JPS61151147A - ジアリールヒドロキシアルカノンおよびアルケノン抗アレルギー剤 - Google Patents

ジアリールヒドロキシアルカノンおよびアルケノン抗アレルギー剤

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JPS61151147A
JPS61151147A JP60279413A JP27941385A JPS61151147A JP S61151147 A JPS61151147 A JP S61151147A JP 60279413 A JP60279413 A JP 60279413A JP 27941385 A JP27941385 A JP 27941385A JP S61151147 A JPS61151147 A JP S61151147A
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JP
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hydroxy
methoxyphenyl
lower alkyl
phenoxyphenyl
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JP60279413A
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ウオン‐キツト　チヤン
カミーユ・ジヨルジユ・ヴエルムート
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USV Pharmaceutical Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジアリールヒドロキシアルカノンおよびアルケ
ノン抗アレルギー剤に関する。本発明は＠に抗炎症性と
抗アレルギー性をもつリポキシジエヤーゼ抑制剤として
活性をもつ新規化学化合物に関する。
（式中ＸはＨｌＣＨＩ、ＣＨ（ＣＨｓ　）＊、ＯＨ％Ｎ
ＨＣＯＣＨａ、Ｃ０ＣＨｓ、Ｆ％ＣＬ１　Ｉを表わす）
およびｃ式中Ｒけ−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＯ−１−ＣＨ
２ＣＨ（ＣＨ３）−。
−ＣＨ２−ＣＭｅ２−１（ＣＨｘ）ｓ−１”（ＣＨｚ）
ｓ−１−ＨＣ＝ＣＨ−（シスとトランス）、シクロプロ
ピル（シスとトランス）、る３−（４−（４−クロロフ
ェノキシ）ベンジルプロピオン酸およびフェノキシフェ
ニルアルカン酸はＡｒｚｎｅｔｍ−Ｆｏｙｓｃｈ／Ｄｒ
ｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　３０　（１）　Ｒ３，４５４
−４５８（１９８０）にアンチハイパーリピデミツク剤
として記載されている。
英国特許第１，３９０，５８０号に式：（但しＲ１はＨ
，ＯＨ，アルコキシ（１−６）を表わしＲ鵞はＨ又はア
シルを表わす（１−６（シス）フェノキシのモノ又はポ
リカルボン酸は側鎖に対しメタ又はパラである。）をも
つ治療化合物を記載している。
式： （式中２とｚｌは各主鎖中に炭素原子３までをもち全体
で５までをもちまた０−１の２重結合をもクアルキレン
鎖であり、ＲはＨ又は低級アルキルを表わし、Ｒ１とＲ
２はＨ１低級アルキル、ＣＨ１低級アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、カルボキシ、アルキレンカルボキシ、又はア
ルキルカルボニルを表わし、ＲＳはＨ５低級アルキル、
アラルキル又は低級アルカメイルを表わしかつＸは−０
（ＣＨ，）。−１−ＣＨ＝ＣＨ−１又は−（Ｃ＆）ｎＩ
−１−５（ＣＨｚ）ｎ−又は−ＮＲ（ＣＨ雪）。−を表
わし、ｎは０又は１としｎ′は１又は２とする）をもつ
新規化合物である。
２とｚｌの各々で表わされるアルキレン鎖は主鎖即ち通
常形態中に炭素原子３までをもち１又は２０角のメチル
基がちがった又は同じ炭素原子上にあシ又はエチル基が
単一炭素原子上にある様に合計５までの炭素原子をもつ
。これらの鎖は好ましくはそれらがついているそれぞれ
の７エ二ル環に対してａ、β位置に２重結合をもってい
てもよい。
アルキレン基は２炭素原子をもっているとよい。
Ｒは水素でおると好ましくまたＲ１とＲ２は各ヒドロキ
シ、低級アルコキシ又はベンジルオキシでそれらが結合
