TW201710280A - 膽酸及其衍生物之製備方法 - Google Patents

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Abstract

本案係有關於一種式(I)化合物之製備方法：□或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基。

Description

膽酸及其衍生物之製備方法
本發明係關於膽酸及其衍生物之製備方法。
膽酸及膽酸衍生物用於疾病的治療及預防上是有用的。業已顯示膽酸誘生TGR5融合蛋白自細胞膜至細胞質的內化作用(Kawamata等人, 2003, J. Bio. Chem. 278, 9435)。TGR5係與cAMP的胞內積聚有關，其乃用於疾病(例如，肥胖、糖尿病及代謝症候群)的治療上具有吸引力的目標。眾多膽酸衍生物為TGR5促效劑，能夠調節TGR5媒介的疾病及病況。例如，經23-烷基取代的及經6,23-二烷基取代的鵝去氧膽酸(CDCA)衍生物，諸如6α-乙基-23(S)-甲基鵝去氧膽酸，已被報告為TGR5的強力選擇性促效劑(Gioiello, 等人, 2012, Exp. Opin. Ther. Pat. 22, 1399, Pellicciari, 等人, 2007, J. Med. Chem. 50, 4265，及Pellicciari, 等人, 2009, J. Med. Chem. 52, 7958)。
此外，多種膽酸衍生物乃法尼醇X受體(FXR)促效劑，能夠調節FXR媒介的疾病及病況(Gioiello, 等人, 2014 Curr. Top. Med. Chem. 14, 2159)。FXR乃作為控制膽酸恆定作用之膽酸感測器的一種核受體。FXR係在各種器官表現，顯示為涉及許多疾病及病況，諸如肝病、肺病、腎病、腸病、及心臟病，及涉及生物處理程序，包括葡萄糖代謝、胰島素代謝、及脂質代謝。
膽酸經常係分離自天然產生膽酸的哺乳類動物及微生物有機體。但分離自此等有機體的膽酸可能含有毒素及污染物。再者，藉使用微生物製備膽酸衍生物之方法可能導致終產物的污染。因此，需要有不含全部動物來源部分及熱原性部分的膽酸之合成製法。本案滿足此等需要。
本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)         或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含下列步驟： (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4；         (3)將4轉換成5； (4)將5轉換成肟6； (5)將肟6轉換成7； (6)將7轉換成酮8； (7)將酮8脫保護而生成酮9；； (8)烯烴化9而獲得10； (9)區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11, 其中P1 為保護基或H； (10)轉換11而獲得12, 其中P2 為保護基； (11)區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13；及 (12)脫保護及選擇性地還原13而獲得式(I)化合物。
於一個具體例中，本文描述之方法中之一或多個步驟係於流動化學條件下進行。於其它具體例中，本發明之方法中之一或多個步驟係於微波條件下進行。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(Ia)化合物之方法：(Ia)         或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，該方法包含下列步 驟： (1)立體選擇性地還原13而獲得14, 其中P1 為H或保護基及P2 為保護基； (2)將14選擇性地脫保護而獲得14a；及 (3)水解14a而生成式(Ia)化合物。
於若干具體例中，步驟2的脫保護及步驟3的水解可出現在單一步驟。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(Ib)化合物之方法：(Ib)        或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，該方法包含下列步驟： (1)區域選擇性地氧化13而獲得15, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)立體選擇性地還原15而獲得16A； (3)立體選擇性地還原16A而獲得17； (4)將17選擇性地脫保護而獲得17A；及 (5)水解17A而獲得式(Ib)化合物。
於該方法之若干具體例中，步驟4的脫保護及步驟5的水解出現在單一步驟，其中17及17A係同時被脫保護。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(Ic)化合物之方法：(Ic)        或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，該方法包含下列步驟： (1)氧化13而區域選擇性地獲得15, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)立體選擇性地還原15而獲得16B； (3)立體選擇性地還原16B而獲得18； (4)將18脫保護而獲得18A；及 (5)水解18A而獲得式(Ic)化合物。
於該方法之若干具體例中，步驟4的脫保護及步驟5的水解出現在單一步驟，其中18及18A係同時被脫保護。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)         或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含下列步驟： 立體選擇性地還原13而獲得14, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基；及 將14脫保護而獲得式(I)化合物。
於若干具體例中，立體選擇性還原包含氫化。
於若干具體例中，氫化係使用催化劑及氫氣進行。
於若干具體例中，氫化係使用催化劑及合成氣進行。於若干具體例中，氫化也可於如本文描述的流動化學條件下進行。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH， 該方法包含下列步驟：  立體選擇性地還原15而獲得16A, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基。
於若干具體例中，15至16A的立體選擇性還原包含15與三-第二丁基硼氫化鉀(K-Selectride)反應。於其它具體例中，15至16A的立體選擇性還原可於流動化學條件下進行。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)         或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH，該  方法包含下述步驟： 立體選擇性地還原16A而獲得17, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基；及         將17脫保護獲得式(I)化合物其中R1 為α-OH。
於若干具體例中，立體選擇性還原包含氫化。
於若干具體例中，氫化係使用催化劑及氫氣進行。
於若干具體例中，氫化係使用催化劑及合成氣進行。於若干具體例   中，氫化也可於如本文描述的流動化學條件下進行。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)        或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH，該  方法包含下列步驟： (1)立體選擇性地還原15而獲得16A, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)立體選擇性地還原16A而獲得17；及         將17脫保護獲得式(I)化合物其中R1 為α-OH。
於若干具體例中，15至16A的立體選擇性還原包含15與三-第二丁基硼氫化鉀(K-Selectride)反應。
於若干具體例中，16A至17的立體選擇性還原包含氫化。
於若干具體例中，氫化包含16A與催化劑及氫氣反應。
於若干具體例中，氫化係使用催化劑及合成氣進行。
選擇性地，氫化可於流動化學條件下進行。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH，該方法包含下列步驟： (1)立體選擇性地還原16A而獲得17, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)將17選擇性地脫保護而獲得17A；及 (3)將17A水解而獲得式(I)化合物其中R1 為α-OH。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH， 該方法包含下列步驟：  立體選擇性地還原15而獲得16B, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基；及          將16B脫保護獲得式(I)化合物其中R1 為β-OH。
於若干具體例中，15至16B的立體選擇性還原包含15與NaBH4 及   CeCl3 ∙7H2 O反應。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH，  該方法包含下述步驟：  立體選擇性地還原16B而獲得18,  其中P1 為保護基或H及P2 為保護基；及          將18脫保護獲得式(I)化合物其中R1 為β-OH。
於若干具體例中，立體選擇性還原包含氫化。
於若干具體例中，氫化係使用催化劑及氫氣進行。
於若干具體例中，氫化係使用催化劑及合成氣進行。
選擇性地，氫化可於流動化學條件下進行。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH， 該 方法包含下列步驟：  (1)立體選擇性地還原15而獲得16B, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)立體選擇性地還原16B而獲得18；及          將18脫保護獲得式(I)化合物其中R1 為β-OH。
於若干具體例中，15至16B的立體選擇性還原包含15與NaBH4 及CeCl3 ∙7H2 O反應。
於若干具體例中，16B至18的立體選擇性還原包含氫化。
於若干具體例中，氫化包含16B與催化劑及氫氣反應。
於若干具體例中，氫化係使用催化劑及合成氣進行。
選擇性地，氫化步驟可於流動化學條件下進行。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)，          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH，該方法包含下列步驟：  立體選擇性地還原16B而獲得18, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)將18選擇性地脫保護而獲得18A；及 (3)轉換18A獲得式(I)化合物 (1)。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)           或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為H，該方   法包含下列步驟：  (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4； (3)將4轉換成5； (4)將5轉換成肟6； (5)將肟6轉換成7； (6)將7轉換成酮8； (7)將酮8脫保護而生成酮9；； (8)烯烴化9而獲得10； (9)區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11, 其中P1 為保護基或H； (10)轉換11而獲得12, 其中P2 為保護基； (11)區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13； (12)立體選擇性地還原13而獲得14； (13)將14選擇性地脫保護而獲得14a；及 (14)水解14a而生成式(I)化合物。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)，          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH， 該方法包含下列步驟： (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4； (3)將4轉換成5； (4)將5轉換成肟6； (5)將肟6轉換成7； (6)將7轉換成酮8； (7)將酮8脫保護而生成酮9；； (8)烯烴化9而獲得10； (9)區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11, 其中P1 為保護基或H； (10)轉換11而獲得12, 其中P2 為保護基； (11)區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13； (12)區域選擇性地氧化13而獲得15； (13)立體選擇性地還原15而獲得16A； (14)立體選擇性地還原16A而獲得17； (15)將17選擇性地脫保護而獲得17A；及 (16)轉換17A獲得式(I)化合物其中R1 為α-OH。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備式(I)化合物之方法：(I)           或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH， 該方法包含下列步驟：   (1)將2轉換成3；   (2)選擇性地氧化3而獲得4；   (3)將4轉換成5；   (4)將5轉換成肟6；   (5)將肟6轉換成7；   (6)將7轉換成酮8；   (7)將酮8脫保護而生成酮9；；   (8)烯烴化9而獲得10；   (9)區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11, 其中P1 為保護基或H；  (10)轉換11而獲得12, 其中P2 為保護基； (11)區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13； (12)區域選擇性地氧化13而獲得15； (13)立體選擇性地還原15而獲得16B； (14)立體選擇性地還原16B而獲得18； (15)將18脫保護而獲得18A；及 (16)水解18A獲得式(I)化合物。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物7之方法：或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為H、α-OH、 β-OH、或側氧基，該方法包含下列步驟：   (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4；  (3)將4轉換成5；  (4)將5轉換成肟6；及  (5)將肟6轉換成7。
