JPH08269056A

JPH08269056A - スクアレンシンセターゼ阻害作用を有するキヌクリジン誘導体

Info

Publication number: JPH08269056A
Application number: JP7108934A
Authority: JP
Inventors: Takamitsu Kobayashi; 孝光小林; Akira Ishikawa; 彰石川; Kunio Tamura; 邦雄田村
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-03-29
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 1996-10-15

Abstract

(57)【要約】【構成】式（１）（式中、Ｒ_１は、置換基を有していてもよいフェニル基
を示し；Ｒ_２は、炭素数５〜９のアルキレン、炭素数５
〜９のアルケニレン、炭素数５〜９のアルキニレンを示
し；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、以下の群から選ばれる組み
合わせを示す；（Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５）＝（Ｏ，Ｈ，
Ｈ）、（ＯＣＨ_２（酸素原子がＲ_２結合），Ｈ，
Ｈ）、（ＯＣＨ_２（酸素原子がＲ_２と結合），Ｒ_４とＲ
_５が一緒になって二重結合を形成）、（存在しない，Ｏ
Ｈ，Ｈ）【効果】上記化合物は強力なスクアレンシンセター
ゼ阻害活性を有し、コレステロール低下剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キヌクリジン誘導体、
さらに詳しくは、スクアレンシンセターゼ阻害作用を有
し、スクアレン生成を抑制することにより、コレステロ
ールの生合成を抑制する新規なキヌクリジン誘導体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症及び動脈硬化症の薬物治療にコ
レステロール低下剤が用いられている。血清コレステロ
ール低下作用機序としては、コレステロール生合成阻
害、コレステロール吸収阻害、胆汁酸排泄促進等が考え
られるが、コレステロール生合成阻害剤が合理的である
と考えられる。その中でも、ロバスタチン等のＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、コレステロール低下作用が強
く、比較的副作用が少ないことから臨床上汎用されてい
る。一般式（１）で示される本発明の化合物のうち一部
の化合物は、既に、特開平４−２２６９８１号公報、Ｗ
Ｏ９３／１５０７３号公報中にも、その上位概念が示さ
れているが、具体的な実施例の記載がなく、また、何等
スクアレンシンセターゼ阻害活性に関する記載もない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来、高脂血症及び動
脈硬化症の薬物治療に用いられているＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害剤は、コレステロール生合成系の律速酵素の
一つであるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するため酵素
誘導が起こり、長期連続投与により効果が減弱する可能
性がある。また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、コレステ
ロール生合成系の上流酵素であるため、コレステロール
以外のメバロン酸由来産物、例えばイソペンテニルｔＲ
ＮＡ、ユビキノン、ドリコール等の生合成も阻害する。
ユビキノンは生体内抗酸化物質として、ドリコールは細
胞膜で糖を運搬する脂質中間体として、各々作用するも
のであるから、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤にはメバ
ロン酸由来非ステロール産物の減少による副作用も懸念
される。

【０００４】本発明の目的は、前駆物質の蓄積による副
作用の可能性を少なくし、メバロン酸由来非ステロール
産物の生成を阻害せず、より選択的にコレステロール生
合成阻害を達成するスクアレンシンセターゼ阻害作用を
有するキヌクリジン誘導体を提供することである。最
近、スクアレンシンセターゼ阻害作用を有する天然物が
発見されている（Ｓｑｕａｌｅｓｔａｔｉｎｓ：Ｍ．
Ｊ．Ｄａｗｔｏｎ、等，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４５，
６３９−６４７，１９９２およびＺａｒａｇｏｎｉｃ
ａｃｉｄｓ：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ，９０，８０−８４，１９９３）。また、合成化
合物も報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０，
２４３−２４９，１９７７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ，９８，１２９１−１２９３，１９７６、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１０４，７３７６−７３７８，１９
８２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３１，１８６９−１８７
１，１９８８、特開平１−２１３２８８、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ，３４，１９１２−１９１４，１９９１、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１３，８５２２−８５２
４，１９９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，３，
５９５−６００，１９９３、ＥＰ０５２６９３６、特
開平４−２４７０６５（ＵＳ５７３５０７）、ＵＳ
５１５７１４６、特開平３−１４８２８８（ＵＳ４０
８９７４）、ＥＰ０５３４５４６）が、殆どがピロホ
スフェート類であり、効力も充分なものではない。さら
に、これらの天然物および合成化合物は、標的臓器であ
る肝臓の肝細胞での膜透過性が低いことと生物学的利用
能が低いことが指摘されている（Ｊ．ＢｉｏｌＣｈｅ
ｍ，２６８，２４８３２−２４８３７，１９９３、Ｂｉ
ｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，３，２０２９−２０３
４，１９９３）。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、肝細胞で
の膜透過性の高い効率的な阻害剤の開発を目的として鋭
意研究を重ねた結果、一般式（１）で示される化合物が
当初の目的を達成することを見いだし本発明を完成させ
た。

