)6-, 또는 -CH(OH)-(CH2)5-이며, m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; n은 1이고, Ra는 F, Cl, 또는 메톡시이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -CH(OH)-(CH2)6-, 또는 -CH(OH)-(CH2)5-이며; n은 1이고, Ra는 F, Cl, 또는 메톡시이며; Rb는 H이고;
Figure pct00018
는 X1 내지 X14 중 임의의 하나이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -(CH2)7-, -(CH2)6-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)4-이며; m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; n은 1이고, Ra는 F, Cl, 또는 메톡시이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -(CH2)7-, -(CH2)6-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)4-이며; n은 1이고, Ra는 F, Cl, 또는 메톡시이며; Rb는 H이고;
Figure pct00019
는 X1 내지 X14 중 임의의 하나이다.
일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L은 -(CH2)6-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)4-이며; m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; n은 1이고, Ra는 F, Cl, 또는 메톡시이고; Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸이며; R2는 메틸이며; L은 -(CH2)7-이며, m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, 메톡시 또는 하이드록실이며; n은 1이고, Ra는 Cl, 바람직하게는 C-5 위치에서 Cl이고, Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸이며; R2는 메틸이며; L은 -(CH2)6-이며, m은 0 또는 1의 정수이고, X는 F, Cl, 메톡시 또는 하이드록실이며; n은 1이고, Ra는 Cl, 바람직하게는 C-5 위치에서 Cl이고, Rb는 H이다.
일 구현예에서, R1은 메틸이며; R2는 메틸이며; L은 -(CH2)7-, -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)6- 또는 -CH(OH)-(CH2)5-이며; n은 1이고, Ra는 Cl이고,
Figure pct00020
는 X1 내지 X14 중 임의의 하나이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화된, 1가 비분지형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭하는 것으로 이해된다. 알킬기의 예로는, C1-10 알킬기 등이 있으나 이로 한정되는 것은 아니며, 단, 분지형 알킬은 3개 이상의 탄소 원자, 예컨대 C3-10을 포함한다. 저급 직선형 알킬은 1 내지 6개 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하며; 반면, 분지형 저급 알킬은 C3-6을 포함한다. 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 등이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니더. 용어 "알킬"은 또한, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 알킬, 즉 상기 정의된 모든 알킬들의 플루오로알킬을 포함하여 할로알킬: 직선형 또는 분지형 플루오로알킬 및 직선형 또는 분지형 저급 플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 다이클로로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 플루오로에틸을 포함하는 것으로 의미된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 2가인 알킬 잔기를 지칭하는 것으로 이해된다. 본원에서 변수 L의 정의에 사용되는 맥락에서, 알킬렌은 인돌 잔기 및 페닐기의 C-2 위치 둘 다에 연결된다.
용어 "알케닐"은, 사슬에 하나 이상의 이중 결합, 바람직하게는 하나의 이중 결합을 가진 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 탄소 원자의 수는 "알킬"에서와 동일할 수 있으며, 단, 2개 이상의 탄소 원자가 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은 2가인 알케닐 잔기를 지칭하는 것으로 이해된다. 본원에서 변수 L의 정의에 사용되는 맥락에서, 알케닐렌은 인돌 잔기 및 페닐기의 C-2 위치 둘 다에 연결된다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 인접 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 모이어티를 각각 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 벤제노이드-유형 고리(즉, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있음)를 함유하는 카르보사이클릭 모이어티를 나타낸다. 예로는, 페닐, 톨릴, 다이메틸페닐, 아미노페닐, 아닐리닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 비페닐 등이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 아릴은 6 내지 10개, 또는 보다 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 사이클릭 탄화수소 모이어티를 나타낸다. "사이클로알킬"기의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다. 저급 사이클로알킬은 3 내지 6개, 또는 대안적으로 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 이 용어는 제한 없이 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 11원 방향족 사이클릭 모이어티를 나타내며, 여기서 상기 사이클릭 모이어티는 산소(O), 황(S) 또는 질소(N)로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 있다. 헤테로아릴은 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 5 내지 6원 모노사이클릭 고리 또는 5원 모노사이클릭 고리 또는 6원 모노사이클릭 고리일 수 있다. 원(membered) 모노사이클릭 고리는 7 내지 12원 비사이클릭 고리 또는 9 내지 10원 비사이클릭 고리일 수 있다. 헤테로아릴이 폴리사이클릭 고리인 경우, 상기 고리는 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 고리를 포함하고, 다른 고리들은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클일 수 있고, 부착점은 임의의 이용 가능한 원자 상에 있을 수 있다. 이 용어는 제한 없이 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸리, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 3 내지 11원 포화된, 부분적으로 포화된(즉 하나 이상의 이중 결합을 포함하되, 단 이는 방향족이 아님) 사이클릭 모이어티를 나타내며, 여기서 상기 사이클릭 모이어티는 산소(O), 황(S) 또는 질소 (N)로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 있다. 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리일 수 있다. 헤테로사이클은 3 내지 6원 모노사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 모노사이클릭 고리일 수 있다. 헤테로사이클이 폴리사이클릭 고리인 경우, 상기 고리는 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 고리를 포함하고, 다른 고리들은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클일 수 있고, 부착점은 임의의 이용 가능한 원자 상에 있을 수 있다. 이 용어는 제한 없이 예를 들어, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 옥세틸, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "알킬", "알킬렌", "알케닐", "알케닐렌", "알콕시", "아릴", "사이클로알킬", "헤테로아릴", "헤테로사이클", "알콕시," "알케닐옥시," 및 "알키닐옥시"(저급 알킬 및 저급 사이클로알킬을 포함함)는 모두 독립적으로, 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. L의 정의에서 사용되는 맥락에서, "알킬렌" 및 "알케닐렌"은 바람직하게는 하나 이상의 플루오라이드 원자에 의해 비치환되거나 또는 치환되며, 바람직하게는 "알킬렌" 및 "알케닐렌"은 비치환된다.
용어 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환기" 또는 "치환기"(예컨대 본원 상기에서 X, Ra, R2, R3, R4 및 R5의 정의에 대하여)는 각각의 경우 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 아미노, 아미디노, 아미도, 아지도, 시아노, 구아니도, 하이드록실, 니트로, 니트로소, 우레아, OS(O)2Rm(여기서, Rm은 C1-6알킬, C6-10아릴 또는 3-10원 헤테로사이클로부터 선택됨), OS(O)2ORn(여기서, Rn은 H, C1-6알킬, C6-10아릴 또는 3-10원 헤테로사이클로부터 선택됨), S(O)2ORp(여기서, Rp는 H, C1-6알킬, C6-10아릴 및 3-10원 헤테로사이클로부터 선택됨), S(O)0-2Rq(여기서, Rq는 H, C1-6알킬, C6-10아릴 또는 3-10원 헤테로사이클로부터 선택됨), OP(O)ORsORt, P(O)ORsORt(여기서, Rs 및 Rt는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로부터 선택됨), C1-6알킬, C6-10아릴-C1-6알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시, C6-10아릴-C1-6알킬옥시, C6-10아릴옥시, 3-10원 헤테로사이클, C(O)Ru(여기서, Ru는 H, C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 3-10원 헤테로사이클로부터 선택됨), C(O)ORv(여기서, Rv는 H, C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 3-10원 헤테로사이클로부터 선택됨), NRxC(O)Rw(여기서, Rx는 H 또는 C1-6알킬이고, Rw는 H, C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 3-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Rw는 이들이 부착되는 원자와 함께 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성함) 또는 SO2NRyRz(여기서, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C6-10아릴, C3-10헤테로사이클 또는 C6-10아릴-C1-6알킬로부터 선택됨)를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 용어 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환기" 또는 "치환기"는 바람직하게는, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6 알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 아지도, 시아노, 하이드록실, 니트로, 니트로소, -OR40, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41을 나타내며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다.
보다 다른 구현예에서, 용어 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환기" 또는 "치환기"는 바람직하게는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, 니트로, -SR40, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41을 나타내며; 여기서, R40 및 R41은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이다.
용어 "독립적으로"는, 치환기가 각각의 아이템에 대해 동일하거나 또는 서로 다른 정의를 가질 수 있음을 의미한다.
표현 "보호기"는 지시된 모이어티를 보호하기 위한 임의의 적합한 보호기를 포함한다. 하이드록실 모이어티를 보호하기 위한 "보호기"의 예로는, 벤질, 치환된 벤질, 예컨대 파라-메톡시벤질(PMB), 또는 상기 기가 관련된 화학적 변환과 상용성인 한 다른 표준 하이드록실 보호기 등이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다. 보호기의 더 많은 예들은 Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 4th ed. 2007) 및 Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods" (John Wiley and Sons, 1996)에서 찾을 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 화합물은 거울상이성질체를 유발하는 키랄 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 2개의 서로 다른 광학 이성질체, 즉 (+) 또는 (-) 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물에서 키랄 중심은 구축된 명명 기준에 따라 (R) 또는 (S)로 지정될 수 있다. 각각의 개별 거울상이성질체뿐만 아니라 이의 거울상이성질체 혼합물, 예컨대 개별 거울상이성질체의 라세미 또는 임의의 비율의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 단일 거울상이성질체는 키랄 합성 또는 다른 분리/정제 방법, 예컨대 키랄 HPLC, 효소적 분해(enzymatic resolution) 및 키랄 보조 유도화(chiral auxiliary derivatization)를 포함하여 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 1개 초과의 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 서로 다른 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 부분입체이성질체들 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 단일 부분입체이성질체는 당업계에 잘 알려진 방법, 예컨대 HPLC, 결정화 및 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 화합물의 용어 약제학적으로 허용 가능한 염이란, 이러한 염이 약제학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래됨을 의미한다.
예를 들어, 종래의 무독성 염은 무기산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 퍼클로르산 등으로부터 유래되는 염, 뿐만 아니라 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 2 설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, 이세티온산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 유래되는 염을 포함한다.
그 자체가 약제학적으로 허용 가능하지 않더라도 다른 산이 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 수득하는 데 있어서 중간산물로서 유용할 수 있다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염 등이 있다. 염(들)은 이의 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 또는 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 조합 내에서 유리 염기를 화학양론적 양 또는 과량의 요망되는 염-형성 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조된다. 유사하게는, 산성 화합물의 염은 적절한 무기 염기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 형성된다.
용어 "용매화물"은, 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 물을 비롯하여 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매를 혼입하여 수화물을 형성하는 것을 의미한다. 용매화물은 화합물 분자 1개 당 용매 분자를 하나 이상으로 함유할 수 있거나, 또는 용매 분자 1개 당 화합물 분자를 하나 이상으로 함유할 수 있다. 수화물의 예시적인 비제한적인 예로는, 모노수화물, 다이수화물, 트리수화물 및 테트라수화물 또는 세미수화물 등이 있다. 일 구현예에서, 용매는 다양한 방식으로 결정에 고정될 수 있으며, 따라서 용매 분자는 결정 내에서 격자 위치를 차지할 수 있거나 또는 용매 분자는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다. 용매화물(들)은 이의 수여자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 용매화는 당업계에 알려진 방법, 예컨대 건조 시 손실(LOD; Loss on Drying) 기술에 의해 평가될 수 있다.
당업자는, 본 발명에 따른 화합물이 결정 격자에서의 분자의 서로 다른 배열로 인해 몇몇 서로 다른 결정 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 이는 용매화물 또는 수화물(거짓다형체(pseudopolymorph)로도 알려져 있음) 및 비정질 형태를 포함할 수 있다. 이러한 모든 결정질 형태 및 다형체들은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 다형체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 특징화될 수 있다. 다형성이 발생하는지 확인하기 위해 사용될 수 있는 분석 절차의 예로는, 용융점(열-단계 현미경 검사(hot-stage microscopy) 포함), 적외선(용액 내에서 아님), X-선 분말 회절, 열적 분석 방법(예, 시차 주사 열량계(DSC), 시차 열 분석(DTA), 열 중량 분석(TGA)), 라만 분광법, 비교 고유 용해 속도(comparative intrinsic dissolution rate), 주사 전자 현미경(SEM) 등이 있다.
황 원자가 존재하는 경우, 상기 황 원자는 서로 다른 산화 수준, 즉 S, SO, 또는 SO2로 존재할 수 있다. 이러한 모든 산화 수준은 본 발명의 범위에 포함된다. 질소 원자가 존재하는 경우, 상기 질소 원자는 서로 다른 산화 수준, 즉 N 또는 NO로 존재할 수 있다. 이러한 모든 산화 수준은 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에 기재된 화합물들 중 일부는 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 다르게 명시되지 않는 한, E 기하 이성질체 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 임의의 비율로 포함하는 것으로 의미된다.