於另一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物4之方法，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含選擇性地氧化3成4，。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物5之方法，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含將4轉換成5，。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物8之方法，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含將7轉換成8，。
於另一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物11之方法，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基；及P1 為H或保護基，該方法包含區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11，。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物13之方法，其中：P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含區域選擇性地及立體選擇性地還原12成13，。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物14之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含氧化13成14，。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物15之方法，其中 P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地氧化13成15，。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物16A之方法，其中   P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地還原15成16A或16B，。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物18之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地還原16B成18，。
於一個態樣中，本案係有關於一種製備化合物19之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地還原15成19，。
於一個態樣中，從所揭示之方法合成的式(I)化合物係選自於由下 列  化合物所組成的組群：，，及，          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。
本案係有關於自薯蕷皂苷配基合成膽酸(BA)，薯蕷皂苷配基為豐富地存在於各種植物的一種天然類固醇皂苷素。更明確言之，本案係有關於自薯蕷皂苷配基合成鵝去氧膽酸(CDCA)及相關組成物，包括但非僅限於石膽酸(LCA)、7-側氧基-石膽酸(又稱7-酮基­石膽酸，或7-KLCA)、熊去氧膽酸(UDCA)、及其有用的中間產物。優異地，本案之合成並不仰賴微生物。據此，藉本案之方法製備的膽酸不含與從得自哺乳動物及微生物有機體的起始物料製備的膽酸有關的毒素及污染物。中間產物之分離可藉已知之純化方法進行，包括，但非限制性，管柱層析術及結晶。 合成方法
本案提供一種從化合物2(薯蕷皂苷配基)合成式(I)化合物之方法，(I)，          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為H、α-OH、  β-OH、或側氧基：。
式(I)化合物，其中R1 為a-OH或b-OH，可經氧化而獲得對應的側氧基化合物。
為求清晰，但非限制本發明之範圍，於合成方案的化學式中R1 係載明為H、α-OH、β-OH、或側氧基。
於一個具體例中，本案包含將化合物2轉換成化合物5：
於一個具體例中，化合物2轉換成化合物5係藉使用乙酐醋解來打開化合物2的螺縮酮環系而製造化合物3達成：。
於若干具體例中，化合物2的醋解可於升高壓力下未經催化進行，或於無加壓下藉酸催化或藉鹼催化進行。於一個具體例中，醋解可使用乙酐進行。於另一個具體例中，醋解可使用乙酸三氫乙酸混合酐(ATFAA)及BF3 ·OEt2 進行。於又另一個具體例中，反應可於二甲苯、二氯甲烷、或1,2-Cl2 C6 H4 及其組合中進行。當醋解經催化時，適當催化劑可包括，但非限制性，鹽酸、p-甲苯磺酸、乙醯氯、氯化鋁、辛酸、吡啶/乙醯氯、及鹽酸吡啶鎓。於一個具體例中，藉乙酐的醋解係於淨回流條件下進行或使用微波照射進行。轉換可於約100 ºC至約200ºC間之升高溫度進行，例如100 ºC、105 ºC、110 ºC、115 ºC、120 ºC、125 ºC、130 ºC、135 ºC、140 ºC、145 ºC、150 ºC、155 ºC、160 ºC、165 ºC、170 ºC、175 ºC、180 ºC、185 ºC、190 ºC、195 ºC、及200 ºC以及介於其間的任何度數增量，且例如可以維持於升高溫度直到反應完成為止。
於某些具體例中，反應可於流動化學條件下進行或實施。使用連續流動化學的優點包括合成效率及生產力、高產品品質、改良的生態永續性伴以減少廢物的產生、及較低的製程成本。使用整合式流動系統發展的方法方便製程的最佳化，允許找出最終使用在線裝置純化的目標化合物之穩健的可靠的大規模製備方法。再者，使用最終由軟體支援的在線分析裝置，可容易地控制產品結果。因此，此種手段可應用至某個範圍的不同具體例以及某個範圍的不同反應步驟，諸如，但非限制性，氧化反應、臭氧分解反應、氫化反應、還原反應、烯烴化反應等。更明確言之，諸如本文中特徵化的該等反應包括，轉換化合物2成化合物3，選擇性地氧化化合物3而獲得化合物4，轉換化合物4成化合物5，轉換化合物7成酮8，烯烴化化合物9而獲得化合物10，區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13，立體選擇性地還原化合物15而獲得化合物16A，立體選擇性地還原化合物16A成化合物17，立體選擇性地還原化合物16B而獲得化合物18。本發明涵蓋於流動化學條件下進行或實施的此等步驟中之一或多者。有些情況下，全部步驟可於流動化學條件下進行。
轉換可於超臨界條件下進行，例如CH2 Cl2 可於200o C使用。針對  涉及氫化反應之具體例，可採用所需氫及支持的催化劑，諸如鈀奈米粒子。涉及氫化或臭氧分解之具體例中可採用微反應器或毛細流動反應器。典型地由1 mm ID管路製成的微反應器可以是2、5、或10 mL體積，及流速可為0.25 mL/min至1 mL/min(及介於其間的任何增量)，反應器容積為0.07 mL至10 mL(及介於其間的任何增量)。反應溫度可於-70 °C至高達250 °C之範圍。於若干具體例中，加壓反應條件可採用高達約40巴之壓力，但可包含自大氣壓及更高壓力範圍的任何量，例如，1巴、2巴、3巴、4巴、5巴、6巴、7巴、8巴、9巴、10巴、11巴、12巴、13巴、14巴、15巴、16巴、17巴、18巴、19巴、20巴、21巴、22巴、23巴、24巴、25巴、26巴、27巴、28巴、29巴、30巴、31巴、32巴、33巴、34巴、35巴、36巴、37巴、38巴、39巴、及40巴。
於一個具體例中，反應係進行約2小時至約24小時，約4小時至約20小時，約8小時至約18小時，例如，2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時及包括介於其間的任何增量。
然後，化合物3在20(22)烯醇雙鍵選擇性地氧化而產生化合物4：。
於若干具體例中，含有化合物3的加熱反應混合物係經冷卻，及氧化係於約-20 ºC至約20 ºC之溫度進行，例如，-20 ºC、-15 ºC、-10 ºC、-5 ºC、0 ºC、5 ºC、10 ºC、15 ºC、及20 ºC以及介於其間的任何增量。氧化可使用合宜氧化劑於溶劑進行，例如，CrO3 於CH3 CO2 H。於一個具體例中，氧化可於氧化劑(例如，臭氧或有機過酸)存在下藉使用催化作用的CrO3 進行。於另一個具體例中，氧化可使用NaIO4 及RuCl3 ，接著添加H2 SO4 進行。於另一個具體例中，氧化可使用KMnO4 、NaIO4 及TEBAC進行。於另一個具體例中，氧化可使用臭氧進行。於又另一個具體例中，氧化可於乙酸乙酯、二氯甲烷、或乙酸及其組合進行。氧化劑已經添加至反應混合物之後，混合物可經加熱，例如加熱至室溫。於若干具體例中，混合物係經攪拌。於其它具體例中，反應可於如本文描述的流動化學條件下進行。
於一個具體例中，氧化反應係進行歷時約2小時至約8小時，約4小時至約6小時，例如，2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時及包括介於其間的任何增量。
然後，藉水解將化合物4轉換成化合物5：。
水解可藉鹼進行。於一個具體例中，鹼為金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)。於另一個具體例中，鹼為金屬羧酸鹽(例如乙酸鈉或乙酸鉀)。於另一個具體例中，鹼為金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)。於一個具體例中，鹼為第三級胺(例如二異丙基乙基胺或三乙基胺)。於若干具體例中，反應回流歷時約1小時至約5小時之時間，例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時及介於其間的任何增量。於某些態樣中，氫化步驟可於流動化學條件下進行。
於若干具體例中，得自化合物2的化合物5之產率可以是占化合物2之約50%至約90%，占化合物2之約60%至約70%，例如，約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%及介於其間的任何百分比增量。
於一個具體例中，反應完成之後，化合物5係經洗滌及過濾。
於一個具體例中，本案方法進一步包含將化合物5轉換成肟化合物6：。
於若干具體例中，化合物6係經由化合物5於質子性溶劑，例如，乙醇，與NH2 OH·HCl及二異丙基胺(DIPA)反應製造。於若干具體例中，混合物回流歷時約30分鐘至約3小時，約1小時至約3小時，例如，30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時及介於其間的任何增量。
於一個具體例中，含有化合物6之反應混合物係經冷卻、洗滌、及脫水。
於一個具體例中，化合物6之產率為約80%至90%。
於一個具體例中，含有化合物6之反應混合物係經洗滌及過濾。
於一個具體例中，本案方法進一步包含將化合物6轉換成化合物9：。
於若干具體例中，化合物6係通過中間產物化合物7及化合物8而轉換成化合物9：。
於若干具體例中，化合物6轉換成化合物9係於惰性氣體，例如氬氣存在下，於有機溶劑，例如THF、苯、甲苯、或吡啶中，藉化合物6與POCl3 及三甲基胺或吡啶反應進行。於若干具體例中，反應可於較低溫，例如，0 ºC，接著為較高溫例如室溫進行。於若干具體例中，反應回流歷時約1小時至約4小時，例如，約1小時、約1.5小時、約2小時、約2.5小時、約3小時、約3.5小時、約4小時及介於其間的任何增量。