【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ_１は、置換基を有していてもよ
いフェニル基を示し；Ｒ_２は、炭素数５〜９のアルキレ
ン、炭素数５〜９のアルケニレン、炭素数５〜９のアル
キニレンを示し；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、以下の群から選
ばれる組み合わせを示す；（Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５）＝
（Ｏ，Ｈ，Ｈ）、（ＯＣＨ_２（酸素原子がＲ_２と結
合），Ｈ，Ｈ）、（ＯＣＨ_２（酸素原子がＲ_２と結
合），Ｒ_４とＲ_５が一緒になって二重結合を形成）、
（存在しない，ＯＨ，Ｈ））で示される化合物または、
これらの医薬上許容される塩を提供するものである。ま
た、本発明は、これらの光学活性体も包含する。

【０００９】一般式（１）の定義中、置換基を有してい
てもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジ
ル基の置換基とは、例えば、塩素原子、フッ素原子等の
ハロゲン原子；炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状の低
級アルキル基；塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子
や炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基
で置換されていてもよいフェノキシ基、フェニルチオ
基、フェニルアミノ基、ピリジルオキシ基、ピリジルチ
オ基；などが挙げられる。

【００１０】Ｒ_１としては、３−クロロフェニル、４−
メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフ
ルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４
−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４
−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フェノキシフェ
ニル、４−（フェニルチオ）フェニル、４−（３−メチ
ルフェニルチオ）フェニル、４−（２−メチルフェノキ
シ）フェニル、４−（３−メチルフェノキシ）フェニ
ル、４−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−（３
−エチルフェノキシ）フェニル、４−（３−フルオロフ
ェノキシ）フェニル、４−（３−クロロフェノキシ）フ
ェニル、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニ
ル、４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェ
ニル、４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル、
４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル、４−
（３−ピリジルオキシ）フェニル、３−メチル−４−
（３−メチルフェノキシ）フェニル、４−（２−エチル
ブチル）フェニル、等の置換フェニルまたはフェニル、
置換または無置換ピリジル等が挙げられる。

【００１１】好ましくは、フェニル、３−クロロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニ
ル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフ
ェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フェ
ノキシフェニル、４−（フェニルチオ）フェニル、４−
（３−メチルフェノキシ）フェニル、４−（２−メチル
フェノキシ）フェニル、４−（３−フルオロフェノキ
シ）フェニル、４−（３−クロロフェノキシ）フェニ
ル、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル、４
−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル、４−
（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル、４−（４−
フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル、３−メチ
ル−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル、４−（２
−ピリジルオキシ）フェニル、５−（２−フェノキシ）
ピリジル等が挙げられ、特にフェニル、４−フルオロフ
ェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フェノキシフ
ェニル、４−（フェニルチオ）フェニル、４−（３−メ
チルフェノキシ）フェニル、４−（３−フルオロフェノ
キシ）フェニル、４−（３−クロロフェノキシ）フェニ
ル、４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル、３
−メチル−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル、４
−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル、
４−（２−ピリジルオキシ）フェニル、５−（２−フェ
ノキシ）ピリジルが好ましい。