일 측면에서, 본 발명은 식 ii의 화합물을 제공한다:
Figure pct00021
여기서, P는 보호기이며, R2는 이전에 정의된 바와 같고, Rc는 저급 직선형 또는 분지형 알킬 또는 저급 사이클로알킬이다. 바람직하게는, P는 수소 불안정(labile) 보호기이다. 바람직하게는, R2는 메틸이며, Rc는 메틸이고, P는 벤질(CH2-Ph) 기이다.
일 측면에서, 본 발명은 식 iii의 화합물을 제공한다:
Figure pct00022
여기서, R2 및 Rc는 이전에 정의된 바와 같다.
일 측면에서, 본 발명은 식 iv의 화합물을 제공한다:
Figure pct00023
여기서, R2 및 Rc는 이전에 정의된 바와 같다.
화합물 ii의 이전의 합성은, 돼지 간 에스터라제(PLE)를 사용하여 글루타르산의 대칭성 다이메틸 에스테르의 입체선택적 가수분해로 시작하여, 키랄 신톤(synthon)을 수득하였으며, 이는 산업 적용에는 만족스럽지 못한 거울상이성질체 비율(예컨대 R/S:90/10의 비율)을 제공하였다. 더욱이, 이러한 절차는 더 큰 규모의 합성에는 적합하지 않다. 3-메틸 글루타르산 무수물을 출발 물질로서 사용하는, 키랄 화합물 ii의 다른 합성이 또한 보고되어 있다.
일 측면에서, 본 발명은 식 ii의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
Figure pct00024
상기 방법은 α,β-불포화된 에스테르 화합물 i에의 R2-MgBr의 거울상이성질체 선택성(enantioselective) 컨쥬게이트 첨가를 포함한다. 바람직하게는, 화합물 ii에서의 (S/R) 비율은 90/10 이상, 바람직하게는 약 95/5 초과, 보다 바람직하게는 약 97/3 초과, 또는 보다 바람직하게는 약 98/2이다.
바람직하게는, 거울상이성질체 선택성 컨쥬게이트 첨가는 키랄 (S) BINAP 시약, 예컨대 (S)-Tol-BINAP 및 적합한 Cu(I) 염 예컨대 CuBr을 사용하여 수행된다. 바람직하게는 R2-MgBr은 Me-MgBr이다. 바람직하게는, 반응은 저온, 예컨대 약 -20℃에서 수행된다. (S)-Tol-BINAP가 사용되는 경우, 그 양은 바람직하게는 6 mol% 미만, 보다 바람직하게는 약 4.5 mol% 미만이다. CuBr가 사용되는 경우, 그 양은 바람직하게는 약 3 mol% 미만, 보다 바람직하게는 약 2.5 mol% 미만이다. Me-MgBr이 사용되는 경우, 그 양은 약 3 당량(예컨대 3.2 당량)이다.
하기 표는 상기 거울상이성질체 선택성 컨쥬게이트 첨가에 대해 수득된 결과를 나타낸다:
Figure pct00025
*S/R 비율은 키랄 HPLC를 사용하여 라세미 화합물과 비교함으로써 계산되었음.
**단리된 수율.
바람직한 조건 하에, 반응에 의해 거울상이성질체 선택성(enantioselectivity)을 98-99%로 수득할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 단계에 따른 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00026
일 구현예에서, 단계들은 상기 기재된 바와 같은 화합물 ii의 제조; 탈보호기 P; 화합물 iii의 1차 -OH 기를 산화시켜 화합물 iv를 제공하는 단계; 화합물 iv를 아세틸 클로라이드 v로 전환시키는 단계; 인돌 유도체 vi를 아실 클로라이드 v를 이용하여 프리델-크래프트 아실화(Friedel-crafts acylation)시키는 단계; 및 에스테르 -COORc를 가수분해시켜 상기 화합물 vii을 제공하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 보호기 P는 수소-불안정 기, 예컨대 벤질 유도체이고, 탈보호 조건은 통상 H2 및 적합한 촉매, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 EtOAc:EtOH 중 Pd/C일 수 있다. 화합물 iii은 1차 알코올의 표준 및 공지된 산화 방법을 사용하여 산화될 수 있되, 단, 상기 방법은 다른 관능기와 상용성이다. 적합한 산화 조건은 PDC 산화일 수 있다. 화합물 iv는 다른 관능기와 상용성인 표준 아실 클로라이드 형성 조건, 예컨대 (COCl)2 및 촉매량의 DMF를 사용하여 전환될 수 있다.
화합물 vi의 프리델-크래프트 아실화는 적합한 루이스산을 필요로 하며, 이의 예로는 Me2AlCl이 있다. 에스테르 -COORc 가수분해는 BBr3를 사용하여 편리하게 실시될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 "피험자"는 인간 및 비-인간 피험자를 둘 다 지칭한다. 바람직하게는, 피험자는 인간이다. 이러한 피험자(또는 환자)에게 제한되지는 않더라도, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조성물, 조합 또는 방법은 본원에 기재된 질병과 연관된 과거의 에피소드를 겪은 환자, 또는 그렇지 않다면 상기 질병의 위험이 증가된 것으로 간주되는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 예상된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 적어도 상기 치료 기간 동안 본원에 기재된 하나 이상의 질병을 적어도 조절하거나 또는 완화시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "예방" 또는 "방지" 치료(상호호환적으로 사용될 수 있음)는 본원에 기재된 하나 이상의 질병의 발생이 적어도 상기 치료 기간 동안 예방되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예방적 치료는 바람직하게는, 적어도 상기 치료 기간 동안 i) 추가의 에피소드의 발생을 감소시키는 것, ii) 이의 중증도를 감소시키는 것, 또는 iii) 추가의 에피소드의 발생을 예방하는 것일 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물, 및 본 발명의 방법에 유용한 치료적 유효량의 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합을 제공한다.
제2 치료제는 예를 들어, 진통, 항염증 및/또는 항알레르기 특성을 가진 제제일 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 것으로 고려되는 제2 제제들의 비제한적인 예로는, 사이클로옥시게나제 저해제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 말초 진통제 등이 있다. 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한, 류코트리엔 변형제, 예를 들어 류코트리엔의 생합성의 저해제, 예컨대 질레우톤(zileuton)(Zyflo®) 및 류코트리엔 길항제, 예컨대 몬테루카스트(montelukast)(Singulair®) 및 자피를루카스트(zafirlukast)(Accolate®)와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하기에 유용할 수 있는 다른 유형의 제제로는, 콜린억제제(anti-cholinergic), 기관지 확장제, 코티코스테로이드, 베타-2 효능제 및 다른 항천식 약물, 예컨대 칼슘 길항제 등이 있다. 제2 치료제는 바람직하게는 글루코코티코이드, cysLT1 길항제 및 베타-2 효능제이다.
천식의 맥락에서, 비선택적인 NSAID가 아마도 바람직하지 않을 것이지만, 이러한 비선택적인 NSAID는 다른 비알레르기 질병에는 유용할 수 있다. 선택적인 COX-2 저해제는 비선택적인 NSAID에 민감한 천식 환자에 의해 용인되며, 따라서 이와 같이 유용할 수 있다. 공동투여될 수 있는 NSAID의 예로는, 아세틸 살리실산, 암페낙 소듐(amfenac sodium), 아미노프로펜, 아니트라자펜(anitrazafen), 안트라페닌(antrafenine), 아우라노핀(auranofin), 벤다작 리시네이트(bendazac lysinate), 벤지다닌(benzydanine), 베프로진(beprozin), 브로페라몰(broperamole), 부페졸락(bufezolac), 신메타신(cinmetacin), 시프로쿠아존(ciproquazone), 클록시메이트(cloximate), 다지다민(dazidamine), 데복사메트(deboxamet), 델메타신(delmetacin), 데토미딘(detomidine), 덱신도프로펜(dexindoprofen), 디아세레인(diacerein), 디클로페낙(diclofenac), 디피살아민(di-fisalamine), 디펜피라미드(difenpyramide), 에모르파존(emorfazone), 엔페남산(enfenamic acid), 에놀리오암(enolioam), 에피리졸(epirizole), 에테르살레이트(etersalate), 에토돌락(etodolac), 에토페나메이트(etofenamate), 페네티졸 메실레이트(fanetizole mesylate), 펜클로락(fenclorac), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 펜도살(fendosal), 펜플루미졸(fenflumizole), 페프라존(feprazone), 플록타페닌(floctafenine), 플루닉신(flunixin), 플루녹사프로펜(flunoxaprofen), 플루프로쿠아존(fluproquazone), 포피르톨린(fopirtoline), 포스포살(fosfosal), 푸르클로프로펜(furcloprofen), 글루카메타신(glucametacin), 구아이메살(guaimesal), 이부프로펜(ibuprofen), 이부프록삼(ibuproxam), 인도메타신(indomethacin), 이소페졸락(isofezolac), 이소닉심(isonixim), 이소프로펜, 이속시칸(isoxicam), 케토프로펜(ketoprofen), 레페타민(lefetamine) HCl, 레플루노미드(leflunomide), 로페미졸(lofemizole), 로나졸락(lonazolac) 칼슘, 로티파졸(lotifazole), 록소프로펜(loxoprofen), 리신 클로닉시네이트(lysin clonixinate), 메클로페나메이트 소듐(meclofenamate sodium), 메세클라존(meseclazone), 나부메톤(nabumetone), 닉틴돌(nictindole), 니메술리드(nimesulide), 나프록센(naproxen), 페닐부타존, 피록시캄(piroxicam), 술린닥(sulindac), 오르파녹신(orpanoxin), 옥사메타신(oxametacin), 옥사파돌(oxapadol), 페리속살 시트레이트(perisoxal citrate), 피메프로펜(pimeprofen), 피메타신(pimetacin), 피프록센(piproxen), 피라졸락(pirazolac), 피르페니돈(pirfenidone), 프로글루메타신 말레에이트(proglumetacin maleate), 프로쿠아존(proquazone), 피리독시프로펜(pyridoxiprofen), 수독시캄(sudoxicam), 탈메타신(talmetacin), 탈니플루메이트(talniflumate), 네톡시캄(tenoxicam), 티아졸리노부타존(thiazolinobutazone), 티엘라빈(thielavin) B, 티아라미드(tiaramide) HCl, 티플라미졸(tiflamizole), 티메가딘(timegadine), 톨메틴(tolmetin), 톨파돌(tolpadol), 트립타미드(tryptamid) 및 우페나메이트(ufenamate) 등이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다.
당업자는 치료제의 양 및/또는 비율이 쉽게 조정될 수 있음을 알 것이다. 본원에 기재된 조합들의 범위는 특별히 제한되지 않지만, 원칙적으로 본원에 기재된 질병의 예방 또는 치료에 유용한 임의의 치료제를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 치료에 사용되기 위한 치료제의 양 및/또는 비율은 선택되는 특정 제제뿐만 아니라 투여 경로, 치료가 필요한 질환의 성질, 및 환자의 연령 및 질환에 따라 변할 것이고, 궁극적으로는 담당의의 판단에 달려 있을 것으로 이해될 것이다.
본원에 정의된 화합물은 본원에서 방법 및 조합에 사용되는 하나 이상의 제제들에 동시에 투여될 수 있다. 요망되는 용량은 편리하게는, 단일 용량으로 제시될 수 있거나, 또는 적절한 간격, 예를 들어 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투약으로 투여되는 분할된 용량으로 제시될 수 있거나, 또는 예컨대 관류에 의해 연속적으로 제시될 수 있다. 상기 화합물은 본원에서 방법 및 조합에 사용되는 하나 이상의 제제에 대해 구별되는 투약 섭생으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 별개의 제형 또는 공통의 제형에서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체(들) 및/또는 부형제(들)를 포함할 수 있다. 많은 약제학적으로 허용 가능한 담체(들) 및/또는 부형제(들)가 당업계에 알려져 있다. 당업자는, 약제학적으로 허용 가능한 담체가 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 하고 이를 필요로 하는 피험자 또는 액체 조제물, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액에 의해 관용되어야 함을 이해할 것이다. 각각의 담체의 비율은 제제(들)의 용해도 및 화학적 성질, 투여 경로 및 표준 약제학적 실시에 의해 결정된다.