於若干具體例中，含有化合物7之反應產物可通過化合物8而被轉換成化合物9，其中化合物8上的羥基保護基，乙醯基(Ac)被去除而獲得化合物9。於某些具體例中，化合物7可於流動化學條件下被轉換成化合物9。
於若干具體例中，包含化合物7之反應混合物於質子性溶劑，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、或丁醇，與鹼例如II族金屬氫氧化物，例如，KOH、LiOH、Ca(OH)2 、Mg(OH)2 或NaOH反應，及混合物回流歷時約6小時至約24小時，例如，約6小時、約6.5小時、約7小時、約7.5小時、約8小時、約8.5小時、約9小時、約9.5小時、約10小時、約10.5小時、約11小時、約11.5小時、約12小時、約12.5小時、約13小時、約13.5小時、約14小時、約14.5小時、約15小時、約15.5小時、約16小時、約16.5小時、約17小時、約17.5小時、約18小時、約18.5小時、約19小時、約19.5小時、約20小時、約20.5小時、約21小時、約21.5小時、約22小時、約22.5小時、約23小時、約23.5小時、約24小時及介於其間的任何增量。然後混合物可以非質子性溶劑萃取。於一個具體例中，非質子性溶劑為乙酸烷基酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、或乙酸丁酯。於另一個具體例中，非質子性溶劑為二烷基醚，例如，乙醚或甲基第三-丁基甲醚(MTBE)。於一個具體例中，非質子性溶劑為甲苯或CH2 Cl2 。有機層可經去除而獲得化合物9。於若干具體例中，化合物9例如使用含水的或不含水的甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、或丁醇再結晶。
於一個具體例中，本案方法進一步包含將化合物9轉換成化合物11, 其中P1 為H或保護基，接著烷化。保護基P1 為用於遮罩酸官能的適當部分，且可以是例如，烷基、苯甲基、三烷基矽烷基，或P1 與甲醯基生成　唑啉環或與進一步合成步驟為非反應性的任何其它基團生成　唑啉環。熟諳技藝人士將瞭解採用於保護羧酸而非另一種官能基，例如羥基的特定部分。保護基可以是於反應條件下為穩定/非反應性(例如，與反應中使用的化學劑為非反應性)的任何保護基。於一個具體例中，保護基係選自於烷基、苯甲基、及三烷基矽烷基。於一個具體例中，三烷基矽烷基係選自三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三-丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、及第三-丁基二苯基矽烷基(TBDPS)。於一個具體例中，保護基為苯甲基或乙基。
例如，化合物9可經烯烴化而製造化合物10，其然後經烷化而製造化合物11：。
於一個具體例中，化合物9的烯烴化涉及涵括Horner-Emmons程序的Wittig反應。於一分開具體例中，化合物9的烯烴化涉及Peterson烯烴化方法。於進一步具體例中，涉及孿二金屬衍生物(Ln M1 --CHR--M2 Ln )或親核金屬碳烯(Ln M═CHR)的有機金屬試劑可用於烯烴的製備。於有機金屬試劑中，L表示配位基及M表示金屬。於一個具體例中，金屬為釕。於某些態樣中，烯烴化可於流動化學條件下進行。
於進一步具體例中，可使用涉及添加有機金屬試劑(例如，Et-MgX，其中X為Cl、Br、或I；Et-Li)至D-環甲醯基，接著以脫水劑(例如，POCl3 )處理醇中間產物的二步驟式烯烴化。參見Giacopello, 等人, 1992, Zeitschrift fuer Naturforschung, 47, 891及Hershber, 等人, 1951, JACS, 73, 5073。
於若干具體例中，化合物9可與EtPPh3 Br進行Wittig反應，來將亞乙基插入C17位置而獲得化合物10。於若干具體例中，反應係於t-BuOK及非質子性溶劑之存在下進行，其中化合物9於非質子性溶劑，例如，THF，係逐滴添加至EtPPh3 Br、t-BuOK及THF之懸浮液，及然後回流。
於若干具體例中，反應係進行約2小時至約10小時，例如，2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時、7小時、7.5小時、8小時、8.5小時、9小時、9.5小時、10小時及介於其間的任何增量。
於若干具體例中，化合物9係於EtAlCl2 或MeAlCl2 存在下使用丙烯酸甲酯或丙酸甲酯烯烴化而獲得Wittig-烯加合化合物10。
根據具體例，反應可於減低之溫度，例如約0 ºC至約-20 ºC，例如，0 ºC、-5 ºC、-10 ºC、-15 ºC、-20 ºC、及介於其間的任何度數增量進行，及然後混合物可被加熱至較高溫度，例如，室溫。
於若干具體例中，反應係進行約24小時至約76小時，例如，24小時、25小時、26小時、27小時、28小時、29小時、30小時、31小時、32小時、33小時、34小時、35小時、36小時、37小時、38小時、39小時、40小時、41小時、42小時、43小時、44小時、45小時、46小時、47小時、48小時、49小時、50小時、51小時、52小時、53小時、54小時、55小時、56小時、57小時、58小時、59小時、60小時、61小時、62小時、63小時、64小時、65小時、66小時、67小時、68小時、69小時、70小時、71小時、72小時、73小時、74小時、75小時、76小時、及介於其間的任何增量。
於一個具體例中，本案方法進一步包含將化合物11轉換成在C3 α-的羥基上具有保護基P2 的化合物12，及區域選擇性地及立體選擇性地還原化合物12而製造化合物13。
P2 保護基乃用於遮罩羥基官能基的適當部分，其於反應條件下為穩定/非反應性(例如，與反應中使用的化學劑為非反應性)。熟諳技藝人士將瞭解採用來保護羥基而非另一個官能基，例如，羧酸的特定部分。於一個具體例中，P2 保護基係選自C1 -C6 烷氧基甲醯基、選擇性地經取代之芳基氧基甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、苯甲基、三甲基乙醯基、四氫哌喃基醚(THP)、四氫呋喃基、2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、乙氧基甲基醚(EE)、對-甲氧基苯甲基醚(PMB)、甲基硫基甲基醚、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(MMT)、或矽烷基醚。於一個具體例中，矽烷基醚係選自三甲基矽烷基醚(TMS)、三乙基矽烷基醚(TES)、三異丙基矽烷基醚(TIPS)、第三-丁基二甲基矽烷基醚(TBDMS)、及第三-丁基二苯基矽烷基醚(TBDPS)。於一個具體例中，保護基為苯甲醯基或乙醯基。
化合物12可被選擇性地還原而製造化合物13。根據具體例，C16-C17雙鍵可經還原而獲得化合物13。於若干具體例中，還原可藉於催化劑存在下化合物12的氫化達成，該催化劑為例如，鈀催化劑(例如，Pd/C)、鉑催化劑(例如，PtO2 )、鎳催化劑(例如，阮尼鎳及漆原(Urushibara)鎳)，其中之任一者可在有或無碳之存在下使用。於另一個具體例中，催化劑可於溶液中均質使用。於其它具體例中，氫化可使用催化劑及合成氣進行。於某些態樣中，還原步驟可於流動化學條件下進行。於其它態樣中，氫化步驟可於流動化學條件下進行。
於一個具體例中，本案方法進一步包含化合物13的立體選擇性還原而製造化合物14。。
根據具體例，化合物13的C5-C6雙鍵可藉氫化而被立體選擇性還原。氫化可例如於催化劑存在下進行，該催化劑為例如，鈀催化劑(例如，Pd/C)、鉑催化劑(例如，PtO2 )、鎳催化劑(例如，阮尼鎳及漆原鎳)，其中之任一者可在有或無碳之存在下使用。於一個具體例中，氫化係藉鉑於碳上催化。於另一個具體例中，催化劑可於溶液中均質使用。於另一個具體例中，氫化可使用催化劑及合成氣進行。氫化步驟可於流動化學條件下進行或實施。
然後保護基P1 及P2 可被去除而獲得LCA，一種式(I)化合物：。
於一個具體例中，化合物14被選擇性地脫保護來去除於C3位置的羥基而獲得化合物14a：。
於一個具體例中，羥基的脫保護係於酸性條件或鹼性條件下進行。於一個具體例中，脫保護係於酸性條件下使用酸，諸如HCl進行。於一個具體例中，脫保護係於鹼性條件下使用鹼，諸如金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉及氫氧化鉀)或金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉)進行。
若干具體例中，剩餘保護基係藉水解去除：。
於另一個具體例中，本案包含化合物13的區域選擇性烯丙基氧化而製造於C7位置具有酮基的化合物15：。
化合物15可被選擇地還原及所得酮可經脫保護獲得式(I)化合物，其中R1 為側氧基。
於若干具體例中，本案方法進一步包含酮基的立體選擇性還原而獲得化合物16A及/或化合物16B。於其它具體例中，本案包含C5-C6烯烴的立體選擇性還原而獲得化合物19。15至16A的還原產生於C7位置羥基的阿爾發(α)立體化學，及15至16B的還原產生於C7位置羥基的貝他(β)立體化學。於若干具體例中，還原可藉於流動化學條件下之氫化進行。
15至16A之立體選擇性還原可藉例如三-第二丁基硼氫化鉀(K-Selectride®), DIBAL或Red-Al®達成。此項還原可藉其它還原劑諸如硼氫化鋁、硼氫化鈉、或二烷基硼烷達成。反應可於惰性環境，例如氬氣環境下，於減低之溫度，例如，-78 ºC進行。三-第二丁基硼氫化鉀(K-Selectride®)例如可添加至15於非質子性溶劑之溶液，及反應可經攪拌。反應可持續歷時約1小時至約5小時，例如，1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、及介於其間之任何增量，接著加入HCl。
15至16B之立體選擇性還原可藉使用CeCl3 . 7H2 O及NaBH4 還原15達成。反應可於減低之溫度，例如，0 ºC進行，且可經攪拌，例如，歷時約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、或5小時，及然後反應混合物可被加熱至室溫及攪拌，例如，歷時約10-20小時，例如，10小時、10.5小時、11小時、11.5小時、12小時、12.5小時、13小時、13.5小時、14小時、14.5小時、15小時、15.5小時、16小時、及介於其間之任何增量。
15至19之C5-C6烯烴的立體選擇性還原可藉於質子性溶劑內於PtO2 上方於氫化下還原15達成。反應可於減低之溫度，例如，0 ºC進行，且可經攪拌，例如，歷時約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、或5小時，及然後反應混合物可被加熱至室溫及攪拌，例如，歷時約10-20小時，例如，10小時、10.5小時、11小時、11.5小時、12小時、12.5小時、13小時、13.5小時、14小時、14.5小時、15小時、15.5小時、16小時、及介於其間之任何增量。立體選擇性還原可藉氫化進行，氫化可使用催化劑及合成氣進行。於某些具體例中，還原可於流動條件下藉氫化進行。
於酮基的立體選擇性還原而獲得α或β立體化學之後，化合物16A及16B可被選擇性地還原而分別獲得化合物17或化合物18，及保護基P1 及P2 可被去除而分別獲得式(I)化合物：CDCA或UDCA。於某些具體例中，還原可於流動化學條件下藉氫化進行或實施。另外，化合物19可經選擇性地還原而獲得化合物17或化合物18：。
於一個具體例中，化合物17被選擇性地脫保護來去除於C3位置的羥基而獲得化合物17A：。
於一個具體例中，脫保護係於酸性條件或鹼性條件下進行。於一個具體例中，脫保護係於酸性條件下使用酸，諸如HCl進行。於一個具體例中，脫保護係於鹼性條件下使用鹼，諸如金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉及氫氧化鉀)或金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉)進行。
於若干具體例中，剩餘保護基係藉水解去除：。
於一個具體例中，化合物18被選擇性地脫保護來去除於C3位置的羥基而獲得化合物18A：。
於一個具體例中，脫保護係於酸性條件或鹼性條件下進行。於一個具體例中，脫保護係於酸性條件下使用酸，諸如HCl進行。於一個具體例中，脫保護係於鹼性條件下使用鹼，諸如金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉及氫氧化鉀)或金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉)進行。
於若干具體例中，剩餘保護基係藉水解去除：。
於一個態樣中，提供一種製備化合物19之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地還原15成19，。
於另一個態樣中，從所揭示之方法合成的式(I)化合物係選自於由下列所組成的組群：，，及， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。