【００１２】Ｒ_２としては、炭素数５〜９のアルキレ
ン、炭素数５〜９のアルケニレン、炭素数５〜９のアル
キニレンが好ましく、特に、炭素数５〜７のアルキレ
ン、炭素数５〜７のアルケニレンが好ましい。

【００１３】Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５としては、以下の群から
選ばれる組み合わせが好ましい。（Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５）
＝（Ｏ，Ｈ，Ｈ）、（ＯＣＨ_２（酸素原子がＲ_２と結
合），Ｈ，Ｈ）、（ＯＣＨ_２（酸素原子がＲ_２と結
合），Ｒ_４とＲ_５が一緒になって二重結合を形成）、
（存在しない，ＯＨ，Ｈ）

【００１４】本発明の化合物は、例えば、以下のように
して製造することができる。Ｒ_３がＯまたはＯＣＨ
_２（酸素原子がＲ_２と結合）である場合、一般式（１）
で示される化合物は、以下のようにして製造することが
できる。即ち、

【００１５】

【化３】

【００１６】式（２）（式中、Ｒ_１は、置換基を有して
いてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリ
ジル基を示し；Ｒ_２は、炭素数５〜９のアルキレン、炭
素数５〜９のアルケニレン、炭素数５〜９のアルキニレ
ンを示し、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホン酸エス
テル基、アリールスルホン酸エステル基を示す。）で示
される化合物に、文献（Ｐ．Ｌ．Ｓｔｏｔｔｅｒら、Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２５，２５１−２５８（１９
８７））記載の方法に従って調製した式（３）（Ｒ
_３は、ＯまたはＯＣＨ_２（酸素原子がＲ_２と結合）を示
す。）で示される化合物を不活性溶媒中塩基の存在下で
反応さることにより式（４）（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、前
記と同一の意味を示す。）で示される化合物が得られ
る。反応に用いる不活性溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
等が挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好
ましい。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等が挙げられ、特に水素化ナトリウムが好ましい。
反応温度は０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜２５℃
で、反応時間は１〜４８時間の範囲、好ましくは１２〜
２４時間で行うのがよい。

【００１７】また、式（４）で示される化合物のうちＲ
_２が炭素数５〜９のアルキレンであるものは、式（４）
で示される化合物のうちＲ_２が炭素５〜９のアルケニレ
ン、または炭素数５〜９のアルキニレンであるものを、
不活性溶媒中パラジウム炭素等の触媒の存在下、接触還
元することによっても得られる。反応に用いる不活性溶
媒としては酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン等が挙げられる。

【００１８】式（４）で示される化合物のアミン保護基
であるボランは文献（Ｐ．Ｌ．Ｓｔｏｔｔｅｒら、Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２５，２５１−２５８（１９８
７））記載の方法に従って、希薄な酸、例えば希塩酸で
処理することにより除去することができる。次いでアル
カリ性に中和した後、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル等の有機溶媒で抽出することにより式
（５）（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、前記と同一の意味を示
す。）で示される化合物を得ることができる。

【００１９】式（４）で示される化合物の製造原料とな
る式（２）で示される化合物のうち、Ｒ_２が炭素数５〜
９のアルケニレンであるものは例えば以下のようにして
製造することができる。