しているフェニルのパラとメタ位置にあると好ましい。
Ｒ１とＲ２はまたハロゲン、フェノキシ、メルカプト、
アルキルチオ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボク
スアミド、ニトリロ、スルファミル、アミン、モノ、と
ジアルキルアミノ、７オルミル、トリハロメチルおよび
ニトロの様な他の置換基であってもよい。
式ＩＶｃ示されている非置換フェニル基が置換基Ｒ１と
Ｒ２に示された様な基で置換されていてもよい。
本発明の好ましい化合物におけるＸは酸素である。もち
ろんＸは−８（ＣＨｓ）、−又は−ＮＲ（ＣＨｚ　）　
ｎ−（ｎは０又は１とする）であってもよい。
Ｘによって分けられたフェニル基の各々はいわゆるベン
ゾ複素環を含む少なくも１酸素、いおう又は窒素をもつ
複素環でもよい。複素環の例にはチオフェン、ピロール
、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン
、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾオ
キサソール、および同様の複素環および窒素複素環のＮ
−酸化物がある。
単独か又は上に説明した種々の置換基内かいづれかのア
ルキル基は直鎖又は分岐鎖でよくメチル、エチル、プロ
ピル、インプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘ
キシル等がある。
ハロ又はトリハロメチル中のハロ原子はＣｔ％ＢｒＩお
よび好ましくはＦである。
次の一般方法が使用できる。
式■と■の置換基は上記のとおりである。
この方法はアルカリ金属又はアルカリ金属有機化合物、
例えばリチウムジアルキルアミン、例えばリチウムジイ
ンプロピルアミンの存在で行なわれる。対応するナトリ
ウム又はカリウム化合物も使用できる。反応は使用条件
のもとて反応性でない普通の溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよび同等
の溶媒中で行なわれる。初めの反応中温合物は好ましく
は乾燥窒素雰囲気のもとて通常十分０℃以下、例えば−
８０℃までに冷却する。通常構造■のケトンをアルカリ
金属有機化合物と混合した後構造■をもつアルデヒドを
加える。添加完了後反応混合物を攪拌しながら反応温度
に保って反応を完了させた後室温にあたためる。次いで
生成物を標準法によって回収する。
縮合反応陣中反応性置換基を保護するため保護基を用い
ることが望ましい。例えば遊離水酸基は反応完了後容易
に除去できるトリアルキルシリル基の様な保護基を使っ
て保護できる。また水酸基は縮合前にアルキル基又はベ
ンジル基を使って中間化合物中にエーテルを生成させ又
は低級アルカン酸でアシル化して保護できる。望むとお
りこの保膿基は最終生成物まで保持できるし又はベンジ
ル基の水添分解などで除去できる。
かく見られた生成物中に遊離水酸基のアシル化、ウィリ
アムノン合成法による様な遊離水酸基のエーテル生成に
よる様な標準有機合成法によって更に基を入れて例えば
アルコキシおよびベンジルオキシ化合物とすることも可
能である。
本発明の化合物は選ばれた投与法に適した種々の形で、
例えば経口、非経口、筋肉内又は皮下投与法ができる。
活性化合物は例えば不活性稀釈剤と共に又は同化しうる
食用担体と共に経口投与でき又はそれを硬質又は軟質の
ゼラチンカプセルに入れることもでき又はそれを錠剤に
成形でき又はそれを食品に直接混合できる。経口治療投
与用活性化合物は賦形剤と混合できて摂取錠剤、バッカ
ル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール剤、懸濁液
、シロップ、ウニ７アー等の形で使われる。これらの組
成物や調合物は少なくも００１％の活性物を含んでいる
必要がある。組成物と調合物のパーセントはもちろん変
り単位重量の約２乃至約６０重量％である。治療に便利
な組成物中の活性化合物量は適当な薬量がえられる様な
量である。本発明による好ましい組成物又は調合物は経
口服用単位形態が活性化合物約５０乃至３００１１Ｐを
含む様製造される。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は次のもの：ゴムト
ラガカント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンの
様な結合剤；りん酸２カルシウムの様な賦形剤；コーン