본 발명의 일 구현예에서, 투여의 일관성을 보장하기 위해, 약제학적 조성물은 개별 투약 단위 형태로 존재하고, 약학 분야에 잘 알려진 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 활성 화합물을 액체 담체 또는 고체 담체 또는 둘 다와 결합시킨 다음, 필요하다면 생성물을 요망되는 제형으로 형상화하는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 편리하게는, 각각의 단위가 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 개별 단위, 예컨대 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한, 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제시될 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 종래의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 조제물은 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭셔 형태로 존재할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성되기 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 이러한 액체 조제물은 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음) 또는 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 조합은 또한, (예, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있고, 보존제가 첨가된 앰플, 예비충전된 주사기, 소 체적(small volume) 주입제 또는 다용량 용기(multi-dose container)에서 단위 투약 형태로 제시될 수 있다. 본 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형제(formulatory agent), 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원-무함유 물과 구성되기 위한 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결화에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
아라키돈산의 대사산물, 예컨대 5-옥소-ETE 및 다른 에이코사노이드는 시험관내 및 생체내에서 호산구 및 호중구 둘 다에 대한 강력한 화학주성제이고, 이들 세포에서 여러 가지 반응들, 예컨대 액틴 중합, 칼슘 동원, 인테그린 발현 및 탈과립화를 자극한다(Powell and Rokach, Progress in Lipid Research 52: 651-665 (2013). 이들이 세포 이동 및 생존 둘 다에 미치는 효과를 통해, 에이코사노이드, 예컨대 5-옥소-ETE는 천식 및 다른 염증 질병을 포함하여 호산구를 수반하는 질병의 발병에 관여한다.
이에, 본원에 제공된 화합물, 조합 및 조성물은 5-옥소-ETE를 수반하는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
이에, 본 발명은 호산구성 및 염증성 질환의 치료 또는 예방을 제공할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다.
성질이 염증성인 질병 또는 질환들이 많이 존재한다. 예를 들어, 집단에 영향을 미치는 염증성 질병은 천식, 알레르기 비염, 만성 폐색성 폐질환, 특발성 폐 섬유증 및 비염 등이 있다. 염증은 또한, 통증의 보편적인 원인이다. 염증성 통증은 다수의 원인들, 예컨대 감염, 수술 또는 다른 외상을 유발할 수 있다.
용어 "염증"은 당업자에 의해, 물리적 외상, 감염, 만성 질병, 예컨대 상기 언급된 것들에 의해 유도될 수 있는 국소화된 또는 전신성 보호 반응, 및/또는 (예, 알레르기 반응의 일부로서) 외부 자극에 대한 화학적 및/또는 생리학적 반응을 특징으로 하는 임의의 질환을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 손상 제제(injurious agent) 및 손상된 조직 둘 다를 파괴하거나, 희석시키거나 격리시키는 작용을 할 수 있는 임의의 이러한 반응은 예를 들어, 열, 부기(swelling), 통증, 적열 상태(redness), 혈관 팽창 및/또는 혈류 증가, 영향을 받는 영역으로의 백혈구 침범, 기능 상실 및/또는 염증 질환과 연관된 것으로 알려진 다른 증상들에 의해 나타날 수 있다. 따라서, 용어 "염증"은 또한, 임의의 염증성 질병, 장애 또는 질환 그 자체, 염증과 연관된 염증성 구성성분을 가진 임의의 질환, 및/또는 호흡기 질병 또는 질환과 관련이 있는 한, 즉 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알레르기성 및 괴사성 염증, 및 당업자에게 알려진 다른 형태의 염증들을 포함하여 증상으로서 염증을 특징으로 하는 임의의 질환을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 상기 용어는 또한, 본 발명의 목적을 위해 염증성 통증, 일반적으로 통증 및/또는 열을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 염증을 특징으로 하거나 호산구 증가증을 특징으로 하는, 호흡기 질병 또는 질환, 예컨대 천식, 만성 폐색성 폐질환, 폐 섬유증, 알레르기 비염, 비염, 및 염증 구성성분을 가진 임의의 다른 호흡기 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 제공할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다.
일 구현에에서, 본 발명은 천식의 치료 또는 예방을 제공할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
천식은 복잡하고, 기류 폐색(airflow obstruction), 기관지수축 및 기저 염증을 포함하여 변동적이고 재발성인 증상들을 특징으로 하는 기도의 보편적인 만성 장애이다. 천식에 대한 치료 섭생은 질환의 중증도에 따라 달라진다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "천식"은 제한 없이, 온화한, 중간 및 중증 천식; 운동-유도 천식; 아스피린-유도 천식; 외인성 또는 알레르기성 천식; 내인성 또는 비-알레르기성 천식; 직업성 천식; 기침-이형(cough-variant) 천식; 야행성 천식; 소아-발병 천식; 및 성인-발병 천식을 포함하여 모든 유형의 천식들을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 치료 또는 예방을 제공할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다. COPD는, 기도가 전형적으로 폐에서의 비정상적인 염증 반응으로 인해 좁아지는 폐질환의 한 그룹을 지칭한다. COPD의 비제한적인 예로는, 기관지염 및 기종(emphysema) 등이 있다. 특발성 폐 섬유증(IPF)은 에이코사노이드를 수반하는 또 다른 폐질환이다.
일 구현예에서, 본 발명은 알레르기 비염의 치료 또는 예방을 제공할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다. 알레르기 비염은 통상 맑은 콧물(watery nasal discharge) 및 코와 눈의 가려움과 연관된 비강의 염증이다. 알레르기는, 면역계가 공기 중 입자와 과반응하여 알레르기 반응을 일으킬 때 발생한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 에이코사노이드, 예컨대 5-옥소-ETE 및 5-HETE를 수반하는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 제공할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 에이코사노이드, 예컨대 5-옥소-ETE, 5-HETE 및 5-옥소-15-HETE의 효과를 저해하는 데 유용할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 5-옥소-ETE 수용체, 예컨대 OXE 수용체를 길항시키는 데 유용할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 5-옥소-ETE, 5-옥소-15-HETE 및 5-HETE에 대한 생물학적 반응을 차단하는 것 외에도, OXE 수용체에 대한 리간드로서도 작용할 수 있는 다른 관련된 에이코사노이드에 대한 생물학적 반응을 차단할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, "에이코사노이드"는 20개의 탄소 원자를 가진 지방산, 예컨대 에이코사노산, 일 측면에서, 8번째 위치가 불포화된 지방산으로부터 유래되는 성분을 의미한다. 본원에 제시된 방법에 포함되는 에이코사노이드의 비제한적인 예로는, 5-옥소-ETE, 5-HETE, 5-HPETE, 아라키돈산, 5-옥소-ETrE(5-옥소-6E,8Z,11Z-에이코사트리엔산), 5-HETrE(5-하이드록시-6E,8Z,11Z-에이코사트리엔산), 에이코사-5Z, 8Z, 11Z-트리엔산, 5-옥소-EDE(5-옥소-6E,8Z-에이코사다이엔산) 및 에이코사-5Z,8Z-다이엔산 등이 있다. 또한, 소정의 18-탄소 폴리불포화된 지방산, 예를 들어 5-옥소-ODE(5-옥소-6E,8Z-옥타데카다이엔산), 5-HODE(5-하이드록시-6E,8Z-옥타데카다이엔산) 및 세발레산(5Z,8Z-옥타데카다이엔산)이 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, OXE 수용체를 통해 작용하는 에이코사노이드는 호산구 및 호중구의 이동을 유도한다. 따라서, 호산구 및 호중구의 이동의 저해를 제공할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법이 제공된다. 이와 같이, 호산구 또는 호중구 이동의 저해에 의해 완화될 수 있는 질병 상태의 치료 또는 예방이 또한, 포함된다.
5-옥소-ETE는 전립선 종양 세포의 증식을 자극하고, OXE 수용체는 전립선 종양 세포 상에서 발현되는 것으로 나타났다. HETE 및 옥소-ETE를 포함하여 아라키돈산의 대사산물은 폐암, 췌장암 및 전립선암을 포함하여 여러 가지 암의 성장을 증가시키고 생존을 촉진하는 것으로 나타나 있다. 더욱이, 5-하이드록시에이코사테트라에노이드는 전립선암 세포에서 기본적인 아라키돈산 대사산물이다(예를 들어, 암에서 G-단백질 커플링된 에이코사노이드 수용체의 역할을 검토하려면 WO 2007/025254 및 US 2005/0106603을 참조). 이들 발견은, 소정의 암의 치료 또는 예방뿐만 아니라 이들 암세포에서 세포자멸사의 유도에 있어서 본원에 정의된 화합물의 5-옥소-ETE 수용체 길항제에 대한 잠재적인 역할을 가리킨다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 폐암, 췌장암 및 전립선암을 포함하여 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다. 일 측면에서, 본 발명은 폐암, 췌장암 및 전립선암을 포함하여 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 폐암, 췌장암 및/또는 전립선암 세포와 같은 암세포에서 세포자멸사를 유도하는 데 유용할 수 있는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자, 감기)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 아토피 피부염, 건선 및/또는 여드름의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 조합, 조성물 및 방법을 제공한다.
5-LO 생성물은 조직 염증의 발달에 있어서 하나의 인자인 것으로 여겨져 왔다. 류코트리엔 및 5 옥소-ETE의 합성은 5-리폭시게나제 효소에 의해 조절된다.
5-LO 생성물의 약리학적 역할은 건선에서 조사되어 왔다. 5-LO 생성물의 저해는 건선의 치료에 유용할 수 있는 것으로 제시되어 왔다.
조직 염증은 여드름 과정의 일 구성성분이다. 따라서, 5-리폭시게나제 생성물의 저해제는 보통 여드름(acne vulgaris)의 치료에 유용한 화합물일 수 있다.
아토피 피부염은 만성 재발성 피부 질환이다. 병리생리학은 염증성 매개자의 방출을 수반하는 것으로 여겨진다. 5-LO 생성물은 염증성 및 아토피성 질환에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 5-LO 생성물의 조정자는 아토피 피부염의 치료에 유용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 및 용도에 관한 상세한 사항들을 더 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로 제한하려는 것이 아니고, 이들은 그런 식으로 간주되어서도 안 된다. 더욱이, 하기 실시예에서 기재된 화합물은 개시내용으로서 간주되는 속(genus)만 형성하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 화합물 또는 이의 모이어티의 임의의 조합 그 자체가 속을 형성할 수 있다.
실시예:
Figure pct00027
에틸 5-클로로-1-메틸-1 H -인돌-2-카르복실레이트(2)의 합성: DMF (10 ml) 중 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트(1 g, 4.48 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(0.215 g, 5.4 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 MeI (0.764 mg, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 약 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 4 N HCl을 이용하여 중단시키고, Et2O를 이용하여 4회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여, 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1 g, 94%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.64 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.41 (t, 3H). 13 C NMR: 161.95, 137.92, 129.20, 126.66, 126.19, 125.35, 121.62, 111.39, 109.30, 60.75, 31.84, 14.35.
Figure pct00028
(5-클로로-1-메틸-1 H -인돌-2-일)메탄올(3)의 합성: THF (1 ml) 중 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 -20℃에서 LiAlH4 (47.1 mg, 1.24 mmol)를 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키켜, 미정제 생성물 (89 mg)을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). 13 C NMR: 140.22, 136.85, 128.40, 125.53, 122.59, 120.45, 110.50, 101.28, 57.76, 30.35.
Figure pct00029
5-클로로-1-메틸-1 H -인돌-2-카르브알데하이드 (4)의 합성: 미정제 다이클로로메탄 (150 mL) 중 미정제 (5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올 (17.55 g, 89.7 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 MnO2 (86.94 g, 897 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르브알데하이드를 고체(17.5 g, 97%)로서 수득하였다. [C10H8ClNO]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z: 194.0367 확인값 194.0255. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (q, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.08 (s, 3H). 13 C NMR: 182.88, 139.03, 136.43, 127.28, 126.97, 126.61, 122.33, 116.25, 111.58, 31.73.