【００２０】

【化４】

【００２１】式（６）（Ｒ_１は、前記と同一の意味を
示す。）で示される化合物と式（７）（ｍは、３から７
の整数を示す。）で示される化合物をＨｅｃｋ反応に付
すことにより式（８）（Ｒ_１、ｍは、前記と同一の意味
を示す。）で示される化合物が得られる。Ｈｅｃｋ反応
で用いる触媒としては、例えば塩化パラジウムビストリ
フェニルホスフィンおよびヨウ化第一銅等が挙げられ
る。次いで、得られた式（８）で示される化合物を接触
還元することにより式（９）（Ｒ_１ｍは、前記と同一の
意味を示す。）で示される化合物が得られ、これをさら
にＳｗｅｒｎ酸化等により酸化することにより式（１
１）（Ｒ_１、ｍは、前記と同一の意味を示す。）で示さ
れる化合物を得る。またこの式（１１）で示される化合
物は、式（６）で示される化合物を式（１０）（ｍは、
前記と同一の意味を示す。）で示される化合物と酢酸パ
ラジウム等を用いてＨｅｃｋ反応に付すことにより得る
こともできる。

【００２２】さらに式（１１）で示される化合物をＷａ
ｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことにより式
（１２）（Ｒ_１、ｍは、前記と同一の意味を示し、Ｒ６
は炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）で示される
化合物が得られ、これを水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム等で還元して式（１
３）（Ｒ_１、ｍは、前記と同一の意味を示す。）で示さ
れるアルコールにした後、ジエチルエーテル、クロロホ
ルム、アセトニトリル等の不活性溶媒中、塩化チオニ
ル、三臭化リン、ジブロモトリフェニルホスホラン等の
ハロゲン化剤と反応させるか、ピリジン、トリエチルア
ミン等の塩基の存在下塩化パラトルエンスルホニル等で
スルホニル化することにより式（１４）（Ｒ_１、ｍ、Ｘ
は、前記と同一の意味を示す。）で示される化合物が得
られる。

【００２３】式（１）で示される化合物のうちＲ_３が存
在しないものは、例えば、以下のようにして製造するこ
とができる。

【００２４】

【化５】

【００２５】式（１５）（Ｒ_１、ｍは、前記と同一の意
味を示す。）で示される化合物を不活性溶媒中塩基の存
在下、キヌクリジン−３−オンと反応させることにより
式（１６）（Ｒ_１、ｍは、前記と同一の意味を示す。）
で示される化合物が得られる。反応に用いる不活性溶媒
としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
が挙げられ、特にテトラヒドロフランが好ましい。塩基
としては、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、臭化
エチルマグネシウム等が挙げられ、特にｎ−ブチルリチ
ウムが好ましい。反応温度は−１００〜５０℃の範囲、
好ましくは−７８〜２５℃の範囲で、反応時間は１〜４
８時間の範囲、好ましくは３〜２０時間で行うのがよ
い。ここで得られる式（１６）で示される化合物をボラ
ン複合体として精製した後、脱保護してもよい。また、
式（１６）で示される化合物を不活性溶媒中パラジウム
炭素等の触媒の存在下、接触還元することにより式（１
７）（Ｒ_１、ｍは、前記と同一の意味を示す。）で示さ
れる化合物が得られる。反応に用いる不活性溶媒として
はエタノール、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン等が挙げられる。

【００２６】式（１６）で示される化合物の製造原料と
なる式（１５）で示される化合物は例えば、以下のよう
にして製造することができる。

【００２７】

【化６】

【００２８】式（９）（Ｒ_１、ｍは、前記と同一の意味
を示す。）で示される化合物をジエチルエーテル、クロ
ロホルム、アセトニトリル等の不活性溶媒中、塩化チオ
ニル、三臭化リン、ジブロモトリフェニルホスホラン等
のハロゲン化剤と反応させるか、ピリジン、トリエチル
アミン等の塩基の存在下塩化パラトルエンスルホニル等
でスルホニル化することにより式（１８）（Ｒ_１、ｍ、
Ｘは、前記と同一の意味示す。）で示される化合物が得
られる。ここで得られた式（１８）で示される化合物を
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、リチウムアセチリド、ナトリウムアセチリド等と反
応させるか、リチウムトリメチルシリルアセチリドと反
応させた後、脱トリメチルシリル化することにより式
（１５）（Ｒ_１ｍは、前記と同一の意味を示す。）で示
される化合物が得られる。