スターチ、ポテトスターチ、アルギン酸の様な崩壊剤；
ステアリン酸マグネシウムの様な滑剤：蔗糖、花種又は
サッカリンの様な甘味料およびペパーミント、ウィンタ
ーグリーン油又はチェリー味の様な調味料が加えられる
。服用単位形がカプセルであれば上記物質の他にそれは
液体担体を含んでもよい。他の種々の物質も膜として又
は服用単位の物理形態を変えるために入れてもよい。例
えば錠剤、ピル又はカプセルはシェラツク、砂糖又は両
方で被覆されていてもよい。シロップ又はエリキシール
剤は活性化合物、甘味料として蔗糖、保存剤としてメチ
ルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリー又はオ
レンジ味の様な風味料を含んでもよい。もちろん服用単
位形に使われる物質は医薬的に純であり使用量において
実質的に無毒でなければならない。
また活性物質は一定時間後放出される調合物や組成物中
に混合することもできる。
活性物質はまた非経口的に又は腹腔内に投与することも
できる。遊離塩基又は薬理学的に許容される塩としての
活性化合物溶液は水中ヒドロキシプロピルセルロースの
様な表面活性剤と混合して製造できる。分散液もグリセ
ロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物
中にまた油中に製造できる。普通の貯蔵と使用条件のも
とて微生物の成長防止のためこれらの組成物は防腐剤を
含む。
注射用に適する薬用形には無菌水溶液又は分散液および
無菌注射用溶液又は分散液を即座に製造できる無菌粉末
がある。いづれの場合も形態は無菌でありかつ容易に注
射できる様な流体でなければならない。製造と貯蔵状態
においてそれは安定でありまた細菌や菌の様な微生物の
汚染作用に対して保存される必要がある。担体は例えば
水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プ
ロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコー
ル等）、これらの適当混合物および植物油を含む溶媒又
は分散媒質でもよい。適当な流動性はレシチンの様な被
膜の使用によって、分散液の場合必要な粒径を保つこと
によってまた表面活性剤の使用によって保つことができ
る。微生物の作用防止は種々の抗菌剤、例えばパラベン
ス、クロロブタノール、フェノール、ンルビン酸、シメ
ロサル等によってできる。多くの場合等張剤、例えば砂
糖又は塩化ナトリウムを含むとよいだろう。注射組成物
の持続吸収は薬剤組成物中に持続吸収剤、例えばアルミ
ニウムモノステアレートとゼラチンを使用してできる。
無菌注射溶液は適当な溶媒中に必要量の活性化合物を必
要なら上記多数の他成分と共に混合し濾過滅菌して製造
される。一般に分散液は基本分散媒質と必要な上記の様
な他成分を含む無菌賦形剤中に種々の無菌活性成分を混
合して製造される。無菌注射溶液製造用無菌粉末の場合
の好ましい製法は活性成分プラス前の無菌濾過溶液から
の望ましい追加成分の粉末を生ずる真空乾燥および凍結
真空乾燥法である。
次の実施例は更に本発明を例証するものである。
実施例１ オン Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５０−中に
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１２　ｙ　（′Ｏ，ｔ
Ｍ　）の溶液にｎ−ヘキシルブロマイド２（１（０，１
２Ｍ）と炭酸カリウム１２を加え混合物を６０℃で６時
間加熱した。
室温まで冷した後溶媒を減圧除去して油残渣をえた。こ
れをアセトン１ｔと水２５０−にとかした。水酸化ナト
リウム５２を加え混合物を室温で４８時間攪拌した。回
転蒸発機上で大量の溶媒を除去し濃縮液をＩＮ塩酸酸性
とし生成物をジエチルエーテルに抽出した。エーテル溶
液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾かし回転蒸発機上
で濃縮して油残渣をえた。シリカゲル乾燥管上（ヘキサ
７９５％エチルアセチイト）精製して４−（４−へキシ
ルオキシフェニル）−３−ブテン−２−オンオレンジ色
油９．８２をえた。
エーテル−石油エーテルから晶出させて黄色結晶をえた
。
融点５５−５７゜ＭＳ（ＥＩ）：２４６（Ｍ　　）。
実施例２ ４−（４−へキシルオキシフェール）−３−’テンー２