Figure pct00030
5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥스-1-엔-1-일)-1 H -인돌 (6, n = 4, R = H)의 합성: THF (40 mL) 중 트리페닐(5-페닐펜틸)포스포늄 브로마이드 (1.6 g, 3.2 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 3.1 mL, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, -78℃까지 다시 냉각시킨 후, THF (15 ml) 중 5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르브알데하이드 (0.47 g, 2.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하고, 유기상을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 32를 백색 고체 (0.723 g, 93%)로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.48 (d, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.34 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 1.70 (dt, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H). 13 C NMR: 142.47, 140.02, 135.26, 135.18, 128.89, 128.41, 128.31, 125.72, 125.23, 121.27, 119.30, 118.56, 109.95, 97.32, 35.80, 33.29, 31.02, 29.95, 28.77.
Figure pct00031
5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1 H -인돌 (9, n = 4, R = H)의 합성: EtOH (6 mL) 중 (E)-5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥스-1-엔-1-일)-1H-인돌 (0.651 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 H2 atm 하에 10% Pd/C (65 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 조합된 여과물을 감압 하에 농축시켜, 5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌을 백색 고체 (0.611 g, 94%)로서 수득하였다. [C21H24ClNO]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z: 326.1676 확인값 326.1843. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 5H), 7.08 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.44 (dd, 4H).
Figure pct00032
메틸 5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (11, n = 4, R = H)의 합성. 다이클로로메탄 (10 ml) 중 5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산 (1.24 g, 7.75 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DMF 1 방울을 첨가하고, 후속해서 7.8 ml의 옥살릴 클로라이드 용액 (다이클로로메탄 중 2.0 M, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 미정제 생성물을 감압 하에 증발시켜, 메틸 5-클로로-3-메틸-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다. 다이클로로메탄 중 5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌 (2 g, 6.14 mmol)교반된 용액에 0℃에서 Me2AlCl (헥산 중 1.0 M, 12.3 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, CH2Cl2 (10 mL) 중 5-클로로-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (1.31 g, 7.36 mmol)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 20% EtOAc/Hex를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (2.6 g, 90%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (d, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 4H), 1.09 (d, 3H). 13 C NMR: 194.91, 173.17, 150.63, 142.69, 135.10, 128.39 (s), 128.24, 127.83, 126.92, 125.62, 122.17, 120.43, 113.23, 110.59, 51.46, 49.37, 41.12, 35.92, 31.39, 29.66 (s), 29.61, 29.08, 29.05, 26.50, 26.28, 20.35.
Figure pct00033
5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (15)의 합성. THF/H2O (4/1, 10ml) 중 5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (1.14 g, 2.44 mmol)의 교반된 용액에 LiOH (1.02g, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, THF를 감압 하에 증발시켰다. 수성층을 4 N HCl을 이용하여 산성화시키고, EtOAc를 이용하여 추출한 다음, 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (1.05 g, 95%)을 수득하였다. HRMS (ESI) m/z 에 대해 계산된 [C27H32ClNO3+H]+: 454.2143, 확인값 454.2357. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.37, 176.70, 151.09, 141.08, 135.16, 131.30, 129.74, 128.33, 128.05, 126.90, 122.35, 120.39, 113.07, 110.70, 49.06, 40.90, 35.22, 31.23, 29.66, 29.59, 28.97, 28.91, 26.53, 26.32, 20.50.
화합물 12 내지 14 및 17 내지 25를 상기 화합물 15와 유사한 방식으로 제조하였으며, 하기 특징을 가졌다:
Figure pct00034
5-(5-클로로-1-메틸-2-(3-페닐프로필)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (12): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.20 (t, 5H), 3.56 (s, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.97 (qd, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.71 (dt, 1H), 2.45 (ddd, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.14 (d, 3H). 13 C NMR: 178.10, 172.09, 142.89, 142.21, 136.50, 129.35, 128.41, 128.33, 128.26, 125.79, 123.46, 120.73, 115.23, 107.98, 44.92, 40.33, 35.71, 31.06, 30.45, 28.41, 27.17, 20.06.
Figure pct00035
메틸 5-(5-클로로-1-메틸-2-(4-페닐부틸)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (13): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.17 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 15.0, 7.1 Hz, 3H), 2.55 (dd, J = 15.2, 5.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.16, 178.25, 150.70, 142.06, 135.11, 128.40, 128.31, 127.96, 126.87, 125.78, 122.28, 120.38, 113.15, 110.66, 49.10, 40.95, 35.56, 31.28, 29.61, 28.53, 26.38, 26.15, 20.37.
Figure pct00036
5-(5-클로로-1-메틸-2-(5-페닐펜틸)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (14): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (s, 1H), 7.25 (m, Hz, 4H), 7.17 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.99 (qd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.12, 178.28, 150.86, 142.49, 135.11, 128.45, 128.27, 127.95, 126.90, 125.68, 122.26, 120.40, 113.11, 110.65, 49.09, 40.96, 35.82, 31.24, 29.61, 29.37, 28.91, 26.41, 26.26, 20.37.
Figure pct00037
5-(5-클로로-2-(6-(2-클로로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (17): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (qd, 2H), 2.73 (ddd, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.55 - 1.38 (m, 4H), 1.14 (d, 3H). 13 C NMR: 195.33, 176.94, 151.11, 140.18, 135.15, 133.84, 130.35, 129.39, 128.02, 127.14, 126.92, 126.69, 122.32, 120.40, 113.06, 110.68, 49.02, 40.91, 33.54, 29.66, 29.65, 29.55, 29.09, 28.96, 26.51, 26.33, 20.49.
Figure pct00038
5-(5-클로로-2-(6-(2-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (18): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 4H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H), 2.74 (dq, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 14.6, 7.5 Hz, 4H), 1.47 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13 C NMR: 193.27, 176.95, 159.48, 149.03, 133.28, 128.80 (d,), 127.56, 126.07, 125.52, 125.11, 122.06, 120.40, 118.58, 113.27, 111.27, 108.85, 47.27, 39.20, 28.23, 27.78, 27.71, 27.20, 27.15, 27.09, 24.55, 24.47, 18.52.
Figure pct00039
5-(5-클로로-2-(6-(2-메톡시페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (19): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.88-6.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.4, 7.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.14, 178.30, 157.42, 150.0, 135.13, 131.09, 129.75, 127.94, 126.97, 126.85, 122.25, 120.45, 120.33, 113.11, 110.63, 110.24, 55.27, 49.08, 41.0, 30.12, 29.77, 29.72, 29.64, 29.34, 29.10, 26.43, 26.37, 20.39.
Figure pct00040
5-(5-클로로-2-(6-(3-클로로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (20): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 12.1, 6.4 Hz, 3H), 2.37 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.48, 175.89, 151.19, 144.70, 135.17, 133.98, 129.51, 128.49, 128.09, 126.90, 126.63, 125.83, 122.38, 120.38, 113.04, 110.72, 49.00, 40.84, 35.56, 31.06, 29.67, 29.57, 28.94, 28.92, 26.60, 26.33, 20.56.
Figure pct00041
5-(5-클로로-2-(6-(3-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (21): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7.88 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.98 (ddd, J = 37.3, 16.1, 6.8 Hz, 2H), 2.73 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.18, 177.95, 162.86, 150.92, 145.26, 135.11, 129.59, 127.96, 126.88, 124.04, 122.27, 120.38, 115.13, 113.08, 112.45, 110.66, 49.09, 40.95, 35.61, 31.03, 29.62, 29.58, 28.96, 28.93, 26.40, 26.29, 20.39.
Figure pct00042
5-(5-클로로-2-(6-(3-메톡시페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (22): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 16.5, 10.5, 8.2 Hz, 3H), 6.79 - 6.68 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (qd, J = 16.0, 6.8 Hz, 2H), 2.73 (dq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.29, 177.11, 159.55, 151.05, 144.35, 135.14, 129.19, 128.01, 126.92, 122.30, 120.86, 120.41, 114.22, 113.07, 110.82, 110.66, 55.12, 49.03, 40.90, 35.93, 31.23, 29.65, 29.03, 29.01, 26.49, 26.33, 20.46.
Figure pct00043
5-(5-클로로-2-(6-(4-클로로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (23): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.87 (d, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.71 (td, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.37 (dd, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (dd, 2H), 1.16 (d, 3H). 13 C NMR: 200.78, 151.32, 141.06, 131.32, 129.74, 128.34, 128.14, 126.90, 124.63, 122.41, 120.48, 120.37, 112.99, 110.74, 48.96, 35.22, 34.15, 31.23, 29.68, 29.59, 28.94, 28.90, 28.63, 26.68, 20.63.
Figure pct00044
5-(5-클로로-2-(6-(4-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (24): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 11.02 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.09 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 1.64-1.55 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.15, 178.15, 162.34, 159.93, 150.89, 138.27, 138.24, 135.12, 129.69, 129.62, 127.95, 126.91, 122.26, 120.40, 115.03, 114.82, 113.12, 110.66, 49.13, 40.99, 35.06, 31.47, 29.62, 29.00, 28.94, 26.41, 26.29, 20.42.
Figure pct00045
5-(5-클로로-2-(6-(4-메톡시페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (25): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 11.04 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.4, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.19, 177.88, 157.62, 150.99, 135.14, 134.79, 129.25, 127.98, 126.94, 122.28, 120.42, 113.68, 113.10, 110.65, 55.26, 49.08, 40.96, 34.96, 31.61, 29.67, 29.65, 29.04, 28.98, 26.45, 26.34, 20.42.
반응식 2: Wittig 염 (5)의 합성
Figure pct00046
5-(2-클로로페닐)펜트-4-엔산 (28)의 합성: THF (20 mL) 중 27 (25 g, 58.2 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t--BuOK (THF 중 1.0 M, 120 mL, 120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 다시 0℃까지 냉각시키고, THF (20 ml) 중 2-클로로벤즈알데하이드 (8.2 g, 58.34 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 0℃에서 첨가하고, 미정제 생성물을 pH=3까지 산성화시켰다. 유기상을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5-(2-클로로페닐)펜트-4-엔산을 오렌지색 고체 (12 g, 95%)로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.26 - 6.14 (m, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 4H). 13 C NMR: 178.45, 135.40, 132.73, 130.94, 129.62, 128.27, 127.56, 126.79, 126.75, 33.55, 28.06.
Figure pct00047
5-(2-클로로페닐)펜탄산 (29)의 합성: 벤젠 (120 mL) 중 28 (12 g, 56.4 mmol)의 교반된 용액에 H2 atm 하에 10% Pd/C (1.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 여과하였다. 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 조합된 여과물을 감압 하에 농축시켜, 5-(2-클로로페닐)펜탄산을 액체 (12 g, 99%)로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.33 (d, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H). 13 C NMR: 179.83, 139.57, 133.90, 130.34, 129.50, 127.35, 126.76, 33.85, 33.20, 29.10, 24.34.
Figure pct00048
5-(2-클로로페닐)펜탄-1-올 (30)의 합성: THF (120 ml) 중 29 (12 g, 55.9 mmol)의 교반된 용액에 -20℃에서 LiAlH4 (4.64 g, 122.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 미정제 생성물 (10.7 g, 88%)을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.33 (dd, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H). 13 C NMR: 140.09, 133.89, 130.35, 129.45, 127.19, 126.69, 62.93, 33.56, 32.59, 29.56, 25.52.
Figure pct00049
1-(5-브로모펜틸)-2-클로로벤젠 (31)의 합성: 다이클로로메탄 (40 ml) 중 5-(2-클로로페닐)펜탄-1-올 (4.38 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 PPh3 (6.93 g, 26.4 mmol) 및 후속해서 CBr4 (6.57 g, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100% 헥산), 1-(5-브로모펜틸)-2-클로로벤젠을 액체 (5.6 g, 97.3%)로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H). 13 C NMR: 139.86, 133.89, 130.35, 129.49, 127.30, 126.75, 33.78, 33.43, 32.61, 28.92, 27.93.
Figure pct00050
(5-(2-클로로페닐)펜틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (5, n = 3, R = 2-Cl)의 합성: 아세토니트릴 (40 ml) 중 31 (4.84 g, 18.5 mmol)의 교반된 용액에 PPh3 (9.7 g, 37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2일 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10% MeOH/다이클로로메탄), (5-(2-클로로페닐)펜틸)트리페닐포스포늄 브로마이드를 백색 고체 (7.4 g, 90%)로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.90 - 7.66 (m, 15H), 7.25 (d, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 3.85 (td, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 6H). 13 C NMR: 139.68, 134.97 (d), 133.72 (d), 130.66, 130.47 (d), 129.27, 127.24, 126.84, 118.85, 118.00, 32.99, 29.86 (d), 29.25, 22.97, 22.50.