【００２９】本発明の化合物は、酸と塩を生成し、この
ような塩は生成物の単離、精製に有益であり、医薬上許
される塩が特に有益である。用いる酸としては塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、
乳酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等が挙げられ
る。

【００３０】

【実施例】以下に、本発明化合物について、参考例、実
施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、こ
れらの例によって何ら制限されるものではない。また、
本発明化合物の有用性を示すために、本発明の代表的化
合物の薬理試験の結果を試験例に示す。

【００３１】

【参考例１】４−ヨード−３’−メチルジフェニルエーテルの合成４−ニトロ−３’−メチルジフェニルエーテル１４３．
８ｇをエタノール２１およびテトラヒドロフラン１１の
混合溶液に溶かし、この溶液に１０％パラジウム炭素１
ｇを触媒として加え、水素雰囲気下、５日間撹拌した。
触媒を濾過した後濾液を減圧濃縮し、４−アミノ−３’
−メチルジフェニルエーテルを白色固体として１２４．
７ｇ得た。次に、これを１Ｎ塩酸４．５１に溶かし、溶
液の温度が０℃以上にならないように亜硝酸ナトリウム
４７．５ｇの水溶液１２０ｍｌを滴下し、さらにヨウ化
カリウム１１４．４ｇの水溶液１２０ｍｌを加えた。室
温に戻し１時間撹拌後、６０℃でさらに１時間撹拌し
た。放冷後反応液をジエチルエーテルで抽出、亜硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン）にて精製し、４−ヨード−
３’−メチルジフェニルエーテルを無色油状物として１
３３．６ｇ得た。

【００３２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．３
３（ｓ，３Ｈ），６．７２−６．８２（ｍ，４Ｈ），
６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ）

【００３３】

【参考例２】３−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）プロパ
ナールの合成４−ヨード−３’−メチルジフェニルエーテル２７．９
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶か
し、この溶液にアリルアルコール７．８ｇ、炭酸水素ナ
トリウム１８．９ｇ、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム２５．０ｇ、酢酸パラジウム２００ｍｇを加え７０
℃で５時間撹拌した。室温に戻し水２００ｍｌを加えた
後ジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含
有ｎ−ヘキサン）にて精製し、３−（４−（３−メチル
フェノキシ）フェニル）プロパナールを無色油状物とし
て１９．９ｇ得た。

【００３４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．３
２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７
７−６．９８（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，
３Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）

【００３５】

【参考例３】エチル５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニ
ル）−２−ペンテノエートの合成６０％油性水素化ナトリウム７．３ｇを窒素雰囲気下、
乾燥テトラヒドロフラン５００ｍｌに懸濁し、この懸濁
液に氷冷下エトキシカルボニルメタンホスホン酸ジエチ
ル３７．１ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを滴下
した。次に３−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニ
ル）プロパナール１９．９ｇのテトラヒドロフラン溶液
５０ｍｌを滴下し、そのまま１時間撹拌した。室温に戻
し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後ジエチルエー
テルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサ
ン）にて精製し、エチル５−（４−（３−メチルフェ
ノキシ）フェニル）−２−ペンテノエートを無色油状物
として２３．４ｇ得た。

【００３６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２
８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３
Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７６
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，
１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−７．２２（ｍ，９Ｈ）

【００３７】

【参考例４】５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−２−
ペンテン−１−オールの合成窒素雰囲気下、−７８℃で乾燥ジクロロメタン３５０ｍ
ｌに１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−ジクロロメ
タン溶液２００ｍｌを加えた。この溶液にエチル５−
（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−２−ペン
テノエート２０ｇのジクロロメタン溶液１００ｍｌを加
え、そのまま２時間撹拌した。室温に戻しエタノールを
少量ずつ加えて反応を終了させた後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液および１０％塩酸を加えジエチルエーテルで
抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。減圧濃縮し溶媒を留去することにより、５−
（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−２−ペン
テン−１−オールを無色油状物として１７．６ｇ得た。