於一個具體例中，本案方法係於高於-20 °C之溫度進行。於一個具體例中，本案方法係於約-20 °C至約150 °C之溫度進行，例如，-20 ºC、-15 ºC、-10 ºC、-5 ºC、0 ºC、5 ºC、10 ºC、15 ºC、20 ºC、25 ºC、30 ºC、35 ºC、40 ºC、45 ºC、50 ºC、55 ºC、60 ºC、65 ºC、70 ºC、75 ºC、80 ºC、85 ºC、90 ºC、95 ºC、100 ºC、105 ºC、110 ºC、115 ºC、120 ºC、125 ºC、130 ºC、135 ºC、140 ºC、145 ºC、150 ºC、及介於其間之任何增量。
於一個具體例中，本案方法係顯示於如下反應式I：
於反應式1中，式(I)化合物係以7-10-步驟式合成方法製備。化合物15係以7-步驟式合成方法使用起始物料薯蕷皂苷配基(化合物2)製備，及化合物18及19係以10-步驟式合成方法使用起始物料薯蕷皂苷配基(化合物2)製備。
於一個具體例中，本案方法製造式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%產率。於一個具體例中，本案方法製造式(I)化合物至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%產率。
於一個具體例中，本案方法製造實質上純質式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。如於本文中使用，術語「純度」係指基於業界常用的分析方法(例如，HPLC)之式I化合物的含量。純度係基於化合物的「有機」純度，而不包括水、溶劑、金屬、無機鹽等之任何量的度量。於一個具體例中，式(I)化合物之純度係藉比較HPLC的峰下面積而與參考標準的純度作比較。於一個具體例中，純度的已知標準為CDCA或相關酸的參考標準。於一個具體例中，式(I)化合物具有大於約96%之純度。於一個具體例中，式(I)化合物具有大於約98%之純度。舉例言之，合成式(I)化合物之純度為96.0%、96.1%、96.2%、96.3%、96.4%、96.5%、96.6%、96.7%、96.8%、96.9%、97.0%、97.1%、97.2%、97.3%、97.4%、97.5%、97.6%、97.7%、97.8%、97.9%、98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。舉例言之，合成式(I)化合物之純度為98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。舉例言之，合成式(I)化合物之純度為98.0%、98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。舉例言之，合成式(I)化合物之純度為98.5%、99.0%、或99.5%。於一個具體例中，純度係藉HPLC測定。
本案提供安全的且可以大規模製造式(I)化合物的高度純質式(I)化合物的合成方法。於一個具體例中，本案方法以高產率(＞80%)製造式(I)化合物且含有限的雜質。    口服配方及投藥
本案提供用於經口投予的式(I)化合物。於一個具體例中，配方係經口投予用於FXR及/或TGR5媒介的疾病及病況的預防與治療。
適用於經口投予的配方可呈分開單元提供，諸如錠劑、膠囊劑、扁囊劑(由藥師使用來遞交藥物的糯米膠囊)、口含片，各自含有預定量之一或多種式(I)化合物；呈散劑或粒劑；呈於水性液體或水性液體的溶液劑或懸浮液劑；或呈水中油型乳液劑或油中水型乳液劑。
本案之配方可藉任何合宜方法製備，典型地係以要求的比例藉由均勻地緻密地混合一或多種式(I)化合物與液體或精細分割的固體載劑或兩者，及然後，若有所需，將所得混合物成形為期望的形狀。
例如錠劑可藉將包含一或多種式(I)化合物及一或多種選擇性成分，諸如黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、或界面活性分散劑之粉末或顆粒的緻密混合物壓縮製備，或藉將粉狀活性成分與惰性液體稀釋劑的緻密混合物模壓成型製備。
舉例言之，基於個體的體重，例如，體重約50 kg至約100 kg的人類，可投予一錠或多錠來達到目標劑量濃度。
除了前文特別敘述的成分之外，本案之口服配方可包括熟諳藥學業界人士考慮有關配方類型已知的其它化學劑。適當地口服配方可包括矯味劑。
於一個具體例中，本案係有關於一或多種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物之醫藥配方，其中一或多種式(I)化合物係藉本案之方法製造。於另一個具體例中，配方係經口投予。
於一個具體例中，配方係呈錠劑劑型。於另一個具體例中，配方包含一或多種式(I)化合物及選自於微晶纖維素、乙醇酸澱粉鈉、硬脂酸鎂、塗覆材料、或膠體二氧化矽之一或多種組成分。於一個具體例中，塗覆材料為Opadry®塗覆材料。
除非另行指示，否則此處使用的全部百分比及比值係以重量計。二元體雜質的百分比係以面積百分比為基準，典型地係藉分析性HPLC加以定量。 醫藥組成物
式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物用於多種醫藥用途係有用的。式(I)化合物可使用在FXR及/或TGR5媒介的疾病及病況的預防或治療方法。於一個具體例中，疾病或病況係選自膽道閉鎖、膽汁鬱積性肝病、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎、酒精性肝病、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、進行性纖維化所致之肝損傷、肝纖維化、及心血管病包括動脈粥腫硬化、動脈硬化、高膽固醇血症、及高脂血症。於一個具體例中，式(I)化合物可用於降低三酸甘油酯及/或提高高密度脂蛋白(HDL)之方法。式(I)化合物的其它功效包括降低鹼性磷酸酶(ALP)、膽紅素、ALT、AST、及GGT。於一個具體例中，本案係有關於包含一或多種式(I)化合物及其醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物，其中該等一或多種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物係藉本案之方法製造。
於一個具體例中，化合物或醫藥組成物係經口、經腸道外、或經局部投予。於一個具體例中，化合物或醫藥組成物係經口服投予。
於一個具體例中，本案係有關於一種於患有膽汁鬱積病況的個體抑制纖維化的方法，該方法包含對該個體投予有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥組成物，其中該等一或多種式(I)化合物係藉本案之方法製造。於一個具體例中，本案係有關於一種於非患有膽汁鬱積病況的個體抑制纖維化的方法，該方法包含對該個體投予有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥組成物，其中該等一或多種式(I)化合物係藉本案之方法製造。於一個具體例中，纖維化係出現在其中表現FXR的器官。
於一個具體例中，膽汁鬱積病況係定義為鹼性磷酸酶、7-麩胺醯基轉肽酶(GGT)、及5'核苷酸酶的血清濃度異常升高。於另一個具體例中，膽汁鬱積病況係進一步定義為呈現至少一種臨床症狀。於另一個具體例中，症狀為搔癢(搔癢病)。於另一個具體例中，纖維化係選自於由肝纖維化、腎纖維化、及腸纖維化所組成的組群。於另一個具體例中，膽汁鬱積病況係選自於由原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、藥物誘發膽汁鬱積、遺傳性膽汁鬱積、及妊娠之肝內膽汁鬱積所組成的組群。於另一個具體例中，個體係未患有與選自於由下列所組成的組群之疾病或病況關聯的膽汁鬱積病況：原發性肝及膽管癌、轉移癌、敗血病、慢性全腸道外營養、囊性纖維化、及肉芽腫性肝病。
於一個具體例中，個體係患有與選自於由下列所組成的組群之疾病關聯的肝纖維化：B型肝炎；C型肝炎；寄生蟲性肝病；移植後細菌性、病毒性與真菌性感染；酒精性肝病(ALD)；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；由methotrexate、isoniazid、oxyphenistatin、甲基多巴(methyldopa)、chlorpromazine、tolbutamide或amiodarone誘發的肝病；自體免疫性肝炎；肉樣瘤病；威爾森氏病(Wilson's disease)；血色素沈著病；古屈氏病(Gaucher's disease)；III、IV、VI、IX及X型肝醣儲存病；α1 -抗胰蛋白酶缺陷；齊威吉症候群(Zellweger syndrome)；酪胺酸血症；果糖血症；半乳糖血症；巴奇症候群(Budd-Chiari syndrome)關聯的血管紊亂、靜脈阻塞病、或門脈血栓；及先天性肝纖維化。
於一個具體例中，個體患有與選自於由克隆氏病、潰瘍性大腸炎、放射線照射後大腸炎、及顯微性大腸炎所組成的組群中之疾病相關聯的腸纖維化。
於一個具體例中，個體患有與選自於由下列疾病所組成的組群的疾病相關聯的腎纖維化：糖尿病性腎病變、高血壓性腎硬化、慢性腎小球腎炎、慢性移植性腎小球病變、慢性間質性腎炎、及多囊性腎病。 定義
「治療」包括任何效果，例如，減少、降低、調控、或消弭，結果導致病況、疾病、病症等的改進。疾病狀態的「治療」或「處理」包括：抑制疾病狀態，亦即，中止疾病狀態或其臨床症狀的發展；或緩解疾病狀態，亦即，造成疾病狀態或其臨床症狀的暫時性或永久性退行。
「預防」疾病狀態包括於可能已暴露於疾病狀態或好發疾病狀態但尚未經驗或顯示疾病狀態的症狀的個體，使得疾病狀態的臨床症狀不會發展。
「疾病狀態」表示任何疾病、病症、病況、症狀、或適應症。
如於本文中使用，術語「約」或「約略」等當連同一個數值使用時，可包括大於或小於該術語指稱的或相關的數值之一定範圍的數值。舉例言之，該範圍可包括落入於該術語指稱的或相關的數值之小於10%至大於10%，小於9%至大於9%，小於8%至大於8%，小於7%至大於7%，小於6%至大於6%，小於5%至大於5%，小於4%至大於4%，小於3%至大於3%，小於2%至大於2%，小於1%至大於1%的數值。舉例言之，「約5」可包括4.5至5.5、4.55至5.45、4.6至5.4、4.65至5.35、4.7至5.3、4.75至5.25、4.8至5.2、4.85至5.15、4.9至5.1、或4.95至5.05的數值。
如於本文中使用，術語「有效量」係指當以適當劑量投藥時產生急性治療效果或慢性治療效果的一或多種式(I)化合物(例如，FXR活化配合基)之用量。效果包括疾病/病況(例如，肝、腎、或腸的纖維化)及相關併發症的症狀、病癥、及潛在病理的預防、矯正、抑制、或逆轉直到任何可檢測的程度。
「治療有效量」表示當投予哺乳動物用於治療疾病時，足夠執行此種疾病之治療的一或多種式(I)化合物的用量。「治療有效量」將根據疾病及其嚴重度及欲治療的哺乳動物之年齡、體重等而改變。
治療有效量之式(I)化合物可與醫藥上可接受之載劑配方用來投予人類或動物。因此，式(I)化合物或其配方例如可經由口服、腸道外、或局部途徑投藥來提供有效量之化合物。於替代具體例中，依據本案製備的式(I)化合物可用於塗覆或浸漬醫療裝置，例如，支架。
本案也涵蓋經同位素標記的式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其係與本案化學式及後文中引述者相同，但實際上一或多個原子係由具有與自然界最常見的原子量或質量數不同的原子量或質量數的原子所置換。可摻混入式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氟之同位素，諸如3 H、11 C、14 C、及18 F。
由於製備上容易及可檢測性，故可使用氚化，亦即，3 H及碳-14，亦即14 C同位素。又復，使用較重的同位素諸如氘，亦即2 H取代，由於較高代謝安定性故能夠獲得某些治療優勢，例如增高的活體內半生期或減低劑量需求，及因而可使用在某些情況下，經同位素標記的式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物通常可經由以方便易得的經同位素標記的試劑取代非經同位素標記的試劑，進行於反應圖中及/或於本案實例中揭示的程序而予製備。然而，熟諳技藝人士將瞭解並非全部同位素皆可經由非經同位素標記試劑的取代而予涵括。於一個具體例中，式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物係非經同位素標記。於一個具體例中，氘化式(I)化合物用在生物分析試驗是有用的。於另一個具體例中，式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物係經放射性標記。