반응식 3. Wittig 염 (7)의 합성
Figure pct00051
5-(4-메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올 (34, R = 4-OMe)의 합성: 무수 다이에틸아민 (15 mL) 중 4-요오도 아니솔 32 (8.7 g, 37.17 mmol), 펜트-4-인-1-올 33 (3.0 g, 35.66 mmol), Pd(OAc)2 (320 mg, 1.42 mmol), PPh3 (935 mg, 3.81 mmol) 및 CuI (678 mg, 5.25 mmol)를 아르곤 하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에서 용해시킨 다음, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산) 처리하여, 생성물 34 (6.0 mg, 89%)를 와인 적색 액체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (m, 5H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H). 13 C NMR: 159.08, 132.87, 115.91, 113.85, 87.84, 80.80, 61.59, 55.22, 31.50, 15.95.
Figure pct00052
1-(5-브로모-펜트-1-인일)-4-메톡시-벤젠 (35, R = 4-OMe)의 합성: 다이클로로메탄 (40 ml) 중 34 (R = 4-메톡시) (6 g, 31.54 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 PPh3 (9.9 g, 37.74 mmol)를 첨가하고 후속해서 CBr4 (10.4 g, 31.35 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% EtOAc/헥산), 35 (R = 4-OMe)를 담황색 액체 (7.4 g, 94%)로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H). 13 C NMR: 159.21, 132.91, 115.70, 113.85, 86.30, 81.36, 55.23, 32.52, 31.67, 18.15.
Figure pct00053
(5-(4-메톡시페닐)펜트-4-인-1-일)트리페닐포스포늄 브로마이드 (7, R = 4-OMe)의 합성: 아세토니트릴 (50 ml) 중 35 (R = 4- OMe) (7.0 g, 27.65 mmol)의 교반된 용액에 PPh3 (8.7 g, 33.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2일 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10% MeOH/CH2Cl2), 7 (R=4- OMe)을 고체 (11.4 g, 80%)로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89-7.77 (m, 9H,) 7.71-7.66 (m, 6H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H). 13 C NMR: 59.35, 135.15, 135.13, 133.74, 133.64, 132.95, 130.62, 130.50, 118.57, 117.71, 115.35, 113.94, 86.72, 82.05, 55.34, 50.55, 22.42, 20.13.
반응식 4. 페놀 유도체 (37, 38 및 39)의 합성
Figure pct00054
Figure pct00055
5-(5-클로로-2-(5-(4-하이드록시페닐)펜틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (39)의 합성. CH2Cl2 (1 mL) 중 25 (113 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M, 0.7 mL, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 중단시켰다. 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 조합된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50% EtOAc/헥산), 5-(5-클로로-2-(5-(4-하이드록시페닐)펜틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (12 mg, 11%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.0 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.66, 175.49, 153.60, 151.37, 135.18, 134.70, 129.42, 128.11, 126.93, 122.39, 120.39, 115.09, 113.0, 110.73, 48.95, 40.85, 34.92, 31.48, 29.71, 29.58, 28.96, 28.83, 26.65, 26.34, 20.58.
화합물 37 및 38을 상기 화합물 39와 유사한 방식으로 제조하고, 하기 특징을 가졌다:
Figure pct00056
5-(5-클로로-2-(5-(2-하이드록시페닐)펜틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (37): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 3.70 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 1.68-1.44 (m, 8H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.89, 174.60, 153.57, 151.46, 135.21, 130.20, 128.75, 127.03, 126.97, 122.45, 120.72, 120.45, 115.55, 112.97, 110.72, 48.92, 40.89, 29.85, 29.69, 29.53, 29.28, 28.73, 28.66, 26.74, 26.28, 20.67.
Figure pct00057
5-(5-클로로-2-(6-(3-하이드록시페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (38): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 13.5, 7.3 Hz, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 15.1, 7.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 196.03, 175.77, 155.83, 151.61, 144.36, 135.22, 129.40, 128.20, 126.93, 122.46, 120.71, 120.38, 115.40, 112.90, 112.72, 110.78, 49.09, 41.01, 35.42, 30.60, 29.69, 29.32, 28.65, 28.42, 26.68, 26.37, 20.69.
반응식 5. S-이성질체 (46 내지 55)의 합성
Figure pct00058
( S )-메틸 5-(벤질옥시)-3-메틸펜타노에이트 (41)의 합성. 격막 및 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, (S)-Tol-BINAP (555 mg, 0.817 mmol) 및 CuBr (65 mg, 0.454 mmol)을 t-BuOMe (10 mL)에서 용해시키고, 실온에서 오르간(organ) 하에 담황색 현탁액이 관찰될 때까지 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, MeMgBr (Aldrich, Et2O 중 3.0 M 용액, 19.38 mL, 58.15 mmol)을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, t-BuOMe (15 mL) 중 메틸 (E)-5-(벤질옥시)펜트-2-에노에이트 (4.0 g, 18.17 mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. -20℃에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH (5 mL) 및 포화 NH4Cl (10 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 수성층을 EtOAc (2 X 25 mL)를 이용하여 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 4% EtOAc/n-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 요망되는 생성물 (2.15 g, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다. [C14H20O3 + H]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z: 237.1491, 확인값 237.1761. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.36-7.26 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 3H). 13 C NMR: 173.44, 138.55, 128.37, 127.62, 127.53, 72.92, 68.23, 51.38, 41.52, 36.32, 27.69, 19.83.
Figure pct00059
( S )-메틸 5-하이드록시-3-메틸펜타노에이트 (42)의 합성. 12 mL의 무수 EtOAc 및 3 mL의 절대 에탄올 중 (S)-메틸 5-(벤질옥시)-3-메틸펜타노에이트 (2.1 g, 8.89 mmol) 및 10% Pd/C (210 mg)의 교반된 용액을 1 atm 및 실온에서 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 1차 알코올을 무색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다(1.09 g, 85%). [C7H14O3 + H]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z: 147.1021, 확인값 147.1249. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.68 (s, 3H), 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.38- 2.32 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.25 (br s, 1H), 0.97 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 13 C NMR: 173.77, 60.44, 51.53, 41.39, 39.45, 26.99, 20.09.
Figure pct00060
( S )-5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산 (43)의 합성. 고체 피리디늄 다이크로메이트 (PDC) (12.87 g, 34.22 mmol)를 0℃에서 무수 DMF (10 mL) 중 알코올 (S)-메틸 5-하이드록시-3-메틸펜타노에이트 (1.0 g, 6.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얼음물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출한 다음, 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 30% EtOAc/n-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산 (986 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. [C7H12O4 + H]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z: 161.0814, 확인값 161.0815. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.78 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 3H), 2.29 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 13 C NMR: 178.42, 172.88, 51.59, 40.50, 40.57, 27.17, 19.81.
Figure pct00061
( R )-메틸 5-클로로-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (44)의 합성. CH2Cl2 (15 mL) 중 (S)-5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산 (900 mg, 1.62 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2 중 2.0 M, 6.24 mL, 12.49 mmol)를 적가하고 후속해서 DMF 1 방울을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 증발시켰다. 미정제 산 클로라이드를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00062
메틸 ( S )-5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (45)의 합성. 다이클로로메탄 중 5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌 (1 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 Me2AlCl (헥산 중 1.0 M, 6.2 mL, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, CH2Cl2 (6 mL) 중 5-클로로-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (655 mg, 3.68 mmol)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 20% EtOAc/Hex를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (1.3 g, 90%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (d, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 4H), 1.09 (d, 3H). 13 C NMR: 194.91, 173.17, 150.63, 142.69, 135.10, 128.39 (s), 128.24, 127.83, 126.92, 125.62, 122.17, 120.43, 113.23, 110.59, 51.46, 49.37, 41.12, 35.92, 31.39, 29.66 (s), 29.61, 29.08, 29.05, 26.50, 26.28, 20.35.
Figure pct00063
( S )-5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (46)의 합성: THF/H2O (4/1, 6 ml) 중 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (507 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 LiOH (500 mg, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, THF를 감압 하에 증발시켰다. 수성층을 4 N HCl을 이용하여 산성화시키고, EtOAc를 이용하여 추출한 다음, 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (1.05 g, 95%)을 수득하였다. [C27H32ClNO3+H]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z: 454.2143, 확인값 454.2357. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 11.05 (br s, 1H) 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H ), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.11, 178.65, 150.90, 142.71, 135.13, 128.42 128.27, 127.94, 126.96, 125.64, 122.25, 120.04, 113.13, 110.67, 49.12, 41.03, 35.93, 31.40, 29.67, 29.63, 29.07, 29.05, 26.41, 26.33, 20.38.
Figure pct00064
( S )-5-(5-클로로-2-(6-(2-클로로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (47): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (qd, 2H), 2.73 (ddd, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.55 - 1.38 (m, 4H), 1.14 (d, 3H). 13 C NMR: 195.33, 176.94, 151.11, 140.18, 135.15, 133.84, 130.35, 129.39, 128.02, 127.14, 126.92, 126.69, 122.32, 120.40, 113.06, 110.68, 49.02, 40.91, 33.54, 29.66, 29.65, 29.55, 29.09, 28.96, 26.51, 26.33, 20.49.
Figure pct00065
( S )-5-(5-클로로-2-(6-(2-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (48): 거울상이성질체를 제1 용리 화합물로서 화합물 18로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00066
(S) -5-(5-클로로-2-(6-(2-메톡시페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (49): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.88-6.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.0, 7.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.14, 178.30, 157.42, 150.0, 135.13, 131.09, 129.75, 127.94, 126.97, 126.85, 122.25, 120.45, 120.33, 113.11, 110.63, 110.24, 55.27, 49.08, 41.0, 30.12, 29.77, 29.72, 29.64, 29.34, 29.10, 26.43, 26.37, 20.39.
Figure pct00067
(S)-5-(5-클로로-2-(6-(3-클로로페닐)헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (50): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.99 (qd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 2.73 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.61 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 1.48 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR: 195.13, 178.32, 150.88, 144.72, 135.12, 133.95, 129.50, 128.48, 127.96, 126.90, 126.63, 125.81, 122.27, 120.40, 113.11, 110.67, 49.12, 40.99, 35.57, 31.08, 29.65, 29.58, 28.98, 26.40, 26.30, 20.41.
Figure pct00068
( S )-5-(5-클로로-2-(6-(3-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (51): 거울상이성질체를 제1 용리 화합물로서 화합물 21로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00069
( S )-5-(5-클로로-2-(6-(3-메톡시페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (52): 거울상이성질체를 제1 용리 화합물로서 화합물 22로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00070
( S )-5-(5-클로로-2-(6-(4-클로로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (53): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다. δ 7.87 (d, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.71 (td, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.37 (dd, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (dd, 2H), 1.16 (d, 3H). 13 C NMR: 200.78, 151.32, 141.06, 131.32, 129.74, 128.34, 128.14, 126.90, 124.63, 122.41, 120.48, 120.37, 112.99, 110.74, 48.96, 35.22, 34.15, 31.23, 29.68, 29.59, 28.94, 28.90, 28.63, 26.68, 20.63.
Figure pct00071
( S )-5-(5-클로로-2-(6-(4-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (54): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다. δ 11.03 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.09 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.20, 177.78, 162.35, 159.93, 150.96, 138.26, 138.22, 135.13, 129.68, 129.61, 127.99, 126.90, 122.29, 120.40, 115.03, 114.82, 113.10, 110.66, 49.10, 40.95, 35.06, 31.47, 29.61, 29.00, 28.93, 26.44, 26.31, 20.42.
반응식 6. R-신톤 (61 내지 70)의 합성
Figure pct00072
다이메틸 3-메틸펜탄디오에이트 (57). 3-메틸 글루타르산 무수물 56 (400 mg, 3.12 mmol)을 함유하는 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (7 mL), 진한 HCl (5 방울) 및 진한 H2SO4 (5 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 30% EtOAc/n-Hex를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 57 (530 mg, 98 %)을 무색 액체로서 수득하였다. [C8H14O4 + H]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z: 175.0970, 확인값 175.0972. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.67 (s, 6H), 2.47 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H). 13 C NMR: 172.81, 51.49, 40.62, 27.48, 19.89.