−オン９．４ｔ（３８ミリモル）とラネイニッケルＲ（
水中１２のスラリ、ｐＨ１０、アルドリツヒ社）のエタ
ノール２０〇−中の混合物をパール水素添加装置中４Ｑ
ｐｓｉで２−４時間振とうした。混合物をセライトでｐ
遇し回転蒸発機で濃縮し淡黄色生成油９．４２をえた。
ＭＳ（ＥＩ）：２４８　（ｍ”）；ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ
）：　２．７０　（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　、　３）　：
　３．８７（ｔ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ　、　３　）　；６
．７６（ｄ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ　、２）　　：　７．０
５（ｄ　、Ｊ　＝７．５Ｈｚ　、　２　）。
実施例３ ３−オン ジインプロピルアミン４−とｎ−ブチルリチウムの２．
５Ｍｌ液１４−からつくったリチウムジインプロピルア
ミン溶液を一７８℃において窒素雰囲気のもとで攪拌し
ながら乾燥テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）２０ｍｔ中に
４−（３−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシフェ
ニル）−ブタン−２−オン４Ｆ（０，０１８Ｍ）の溶液
を滴加した。混合物を更に３０分攪拌した後ＴＨＦ２０
ｍｇ中に３−（４−フェノキシフェニル）−プロパン−
１−アル４．６　Ｆ　（０，０２Ｍ）の溶液を滴加した
。混合物を一７８℃で１時間攪拌した。室温まであたた
めた後エチルアセテート５０−を加え溶液を１０％塩酸
２０ｔｎｌづつで２回洗いまた水洗した。回転蒸発機上
で溶媒を除いてえた粗生成物をシリカゲル乾燥管上（ヘ
キサン：エチルアセテ−）２：１）で精製して無色生成
油１．６ｔをえたｏ　ＭＳ　（ＥＩ　）：　４２０　（
ｍ　）。
４０２　（ｍ”−Ｈ２Ｏ）。
実施例４ ３−オン ＴＨＦ２５−中に５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）−７−（４−フェノキシフ
ェニル）−ヘプタン−３−オン１．’ｌ（４ミリモル）
、［化アセチル０．６ｍ／！（８ミリモル）およびピリ
ジン１ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。エチルア
セテ−）１００ｍ／を加え混合物を水洗し硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し回転蒸発機上で濃縮して油混合物をえた
。シリカ−ゲル乾燥管上（ヘキサン２二チルアセテー）
、２　：　１　）精製し淡黄色生成油０．５２をえた′
。Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ　）　：　４６２　（ｍ”　−ＣＯ
ＣＨ２）　ｖ４４４　（ｍ＋−ＣＨ２Ｃ０ｚＨ）　、　
４０２　（ｍ＋−ＣＯＣＨ２−ＣＨ２Ｃ０ｚＨ）。
実施例５ ノー３−オン 実施例３と同じ方法により４−（３−メトキシ−３−ト
リメチルシリルオキシフェニル）−ブタン−２−オン３
．３Ｆ（０，０１２Ｍ）を３−（４−フェノキシフェニ
ル）−２−プロペン−１−アル２．８？（０゜０１２Ｍ
）と反応させた後管精製（ヘキサン：エチルアセテ−）
、２：１）ｔ、て５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）−７−（４−フェノキシフ
ェニル）−６−ヘブテンー３−オン（Ｄ淡黄電油０．９
Ｆをえた。ＭＳ（ＥＩ）：４１ａ）実施例６ 実施例３と同じ方法により４−（３−メトキシ−４−ト
リメチルシリルオキシフェニル）−３−ブテン−２−オ
ン２？（９ミリモル）をリチウムジイノプロビルアミン
と処理り、た後３−（４−フェノキシフェニル）　−２
−７”ロペンーｌ−アル２．５’（９ミリモル）と処理
した。粗生成物を乾燥管クロマトグラフ法（シリカゲル
、ヘキサン：エチルアセテート、２：ｌ）で精製し淡黄
色生成油０．５２をえた。
ＭＳ　（Ｅ　Ｉ　）　：　３９８　（ｍ＋−ＨａＯ）。
実施例７ ノー３−オン 実施例３と同じ方法により４−（３−メトキシ−４−ト
リメチルシリルオキシフェニル）−ブタン−２−オン２