「溶劑合物」表示含有化學計算量或非化學計算量的溶劑之溶劑加成形式。式(I)化合物具有將固定莫耳比的溶劑分子捕捉於結晶固態，因而形成溶劑合物的傾向。若溶劑為水，則形成的溶劑合物為水合物，而當溶劑為醇時，形成的溶劑合物為醇合物。水合物係經由一或多個分子的水組合其中該水可保持其分子態為H2 O的物質中之一者而生成，此種組合能生成一或多種水合物。此外，本案化合物，例如，化合物之鹽類，可呈水合或未水合(無水)形式存在，或呈與其它溶劑分子的溶劑合物存在。水合物之非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如於本文中使用，「醫藥上可接受之鹽類」係指本案化合物之衍生物其中該親代化合物係藉製造其酸鹽或鹼鹽加以改性。醫藥上可接受之鹽類的實例包括，但非限制性，鹼性殘基諸如胺類之無機酸鹽類或有機酸鹽類；酸性殘基諸如羧酸類之鹼鹽類或有機鹽類；及其類。醫藥上可接受之鹽類包括例如從無毒無機酸類或無毒有機酸類生成的親代化合物之習知無毒鹽類或第四銨鹽類。舉例言之，此等習知無毒鹽類包括，但非限制性，從選自於下列中之無機酸類及有機酸類衍生者：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、伸乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醛酸、乙醛醯基對胺基苯胂酸、己基間苯二酸、肟酸(hydrabamic acid)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳二酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、巴姆酸(pamoic acid)、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸(subacetic acid)、丁二酸、胺基磺酸、胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸、及常見的胺基酸類，例如，甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。
醫藥上可接受之鹽的其它實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、桂皮酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、己二烯二酸、及其類。本案也涵蓋當存在於親代化合物中的酸性質子係由金屬離子，例如，鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子置換時所生成的鹽類；或與有機鹼諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等配位時所生成的鹽類。
如於本文中定義，例如，於術語「膽酸代謝產物」中之術語「代謝產物」係指本文描述化合物的葡萄糖醛酸化及硫酸化衍生物，其中一或多個葡萄糖醛酸部分或硫酸部分係鏈接至如本文描述的膽酸化合物。葡萄糖醛酸部分可透過與膽酸化合物之羥基(例如，3-羥基及/或7-羥基)的糖苷鍵結而鏈接至膽酸化合物。膽酸化合物之硫酸化衍生物可透過羥基(例如，3-羥基及/或、7-羥基、12-羥基、及/或15-羥基)的硫酸化生成。膽酸代謝產物的實例包括，但非限制性，本文描述之膽酸化合物的3-O-葡萄糖醛酸苷、7-O-葡萄糖醛酸苷、3-O-7-O-葡萄糖醛酸苷，及本文描述之膽酸化合物的3-硫酸酯、7-硫酸酯、及3,7-二硫酸酯。
含氮之本案化合物可藉使用氧化劑(例如，3-氯過氧基苯甲酸(m-CPBA)及/或氫過氧化物)處理來轉換成N-氧化物而獲得其它本案化合物。因此，當價數及結構式許可時，全部所示的及所請求的含氮化合物被考慮為包括所示化合物及其N-氧化物衍生物(其可標記為N®O或N+ -O- )兩者。又復，於其它情況下，本案化合物中之氮可被轉換成N-羥基化合物或N-烷氧基化合物。舉例言之，N-羥基化合物可經由親代胺藉氧化劑諸如m‑CPBA的氧化製備。當價數及結構式許可時，全部所示的及所請求的含氮化合物也被考慮為涵蓋所示化合物及其N-羥基(亦即，N-OH)衍生物及N-烷氧基(亦即，N-OR，其中R為經取代之或未經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯基、C1 -C6 炔基、3-14-員碳環或3-14-員雜環)衍生物兩者。
於本案中，於若干情況下，為求方便，化合物的結構式表示某種異構物，但本案包括全部異構物，諸如幾何異構物、基於非對稱碳的光學異構物、立體異構物、互變異構物、及其類。
「同分異構性」表示具有相同分子式但其原子的鍵結順序不同或其原子的空間排列不同的化合物。其原子的空間排列不同的異構物定名為「立體異構物」。非為彼此的鏡像的立體異構物定名為「非對映立體異構物」或「非對映異構物」，及其為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物定名為或「對映異構物」或偶爾稱作光學異構物。含有具有相反對掌性的等量個別對映異構形式之混合物被稱作「外消旋混合物」。
鍵結至四個不同取代基的碳原子定名為「對掌中心」。
「對掌異構物」表示具有至少一個對掌中心的化合物。具有多於一個對掌中心的化合物可呈個別非對映異構物或呈非對映異構物之混合物存在，定名為「非對映異構混合物」。當存在有一個對掌中心時，立體異構物可藉該對掌中心的絕對組態(R或S)加以特徵化。絕對組態係指附接至對掌中心的該等取代基的空間排列。所考慮的附接至對掌中心的該等取代基係根據Cahn、Ingold及Prelog的順序法則評級。(Cahn 等人., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；errata 511；Cahn 等人., Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (倫敦), 612；Cahn 等人., Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
「幾何異構物」表示因妨礙環繞雙鍵的旋轉而存在的非對映異構物。此等組態係以字首順及反、或Z及E的名稱加以區別，其指示根據Cahn-Ingold-Prelog法則，該等基團係位在雙鍵的同側上或反側上。
又復，本案中討論的結構式及其它化合物包括其全部滯轉異構物。「滯轉異構物」乃其中兩種異構物的該等原子於空間係差異排列的一型立體異構物。滯轉異構物係因妨礙大型基團環繞中心鍵的旋轉造成旋轉受限制而存在。此等滯轉異構物典型地係呈混合物存在，然而，由於晚近色層分析技術的進展結果，已經可能在選定的情況下分開兩種滯轉異構物之混合物。
「互變異構物」為平衡存在且容易從一種異構形轉變成另一種異構形的二或多種結構異構物中之一者。此種轉變結果導致氫原子的正規遷移伴隨著相鄰共軛雙鍵的交換。互變異構物係呈於溶液中之互變異構集合的混合物存在。於固態形式中，通常主要為一種互變異構物。於其中互變異構化為可能的溶液中，將達到該等互變異構物的化學平衡。互變異構物的確切比值取決於數項因素，包括溫度、溶劑及pH。藉互變異構化可交互轉變的互變異構物之概念稱作互變異構現象。常見的互變異構對為：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環系環中之醯胺酸-醯亞胺酸互變異構現象(例如，於核鹼基中諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶)、胺-烯胺、及烯胺-烯胺。可能的各種類型之互變異構現象中常見觀察到兩種。於酮-烯醇互變異構現象中出現電子及氫原子的同時移位。環-鏈互變異構現象係因糖鏈分子內的醛基(-CHO)與相同分子的羥基(-OH)中之一者反應而使得其獲得如葡萄糖所展示的環系(環狀)形式。須瞭解本案化合物可被描繪為不同的互變異構物。也須瞭解當化合物具有互變異構型時，全部互變異構型皆意圖涵括於本案之範圍內，及化合物之命名並不排除任何互變異構型。
如本文中使用，術語「胺基酸軛合物」係指本案化合物與任何合宜胺基酸之軛合物。牛磺酸(NH(CH2 )2 SO3 H)、甘胺酸(NHCH2 CO2 H)、及肌胺酸(N(CH3 )CH2 CO2 H)為胺基酸軛合物之實例。合宜的化合物之胺基酸軛合物具有於膽汁內或腸液內之完整性提升的額外優點。合宜胺基酸並不限於牛磺酸、甘胺酸、及肌胺酸。本案涵蓋本案化合物之胺基酸軛合物。
「醫藥組成物」為呈適合投予個體之形式的含有一或多種式(I)化合物的配方。於一個具體例中，醫藥組成物為散裝或單位劑型。優異地將組成物配方成容易投藥且劑量一致的單位劑型。如本文中使用，單位劑型係指適合用於欲治療個體作為單位劑量的實體分開單位；各個單位含有經計算可產生期望療效的預定量之活性劑聯結需要的醫藥載劑。本案之單位劑型的規格係由活性劑的獨特特性及欲達成的特定療效決定，且直接取決於該等特性及療效，及將此種活性劑混料用於個體的治療業界所特有的限制。
單位劑型為多種形式中之任一者，例如，膠囊劑、IV袋、錠劑、噴霧劑吸入器上的單一泵浦、或小瓶。於單位劑量組成物中的一或多種式(I)化合物奧貝膽酸(obeticholic acid)(例如，CDCA，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物之配方)的數量為有效量且依據涉及的特定處理而異。熟諳技藝人士將瞭解取決於病人的年齡及病況，偶爾需要對劑量作例行性變更。劑量也將取決於投予途徑。預期可有多種途徑，包括口服、經肺、經直腸、經腸道外、經皮、皮下、靜脈、肌肉、腹內、吸入、經頰、舌下、胸膜內、髓鞘內、鼻內等。本案化合物之局部投予或經皮投予用的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊膏劑、乳膏劑、洗劑、膠漿劑、溶液劑、貼片、及吸入劑。於一個具體例中，式(I)化合物係於無菌條件下混合醫藥上可接受之載劑，及混合需要的任何保藏劑、緩衝劑、或推進劑。
一個「個體」包括哺乳動物，例如，人類、伴侶動物(例如，狗、貓、鳥等)、農場動物(例如，牛、羊、豬、馬、禽鳥等)及實驗動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠、鳥等)。於一個具體例中，個體為人類。於一個具體例中，個體為人類孩童(例如約50 kg至約100 kg)。於一個具體例中，人類孩童已經接受Kasai手術，其中當孩童先天沒有膽管或出生時膽道完全閉鎖時，Kasai手術有效地給該等孩童提供功能性膽管。
如本文中使用，用語「醫藥上可接受的」係指該等化合物、材料、組成物、載劑、及/或劑型，其於明智合理的醫療判斷範圍內，係適合用來與人類及動物的組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應、或其它問題或併發症，且有相稱的合理的效益/風險比。
如本文中使用，術語化合物之「醫藥上可接受之鹽」表示醫藥上可接受的且具有親代化合物的期望藥理活性之鹽。
「醫藥上可接受之賦形劑」表示用於製備醫藥組成物為有用的，通常為安全、無毒且既非生物上不合所需也非其它方面不合所需的賦形劑，及包括獸醫使用上以及人類醫藥使用上為可接受之賦形劑。如於本說明書及申請專利範圍中使用「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此種賦形劑兩者。
雖然可能未經任何配方而直接投予本案化合物，但式(I)化合物通常係呈包含醫藥上可接受之賦形劑及一或多種式(I)化合物的醫藥配方劑型投予。此等配方可藉多種途徑投予，包括口服、頰用、經直腸、鼻內、經皮、皮下、靜脈、肌肉、及鼻內。
於一個具體例中，式(I)化合物可經皮投予。為了經皮投藥，需要經皮輸送裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可用來以受控用量連續地或不連續地輸注本案化合物。用於藥劑輸送的經皮貼片的組成及使用乃業界眾所周知。例如參考美國專利案第5,023,252號。此等貼片可經建構用於藥劑的連續輸送、脈衝式輸送、或應需輸送(on demand delivery)。
「纖維化」係指涉及組織內或器官內過量纖維結締組織，例如，瘢痕組織發展的病況。此種瘢痕組織的生成可能回應於因疾病、外傷、化學中毒等造成器官感染、發炎、或受傷而出現。纖維化可能發生於多種不同的組織及器官，包括肝、腎、腸、肺、心、等。
如本文中使用術語「抑制」或「抑制作用」係指在疾病或病況的發展或進行上的任何可檢測的正面效果。此種正面效果可包括疾病或病況的的至少一個症狀或病癥出現的延遲或防止，症狀或病癥的緩和或逆轉，及症狀或病癥進一步惡化的減慢或阻止。
如本文中使用「膽汁鬱積病況」係指其中從肝臟分泌膽汁受妨礙或受阻的任何疾病或病況，可能出現在肝臟或出現在膽管。肝內膽汁鬱積及肝外膽汁鬱積乃兩型膽汁鬱積病況。肝內膽汁鬱積(出現在肝臟內部)最常見於原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、敗血病(全身性感染)、急性酒精性肝炎、藥物中毒、全腸道外營養(經靜脈餵食)、惡性腫瘤、囊性纖維化、及妊娠。肝外膽汁鬱積(出現在肝臟外部)可能因膽管腫瘤、狹窄、囊腫、憩室、總膽管內結石生成、胰炎、胰腫瘤、或假性囊腫、及附近器官因團塊或腫瘤所致之壓迫所引起。
膽汁鬱積病況的臨床症狀及病癥包括：搔癢(搔癢病)、倦怠、皮膚黃疸或眼睛黃疸、無法消化某些食物、噁心、嘔吐、灰白糞便、深色尿、及右上象限腹痛。患有膽汁鬱積病況的病人可根據一組標準臨床實驗室試驗加以診斷及臨床追蹤，包括病人的血液血清內的鹼性磷酸酶、γ-麩胺醯基轉肽酶(GGT)、5'核苷酸酶、膽紅素、膽酸類、及膽固醇之濃度的度量值。一般而言，若全部三種診斷標記-鹼性磷酸酶、GGT、及5'核苷酸酶的血清濃度考慮為異常升高，則病人被診斷為患有膽汁鬱積病況。取決於測試方案，此等標記的正常血清濃度可依不同實驗室及不同程序而變化至某個程度。因此，基於特定實驗室及測試程序，醫生將能確定針對各個標記何者為異常升高的血中濃度。舉例言之，患有膽汁鬱積病況的病人通常具有血液中大於約125 IU/L鹼性磷酸酶，大於約65 IU/L GGT，及大於約17 NIL 5'核苷酸酶。因血清標記濃度的變異性，故除了前述症狀中之至少一者，諸如搔癢(搔癢病)之外，膽汁鬱積病況可基於此等三個標記的異常濃度加以診斷。
術語「器官」係指已分化的結構(例如心、肺、腎、肝、等)，其係由細胞及組織組成且在生物體內發揮某種特定功能。本術語也涵蓋發揮功能或於某個活動協同合作的身體部分(例如，組成視覺器官的眼睛及相關結構)。術語「器官」進一步涵蓋潛在地能夠發育成完整結構(例如，肝臟的一葉，或一區塊)的已分化的細胞及組織的任何部分結構。