Figure pct00073
( R )-5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산 (58). 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내 57 (450 mg, 2.58 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 0.03 M KH2PO4 완충제 (10 ml)를 첨가하고, 후속해서 돼지 간 에스터라제 (10.4 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를, 0.5 M NaOH 수용액을 7시간에 걸쳐 적가함으로써 pH 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 냉장고에 밤새 저장하였다. 염수(7 mL)를 첨가하고, 생성된 차가운 용액을 에테르(3 x 20 mL)로 세척한 다음, 진한 HCl을 이용하여 pH < 2.5까지 산성화시켰다. 수성층을 에테르 (2 x 20 mL)를 이용하여 추출하고, Na2SO4로 건조한 다음, 진공 내에서 농축시켜, 57 (370 mg, 89.6%)을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. [C7H12O4 + H]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z: 161.0814, 확인값 161.0815. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.04 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.28 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 3H). 13 C NMR: 177.09, 173.10, 51.66, 40.65, 40.57, 27.24, 19.84.
Figure pct00074
( S )-메틸 5-클로로-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (59). 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 58 (700 mg, 4.37 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2 중 2.0 M, 2.62 ml, 5.24 mmol)를 적가한 다음, 후속해서 DMF 1 방울을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 산 클로라이드 59를 임의의 정제 없이 이후에 사용하였다.
Figure pct00075
( R )-5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥실)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (61): 거울상이성질체를 제2 용리 화합물로서 화합물 15로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00076
( R )-5-(5-클로로-2-(6-(2-클로로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (62): 거울상이성질체를 제2 용리 화합물로서 화합물 17로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00077
( R )-5-(5-클로로-2-(6-(2-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (63): 거울상이성질체를 제2 용리 화합물로서 화합물 18로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00078
( R )-5-(5-클로로-2-(6-(2-메톡시페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (64): 거울상이성질체를 제2 용리 화합물로서 화합물 19로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00079
( R )-5-(5-클로로-2-(6-(3-클로로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (65): 거울상이성질체를 제2 용리 화합물로서 화합물 20으로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00080
( R )-5-(5-클로로-2-(6-(3-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (66): 거울상이성질체를 제2 용리 화합물로서 화합물 21로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00081
( R )-5-(5-클로로-2-(6-(3-메톡시페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (67): 거울상이성질체를 제2 용리 화합물로서 화합물 22부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00082
( R )-5-(5-클로로-2-(6-(4-플루오로페닐)헥실)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (69): 거울상이성질체를 제2 용리 화합물로서 화합물 24로부터 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
반응식 8. 에테르 유도체의 합성
Figure pct00083
5-클로로-1-메틸-2-((3-페닐프로폭시)메틸)-1 H -인돌 (81)의 합성: DMF (10 ml) 중 에틸 (5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올 (300 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (0.167 g, 7 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액) 및 DMAP (0.205 g, 1.7 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (3-브로모프로필)벤젠 (0.28 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 약 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 물을 사용하여 중단시키고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (40% EtOAc / 헥산), 5-클로로-1-메틸-2-((3-페닐프로폭시)메틸)-1H-인돌 (320 mg, 73%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.90 (tt, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H). 13 C NMR: 141.75, 137.46, 136.53, 128.42, 128.35, 128.13, 125.85, 125.11, 122.09, 120.04, 110.14, 102.27, 69.07, 64.83, 32.38, 31.31, 30.10.
Figure pct00084
메틸 메틸 5-(5-클로로-1-메틸-2-((3-페닐프로폭시)메틸)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (82)의 합성. 다이클로로메탄 (5 ml) 중 5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산 (500 mg, 3 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DMF 1 방울을 첨가하고, 후속해서 3.1 ml의 옥살릴 클로라이드 용액 (다이클로로메탄 중 2.0 M, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 미정제 생성물을 감압 하에 증발시켜, 메틸 5-클로로-3-메틸-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다. 다이클로로메탄 중 5-클로로-1-메틸-2-((3-페닐프로폭시)메틸)-1H-인돌 (300 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 Me2AlCl (헥산 중 1.0 M, 1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 물을 이용하여 중단시키고, EtOAc를 이용하여 추출한 다음, 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 30% EtOAc/Hex를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(5-클로로-1-메틸-2-((3-페닐프로폭시)메틸)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (240 mg, 57%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 16.3, 6.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.3, 7.1 Hz, 1H), 2.74 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.79, 173.09, 143.48, 141.67, 135.54, 128.37, 128.33, 128.00, 126.30, 125.84, 123.30, 120.96, 115.41, 110.96, 69.82, 62.17, 51.49, 49.49, 41.02, 32.36, 31.35, 30.60, 26.57, 20.28.
Figure pct00085
5-(5-클로로-1-메틸-2-((3-페닐프로폭시)메틸)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (83)의 합성. THF/H2O (4/1, 1ml) 중 5-(5-클로로-1-메틸-2-((3-페닐프로폭시)메틸)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타노에이트 (120 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 LiOH (41 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, THF를 감압 하에 증발시켰다. 수성층을 4 N HCl을 이용하여 산성화시키고, EtOAc를 이용하여 추출한 다음, 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 5-(5-클로로-1-메틸-2-((3-페닐프로폭시)메틸)-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (104 mg, 69%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 5.10 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 2.97(dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 1H),, 2.77-2.70 (m, 1H), 2.65 (t, J =7.4 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13 C NMR: 196.04, 176.97, 143.67, 141.65, 135.55, 128.38, 128.35, 128.14, 126.31, 125.85, 123.39, 120.95, 115.30, 111.02, 69.88, 62.16, 49.26, 40.76, 32.34, 31.32, 30.63, 26.51, 20.37.
반응식 9. 85의 합성
Figure pct00086
Figure pct00087
( E )-5-(5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥스-1-엔-1-일)-1 H -인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산 (85). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.22 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 5H), 6.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 16 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 2.48 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 7 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 7 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.60 (dt, J = 15, 7.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 7 Hz, 3H). 13 C NMR: 196.01, 176.85, 145.02, 142.90, 142.22, 135.64, 128.40, 128.37, 128.30, 127.31, 125.84, 123.37, 121.48, 119.93, 114.27, 110.70, 48.32, 40.87, 35.72, 33.48, 31.31, 31.13, 28.34, 27.08, 20.38.
반응식 10. 5-알켄 화합물(라세미 94)의 합성
Figure pct00088
( E )-5-(5-클로로-1-메틸-1 H -인돌-2-일)펜트-4-엔산 (86)의 합성: THF (10 mL) 중 27 (12 g, 27.9 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t--BuOK (THF 중 1.0 M, 55 mL, 55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 다시 0℃까지 냉각시키고, THF (20 ml) 중 알데하이드 4 (2 g, 10 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 0℃에서 첨가하고, 미정제 생성물을 pH=3까지 산성화시켰다. 유기상을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30% EtOAc/헥산), 86 (2.4 g, 90%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.50 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 6.35 - 6.24 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 4H). 13 C NMR: 177.77, 139.32, 132.12, 125.35, 121.60, 120.00, 119.47, 110.05, 97.87, 33.75, 33.35, 29.98, 28.26, 22.48.
Figure pct00089
5-(5-클로로-1-메틸-1 H -인돌-2-일)펜탄-1-올 (88)의 합성: EtOH (15 mL) 중 86 (2 g, 7.6 mmol)의 교반된 용액에 H2 atm 하에 10% Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 여과하였다. 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 조합된 여과물을 감압 하에 농축시켜, 87 (2 g, 99%)을 수득하였다. 미정제 산 87을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. THF (15 ml) 중 87 (1.1 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 -20℃에서 LiAlH4 (300 mg, 4.9 mmol)를 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 미정제 생성물 (908 mg, 88%)을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.45 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H). 13 C NMR: 142.61, 135.73, 128.82, 124.79, 120.59, 119.02, 109.65, 98.40, 62.70, 32.46, 29.53, 28.21, 26.77, 25.55.
Figure pct00090
2-(5-브로모펜틸)-5-클로로-1-메틸-1 H -인돌 (89)의 합성: 다이클로로메탄 (10 ml) 중 88 (500 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 PPh3 (522 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 후속해서 CBr4 (331.65 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% EtOAc/헥산), 89 (570 mg, 91%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H). 13 C NMR: 142.26, 135.75, 128.80, 124.90, 120.72, 119.10, 109.65, 98.49, 33.59, 32.51, 29.59, 27.91, 27.58, 26.67.
Figure pct00091
(5-(5-클로로-1-메틸-1 H -인돌-2-일)펜틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (90)의 합성: 아세토니트릴 (10 ml) 중 89 (560 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 PPh3 (562 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2일 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10% MeOH/다이클로로메탄), 90 (929 mg, 90%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.86 - 7.61 (m, 15H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 15.8, 12.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.57 (m, 6H). 13 C NMR: 142.51, 135.71, 135.08, 133.60, 130.53, 128.74, 124.65, 120.51, 118.75, 117.77, 109.81, 98.44, 30.06, 29.86, 28.11, 26.48, 22.94, 22.48.
Figure pct00092
( Z )-5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐헥스-5-엔-1-일)-1 H -인돌 (92)의 합성: THF (1 mL) 중 90 (2 g, 3.5 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 5.6 mL, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, -78℃까지 다시 냉각시킨 후, THF (2 ml) 중 알데하이드 91 (0.2 g, 1.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 유기상을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20% EtOAc/헥산), 92 (Cis/Trans : 70/30) (0.18 g, 30%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.38 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 1.73- 1.62 (m, 2H), 1.57- 1.45 (m, 2H). 13 C NMR: 137.65, 137.75, 130.32, 131.95, 128.74, 128.51, 128.15, 126.93, 125.93, 122.03, 117.07, 32.65, 30.26, 29.71, 28.69, 28.31.
Figure pct00093
5-[5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐-헥스-5-에닐)-1H-인돌-3-일]-3-메틸-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르 (93)의 합성. 다이클로로메탄 (10 ml) 중 5-메톡시-3-메틸-5-옥소펜탄산 (100 mg, 0.624 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DMF 1 방울을 첨가하고, 후속해서 0.62 ml의 옥살릴 클로라이드 용액 (다이클로로메탄 중 2.0 M, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 미정제 생성물을 감압 하에 증발시켜, 10을 수득하였다. 다이클로로메탄 중 92 (150 mg, 0.463 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 Me2AlCl (헥산 중 1.0 M, 0.926 mL, 0.926 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 10 (98 mg, 0.55 mmol)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 15% EtOAc/Hex를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 93 (151 mg, 70%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.87 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 7H), 6.42 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 5.67- 5.61 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.24 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 6.4, 16.12 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 7.0, 16.16 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.96, 14.92 Hz, 1H), 2.43 -2.27 (m, 3H), 1.67- 1.63 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.72 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.11, 173.36, 150.61, 137.76, 135.27, 132.65, 130.46, 129.41, 128.92, 128.67, 128.02, 127.06, 126.73, 126.11, 122.38, 120.59, 113.46, 110.80, 51.65, 49.55, 41.30, 30.07, 29.76, 28.76, 28.40, 26.67, 26.25, 20.52.
Figure pct00094
5-[5-클로로-1-메틸-2-(6-페닐-헥스-5-에닐)-1H-인돌-3-일]-3-메틸-5-옥소-펜탄산 (94)의 합성: THF/H2O (4/1, 10 ml) 중 93 (120 mg, 257 mmol)의 교반된 용액에 LiOH (123 mg, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, THF를 감압 하에 증발시켰다. 수성층을 4 N HCl을 이용하여 산성화시킨 다음, EtOAc를 이용하여 추출한 다음, 유기상을 조합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 94 (87 mg, 75%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 7H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 5.64, 15.2 Hz, 1H), 2.42 -2.25 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.72 Hz, 3H). 13 C NMR: 195.24, 173.48, 150.86, 137.68, 135.12, 132.43, 130.32, 129.24, 128.73, 128.14, 127.99, 126.87, 126.55, 125.92, 122.30, 120.38, 113.13, 110.67, 49.06, 40.92, 32.70, 29.86, 29.60, 28.52, 26.44, 21.06, 20.43.
반응식 11: 5-(5-클로로-2-(7-(3-클로로페닐)헵틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산의 합성
Figure pct00095
5-(5-클로로-2-(7-(3-클로로페닐)헵틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-옥소펜탄산. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.49 - 1.29 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3): δ 195.5, 176.2, 151.2, 144.8, 135.2, 134.0, 129.5, 128.5, 128.4, 128.1, 126.6, 125.8, 122.4, 120.4, 113.0, 110.7, 49.0, 40.9, 35.6, 31.1, 29.7 (2C), 29.2, 29.1, 29.0, 26.6, 26.4, 20.6.
