CN102746356B - 均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法，本方法主要是对由醋酸妊娠双烯醇酮制备醋酸去氢表雄酮中的肟化反应、重排与水解反应工艺步骤进行的改进，在肟化反应中采用甲醇与氯仿的混合溶剂作为溶媒，使反应在均相中进行，使肟化反应完全彻底，肟化物含量达到99%以上，收率达到102%以上；在重排与水解反应中采用甲苯与氯仿的混合液作为溶媒，并使重排与水解反应后期反应液保温温度分别高于前期滴加三氯氧磷与盐酸时的温度3～4℃，然后经水汽冲馏，得醋酸去氢表雄酮粗品，再经脱色精制，即可得到醋酸去氢表雄酮精品；本方法可使产品收率提高大约4个百分点，达到85%，产品含量达到约99.5%。

Description

均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法

㈠技术领域：本发明涉及一种生产甾体激素药的中间体合成工艺，具体是均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法。

㈡背景技术：醋酸去氢表雄酮，亦称3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮-3-醋酸酯，是一种极其重要的生产甾体激素药的中间体，由它可以合成睾丸素、甲基睾丸素、雌二醇、雌三醇、康力龙、康复龙、炔诺酮、米非司酮等多种甾体雄性激素、蛋白同化激素、雌性激素与孕激素药物。目前，我国大多数企业都是采用传统工艺来合成，即是以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，以乙醇为溶媒，用盐酸羟胺进行肟化反应、冷却结晶、离心甩干、水洗、干燥，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；再以纯苯为熔媒，用三氯氧磷进行重排反应，接着用盐酸进行水解反应，水洗、冲馏、离心甩干，烘干得醋酸去氢表雄酮粗品；再用甲醇与活性炭进行精制，过滤、浓缩、冷却结晶、离心甩干，烘干即得醋酸去氢表雄酮精品。其化学反应式如下所示：

但目前肟化反应条件中，在对醋酸妊娠双烯醇酮进行肟化反应时，采用乙醇作为溶剂，利用吡啶营造弱碱性环境，让盐酸羟胺与醋酸妊娠双烯醇酮进行肟化反应，醋酸妊娠双烯醇酮∶乙醇∶吡啶∶盐酸羟胺＝1kg∶5 kg∶0.6 kg∶0.25 kg, 在加热回流的情况下，反应5小时。

此肟化反应条件的最大弊端，是该反应在非均相中进行的，反应难以彻底完全。由于醋酸妊娠双烯醇酮与肟化反应产物醋酸妊娠双烯醇酮肟在乙醇中的溶解度均不大，他们在整个反应过程都没有完全溶解，始终处于一种粘稠状的半固体半液体状态，即反应过程是在液相与固相之间（非均相）进行的，有一些醋酸妊娠双烯醇酮颗粒会被肟化物包裹，没有与盐酸羟胺充分接触反应，从而使反应不够彻底，即使延长时间也无法保证反应完全，通常肟化反应时间较长，肟化物含量平均为95%，熔点平均为198℃。

而目前的重排与水解反应中，用甲苯将肟化物充分溶解，降温至8℃时，滴加三氯氧磷和纯苯的混合液，滴加温度控制在10℃～14℃之间，加完后保温3小时，保温温度10℃～14℃之间。

保温完后，滴加盐酸和水的混合液，滴加温度控制在20℃～24℃之间，加完后保温3小时，保温温度20℃～24℃之间。

此重排与水解反应条件亦存在下列问题：

1. 采用纯苯作为溶媒，存在药品安全隐患。由于纯苯具有强致癌性，而且半衰期为60年，世界主要国家都将其列为应该避免使用的第一类溶剂，在产品的残留限度不得超过0.0002%；

2．反应液的保温温度与滴加溶媒时的温度处在同一温度段，明显不合理。因为三氯氧磷遇到水份时会剧烈反应，释放出大量的热量，因此滴加过程中滴加接触点的局部瞬时温度肯定要比周边液体的温度高，而温度计显示的数值是一种平均温度，并且有一定的滞后效应。