．２２（１０ミリモル）をリチウムジインプロピルアミ
ン１０ミリモルト処理した後３−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−プロパン−１−アル３　ｆ　（１２ミ’Ｊ
モル）を加えた。反応混合物を乾燥管クロマトグラフ法
（シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート、２：１）
で精製して望む生成物淡黄色前０．５２をえた。ＭＳ（
ＥＩ）：４３４゜実施例８ 実施例３と同じ方法で４−（４−へキシルオキシ−フェ
ニル）−ブタン−２−オン２．４８Ｆ（１０ミリモル）
をリチウムジインプロピルアミン１５ミリモルと処理し
史に３−Ｃ４−ベンジルオキシフェニル）−フロパン−
１−アル３　？　（１２ミＩＪモル）を加えた後精製（
シリカゲル乾燥管、ヘキサン：エテルアセテート、２：
ｉ）して首題化合物を淡黄色消として０．７１えた。Ｍ
Ｓ（ＥＩ）：４８８（ｍ＋）。
４７０（ｍ　−Ｈ２Ｏ）。
上記方法を用いて次の実施例は更に本発明を例証する＝
５−ベンジルオキシ−１−（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシフェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）
−ヘプタン−３−オン、 １−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ヒド
ロキシ−７−（４−フェノキシフェニル）−ヘプタン−
３−オン、 １−（４−カルボキシフェニル）−５−ヒドロキシ−７
−（４−フェノキシフェニル）−ヘプタン−３−オン、
５−ベンジルオキシ−１−（４−クロロ−３−メトキシ
７エ＝ル）−７−（４−フェノキシフェニル）−ヘプタ
ン−３−オン、 ７−（１−ベンジルインドール−５−イル）−１−（４
−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシヘ
プタン−３−オン。
本発明の化合物はりポキシジエナーゼおよびホスホリパ
ーゼＡ、の抑制に有効活性をもちそれ自体炎症状態およ
び過敏症や喘息の様なアレルギー反応に治療効果をもつ
。
動物のりポキシジエナーゼは肺、小板および白細胞内に
発見されている。これらはアラキドン酸をヒドロペルオ
キシエイコサテトラペラルゴン酸（ＨＰＥＴＥ）とそれ
らの安定生成物ヒドロキシエイコサテトラペラルゴン酸
（ＨＥＴＥ）に酸化しうる酵素である。リボキシジエナ
ーゼは酸化されたアラキドン酸内の位置によって分類さ
れる。
小板はアラキドン酸を１２−ＨＥＴＥに変えるが、ボリ
モルフオニュークレア白血球は５と１５リポキシジエナ
ーゼをもつ。１２−ＨＥＴＥと５，１２−ジＨＥＴＥは
人の好中球とエオシン好球に対しケモタクテイツク（ｃ
ｈｅｍｏ−ｔａｃｔｉｃ）で１炎症作用を増すと知られ
ている。５−ＨＰＩＴＥは過敏症の遅反応性物質（ＳＲ
８−Ａ）の先駆物質と知られている。リューコトリエン
Ｂ、ＣおよびＤの様なＳａＳ科の分子は効力ある気管支
収縮剤であると示されている。（Ｎａｔｕｒｅ　２８８
　．４８４−４８６（１９８０）参照） 次の試験法はりポキシジエナーゼ通路抑制剤の検出試験
法として記載する。この抑制剤は喘息と炎症性病気治療
に有用と信じられる性質、リューコトリエンの生合成を
調整しうると信じられている。
緩衝液中のねずみ好中球の懸濁液を（１４ｃ　］−アラ
キドン酸（ＡＡ）とカルシウムアイオノフオール（Ｉｏ
ｎｏｐｈｏｒｅ　）Ａ２３１８７と共ｌｌ′ｃ３０℃で
３分間培養した。反応冷却に２Ｍ＜えん酸を使った。微
量の（３Ｈ）−５−ＨＥＴＥを過剰のラベルなし５−Ｈ
ＥＴＥと共に各管に加えた後混合物をクロロホルム−メ
タノールで抽出した。有機層を稀酸で洗い少量をガラス
管に移し乾かした。残渣を少量のクロロホルムにとかし
少量をシリカゲルＴＬＣシート上に点滴してそれをエチ
ルアセテート／インオクタン／水／酢酸溶媒系で展開し
た。５−ＨＥＴＥ点はよう素で見える様になり、それを
切りとってシンチレーションびんに入れてカウントした
。抽出効率について調節した後各管内の［”ｃ）−ｓ−
ＨＥＴＥｆ（ｐモル）を測定した。緩衝液のみを入れた
管（白試験）の５−ＨＥＴＥの正味ｐモルは緩衝液と細
胞（対照）を入れた管の５−ＨＫＴＥのｐモルから差引
いた。
試験化合物のこの酵素活性調節能力は生成された５　−