【００３８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．１
０−１．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７２
（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），５．５１−５．８０（ｍ，２Ｈ），６．７
７−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ３
Ｈ）

【００３９】

【参考例５】５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−２−
ペンテニルブロミドの合成５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−２−
ペンテン−１−オール１７．３ｇを乾燥アセトニトリル
１８０ｍｌに溶かし、この溶液に氷冷下トリフェニルホ
スフィンジブロミド３２．７ｇを加え、室温で一晩撹拌
した。析出した固体を濾過した後、濾液を濃縮、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン）にて精製し、５−（４−（３−メチルフェノキ
シ）フェニル）−２−ペンテニルブロミドを無色油状物
として１９．２ｇ得た。

【００４０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．
３２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ），
２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６６−５．８６
（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．
１０−７．２２（ｍ，３Ｈ）

【００４１】

【実施例１】３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２．］オクタンボラン錯体の合成６０％油性水素化ナトリウム０．４８ｇを窒素雰囲気
下、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁
し、この懸濁液に氷冷下、文献（Ｐ．Ｌ．Ｓｔｏｔｔｅ
ｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２５，２５１−２５
８（１９８７））記載の方法に基づいて調製した３−ヒ
ドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン
ボラン錯体１．４１ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ｍｌに溶かして滴下した。室温に戻して１時間
撹拌した後、再び氷冷し５−（４−（３−メチルフェノ
キシ）フェニル）−２−ペンテニルブロミド３．９８ｇ
を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かし
て滴下し、室温で一晩撹拌した。飽和食塩水を加えた後
酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）にて精製し、３−
（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−２
−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．
２．］オクタンボラン錯体を無色油状物として０．９７
ｇ得た。

【００４２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，
１Ｈ），１．９７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３２
（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．
７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−３．２
２（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），
３．８３−３．９７（ｍ，２Ｈ），５．４９−５．７９
（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．
１０−７．２２（ｍ，３Ｈ）Ｍａｓｓｍ／ｚ：３９０（Ｍ^＋）

【００４３】

【実施例２】３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２．］オクタンの合成３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２．］オクタンボラン錯体０．１９ｇをアセトン５
ｍｌに溶かし、この溶液に１０％塩酸５ｍｌを加えて室
温で２時間撹拌した。アセトンを留去した後、残った水
溶液に炭酸ナトリウムの固体を溶けなくなるまで加え、
その後飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮し溶媒を留去すること
により、３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フ
ェニル）−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２．］オクタンを無色油状物として０．１８
ｇ得た。

【００４４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６４−２．０４（ｍ，
３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４２
（ｍ，２Ｈ），２．６３−３．１６（ｍ，８Ｈ），３．
４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９９
（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．８０（ｍ，２Ｈ），６．
７５−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．２２
（ｍ，３Ｈ）Ｍａｓｓｍ／ｚ：３７７（Ｍ^＋）

【００４５】

【実施例３】３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２．］オクタン塩酸塩の合成３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２．］オクタン５０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶か
し、この溶液にｐＨが１になるまで塩化水素エタノール
溶液を加えた。減圧濃縮し溶媒を留去することにより、
３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２．］オクタン塩酸塩を白色固体として４０ｍｇ得
た。

【００４６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
８−２．４４（ｍ，１０Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．４１（ｍ，６Ｈ），
３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．００
（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．
６７−５．７９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９５
（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ），１
２．３７（ｂｓ，１Ｈ）融点：９８−１０１℃

【００４７】

【実施例４】３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
ペンチルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］
オクタンボラン錯体の合成３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２．］オクタンボラン錯体０．７５ｇをエタノール
７０ｍｌおよび酢酸エチル７０ｍｌの混合溶液に溶か
し、この溶液に１０％パラジウム炭素５０ｍｇを触媒と
して加え、水素雰囲気下、３日間撹拌した。触媒を濾過
した後濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２０％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン）
にて精製して、３−（５−（４−（３−メチルフェノキ
シ）フェニル）ペンチルオキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２．］オクタンボラン錯体を無色油状物とし
て０．４３ｇ得た。