길항제 활성의 평가: 인간 과립구에서의 칼슘 동원
인간 과립구(≥ 95% 호중구)를 적혈구를 제거하기 위해 덱스트란 500을 사용하여 전혈로부터 제조하고, 후속해서 단핵구를 제거하기 위해 Ficoll-Paque에 걸쳐 원심분리한 다음, 임의의 잔여 적혈구를 저장성 용해시킨다. 원심분리 후, 과립구를 Ca++/Mg++-무함유 포스페이트-완충 식염수(PBS-)에 현탁시킨다. 과립구(107개 세포/ml)를 인도(indo)-1(1　μM)의 아세톡시메틸 에스테르와 함께 30분 동안 인큐베이션한 다음, 후속해서 PBS-를 사용하여 2회 세척하고, 동일한 배지에 재현탁시켜, 최종 농도를 3.22 x 106개 세포/ml로 수득한다. 데이터 획득을 시작하기 5분 전에, Ca++ 및 Mg++를 각각 1.8 mM 및 1 mM의 최종 농도가 되게 첨가한다. 칼슘 측정을. 온도-조절된 큐벳 홀더 및 자기 교반기가 구비된 분광형광계를 사용하여 37℃에서 수행한다. 여기 파장 및 방출 파장은 각각 331 nm 및 410 nm이다. 기준선의 안정화 후, 형광을 1분 동안 측정한 다음, 비히클 또는 다양한 농도의 잠재적인 5-옥소-ETE 길항제를 첨가한다. 2분 후, 5-옥소-ETE (10 nM)를 첨가하고, 후속해서 1분 후 디기토닌(digitonin)(최종 농도 0.1%)을 첨가한다. 추가로 0.5분 후, 데이터 획득을 종료한다. Fmax는 디기토닌의 첨가 후 형광 측정으로부터 확인되는 반면, Fmin은 문헌에 기재된 바와 같이 자가형광의 측정 후 확인된다. 인도-1/Ca++ 복합체에 대한 250 nM의 해리 상수를 사용하여, [Ca++]i를 계산한다. 길항제에 의한 5-옥소-ETE-유도 칼슘 동원의 저해%를 하기와 같이 계산한다:
저해 (%) = (1 - (Ca ant /Ca ++ veh )) x 100
여기서, Caant는 잠재적인 길항제의 첨가 후 5-옥소-ETE (10 nM)에 의해 유도된 시토졸(cytosolic) 칼슘 수준의 증가인 반면, Caveh은 비히클 단독의 첨가 후 5-옥소-ETE에 의해 유도된 반응이다.
하기 표는 소정의 참조 화합물의 구조 및 활성뿐만 아니라 본 발명의 예시적인 화합물의 활성을 예시한 것이다:
Figure pct00096
Figure pct00097
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Figure pct00108
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경구 투여 후 혈액 중 길항제 농도의 측정
길항제를 에탄올 (5 내지 75 mg/ml)에 용해시키고, 20 mM NaHCO3 pH 8.0을 첨가하였다. 생성된 현탁액 (10% 에탄올을 함유하는 7 내지 13 ml)을 위관 영양(gavage) (1 내지 30 mg/kg)에 의해 시노몰구스 원숭이 (3 내지 4 kg 체중)에게 투여하였다. 상이한 시점(길항제의 투여 직전뿐만 아니라 0.5시간 내지 24시간)에, 혈액(1-2 ml)을 채혈하고, 원심분리하여 혈장을 수득하였으며, 실험이 완료되자마자 이 혈장을 동결시키고 실험실로 운반하였다. 실험실에 도착 시, 혈장 시료를 해동시키고, 2 부피의 MeOH와 함께 내부 표준(1.5 ㎍)을 첨가하고, 혼합물을 보텍싱(vortexing)한 다음, 분석 시까지 -80℃에서 저장하였다. 내부 표준은 상이한 수의 메틸렌기들을 함유하는 구조 유사체들이었다. 분석 전, 혈장 시료를 실온까지 가온시키고, MeOH를 함유하는 상기 혈장 시료를 원심분리한 다음, 물을 상층액에 첨가하여, 최종 농도를 30%로 수득하였다. 그런 다음, 상기 시료를, 이전에 MeOH 및 후속해서 물로 세척했던 C18 SepPak 카트리지(Waters Associates)에 적용하였다(Powell, W.S., Prostaglandins, 1980. 20: p. 947-957). 추출물을 자동화된 예비컬럼 추출과 조합된 역상 HPLC에 의해 분석하였다(Powell, W.S., Anal.Biochem., 1987. 164: p. 117-131). 분리를 위한 정지상은 Novapak C18 컬럼 (4 ㎛ 입자 크기; 3.9 x 150 mm)이었다. 길항제의 양을, UV 흡광도를 기반으로, 해당 길항제의 피크 영역을 상응하는 내부 표준의 피크 영역과 비교하고 소광 계수(extinction coefficient)에서의 임의의 차이에 대해 보정함으로써 확인하였다.
원숭이 마이크로솜에 의한 OXE 길항제의 대사
시노몰구스 원숭이 간의 마이크로솜 (카탈로그 번호 MKMC-PL)을 Life Technologies사로부터 구매하였다. 길항제 (100 μM)를 NADPH (2 mM)의 존재 하에 PBS 중 간 마이크로솜 (0.5 mg 단백질/ml)과 함께 다양한 시간 동안 인큐베이션하였다. 다양한 시간 후, 분취액(0.1 ml)을 제거하고, 0.36 ml 얼음-냉각 메탄올이 든 튜브에 넣었다. 1 ㎍의 적절한 내부 표준과 함께 0.74 ml의 물을 첨가한 후, 시료를 역상 HPLC에 의한 분석 시까지 -80℃에서 저장하였다.
키랄 HPLC
OXE 수용체 길항제의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체를, Lux 셀룰로스-1 컬럼(5 ㎛ 입자 크기; 4.6 x 250 mm; Phenomenex)을 사용하여 헥산, 0.1% 아세트산 및 0.5% 내지 2.5% MeOH를 함유하는 이동상을 이용한 등용매 용리(isocratic elution)를 이용하여 분리하였다.
고찰
화합물 V230은 이전에 기재되어 있었으며, 개시된 IC50은 26 ± 4 nM이었다. 화합물 V230의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체를 제조하기 위한 합성 방법 또한 기록되어 있었으며, S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체에 대한 각각의 활성은 약 6 ± 1 nM 및 2730 ± 960 nM인 것으로 확인되었다.
놀랍게도, 본원에 기재된 바와 같은 상응하는 라세미 화합물 15는 0.18 nM의 IC50을 가졌으며, (S) 거울상이성질체는 IC50을 0.10 nM로 나타내었음을 발견하였다. 본원에 기재된 소정의 화합물은 피코몰(pM) 범위(즉 10-12 M의 농도), 예컨대 (라세미) m-클로로페닐 화합물 20 (약 33 pM), (라세미) m-플루오로페닐 화합물 21 (약 72 pM), (라세미) m-메톡시페닐 화합물 22 (약 86 pM) 및 (S) 거울상이성질체 화합물 50 (약 8 pM)에서 잠재성을 나타내었다.
화합물을 잠재적인 약물로서 개발하기 위해, 허용 가능한 PK 프로파일을 갖는 것이 요망된다. 예를 들어, 아실 사슬(예, 상기 화합물 V230 참조)의 3-위치에 메틸기를 가진 화합물의 경우, 주요 대사 경로는 헥실 측쇄의 ω-산화를 수반한 것으로 확인되었다. ω-산화에의 민감성(susceptibility)을 감소시키기 위해, 헥실 측쇄의 ω-1 (화합물 V197) 및 ω-2 (화합물 V225) 위치에 메틸기를 첨가하였다(상기 표 참조). 이소헵틸 화합물 V197의 IC50은 라세미 화합물 V230의 IC50과 유사하게 20 nM인 반면, 화합물 V225는 다소 덜 강력하였다.
화합물 V197 및 V230의 PK 프로파일을 알아보기 위해, 이들 화합물을 경구 위관 영양에 의해 30 mg/kg의 용량으로 시노몰구스 원숭이에게 투여하였다. 0.5, 1, 2, 4, 8, 18 및 24시간 후 적절한 내부 표준을 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의한 고체상 추출 후 혈장 수준을 측정하였다.
2개의 화합물은 혈액 내에서 빠르게 나타났으며, 30분째에 높은 수준까지 도달하였다(도 1a 및 도 1b). 그러나, 극성 대사산물들이 도 1c 및 도 1d에 나타낸 4시간 시점을 포함하여 조사된 모든 시점들에서 검출되었으며, 이들의 농도는 이후의 시점들에서 부모 화합물의 농도를 초과하였다(도 1a 및 도 1b).
화합물 V230의 잠재적인 대사산물을 화학적으로 합성하고, 혈장으로부터 단리한 것과 비교하였다. 화합물 V230의 주요 혈장 대사산물은 보다 적은 양의 상응하는 ω-1 옥소 화합물(상기 표 참조)과 함께 ω-1 하이드록시 생성물인 것으로 확인되었다. 대사산물 농도가 부모 화합물의 농도를 초과한 것으로 관찰된 것 뿐만 아니라, 이들 대사산물은 호중구에서 5-옥소-ETE-유도 칼슘 동원을 차단하는 데 있어서 화합물 V230보다 약 100배 덜 강력한 것으로 관찰되었다(도 2 참조).
따라서, 화합물 V230 및 V197이 경구 투여 후 혈액 내에서 높은 피크 수준까지 빠르게 도달하긴 했지만, 이들은 상당히 더 낮은 길항제 효능을 가진 극성 대사산물로 전환되었으며, 혈장 수준은 1시간 후 상당히 빠르게 하락하였으며, 이는 이드의 생체내 효능을 제한할 것이다. 이와 같이, 화합물 (즉 V230)의 효능은 이의 상대적으로 빠른 대사 속도에 의해 어느 정도 상쇄될 수 있었다. 또한, 헥실 측쇄의 ω-1 위치에서 메틸기의 첨가에 의해 대사를 감소시키려는 시도는 성공적이지 않았으며, 생성 화합물 (V197)의 PK 프로파일이 화합물 V230의 PK 프로파일보다 열등해서였다.
출원인은 놀랍게도, 인돌의 C-2에서 사슬을 적합한 스페이서에 의해 인돌 구조로부터 분리된 페닐기로 대체하면, 증가된 효능, 대사에의 감소된 민감성 및/또는 보다 바람직한 PK 프로파일 중 하나 이상을 제공함을 확인하였다.
스페이서는 소정의 길이를 필요로 한 것으로 관찰되었다. 페닐기와 인돌(참조 화합물 12) 사이에 3-탄소 스페이서의 삽입은 효능을 V230과 비교하여 약 8배만큼 감소시켰다. 그러나, 스페이서의 길이를 4개 이상까지 증가시키거나(예, 화합물 13 내지 15) 또는 불포화된/포화된 탄소 또는 비-탄소 원자의 동일한 수의 조합은 허용 가능한 잠재성을 제공하였다.
화합물 46을 NADPH의 존재 하에 원숭이 간 마이크로솜과 함께 4시간 이하 동안 인큐베이션하였다(도 3 참조). 하나의 주요 대사산물이 최소 생성물과 함께 관찰되었다(도 3b). 이와는 대조적으로, 대사의 정도는 화합물 V230의 경우 훨씬 더 컸다(도 3a). 시간 경로는, 4시간까지 비대사된 46 : 대사된 46의 비율이 약 2:1이었으며(도 3d), 반면 화합물 V230에 대한 상응하는 비율은 0.5:1(도 3c)이었고, 46과 비교하여 4배의 차이가 있었음을 보여주었다.
화합물 46을 경구 위관 영양에 의해 원숭이에게 30 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 혈장 수준을 HPLC에 의해 측정하였으며, 높은 수준의 화합물 46은 더 적은 양의 단일 주요 대사산물(46-M - 하기 표 3 참조)과 함께 8시간 후 혈장에서 관찰되었다(도 4b). V230의 대사 정도(도 4a)는 이 시점에서 훨씬 더 컸다. 24시간에 걸쳐 화합물 46 및 V230의 약물동력학을 도 4c에서 비교한다. 2개의 화합물은 0.5시간 내지 1시간 후 유사한 피크 수준에 도달하였으나, 이와는 대조적으로 화합물 V230의 경우 빠른 하락이 관찰되었으며, 46의 수준은 훨씬 더 느리게 하락하였고, 이후의 시점에서 적어도 10배 더 높았다. 46의 주요 대사산물인 화합물 46M의 수준은 8-12시간까지 보다 느리게 상승하여 최대 수준에 도달하였으며, 24시간까지 중간 정도의 하락이 존재하였다.