多年以来全国各地的生产厂家利用上述工艺从原料醋酸妊娠双烯醇酮生产醋酸去氢表雄酮，产品收率在75～79%，为了提高醋酸去氢表雄酮的收率与产品质量，有人从不同角度提出和进行过工艺改进，但至今，产品收率未超过81%，且产品质量不能令人满意，主要表现为主杂质偏高。

如何提高醋酸去氢表雄酮的收率和产品质量，是国内相关生产企业很关注的问题，而且许多企业都在研究，但都未获得满意的结果。

㈢发明内容：本发明人经过多年的研究与生产实践，发现在生产醋酸去氢表雄酮的生产工艺中，肟化反应与重排水解反应是最重要的两个关键步骤，也是提高产品收率和质量的关键步骤。本发明的目的就是对这两个关键步骤的工艺条件进行改进，提出一种均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法；该方法可使产品收率比国内先进水平81%还要提高4个百分点，达到85%，产品主杂质在0.4%以下，生产成本明显下降。

本发明的均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法，主要是以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经肟化反应，冷却结晶、离心、水洗干燥，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；再经重排水解反应、水洗冲馏、离心、干燥得醋酸去氢表雄酮粗品；粗品经脱色精制，过滤，浓缩结晶、干燥即得醋酸去氢表雄酮精品；其改进之处在于：

1)在肟化反应步骤中，采用重量份比为甲醇∶氯仿=2∶1～1.3的混合溶剂作为反应溶媒，先将醋酸妊娠双烯醇酮完全溶解在甲醇与氯仿的混合溶剂中，再分别加入盐酸羟胺与吡啶，加热回流3小时；降温至5℃以下，离心，母液可回收套用，所得固形物用温水洗至无泡沫，烘干，即得醋酸妊娠双烯醇酮肟；其含量＞99%，熔点为202℃；本步骤所用各原料的重量份比为醋酸妊娠双烯醇酮∶混合溶剂∶吡啶∶盐酸羟胺=1∶3∶0.5∶0.21；

2)在重排与水解反应步骤中，采用重量份比为甲苯∶氯仿=3∶1的混合溶剂作为反应溶媒，将所得到的醋酸妊娠双烯醇酮肟溶于所述混合溶剂中加热回流至完全溶解，待反应液温度降至10℃，加入吡啶；待反应液温度降至4℃时，开始滴加重量份比为三氯氧磷∶甲苯=1∶1的混合溶液，根据反应液温度升高的情况控制滴加速度，开始滴加时，反应液温度升高较快，此时，滴加速度必须慢一些，随着混合溶液的逐步加入，反应液温度升高速度慢慢放慢，此时滴加速度可以快一些即保持先慢后快的原则，控制反应液温度为4～8℃；滴加完毕，反应液于9～12℃下第一次保温3小时；保温结束后，再滴加重量份比为盐酸∶水=1∶2的混合溶液，滴加时控制反应液温度为12～15℃，滴加完毕，反应液于16～19℃下第二次保温1.5～2小时；保温结束后静置，分出反应液下层酸水层，最后得到上层重排水解后的反应液；本步骤中所用各原料的重量份比为醋酸妊娠双烯醇酮肟∶甲苯和氯仿混合溶剂∶吡啶∶三氯氧磷和甲苯混合溶液∶盐酸和水混合溶液=1∶6.3∶0.5∶1∶4.5；

3)将重排水解后的反应液进行水洗冲馏、离心、干燥，得到醋酸去氢表雄酮粗品，再经脱色精制、浓缩结晶、干燥即得到醋酸去氢表雄酮精品；收率为85%，含量为99.5%，熔点大于或等于167℃。

本发明方法与现有方法相比，具有以下优点：

1. 在肟化反应步骤中，用甲醇与氯仿的混合溶剂代替乙醇作为肟化反应溶媒，极大地提高了反应液的溶解度，因为醋酸妊娠双烯醇酮及其肟化物极易溶于氯仿，盐酸羟胺易溶于甲醇中，使整个肟化反应始终处在清澈透明的均一液相中进行的，从而使反应更加完全彻底；