本文引用的全部揭露文獻及專利文件皆係爰引於此並融入本說明書之揭示，如各個此等揭露文獻或文件係特別地及個別地指示用來爰引於此並融入本說明書之揭示般。揭露文獻及專利文件的引述並非意圖為承認任一者為相關先前技術，也非承認有關其內容或日期。現在已經藉由書面說明描述本案，熟諳技藝人士將瞭解本案可於多種具體例實施，及前文詳細說明部分及後文實例係用於例示性目的而非限制如下申請專利範圍。
除非上下文另行明白指示，否則於本說明書中，單數形也包括複數。除非另行界定，否則本文使用的全部技術術語及科學術語具有如本案所屬業界的熟諳技藝人士通常瞭解的相同定義。一旦有矛盾爭議時，以本說明書為主。 實施例
下列實施例意圖例示本發明之某些具體例，但並非舉例證明本發明之完整範圍。         實施例1：自薯蕷皂苷配基合成LCA   3b-乙醯氧基-5,16-孕固二烯-20-酮(5)
薯蕷皂苷配基2 (22 g，53.06 mmol)於乙酐(Ac2 O) (100 ml)之懸浮液回流2小時。沈澱經過濾及自甲醇再結晶。如此所得黃色固體溶解於乙酐(100 mL)及以水(8 mL)及乙酸(75 mL)稀釋。混合物冷卻至0 °C及然後以1小時時間逐滴添加CrO3 (15.9 g，159 mmol)於乙酸(50 ml)之溶液。添加之後，讓溶液溫熱至室溫及又攪拌5小時。然後加入AcONa (13 g，159 mmol)於水(50 mL)，及混合物回流3小時。反應混合物冷卻至室溫及傾倒入冰水中而獲得沾黏性固體。粗產物藉急速層析術純化(洗提劑：石油醚/AcOEt自100:0 (v/v)至80:20 (v/v)而獲得3b-乙醯氧基-5,16-孕固二烯-20-酮(5) (12.86 g，36.08 mmol，68%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.99 (s, 3H, 18-CH3 ), 1.19 (s, 3H, 19-CH3 ), 2.01 (s, 3H, 3-CO2 CH3 ), 4.54-4.56 (m, 1H, 3a-CH), 5.38 (d, 1H, 6-CH), 6.4 (m, 1H, 16-CH).13 C-NMR (CDCl3 , 100.6 MHz): 12.8, 15.2, 16.7, 20.9, 21.3, 29.0, 32.0, 34.2, 34.7, 35.1, 35.4, 35.5, 39.5, 40.5, 46.2, 55.4, 78.6, 122.9, 142.3, 144.5, 170.5, 196.3.  3b-乙醯氧基-5,16-孕固二烯-20-肟(6)
於化合物5 (2.50 g，7.0 mmol)於乙醇(15 mL)之懸浮液內，循序添加     二異丙基胺(DIPA，5.2 mL)及羥基胺鹽酸鹽(0.98 g，14.0 mmol)，及所得混合物回流1.5小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物溶解於CH2 Cl2 及以H2 O及鹽水洗滌。有機相以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。粗產物於短二氧化矽墊上過濾(洗提劑：石油醚/Et2 O自100:0 v/v至80:20 v/v)獲得3β-乙醯氧基-5,16-孕固二烯-20-肟(6) (11.35 g，30.55 mmol，87%)呈白色固體。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.63 (s, 3H, 18-CH3 ), 1.02 (s, 3H, 19-CH3 ), 2.02 (s, 3H, 3-CO2 CH3 ), 2.19 (s, 3H, 21-CH3 ), 4.61 (m, 1H, 3a-CH), 5.38 (d, 1H, 6-CH), 6.4 (m, 1H, 16-CH). 去氫表雄固酮(9)
於3β-乙醯氧基-5,16-孕固二烯-20-肟(6) (10 g，26.92 mmol)於新鮮蒸餾吡啶(250 mL)之溶液內，於0 °C加入POCl3 (10 g，65.22 mmol)及所得混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌3小時。反應混合物傾倒入冰水中及所得橙色懸浮液以CH2 Cl2 萃取。有機相以H2 O、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。如此所得黃色固體於5% (w/v) NaOH於甲醇(100 mL)回流12小時。然後混合物以乙酸乙酯萃取，及有機層於減壓下蒸發。粗產物藉急速層析術純化(洗提劑：石油醚/Et2 O自100:0 (v/v)至70:30 (v/v)獲得去氫表雄固酮(9) (5.01 g，17.37 mmol，64%)呈白色固體。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.90 (s, 3H, 18-CH3 ), 1.04 (s, 3H, 19-CH3 ), 3.52-3.54 (m, 1H, 3a-CH), 5.38 (d, 1H, 6-CH).13 C-NMR (CDCl3 , 100.6 MHz): 13.2, 19.4, 20.4, 21.8, 30.8, 37.2, 31.5 (2x), 31.6, 35.8, 36.7, 42.2, 47.5, 50.3, 51.8, 71.4, 120.8, 141.3, 221.3. (Z)-3b-羥基-孕固-5, 17(20)-二烯(10)
於溴化乙基三苯基鏻(26.07 g，70.21 mmol)於新鮮蒸餾THF (100 mL)之懸浮液內，於氬氣環境下於室溫以15分鐘時間逐滴添加1 M  t-BuOK於無水THF (65 mL，65 mmol)之溶液。橙色懸浮液於室溫攪拌3小時，及然後以15分鐘時間逐滴添加去氫表雄固酮(9) (5 g，17.34 mmol)於新鮮蒸餾THF (50 mL)之溶液，及混合物回流5小時。反應混合物以250 mL之3 N HCl處理及以CH2 Cl2 萃取。有機相以H2 O及鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。粗產物褐色油於二氧化矽墊上過濾(洗提劑：石油醚/Et2 O自100:0 (v/v)至70:30 (v/v)獲得(Z)-3b-羥基-孕固-5,17(20)-二烯(10) (4.79 g，15.95 mmol，92%)呈白色非晶形固體。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.90 (s, 3H, 18-CH3 ), 1.03 (s, 3H, 19-CH3 ), 3.51-3.54 (m, 1H, 3-CH), 5.14 (q, J= 7.2 Hz, 1H, 20-CH), 5.36 (d, J= 4.9 Hz, 1H, 6-CH).13 C-NMR (CDCl3 , 100.6 MHz): 13.1, 16.6, 19.3, 21.2, 24.4, 31.4 (2x), 31.6, 31.7, 36.5, 37.0, 37.2, 42.2, 44.0, 50.1, 56.5, 71.7, 113.4, 121.5, 140.7, 150.2. 3b-羥基-膽-5, 16-二烯-24-酸乙酯(11)
於丙烯酸乙酯(2.4 mL，22.96 mmol)於新鮮蒸餾CH2 Cl2 (100 mL)之溶液內，於氬氣環境下於-10 °C以15分鐘時間逐滴添加1.8 M二氯化乙基鋁於甲苯(16.6  mL，49.94 mmol)之溶液。15分鐘後，於-10 °C以15分鐘時間逐滴添加(Z)-3b-羥基-孕固-5,17(20)-二烯(10) (3 g，9.98 mmol)於新鮮蒸餾CH2 Cl2 (30 mL)之溶液。30分鐘後，移開冷卻浴及反應混合物於室溫攪拌3日。反應混合物以H2 O淬熄及以CH2 Cl2 萃取。有機相以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉急速層析術純化(洗提劑：石油醚/Et2 O自100:0 v/v至80:20 v/v)而獲得3b-羥基-膽-5, 16-二烯-24-酸乙酯(11) (3.2 g，7.98 mmol，80%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.78 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.98-1.06 (m, 6H, 19-CH3 + 21-CH3 ), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 3.50-3.54 (m, 1H, 3a-CH), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 5.33 (s, 1H, 16-CH), 5.36 (d, J= 4.9 Hz, 1H, 6-CH).13 C-NMR (CDCl3 , 100.6 MHz): 14.2, 16.0, 19.3, 20.8, 21.9, 30.6, 31.1, 31.2, 31.6 (2x), 31.9, 32.5, 35.0, 36.7, 37.2, 42.3, 46.9, 50.7, 57.3, 60.2, 71.7, 121.3, 121.5, 141.0, 159.4, 174.0. 3a-苯甲醯基氧基-膽-5-烯-24-酸乙酯(13)
於PPh3 (2.0 g，7.6 mmol)於新鮮蒸餾THF (60 mL)之懸浮液內，於氬氣環境下於0 °C添加DIAD (1.7mL，7.6mmol)。混合物於此種溫度攪拌30分鐘，及然後以10分鐘時間逐滴添加3b-羥基-膽-5, 16-二烯-24-酸酯(11) (2 g，5mmol)於新鮮蒸餾THF (30 mL)之溶液。15分鐘後，於0 °C以10分鐘時間逐滴添加苯甲酸(1.6 g，13.11 mmol)於新鮮蒸餾THF (50 mL)之溶液。溶液從淡黃色轉換成有色。讓反應混合物溫熱至室溫及又攪拌6小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物溶解於CH2 Cl2 及以H2 O、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。如此所得的粗產物油溶解於AcOEt (100 mL)及於5% Pt/C (700 mg)存在下於巴爾裝置於25 psi氫化2小時。反應混合物於矽藻土墊上過濾及於減壓下濃縮。粗產物係藉急速層析術純化(環己烷/Et2 O自100:0至80:20 v/v)獲得3a-苯甲醯基氧基-膽-5-烯-24-酸乙酯(13) (2.9 g，5.07 mmol，產率66%)呈無色油。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.68 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.92 (d, J= 6.4 Hz, 3H, 21-CH3 ), 1.05 (s, 3H, 19-CH3 ), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 5.24 (s, 1H, 3b-CH), 5.31 (d, J= 5 Hz, 1H, 6-CH), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 2H, m-C6 H5 ), 7.52 (t, J= 7.4 Hz, 1H, p-C6 H5 ), 7.98 (d, J= 7.3 Hz, 2H, o-C6 H5 ).13 C-NMR (CDCl3 , 100.6 MHz): 11.8, 14.2, 15.2, 18.2, 18.9, 20.7, 24.1, 26.3, 28.0, 30.9 (2x), 31.2, 31.7, 31.8, 33.9, 35.3, 36.5, 37.0, 39.6, 42.3, 50.1, 55.7, 56.6, 60.1, 65.8, 71.1, 122.2, 128.2, 129.4, 129.5, 129.9, 131.0, 132.6, 138.3, 165.9, 174.3. 3a-羥基-5b-膽固烷-24-酸(LCA)
3a-苯甲醯基氧基-膽-5-烯-24-酸乙酯(13) (100 mg，0.197 mmol)於EtOH/AcOH (5 mL，50:1 v/v)之溶液於巴爾裝置內於55 psi於10% Pd/C (20 mg)上氫化24小時。懸浮液於矽藻土墊上過濾，於減壓下濃縮及與5% (w/v) NaOH於甲醇(5 mL)回流18小時。反應混合物以3 N HCl (pH 2)酸化及以CH2 Cl2 萃取。有機相以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉急速層析術純化(洗提劑：CHCl3 /iPrOH自100:0 (v/v)至95:5 (v/v) + 0.1% AcOH)獲得3a-羥基-5b-膽固烷-24-酸(LCA) (54 mg，0.142 mmol，68%)。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.93 (s, 3H, 19-CH3 ), 0.96 (d, J= 6.5 Hz, 3H, 21-CH3 ), 3.31-3.37 (m, 1H, 3b-CH).13 C-NMR (CD3 OD, 100.6 MHz): 10.7, 17.4, 20.3, 22.0, 23.2, 27.8, 29.9, 30.5, 30.8, 30.9, 32.6, 34.4, 34.8, 35.1, 35.3, 39.0, 39.3, 39.6, 41.7, 42.2, 50.1, 55.9, 71.4 176.7.   實施例2：3a,7a-二羥基-5b-膽固烷-24-酸(CDCA)