ＨＥＴｌの正味量の増減によって決定した。
表１は本発明による代表的化合物の５−リポキシジエナ
ーゼ通路抑制に必要な濃度（５−ＬＯＸ／Ｉｓｏ　ｕＭ
）を示している。
表　！ ３４．３ ４２．１ ５３．５ ６２．０ ７２．５ 種々の不快な刺戟物に対する炎症性反応はアラキドン酸
新陳代謝生成物によって増進される。これらの生成物に
はりューコトリエン（ｓＲＡ−Ａ）、プロスタグランジ
ン、プロスタシフリンおよびその代謝産物やトロンボキ
サンがある。どんな生成物組合せでも、初期段階にはこ
の長鎖脂肪ｅ（１）を含むりん脂質又はトリグリセリド
からのアラキドン酸放出がある。このアラキドン酸放出
を接触する酵素は（ａ）　　ホスフォリパーゼ０１次い
でジグリセリドリパーゼ■：Φ）　可溶性又は膜拘束の
（３，４）いづれかのホスフォリパーゼＡ２；および （Ｃ）　　アラキドンｔｏ（１）を含むトリグリセリド
を分解できるりノ寸−ゼ である。
次の試験法はホスフォリパーゼＡ２酵素の抑制検出法を
記載している。この抑制剤は喘息および炎症性病気状態
に有用と信じられる性質、リューコトリエンの生合成を
調節しうると信じられている。
ホス７オリパーゼＡ２酵素抑制剤検出法この診断に使わ
れるＰＬＡ、２はＣａ　Ｃ１２とＡＤＰの存在で精製ね
ずみ小板の集合によって見られる。酵素試験にＲ。
とＲ２に１４Ｃ−ラベル付きパルミテート残基をもクホ
ス７アテジルコリンを基質として使う。ＰＬＡ、はＲ２
脂肪酸エステル結合を裂開して次の様に遊離脂肪酸とリ
ンホスファチジルコリンを生成する様働らく。
反応完了後試験媒質を酸性としヘキサンで抽出して未反
応基質と遊離酸生成物をとる。ヘキサン抽出物を短いシ
リカゲル管上にとおしてホス７アチジルコリンの９９チ
をとる。１４Ｃ−ラベル付きパルミチン酸はとられず（
溶離液に９０％回収される）直接シンチレーションカウ
ンターびんに集められる。放出パルミチン酸は液体シン
チレーション分光分析で便利に測定される。
化合物は０．３　ｍＭシラベルしホス７アチジルコリン
（ＰＣ）、２０−３０，０００Ｃｐｍの”Ｃ［ＰＣ）、
１００ｍＭ　ＮａＣｔ、　ｌ　ｍＭ　ＣａＣｌ２および
１ＮＮａＯＨでｐＨ７，６に調節された５０ｍＭ）＋７
スーＨＣｔを含む緩衝液中で１００　ｕＭで試験した。
この緩衝液は３７℃でｐＨ７，２となった。酵素を加え
て反応を開始させ３０分後にＩＮＨＣｔｌｏｏｕｔを加
えて反応を終らせた。
試料を酸性とし２−プロパツール２ｍｌとヘキサン２１
ｔｔで抽出し攪拌して放置し相を分離させた。遊離脂肪
酸（ＦＦＡ）と少量の未反応基質をインプロパノ−ルー
飽和ヘキサンにとった。抽出混合物のヘキサン相を短い
シリカゲル管に移した管は未反応ＰＣを保持したがＦＦ
Ａを保持しなかった。
管排出物を直接シンチレーションびんにとシ管を２ｄの
ヘキサンで更に洗った。液体シンチレーション分光分析
によシラベル付きＦＦＡを測定した。
表…は本発明の代表化合物の抑制活性を示している。
表■ ４８５” ７８６” 来緩衝液ｐＨ９，０における活性。
本発明のこれらの化合物はまたアラキドン酸代謝作用の
調整剤の様な他の活性を示す。故に実施例５はシクロオ
キシジエナーゼを抑制しく　ｌ５ｏ＝１２ｕｍ）また実
施例７はりューコトリエン合成を抑制（Ｉｓｏ”　５　
ｕｍ　）する。
文献 １、　　Ｂｏｒｇｅａｔ　、　Ｐ、　、　Ｍ、　Ｈａｍ
ｂｅｒｇ　、およびＢ。
Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、
　２５１ニア８１６−７８１０（１９７６）。′兎のポ
リモルフオニュークレア白血球によるアラキドン酸とホ
そ−ｒ−リルイン酸の変換“。
２、　　Ｂｅ１１．Ｒ，Ｌ、、Ｄ、Ａ、Ｋｅｎｎｅｒｌ
ｙ、Ｎ、５ｔａｎｆｏｏｄａｎｄ　Ｐ、Ｗ、Ｍａｊｅｒ
ｕｓ　、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ
、。
Ｕ、Ｓ、、７６：３２３８−３２４１（１９７９）。′
ジクリセリドリパーゼ二人間小板からのアラキトネート
放出の経路゛。
３、　　Ｖａｄａｓ、　Ｐ−、とＪ、　Ｂ、　Ｈａｙ、
　　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ。
２６：　１７２１−１７２９（１９８０）“羊の集合小
板と刺戟された大食細胞からのホスフォリパーゼＡ２の
放出゛。
４、　　Ｆｒａｎｓｏｎ、　Ｒ，Ｃ，、Ｄ、Ｅｉｓｅｎ