【００４８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
３−２．２０（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−
３．２３（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２
Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ），６．７５−
６．９５（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３
Ｈ）Ｍａｓｓｍ／ｚ：３９２（Ｍ^＋）

【００４９】

【実施例５】３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
ペンチルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］
オクタンの合成３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
ペンチルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］
オクタンボラン錯体０．３８ｇを実施例２と同様に処理
することにより、３−（５−（４−（３−メチルフェノ
キシ）フェニル）ペンチルオキシ）−１−アザビシクロ
「２．２．２．］オクタンを無色油状物として０．３７
ｇ得た。

【００５０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．２
２−２．０５（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
２．５３−３．１３（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．４９
（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．
１０−７．２２（ｍ，３Ｈ）Ｍａｓｓｍ／ｚ：３７９（Ｍ^＋）

【００５１】

【実施例６】３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
ペンチルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］
オクタン塩酸塩の合成３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）
ペンチルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］
オクタン１００ｍｇを実施例３と同様に処理することに
より、３−（５−（４−（３−メチルフェノキシ）フェ
ニル）ペンチルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．
２．］オクタン塩酸塩を白色固体として７０ｍｇ得た。

【００５２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．８５（ｍ，
６Ｈ），１．９５−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．６０
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．５０
（ｍ，８Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），６．
７５−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．２２
（ｍ，３Ｈ），１２．２９（ｂｓ，１Ｈ）融点：８４−８５℃