3a-苯甲醯基氧基-膽-5-烯-24-酸乙酯(13)係根據實施例1製備。 3a-苯甲醯基氧基-7-酮基-膽-5-烯-24-酸乙酯(15)
於3a-苯甲醯基氧基-膽-5-烯-24-酸乙酯(7) (300 mg，0.60 mmol)於EtOAc (3 mL)之溶液內，於-5 °C循序添加t-BuOOH (水性溶液80% w/w，0.93 mL)及NaClO (水性溶液8% w/w，1.5 mL)。所得混合物於室溫攪拌16小時。粗產物以飽和NaHCO3 水性溶液淬熄(20 mL)以EtOAc (3x10 mL)萃取，以鹽水洗滌，於減壓下濃縮及藉急速層析術純化(洗提劑：石油醚/Et2 O自100:0 (v/v)至85:15 (v/v) 而獲得3a-苯甲醯基氧基-7-酮基-膽-5-烯-24-酸乙酯(9) (222 mg，0.43 mmol，72%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 3H, 21-CH3 ), 1.06 (s, 3H, 19-CH3 ), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 5.24 (s, 1H, 3b-CH), 5.45-5.75 (m, 1H, 6-CH), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 2H, m-C6 H5 ), 7.53 (t, J= 7.4 Hz, 1H, p-C6 H5 ), 7.97 (d, J= 7.3 Hz, 2H, o-C6 H5 ).13 C-NMR (CDCl3 , 100.6 MHz): 11.8, 14.2, 15.2, 18.2, 18.9, 20.7, 24.1, 26.3, 28.0, 30.9 (2x), 31.2, 31.7, 31.8, 33.9, 35.3, 36.5, 37.0, 39.6, 42.3, 50.1, 55.7, 56.6, 60.1, 65.8, 70.9, 122.2, 128.2, 129.4, 129.5, 129.9, 131.2, 132.8, 138.1, 165.6, 174.3, 202.8.  3a-苯甲醯基氧基-7a-羥基-膽-5-烯-24-酸乙酯(16A)
於3a-苯甲醯基氧基-7-酮基-膽-5-烯-24-酸乙酯(15) (300 mg，0.576 mmol)於新鮮蒸餾THF (8 mL)之溶液內，於氬氣環境下於-78 °C以10分鐘時間逐滴添加1 M三-第二丁基硼氫化鉀(K-Selectride)於THF (4 mL，4 mmol)之溶液。反應混合物於-78 °C攪拌4小時及然後徐緩添加3 N HCl。反應混合物以CH2 Cl2 萃取，及有機層以H2 O、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉急速層析術純化(洗提劑：石油醚/AcOEt自100:0 v/v至70:30 v/v)而獲得3a-苯甲醯基氧基-7a-羥基-膽-5-烯-24-酸乙酯(16A) (192 mg，0.368 mmol，64%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.96 (d, J= 6.2 Hz, 3H, 21-CH3 ), 1.09 (s, 3H, 19-CH3 ), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 3.94 (brs, 1H, 7b-CH), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 5.24 (m, 1H, 3b-CH), 5.60 (d, J= 2 Hz, 1H, 6-CH), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 2H, m-C6 H5 ), 7.56 (t, J= 7.4 Hz, 1H, p-C6 H5 ), 7.98 (d, J= 7.3 Hz, 2H, o-C6 H5 ).13 C-NMR (CDCl3 , 100.6 MHz): 11.8, 14.2, 18.4, 18.7, 20.8, 26.2, 26.3, 28.4, 31.0, 31.3, 33.6, 35.3, 36.1, 37.0, 39.5, 40.7, 42.9, 48.3, 55.1, 55.9, 60.2, 70.7, 73.1, 126.2, 128.3, 129.5, 130.9, 132.7, 141.3, 165.8, 174.3.  3a,7a-二羥基-5b-膽固烷-24-酸(CDCA)
3a-苯甲醯基氧基-7a-羥基-膽-5-烯-24-酸乙酯(16A) (150 mg，0.287 mmol)於EtOH/AcOH (7 mL，50:1 v/v)之溶液於巴爾裝置內於55 psi於10% Pd/C (30 mg)上方氫化24小時。懸浮液於矽藻土墊上過濾，於減壓下濃縮及與5% (w/v) NaOH於甲醇(5 mL)回流18小時。反應混合物以3 N HCl (pH 2)酸化及以CH2 Cl2 萃取。有機相以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉急速層析術純化(洗提劑：CHCl3 /MeOH自100:0 (v/v)至93:7 (v/v) + 0.1% AcOH)而獲得3a,7b-二羥基-5a-膽固烷-24-酸(CDCA) (92 mg，0.234 mmol，82%)。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.93 (s, 3H, 19-CH3 ), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H, 21-CH3 ), 3.35-3.38 (m, 1H, 3b-CH), 3.80 (s, 1H, 7b-CH).13 C-NMR (CD3 OD, 100.6 MHz): 10.7, 17.4, 20.4, 22.0, 23.2, 27.8, 29.9, 30.5, 30.9, 32.6, 34.4, 34.8, 35.1, 35.4, 39.0, 39.3, 39.6, 41.8, 42.2, 50.1, 55.9, 67.6, 71.4, 176.8.   實施例3：3a,7b-二羥基-5b-膽固烷-24-酸(UDCA)之合成
3a-苯甲醯基氧基-7-酮基-膽-5-烯-24-酸乙酯(15)係根據實施例2製備。   3a-苯甲醯基氧基-7b-羥基-膽-5-烯-24-酸乙酯(16B)
於3a-苯甲醯基氧基-7-酮基-膽-5-烯-24-酸乙酯(15) (200 mg，0.384 mmol)於MeOH/CH2 Cl2 (3:1 v/v，3 mL)之溶液內，於0 °C循序添加CeCl3 . 7H2 O (15 mL，0.384 mmol)及NaBH4 (59 mg，1.536 mmol)及反應混合物於0 °C攪拌 2小時及又於室溫攪拌16小時。反應混合物以H2 O淬熄及以CH2 Cl2 萃取。有機相以H2 O、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。粗產物於短二氧化矽墊上過濾(洗提劑：石油醚/AcOEt自100:0 (v/v)至70:30 (v/v)獲得3a-苯甲醯基氧基-7b-羥基-膽-5-烯-24-酸乙酯(16B) (184 mg, 0.351 mmol, 92%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 0.71 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.94 (d, J= 6.2 Hz, 3H, 21-CH3 ), 1.09 (s, 3H, 19-CH3 ), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H, 7a-CH), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 3H, CO2 CH2 CH3 ), 5.28 (s, 2H, 3b-CH + 6-CH), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 2H, m-C6 H5 ), 7.56 (t, J= 7.4 Hz, 1H, p-C6 H5 ), 7.98 (d, J= 7.3 Hz, 2H, o-C6 H5 ).13 C-NMR (CDCl3 , 100.6 MHz): 11.8, 14.2, 18.4, 18.7, 20.8, 26.2, 26.3, 28.4, 31.0, 31.3, 33.6, 35.3, 36.1, 37.0, 39.5, 40.7, 42.9, 48.3, 55.1, 55.9, 60.2, 70.7, 73.1, 126.2, 128.3, 129.5, 130.9, 132.7, 141.3, 165.8, 174.3.   3a,7b-二羥基-5b-膽固烷-24-酸(UDCA)
3a-苯甲醯基氧基-7a-羥基-膽-5-烯-24-酸乙酯(16B) (150 mg，0.287 mmol)於EtOH/AcOH (7 mL，50:1 v/v)之溶液於巴爾裝置內於55 psi於10% Pd/C (30 mg)上方氫化24小時。懸浮液於矽藻土墊上過濾，於減壓下濃縮及與5% (w/v) NaOH於甲醇(5 mL)回流18小時。反應混合物以3 N HCl (pH 2)酸化及以CH2 Cl2 萃取。有機相以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉急速層析術純化(洗提劑：CHCl3 /MeOH + 0.1% AcOH)獲得3a,7b-二羥基-5b-膽固烷-24-酸(UDCA) (78 mg，0.20 mmol，71%)。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 0.72 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.96-0.98 (m, 6H, 19-CH3 + 21-CH3 ), 3.46-3.51 (m, 2H, 3b-CH + 7a-CH).13 C-NMR (CD3 OD, 100.6 MHz): 11.3, 17.5, 21.0, 22.6, 26.5, 28.2, 30.6, 31.0, 32.2, 33.8, 34.7, 35.3, 37.2, 38.0, 39.3, 40.2, 42.6, 43.1, 43.4, 55.1, 56.1, 70.5, 70.7, 176.8.     實施例4：3a-羥基-7-酮基-5b-膽固烷-24-酸(7-KLCA)之合成
3a-苯甲醯基氧基-7-酮基-膽-5-烯-24-酸乙酯(15)係根據實施例2製備。   3a-羥基-7-酮基-5b-膽固烷-24-酸(7-KLCA)
3a-苯甲醯基氧基-7-酮基-膽-5-烯-24-酸乙酯(15) (650 mg，1.3 mmol)於i-PrOH (30 mL)之溶液係於PtO2 (65 mg) 上方氫化6小時。懸浮液於矽藻土墊上過濾及於減壓下濃縮。粗產物殘餘物於室溫使用5% w/v NaOH於MeOH (10 mL)處理隔夜。反應混合物以H2 O (100 mL)稀釋及以Et2 O (2 x 100 mL)洗滌。水相以3 N HCl (pH= 4)酸化及以CH2 Cl2 萃取。有機相以H2 O、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水及於減壓下濃縮獲得460 mg期望產物。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 0.71 (s, 3H, 18-CH3 ), 0.97 (d, J= 6.49 Hz, 2H, 21-CH3 ), 1.22 (s, 3H, 18-CH3 ), 2.54 (t, J= 11.39 Hz, 1H, 6-CHa ), 2.98 (dd, J1 = 5.97, J2 = 12.38, 6-CHb ), 3.52 (brm, 1H, 3-CH).13 C-NMR (CD3 OD, 100.6 MHz): δ 11.1, 17.4, 21.4, 22.1, 24.4, 27.9, 29.2, 30.6, 30.9, 33.7, 34.9, 35.2, 36.8, 38.9, 42.4, 43.0, 45.0, 46.1, 49.0, 49.2, 54.8, 70.0, 176.7, 213.7.   相當例
熟諳技藝人士僅只使用例行性實驗即將瞭解或能夠確定本文中特別描述的特定具體例的眾多相當例。此等相當例意圖涵蓋於如下申請專利範圍之範疇。
無