、Ｒ，Ｊｅｓｓｅ、ａｎｄＣ，Ｌａｎｎ１．　　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｊ、、　　１８６＊６３３−６３
６（１９８０）。′カルシウムイオンにより調節された
非ステロイド性抗炎症剤による高度精製された哨乳動物
ホスファリパーゼＡ２の抑制御。
特許出願人　ニー　ニス　ヴイー ＼、−ン 手続補正書 昭和６１年１月１４日 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第２７９４１３号 ２、発明の名称 ８、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 ５、補正の対象 願書に添付の手書き明細書の浄書 ６、補正の内容

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＺとＺ＿１は各主鎖中に炭素原子３までをもち炭
    素原子合計５までをもちかつ０−１の２重結合をもつア
    ルキレン鎖を表わし； ＲはＨ又は低級アルキルを表わし； Ｒ＿１とＲ＿２は各々Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、低級ア
    ルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルキレンカ
    ルボキシ又はアルキルカルボニルを表わし； Ｒ＿３はＨ、低級アルキル、アリール又は低級アルカノ
    イルを表わし、かつ Ｘは−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ′、−Ｓ（ＣＨ＿２）＿ｎ−又は−Ｎ−（
    ＣＨ＿２）＿ｎ−を表わしｎは０又は１としまたｎ′は
    １又は２とする）で示されることを特徴とする化合物お
    よびその塩。 ２、ＺとＺ＿１が各々２炭素原子をもちかつＲがＨであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｘが−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−（但しｎ＝０又は１）
    である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｘが０である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
    。 ５、Ｚが２重結合をもつ特許請求の範囲第４項に記載の
    化合物。 ６、ＺとＺ＿１の各々が２重結合をもつ特許請求の範囲
    第４項に記載の化合物。 ７、５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メト
    キシフェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）−ヘ
    プタン−３−オン； ５−アセトキシ−１−（４−アセトキシ−３−メトキシ
    フェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）−ヘプタ
    ン−３−オン； ５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
    フェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）−６−ヘ
    プタン−３−オン； ５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
    フェニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘプタ
    −１，６−ジエン−３−オン； ７−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−ヒドロキシ
    −１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ヘ
    プタン−３−オン； ７−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−ヘキ
    シルオキシフェニル）−５−ヒドロキシ−ヘプタン−３
    −オン； ５−ベンジルオキシ−１−（４−ベンジルオキシ−３−
    メトキシフェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）
    −ヘプタン−３−オン； １−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ヒド
    ロキシ−７−（４−フェノキシフェニル）−ヘプタン−
    ３−オン； １−（４−カルボキシフェニル）−５−ヒドロキシ−７
    −（４−フェノキシフェニル）−ヘプタン−３−オン； ５−ベンジルオキシ−１−（４−クロロ−３−メトキシ
    フェニル）−７−（４−フェノキシフェニル）−ヘプタ
    ン−３−オン；および ７−（１−ベンジルインドール−５−イル）−１−（４
    −クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシヘ
    プタン−３−オンより成る群から選ばれたものである特
    許請求の範囲第１項から４項までのいづれかに記載の化
    合物。 ８、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＺとＺ＿１は各主鎖中に炭素原子３までをもち炭
    素原子合計５までをもちかつ０−１の２重結合をもつア
    ルキレン鎖を表わし； ＲはＨ又は低級アルキルを表わし； Ｒ＿１とＲ＿２は各々Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、低級ア
    ルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルキレンカ
    ルボキシ又はアルキルカルボニルを表わし； Ｒ＿３はＨ、低級アルキル、アリール又は低級アルカノ
    イルを表わし、かつＸは−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｎ′−、−Ｓ（ＣＨ＿２
    ）＿ｎ−又は−Ｎ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−を表わしｎは０
    又は１としまたｎ′は１又は２とする）で示される化合
    物又はその塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 ９、式II▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアルデヒドを式III▲数式、化学式、表等が
    あります▼III で示されるケトンと縮合条件のもとで結合させてＯＲ＿
    ３がヒドロキシである式 I ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ I で示される化合物を生成し置換反応によりＯＨをＯＲ＿
    ３で表わされる他の置換基に変えかつ任意に置換又は転
    化反応により化合物に置換基を入れまた任意に上記化合
    物の製薬上許容する塩を生成することを特徴とする式
    I をもつ化合物およびその塩の製法（式中ＺとＺ＿１は
    各主鎖中に炭素原子３までをもち炭素原子合計５までを
    もちかつ０−１の２重結合をもつアルキレン鎖を表わし
    ； ＲはＨ又は低級アルキルを表わし； Ｒ＿１とＲ＿２は各々Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、低級ア
    ルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルキレンカ
    ルボキシ又はアルキルカルボニルを表わし； Ｒ＿３はＨ、低級アルキル、アリール又は低級アルカノ
    イルを表わし、かつＸは−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｎ′−、−Ｓ（ＣＨ＿２
    ）＿ｎ−又は−Ｎ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−を表わしｎは０
    又は１としまたｎ′は１又は２とする）
JP60279413A 1984-12-13 1985-12-13 ジアリールヒドロキシアルカノンおよびアルケノン抗アレルギー剤 Pending JPS61151147A (ja)

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