【００５３】

【試験例】ＨｅｐＧ２細胞系を用いた薬効試験ＨｅｐＧ２細胞は、６ｗｅｌｌｐｌａｔｅを用い
て、１０％ＦＢＳを含むα−ＭＥＭ１ｍｌ中で培養
し、ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ状態に達した段階で実験に用い
た。ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ状態のＨｅｐＧ２細胞の培地
を新しいものに交換し、２４時間後に最終濃度１０ｎＭ
〜１０μＭになるよう実施例化合物のＤＭＳＯ溶液を培
地中に加え、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃、１−
１８時間インキュベートした。培地中に［^１４Ｃ］−ａ
ｃｅｔｉｃａｃｉｄｓｏｄｉｕｍｓａｌｔ溶液
（１ｍＭ／ａｓｓａｙ３７ｋＢｑ／ａｓｓａｙ）を添
加し、さらに２時間インキュベート後、培地を除いて細
胞を氷冷ＰＢＳ（＋）で３回洗浄した。１ｍｌの０．１
ＮＮａＯＨで細胞を溶解させ、溶液中に１ｍｌの０．
３２ＮＫＯＨ−８５％ＥｔＯＨを加え、８０℃、１時間
鹸化を行った。石油エーテルで不鹸化物を抽出し、ＴＬ
Ｃにより展開後、ＴＬＣプレートをＢａｓ−２０００イ
メージアナライザーを用いて解析し、コレステロールへ
の^１４Ｃの取り込みを測定した。表１に、実施例２及び
５の化合物のコレステロールの生合成の５０％阻害濃度
を示す。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【発明の効果】本発明化合物は、スクアレンシンセター
ゼ阻害活性を有し、コレステロール低下剤として有用で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ_１は、置換基を有していてもよいフェニル
基、置換基を有していてもよいピリジル基を示し；Ｒ_２
は、炭素数５〜９のアルキレン、炭素数５〜９のアルケ
ニレン、炭素数５〜９のアルキニレンを示し；Ｒ_３、Ｒ
_４、Ｒ_５は、以下の群から選ばれる組み合わせを示す；
（Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５）＝（Ｏ，Ｈ，Ｈ）、（ＯＣＨ
_２（酸素原子がＲ_２と結合），Ｈ，Ｈ）、（ＯＣＨ
_２（酸素原子がＲ_２と結合），Ｒ_４とＲ_５が一緒になっ
て二重結合を形成）、（存在しない，ＯＨ，Ｈ））で示
される化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項２】一般式（１）において、Ｒ_３が、Ｏであ
り、Ｒ_４、Ｒ_５がともに水素原子である特許請求の範囲
第１項記載の化合物または、これらの医薬上許容される
塩。
【請求項３】一般式（１）において、Ｒ_３が、ＯＣＨ_２
（酸素原子がＲ_２と結合）であり、Ｒ_４とＲ_５がともに
水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合物また
は、これらの医薬上許容される塩。
【請求項４】一般式（１）において、Ｒ_３が、ＯＣＨ_２
（酸素原子がＲ_２と結合）であり、Ｒ_４がＲ_５と一緒に
なって二重結合を形成している特許請求の範囲第１項記
載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項５】一般式（１）において、Ｒ_３が、存在しな
くて、Ｒ_４が水酸基であり、Ｒ_５が水素原子である特許
請求の範囲第１項記載の化合物または、これらの医薬上
許容される塩。
【請求項６】一般式（１）において、Ｒ_１が、ハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物または、これらの医薬上許容
される塩。
【請求項７】一般式（１）において、Ｒ_１が、炭素数１
〜６の直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基で置換され
ていてもよいフェニル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項８】一般式（１）において、Ｒ_１が、ハロゲン
原子、および／または、炭素数１〜６の直鎖または分岐
鎖状の低級アルキル基で置換されていてもよいフェノキ
シフェニル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項９】一般式（１）において、Ｒ_１が、ハロゲン
原子、および／または、炭素数１〜６の直鎖または分岐
鎖状の低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
オキシフェニル基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１０】一般式（１）において、Ｒ_１が、ハロゲ
ン原子、および／または、炭素数１〜６の直鎖または分
岐鎖状の低級アルキル基で置換されていてもよいフェノ
キシピリジル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１１】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
５〜７のアルキレン、炭素数５〜７のアルケニレン、炭
素数５〜７のアルキニレンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１２】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
５〜７のアルキレン、炭素数５〜７のアルケニレン、炭
素数５〜７のアルキニレンである特許請求の範囲第２項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１３】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
５〜７のアルキレン、炭素数５〜７のアルケニレン、炭
素数５〜７のアルキニレンである特許請求の範囲第３項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１４】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
５〜７のアルキレン、炭素数５〜７のアルケニレン、炭
素数５〜７のアルキニレンである特許請求の範囲第４項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１５】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
５〜７のアルキレン、炭素数５〜７のアルケニレン、炭
素数５〜７のアルキニレンである特許請求の範囲第５項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１６】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
７〜９のアルキレン、炭素数７〜９のアルケニレン、炭
素数７〜９のアルキニレンである特許請求の範囲第６項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１７】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
７〜９のアルキレン、炭素数７〜９のアルケニレン、炭
素数７〜９のアルキニレンである特許請求の範囲第７項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１８】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
５〜７のアルキレン、炭素数５〜７のアルケニレン、炭
素数５〜７のアルキニレンである特許請求の範囲第８項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項１９】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
５〜７のアルキレン、炭素数５〜７のアルケニレン、炭
素数５〜７のアルキニレンである特許請求の範囲第９項
記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項２０】一般式（１）において、Ｒ_２が、炭素数
５〜７のアルキレン、炭素数５〜７のアルケニレン、炭
素数５〜７のアルキニレンである特許請求の範囲第１０
項記載の化合物または、これらの医薬上許容される塩。
【請求項２１】３−（５−（４−（３−メチルフェノキ
シ）フェニル）−２−ペンテニルオキシ）−１−アザビ
シクロ［２．２．２．］オクタン、３−（５−（４−
（３−メチルフェノキシ）フェニル）ペンチルオキシ）
−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタンから選ば
れる化合物または、これらの医薬上許容される塩。