BG106737A - 2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства - Google Patents
2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG106737A BG106737A BG106737A BG10673702A BG106737A BG 106737 A BG106737 A BG 106737A BG 106737 A BG106737 A BG 106737A BG 10673702 A BG10673702 A BG 10673702A BG 106737 A BG106737 A BG 106737A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- phenyl
- formula
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- -1 perfluoro Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- IUUUPXZWLMLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-2-(3-methyl-2-phenylquinolin-8-yl)ethanol Chemical compound N1=C2C(C(CO)N(CC)CC)=CC=CC2=CC(C)=C1C1=CC=CC=C1 IUUUPXZWLMLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVQWRTAYBSDNHK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-2-[2-(2-fluorophenyl)-3-methylquinolin-8-yl]ethanol Chemical compound N1=C2C(C(CO)N(CC)CC)=CC=CC2=CC(C)=C1C1=CC=CC=C1F DVQWRTAYBSDNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAUWIWVZCQXEFK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-2-(2-phenylquinolin-8-yl)ethanol Chemical compound N1=C2C(C(CO)N(CC)CC)=CC=CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 IAUWIWVZCQXEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UKXHIBKTXAQYTP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylquinolin-8-ol Chemical compound CC1=CC2=CC=CC(O)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UKXHIBKTXAQYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OIFKDCSXVOPKJS-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-phenylquinolin-8-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC2=CC=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 OIFKDCSXVOPKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- NJCGWIGYDBJZQL-UHFFFAOYSA-N (8-ethenylquinolin-2-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C(C=C)C2=NC(OC(=O)C)=CC=C21 NJCGWIGYDBJZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INAJRDUYUDXAJJ-UHFFFAOYSA-N (8-ethenylquinolin-2-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C(C=C)C2=NC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C21 INAJRDUYUDXAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNIRACBTZBHVMZ-UHFFFAOYSA-N (8-hydroxyquinolin-2-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(OC(=O)C)=CC=C21 LNIRACBTZBHVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDIYDPBHVKDDIR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1N GDIYDPBHVKDDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWJDLKGVHMTXSG-UHFFFAOYSA-N 8-ethenyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C(C=C)C2=NC(O)=CC=C21 OWJDLKGVHMTXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHDFRXJIHVVVNQ-UHFFFAOYSA-N 8-ethenyl-3-methyl-2-phenylquinoline Chemical compound CC1=CC2=CC=CC(C=C)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GHDFRXJIHVVVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKUOCCQEBLPNX-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyquinoline N-oxide Chemical compound C1=C[N+]([O-])=C2C(O)=CC=CC2=C1 FJKUOCCQEBLPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUYSPVQFUCOKFE-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-methyl-2-phenylquinoline Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=CC2=CC(C)=C1C1=CC=CC=C1 UUYSPVQFUCOKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKEAUNIJRGMLRM-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-methylquinoline Chemical compound CC1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1 HKEAUNIJRGMLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QUMSKYDPCVXOHI-UHFFFAOYSA-N [8-(1,2-dihydroxyethyl)quinolin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=C2C(C(O)CO)=CC=CC2=C1 QUMSKYDPCVXOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIIDPCMTBMXAQR-UHFFFAOYSA-N [8-(trifluoromethylsulfonyloxy)quinolin-2-yl] acetate Chemical compound C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=NC(OC(=O)C)=CC=C21 AIIDPCMTBMXAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHZZCIZHWVFLMK-UHFFFAOYSA-N [8-[1-(diethylamino)-2-hydroxyethyl]quinolin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=C2C(C(CO)N(CC)CC)=CC=CC2=C1 OHZZCIZHWVFLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBECLEDYQKPXFJ-UHFFFAOYSA-N [8-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(diethylamino)ethyl]quinolin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=C2C(C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(CC)CC)=CC=CC2=C1 LBECLEDYQKPXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUDQRFAVSMZTIA-UHFFFAOYSA-N [8-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-hydroxyethyl]quinolin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=C2C(C(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CC2=C1 RUDQRFAVSMZTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BQMKWGDPMAXHMC-OAQYLSRUSA-N (1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3-methyl-2-phenylquinolin-8-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC2=CC=CC([C@H](O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 BQMKWGDPMAXHMC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DNDWPNOSVZZLDN-GCJKJVERSA-N (2r)-2-(3-methyl-2-phenylquinolin-8-yl)-2-[(2r)-2-methylpiperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C[C@@H]1CCCCN1[C@@H](CO)C1=CC=CC2=CC(C)=C(C=3C=CC=CC=3)N=C12 DNDWPNOSVZZLDN-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- RASQEWJMMODYIE-MYXGOWFTSA-N (2r)-2-(3-methyl-2-phenylquinolin-8-yl)-2-[(2r)-2-methylpiperidin-1-yl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CCCCN1[C@@H](CO)C1=CC=CC2=CC(C)=C(C=3C=CC=CC=3)N=C12 RASQEWJMMODYIE-MYXGOWFTSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-methylpiperidine Chemical compound C[C@@H]1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BSYCYJOKKPWUOU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-2-(2-thiophen-2-ylquinolin-8-yl)ethanol Chemical compound N1=C2C(C(CO)N(CC)CC)=CC=CC2=CC=C1C1=CC=CS1 BSYCYJOKKPWUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXYSGFRHQVNCY-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfonyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)C(F)(F)F FYXYSGFRHQVNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTUACILWWLIJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O GDTUACILWWLIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- HLQHZIHJEJRDOX-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-methyl-2-phenyl-1h-quinoline Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=CC1(C)C1=CC=CC=C1 HLQHZIHJEJRDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKGGEBOALGXJZ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1 ZLKGGEBOALGXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031315 AP-2 complex subunit mu Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006890 Doebner-Miller synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000796047 Homo sapiens AP-2 complex subunit mu Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- MOFLSTWEGYWIBB-JOCHJYFZSA-N [(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3-methyl-2-phenylquinolin-8-yl)ethyl] methanesulfonate Chemical compound CC1=CC2=CC=CC([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)OS(C)(=O)=O)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 MOFLSTWEGYWIBB-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
- C07D333/10—Thiophene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията могат да се прилагат като терапевтични средства. Те имат формула@@в която А е водороден атом, хидроксил, С1-3 алкокси група, хидрокси(С1-6 алкилна) група, (С1-3 алкокси)(С1-3 алкилна) група, тиол, (С1-6 алкил)сулфанил или халоген; B и Dпредставляват независимо един от друг водороден атом, С1-6 алкилна група, флуоро (С1-6 алкилна) група или перфлуоро (С1-2 алкилна) група, или В и D заедно образуват оксогрупа; R1 е фенил, нафтил или хетероарил, съдържащ 4 или 5 въглеродни атома; R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом, халоген или С1-6 алкилна група, R4 e водороден атом, хидроксил или халоген, и R5 и R6 означават независимо един от друг водороден атом, С1-6 алкилна група, С2-6 алкенилна група, С3-6 циклоалкилна група, флуоро (С1-6 алкилна) група, или перфлуоро (С1-2 алкилна) група, или R5 и R6 заедно образуват С2-6 алкиленова верига или С3-6 алкениленоваверига и образуват заедно с азотния атом, към който са прикачени, хетероцикъл, като този хетероцикъл в даден случай може да бъде субституиран с С1-4 алкилна група. Изобретението се отнася и до солитена тези съединения.