2. 大幅度减少反应时间，由原来的5小时减为2.5～3小时，因为反应是在均相中进行的，反应液得到充分接触，反应过程明显加快，反应时间大幅度缩短；

3. 投料比改进后，显著地削减了溶媒用量，同时也减少了其它辅料用量，增加了单位容积反应釜的投料量，提高了生产效率，降低了生产成本，由于反应液在混合溶剂中的溶解度极大增强，所需溶媒的数量明显减少，用量由原来的5倍减少为3倍，500L反应釜中的醋酸妊娠双烯醇酮投料量由原来的60kg增加至100kg，产量由原来的约59kg提高到约102kg；

4. 产品质量明显提高，其主要质量指标产品含量由于原来的95.5%左右提高至99%以上，熔点由原来的198～198.5℃提高到201.5～202℃；

5. 在重排与水解反应步骤中，采用甲苯与氯仿混合溶剂(甲苯W∶氯仿W=3∶1)替代纯苯，甲苯与氯仿都是第二类溶剂，毒性明显低于纯苯。因为甲苯中的甲基在人体内可以转化成为羧基，从而使甲苯变成苯甲酸排出体外。而纯苯则无法通过这一过程排出，会累计毒性，因此纯苯的毒性要比甲苯大很多。由于甲苯的沸点较高，不易蒸馏出来，掺入一定量的氯仿，使之与甲苯及水形成共沸，大大低降沸点，从而有利于溶剂的分离与回收；

6. 将重排反应液的滴加温度控制在4～8℃，保温温度控制在9～12℃；将水解反应液的滴加温度控制在12～15℃，保温温度控制在16～19℃。在滴加三氯氧磷与盐酸及其第一次、第二次保温的过程中，反应液保温时的温度要比滴加时的温度高3～4℃。因为滴加过程中滴加点的局部瞬时温度会由于三氯氧磷的剧烈反应而变得很高，温度计测得的温度值是滴加点冷却后的整个反应液的温度，因此温度计测得的数值无法真实反映滴加点的局部温度，其数值偏低。我们将滴加时反应液温度调低，有利于避免反应液在反应时因高温而“烧坏”，产生副反应；但滴加时反应液温度又不宜过低，过低会使反应液不发生反应或者相当缓慢。我们将反应液保温温度调高，是因为滴加完毕后，反应不再剧烈，适当的高温有利于加速反应的进行。具体温度变化情况参见图3、图4。

㈣附图说明：

图1是现有方法工艺流程方框图；

图2是本发明方法工艺流程方框图；

图3是本发明方法中滴加三氯氧磷和甲苯溶液时反应液的升温保温曲线图;

图4是本发明方法中滴加盐酸和水溶液时反应液的升温保温曲线图。

图中，1-滴加三氯氧磷和甲苯溶液时反应液升温曲线；2-反应液第一次保温曲线；3-滴加盐酸和水溶液时反应液升温曲线；4-反应液第二次保温曲线。

㈤具体实施方式：

实施例1.

一、肟化反应

⑴所用原料规格、配比：

 

⑵工艺操作：

先在500L肟化罐中投入醋酸妊娠双烯醇酮，然后抽入甲醇与氯仿的混合溶剂，搅拌加热至反应液完全溶解，加入盐酸羟胺与吡啶，加热回流3小时，冷却结晶，放入离心机中进行离心甩干，回收母液下一次套用，用温水冲洗反应液至无泡沬，离心甩干，烘干至水份在0.3%以下，即得醋酸妊娠双烯醇酮肟(肟化物)102kg左右，含量为99%，熔点为202℃，收率大约102%（对醋酸妊娠双烯醇酮重量比）。

二、重排水解反应

⑴原料规格、配比：

 

⑵工艺操作：

先将1500L重排反应罐烘干，然后将甲苯抽至反应罐内，投入醋酸妊娠双烯醇酮肟，再抽入氯仿，搅拌加热回流至反应液完全溶解，降温到10℃时，加入吡啶，待反应液温度降至4℃时，开始滴加已配制好的三氯氧磷和甲苯的混合溶液（三氯氧磷W∶甲苯W=1∶1），缓慢滴加，控制滴加速度，先慢后快，滴加时反应液温度控制在4-8℃，滴加完毕，反应液于9～12℃下第一次保温3小时。