Claims (39)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)，          或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為H、α-OH、    β-OH、或側氧基，該方法包含下列步驟： (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4； (3)將4轉換成5； (4)將5轉換成肟6； (5)將肟6轉換成7； (6)將7轉換成酮8； (7)將酮8脫保護而生成酮9；； (8)烯烴化9而獲得10； (9)區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11, 其中P1 為保護基或H； (10)轉換11而獲得12, 其中P2 為保護基； (11)區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13；及         (12)脫保護及選擇性地還原13而獲得式(I)化合物。
  2. 一種製備式(Ia)化合物之方法：(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，該方法包含下列步驟： (1)立體選擇性地還原13而獲得14, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)將14選擇性地脫保護而獲得14a；及 (3)水解14a而生成式(Ia)化合物。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，於步驟2中之脫保護及於步    驟3中之水解出現在一單一步驟。
  4. 一種製備式(Ib)化合物之方法：(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，該方法包含下列步驟： (1)區域選擇性地氧化13而獲得15, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)立體選擇性地還原15而獲得16A； (3)立體選擇性地還原16A而獲得17； (4)將17選擇性地脫保護而獲得17A；及 (5)水解17A而獲得式(Ib)化合物。
  5. 一種製備式(Ic)化合物之方法：(Ic)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，該方法包含下列步驟： (1)區域選擇性地氧化13而獲得15, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)立體選擇性地還原15而獲得16B； (3)立體選擇性地還原16B而獲得18(4)將18脫保護而獲得18A；及 (5)水解18A而獲得式(Ic)化合物。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項之方法，其中，於步驟4中之脫保護及於步驟5中之水解出現在一單一步驟。
  7. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含下列步驟： 立體選擇性地還原13而獲得14, 其中P1 為保護基及P2 為保護基；及 將14脫保護而獲得式(I)化合物。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中，該立體選擇性還原包含氫化。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，該氫化係使用催化劑及氫氣進行。
  10. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)，     或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH，該方法包含下列步驟：     立體選擇性地還原16A而獲得17,       其中P1 為保護基或H及P2 為保護基；及將17脫保護而獲得式(I)化合物其中R1 為α-OH。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，該立體選擇性還原包含氫化。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中，該氫化係使用催化劑及氫氣進行。
  13. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH，該方法包含下列步驟： 立體選擇性地還原16B而獲得18, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基；及 將18脫保護獲得式(I)化合物其中R1 為β-OH。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中，該立體選擇性還原包含氫化。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中，該氫化係使用催化劑及氫氣進行。
  16. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH，該方法包含下列步驟： (1)立體選擇性地還原16A而獲得17, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2) 將17選擇性地脫保護而獲得17A；及 (3) 將17A水解而獲得式(I)化合物其中R1 為α-OH。
  17. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH，該方法包含下列步驟： (1)立體選擇性地還原16B而獲得18, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基；；及 (2)將18選擇性地脫保護而獲得18A；及        (3)將18A水解而獲得式(I)化合物其中R1 為β-OH。
  18. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH，該方法包含下列步驟： (1) 立體選擇性地還原15而獲得16A, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2) 立體選擇性地還原16A而獲得17；及 (3) 將17脫保護而獲得式(I)化合物其中R1 為α-OH。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中，15至16A之立體選擇性還原包含15與三-第二丁基硼氫化鉀(K-Selectride)反應。
  20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中，16A至17之立體選擇性還原包含氫化。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，該氫化包含16A 與催化劑及氫氣反應。
  22. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH，該方法包含下列步驟： (1)立體選擇性地還原15而獲得16B, 其中P1 為保護基或H及P2 為保護基； (2)立體選擇性地還原16B而獲得18；及                  (3)將18脫保護而獲得式(I)化合物其中R1 為β-OH。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，15至16B的立體選擇性還原包含15與NaBH4 及CeCl3 ∙7H2 O反應。
  24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，16B至18之立體選擇性還原包含氫化。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中，該氫化包含16B與催化劑及氫氣反應。
  26. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為H，該方法包含下列步驟： (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4；                  (3)將4轉換成5(4)將5轉換成肟6； (5)將肟6轉換成7； (6)將7轉換成酮8； (7)將酮8脫保護而生成酮9；； (8)烯烴化9而獲得10； (9)區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11, 其中P1 為保護基或H； (10)保護11而獲得12, 其中P2 為保護基； (11)區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13； (12)立體選擇性地還原13而獲得14； (13)將14選擇性地脫保護而獲得14a；及 (14)水解14a而生成式(I)化合物
  27. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH，該方法包含下列步驟： (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4； (3)將4轉換成5； (4)將5轉換成肟6； (5)將肟6轉換成7； (6)將7轉換成酮8； (7)將酮8脫保護而生成酮9；； (8)烯烴化9而獲得10； (9)區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11, 其中P1 為保護基或H； (10)保護11而獲得12, 其中P2 為保護基； (11)區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13； (12)區域選擇性地氧化13而獲得15； (13)立體選擇性地還原15而獲得16A； (14)立體選擇性地還原16A而獲得17； (15)將17選擇性地脫保護而獲得17A；及 (16)轉換17A獲得式(I)化合物其中R1 為α-OH。
  28. 一種製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為β-OH，該方法包含下列步驟： (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4； (3)將4轉換成5； (4)將5轉換成肟6； (5)將肟6轉換成7； (6)將7轉換成酮8； (7)將酮8脫保護而生成酮9；； (8)烯烴化9而獲得10； (9)區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11, 其中P1 為保護基或H； (10)轉換11而獲得12, 其中P2 為保護基； (11)區域選擇性地及立體選擇性地還原12而獲得13。 (12)區域選擇性地氧化13而獲得15； (13)立體選擇性地還原15而獲得16B； (14)立體選擇性地還原16B而獲得18； (15)將18脫保護而獲得18A；及 (16)水解18A 獲得式(I)化合物其中R1 為β-OH。
  29. 一種製備化合物7之方法：, 其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含下列步驟： (1)將2轉換成3； (2)選擇性地氧化3而獲得4； (3)將4轉換成5； (4)將5轉換成肟6；及 (5)將肟6轉換成7。
  30. 一種製備化合物4之方法，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含選擇性地氧化3成4，。
  31. 一種製備化合物5之方法，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含將4轉換成5，。
  32. 一種製備化合物8之方法，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基，該方法包含將7轉換成8，。
  33. 一種製備化合物11之方法，其中R1 為H、α-OH、β-OH、或側氧基；及P1 為H或保護基，該方法包含區域選擇性地及立體選擇性地烷化烯烴10而獲得11，。
  34. 一種製備化合物13之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含區域選擇性地及立體選擇性地還原12成13，。
  35. 一種製備化合物14之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含氧化13成14，。
  36. 一種製備化合物15之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地氧化13成15。
  37. 一種製備化合物16A或16B之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地還原15成16A或16B，。
  38. 一種製備化合物18之方法，其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地還原16B成18，。
  39. 一種製備化合物19之方法其中P1 為H或保護基及P2 為保護基，該方法包含選擇性地還原15成19，。
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