더욱이, 화합물 46M은 하기 조건 하에 46을 수여 받은 원숭이의 혈장으로부터 정제하였다:
정지상: Novapak C18 (4 ㎛; 150 x 3.9 mm; Waters)
이동상: 70-100% MeOH (0.02% HOAc) / 15 min
F=1 ml/min; T = 30C 및 내부 표준은 화합물 13이다(도 4g 참조).
화합물 46M은 놀랍게도, 5-옥소-ETE-유도 칼슘 동원을 저해하는 데 있어서 1 nM 하에 IC50을 가지는 것으로 확인되었다(도 4d). 화합물 46M은 그 자체가 5-옥소-ETE-유도 칼슘 동원을 저해하고 있거나, 또는 화합물 46의 투여 후, 특히 더 긴 시점에서 OXE 수용체 신호전달의 저해에 또한 실질적으로 기여할 수 있었다. 화합물 46M은 하기 조건 하에 UV 스펙트럼(도 4e) 및 질량 스펙트럼(도 4f)에 의해 확인되었다:
장비: LTQ Orbitrap Velos; 음이온 방식에서의 전자분사 이온화(Electrospray ionization in negative ion mode)
MS2 (M-H 이온의 충돌-유도 해리)(m/z 468.19)
라세미 화합물 15를 30 mg/kg의 용량에서 투여하고 (도 5a), 동일 용량의 화합물 46 (즉 S-15)과 비교하였다. 라세미 화합물 15의 피크 수준이 화합물 46의 피크 수준과 유사하긴 하였지만, 라세미 화합물의 수준이 S 거울상이성질체보다 훨씬 더 느리게 하락하였으며, 이는 S 거울상이성질체 및 R 거울상이성질체의 청소율 사이에 차이가 있음을 제시한다. 화합물 15에 대한 피크 내 물질을 역상 HPLC 후에 수잡하였으며, R 거울상이성질체 및 S 거울상이성질체를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 도 5b에 나타낸 바와 같이, 화합물 15의 R 거울상이성질체의 피크 수준은 S 거울상이성질체의 피크 수준보다 훨씬 더 높았으며, 훨씬 더 느리게 하락하였다. 화합물 15의 주요 대사산물(즉 15-M)에 상응하는 피크 내 물질을 또한 역상 HPLC 후 수집한 다음, 키랄 HPLC에 의해 분석하였다. 화합물 15-M의 R-거울상이성질체는 또한, S-거울상이성질체보다 훨씬 더 오랫동안 지속되었다(도 5c). 따라서, R-거울상이성질체가 계속해서 지속되기 때문에 임상적으로 유용한 것으로 입증될 수 있었음이 가능하다.
o-메톡시페닐 (49) 및 p-플루오로페닐 (54) 길항제의 합성 S-거울상이성질체의 PK 프로파일을 5 mg/kg의 용량으로 경구 위관 영양에 의한 투여에 의해 조사하였다(도 6). 화합물의 혈장 수준은 24시간에 걸쳐 46의 혈장 수준과 유사하였다.
또한, 단일 주요 대사산물을 2개 화합물들 각각에 대해 관찰하였다(도 7 패널 a 및 b). 부모 화합물의 경구 투여 후, 화합물 49M 및 54M을 하기 조건 하에 HPLC에 의해 혈장으로부터 정제하였다:
정지상: Kinetex C18 (2.6 mm; 4.6 x 100 mm; Phenomenex)
이동상: 38 내지 65% MeCN (0.02% HOAc) / 35 min
F=1 ml/min; T = 30C; 내부 표준은 화합물 14이다.
화합물 49M 및 54M은 둘 다 길항제이다(49M; 도 7c) 및 (54M; 도 7d).
화합물 50을 5 mg/kg (도 8a) 또는 2 x 5 mg/kg (0h 및 8h; 도 8b)의 용량으로 시노몰구스 원숭이에게 투여하였다. 혈액 시료(2 ml)를 즉시 원심분리하여, 혈장을 수득하였다. 화합물 50의 혈장 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 화합물 50을 단일 극성 대사산물(화합물 50M) (하기 표 3 참조)로 전환하며, 이는 하기 조건 하에 HPLC에 의해 혈장으로부터 정제하였다:
정지상: Kinetex C18 (2.6 mm; 4.6 x 100 mm; Phenomenex)
이동상: 38 내지 65% MeCN (0.02% HOAc) / 35 min
F=1 ml/min; T = 30C; 내부 표준은 화합물 13이다(도 9a 참조)
화합물 50M을 하기 조건 하에 질량 분광법(도 9b 참조)에 의해 더 확인하였다:
장비: LTQ Orbitrap Velos; 음이온 방식에서의 전자분사 이온화
MS2 (M-H2O 이온의 충돌-유도 해리) (m/z 484)
화합물 50M은 강력한 OXE 길항 활성을 보여주었다(도 9c 참조)
상기 고찰한 바와 같이, 화합물 46M, 49M, 50M 및 54M은 5-옥소-ETE-유도 칼슘 동원 저해제이다. 따라서, 5-(2-(알파-OH-알킬페닐)-인돌-3-일)-5-옥소펜탄산 화합물의 알파-OH 측쇄는 5-(2-(알파-OH-알킬)-인돌-3-일)-5-옥소펜탄산 화합물을 능가하여 유리할 수 있다. 예를 들어 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 참조 화합물 V230M은 화합물 46M, 49M, 50M 및 54M과 비교하여 상당히 감소된 IC50을 보여준다.
Figure pct00110
Figure pct00111
화합물 50M (및 거울상이성질체)의 합성
본원에 기재된 바와 같이 알파-OH 화합물의 전형적인 합성으로서, 화합물 50M (및 거울상체(enantiome))을 하기 반응식에 따라 제조할 것이며, 이 반응식에 따르면 그리나드 시약을 반응식 1에 기재된 바와 같이 인돌릴 알데하이드 (4)에 첨가할 것이다. 생성된 하이드록실 잔기를 실릴 보호기를 사용하여 보호할 것이다. 그런 다음, 생성된 화합물을 반응식 1 및 5에서 상기 기재된 바와 같이 아실화 반응시킬 것이다. 요망되는 화합물을 표준 탈보호를 수행한 후 수득할 것이다.
반응식 11
Figure pct00112
5-옥소-ETE-유도 피부 호산구 침윤의 저해
레수스(Rhesus) 원숭이(n=6)에게 5-옥소-ETE (5 ㎍) 또는 비히클을 피내 주사하였다. 5-옥소-ETE의 주사 전 1시간째 및 주사 후 7시간째 둘 다에서, 화합물 50 (5 또는 10 mg/kg) 또는 비히클을 경구 위관 영양에 의해 투여하였다.
5-옥소-ETE의 투여 후 24시간째에 피부 생검을 채취하고, 파라핀-포매된 조직으로부터의 절편(section)을 호산구 주요 염기성 단백질에 대해 염색한 다음, 호산구를 계수하였다. 5-옥소-ETE-유도 호산구 침윤은 5 mg/kg (p < 0.005) 및 10 mg/kg (p < 0.02) 둘 다의 용량에서 화합물 50에 의해 상당히 저해되었다(도 10 참조).
본 발명이 특정한 구현예를 제공하긴 하지만, 추가의 변형이 가능할 수 있고, 본 출원은, 본 발명이 속하고 기재된 필수적인 특징에 적용될 수 있는 바와 같이 그리고 첨부된 청구항의 범위에 따라, 당업계 내에서 알려지거나 통상적인 실시와 함께 본 발명을 벗어나지 않고 원리를 따르면서 상기 구현예의 임의의 변화, 용도 또는 변형을 망라하고자 하는 것을 이해된다. 본원에서 인용된 모든 참조문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (18)

  1. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
    Figure pct00113

    상기 식 I에서,
    R1은 H, 직선형 또는 분지형 알킬, 또는 저급 사이클로알킬이며;
    R2는 저급 직선형 또는 분지형 알킬 또는 저급 사이클로알킬이며;
    L은 4-7원의 알킬렌 사슬, 4-7원의 알케닐렌 사슬, CH(OH)-알킬렌 사슬(4-6원을 포함하는 알킬렌) 또는 알킬렌-O-알킬렌 사슬(2개의 알킬렌 사슬이 함께 총 4-6원을 포함함)이며;
    Rb는 H이고 또는 F이며;
    m은 0 내지 5의 정수이며;
    X는 치환기이며;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    Ra는 치환기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    식 IV를 가진 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00114

    상기 식 IV에서, R2, Ra, L, X, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음.
  3. 제1항에 있어서,
    식 V를 가진 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00115

    상기 식 V에서, R2, Ra, L, X, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 직선형 또는 분지형 알킬이며; R2가 저급 직선형 또는 분지형 알킬이며; L이 4-6원의 알킬렌 사슬 또는 CH(OH)-알킬렌 사슬(4-6원을 포함하는 알킬렌)이며; m이 0 내지 3의 정수이고, X가 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41이 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이며; n이 0 내지 3의 정수이고, Ra가 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NR40R41, -C(O)NR40R41, -NR40COR41, 카르복시, 하이드록실, -S(O)0-2R40, -C(O)R40, -C(O)OR40 또는 -SO2NR40R41이며; 여기서, R40 및 R41이 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이고; Rb(존재하는 경우)가 H인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; R2가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; L이 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)-, -CH=CH-(CH2)4-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2- 또는 -(CH2)3-CH=CH-CH2-이며; m이 0 내지 2의 정수이고, X가 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이며; n이 0 내지 2의 정수이고, Ra가 F, Cl, C1-3알킬, C1-3 알콕시 또는 하이드록실이고; Rb(존재하는 경우)가 H인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 직선형 또는 분지형 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 직선형 또는 분지형 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00116
    인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -CH(OH)-(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)6-, -CH(OH)-(CH2)5-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)4-인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00117
    가 X1 내지 X14 중 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서,
    식 VIII을 가진 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00118

    상기 식 VIII에서, Ra, X 및 m은 제1항에 정의된 바와 같음.
  12. 본원에 개시된 표 2 또는 표 3에 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합.
  15. 천식, 알레르기 비염, 만성 폐색성 폐질환, 아토피 피부염, 건선 및 여드름으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  16. 5-옥소-ETE 수용체의 길항(antagonizing) 방법으로서,
    상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 5-옥소-ETE 수용체의 길항 방법.
  17. 식 ii, 식 iii 또는 식 iv를 가지는 화합물:
    Figure pct00119

    상기 식에서, P는 보호기이며, R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, Rc는 저급 직선형 또는 분지형 알킬 또는 저급 사이클로알킬임.
  18. 제17항에 따른 식 ii의 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 α,β-불포화된 에스테르 화합물 i에 R2-MgBr을 거울상이성질체 선택성 컨쥬게이트 첨가하는 단계를 포함하는, 식 ii의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00120

    상기 식에서, P, R2 및 Rc는 제16항에서 정의된 바와 같음.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111650380A (zh) * 2020-06-02 2020-09-11 中国药科大学 5-oxo-ETE及其氧桥二十烷类受体在急性心肌梗塞中的应用
TW202340187A (zh) * 2021-12-20 2023-10-16 加拿大商費爾哈芬製藥公司 Ｏｘｅｒ１拮抗劑及其用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101014568A (zh) * 2004-07-01 2007-08-08 加利福尼亚大学董事会 抑制pdz－结构域相互作用的小分子
WO2006046683A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Astellas Pharma Inc. Thiazolylbenzofuran derivatives as leukotriene and prostaglandin d2 receptor antagonists
MX2007010112A (es) * 2005-02-25 2007-10-12 Ono Pharmaceutical Co Compuesto indol y uso del mismo.
US7496182B2 (en) 2005-04-15 2009-02-24 Verizon Business Global Llc Handling emergency service calls originating from internet telephony
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US8809382B2 (en) 2009-05-04 2014-08-19 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University 5-oxo-ETE receptor antagonist compounds

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