保温结束后，滴加已配制好的盐酸和水的混合溶液（盐酸W∶水W=1∶2），滴加时反应液温度控制在12～15℃，滴加完毕，反应液于16-19℃下第二次保温1.5～2小时。保温完后，静置40分钟，然后分去下层酸水层，剩下的上层溶液中加2～3倍量30～35℃的热水，静置40分钟，进行第二次分水，分去下层水层，再静置30分钟，进行第三次分水，最后得到上层重排水解反应液。

三、水汽冲馏工序

把所得到的重排反应液抽至冲馏罐内，进行常压冲馏，一直冲馏至反应液中无甲苯与氯仿混合溶剂时止，开始时蒸汽阀门不要开得太大，以免冲料，蒸馏完后放料、离心甩干、用80℃以上热水浇洗至中性，然后离心甩干，然后送入烘箱中烘干至水份在0.5%以下，得醋酸去氢表雄酮（重排物）粗品约89kg, 含量约为95%，熔点为155℃左右，收率大约88%（对醋酸妊娠双烯醇酮重量比）。

四、精制工序

将烘干的醋酸去氢表雄酮粗品，投入精制罐中，加入粗品15倍重量的甲醇与0.10倍重量的活性炭，加热，搅拌使其溶解，回流1小时，过滤、浓缩，将其降温至5℃左右，放入离心机中甩干，用少量甲醇洗涤至白色，送入烘箱中烘干至水份在0.5%以下，得醋酸去氢表雄酮精品约85kg，收率大约为85%（对醋酸妊娠双烯醇酮重量比），含量约为99.5%，熔点大于或等于167℃。

Claims (1)

1.均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法，主要是以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经肟化反应，冷却结晶、离心、水洗、干燥，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；再经重排水解反应、水汽冲馏、离心、干燥得醋酸去氢表雄酮粗品；粗品经脱色精制，过滤，浓缩结晶、干燥即得醋酸去氢表雄酮精品；其特征在于：

1)在肟化反应步骤中，采用重量份比为甲醇∶氯仿=2∶1～1.3的混合溶剂作为反应溶媒，先将醋酸妊娠双烯醇酮完全溶解在甲醇与氯仿的混合溶剂中，再分别加入盐酸羟胺与吡啶，加热回流3小时；降温至5℃以下，离心，母液可回收套用，所得固形物用温水洗至无泡沫，烘干，即得醋酸妊娠双烯醇酮肟；其含量＞99%，熔点为202℃；本步骤所用各原料的重量份比为醋酸妊娠双烯醇酮∶混合溶剂∶吡啶∶盐酸羟胺=1∶3∶0.5∶0.21；

2)在重排与水解反应步骤中，采用重量份比为甲苯∶氯仿=3∶1的混合溶剂作为反应溶媒，将所得到的醋酸妊娠双烯醇酮肟溶于所述混合溶剂中加热回流至完全溶解，待反应液温度降至10℃，加入吡啶；待反应液温度降至4℃时，开始滴加重量份比为三氯氧磷∶甲苯=1∶1的混合溶液，根据反应液温度升高情况控制滴加速度，先慢后快，将反应液温度控制为4～8℃；滴加完毕，反应液于9～12℃下第一次保温3小时；保温结束后，再滴加重量份比为盐酸∶水=1∶2的混合溶液，滴加时控制反应液温度为12～15℃，滴加完毕，反应液于16～19℃下第二次保温1.5～2小时；保温结束后静置，分出反应液下层酸水层，最后得到上层重排水解后的反应液；本步骤中所用各原料的重量份比为醋酸妊娠双烯醇酮肟∶甲苯和氯仿混合溶剂∶吡啶∶三氯氧磷和甲苯混合溶液∶盐酸和水混合溶液=1∶6.3∶0.5∶1∶4.5；

    3)将重排水解后的反应液进行水汽冲馏、离心、干燥，得到醋酸去氢表雄酮粗品，再经脱色精制、浓缩结晶、干燥即得到醋酸去氢表雄酮精品；收率为85%，含量为99.5%，熔点大于或等于167℃。

Images