Description
2-АРИЛХИНОЛИНОВИ ДЕРИВАТИ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ПРИЛОЖЕНИЕ КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА
Настоящето изобретение се отнася до 2-арилхинолинови деривати, тяхното получаване и приложението им като терапевтични средства. Съединенията имат следната обща формула I
в която
А представлява водороден атом, хидроксил, Сьз алкокси група, хидрокси(С!.б алкилна) група, (Сьз алкокси)(С!.3 алкилна) група, тиол, (Сь6 алкил) сулфанил или халоген.
В и D представляват независимо един от друг водороден атом, Ci_6 алкилна група, флуоро (Αθ алкилна група или перфлуоро (Сь2 алкилна) група или В и D заедно образуват оксо група;
R1 представлява фенил, нафтил, или хетероарил, който съдържа 4 или 5 въглеродни атома и като хетероатом съдържа кислород, сяра или азот;
като е възможно фенилът, нафтилът или хетероарилът да бъде заместен с един, два или три заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, • · ·· · · ·· · · ·· ···· ··· · « · · хидроксил, нитро, амино, аздо/С^^адквдна^груца’, хидрокси (СМ) алкилна) група, (С^ алкил) карбонилна група, (Сь6 алкил) амино група, ди (С^е алкил) амино група, флуоро ((^.θ алкилна) група, перфлуоро (С12 алкилна) група, СЬ6 алкокси група, фенил и бензилокси;
R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом, халоген
или Ci_6 алкилна група;
R4 представлява водороден атом, хидрокси или халоген, и
R5 и R6 представляват независимо един от друг водороден атом, Сь6 алкилна група, С2.6 алкенилна група, С3.6 циклоалкилна група, С3.6 циклоалкенилна група, флуоро (С^6 алкилна) група или перфлуоро (СЬ2 алкилна) група, или R5 и R6 заедно образуват С2.6 алкиленова верига или С3.6 алкенилова верига, за да се получи, заедно с азота, към който те са прикачени, хетероцикъл например като пиперидил, азетидинил или пиролидил, и този хетероцикъл може евентуално да бъде субституиран с С14 алкилна група, както и солите на посочените съединения. Предпочитаните съединения съгласно изобретението са избрани от следните подгрупи, в които А представлява водород, хидроксил, тиол или халоген, и по-специално хидроксил; и/или В и D представляват водороден атом; и/или R1 представлява фенил, нафтил или хетероарил, съдържащ 4 или 5 въглеродни атоми и като хетероатом участва сяра или азот, като е възможно фенилът или нафтилът или хетероарилът да бъдат субституирани с един, два или три заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, хидроксил, нитро, амино, азидо, Cj.g алкилна група, хидрокси (С].3 алкилна) група, (Сьз алкил) карбонилна група, (Cj.3 алкил)амино група, ди(Сьз алкил)амино група, флуоро(С1_6 алкил) група, перфлуоро(С1.2 алкилна) група, Сьз алкокси група, фенил, бензил и бензилокси; и/или R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом или Ομθ алкилна група, по-специално Cj.3 алкилна група;
9 9 9 99 ·· ♦· 99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 и/или R5 и R6 представляваг независимо един qt друг водороден атом или ···· ···· ·· ··· ·· ····
СЬ6 алкилна група, по-специално Сьз алкилна група, или R5 и R6 заедно образуват С2.6 алкиленова верига, и се получава заедно с азота, към който те са прикачени хетероцикъл например като пиперидил, азитидинил или
пиролидинил, по-специално пиперидинил, като този хетероцикъл евентуално е субституиран с Сь4 алкилна група, по-специално Су_2 алкилна група. Особено предпочитана подгрупа на съединенията с формула I е тази, в която А, В, D, R1 , R2, R3, R5 и R6 са както са дефинирани по-горе в подгрупите на предпочитаните съединения, и R4 е както е дефинирано по-горе.
По-специално следната подгрупа от съединения е особено предпочитана, в която: А е хидроксил; В и D и R4 представляват водороден атом, R1 е нафтил, тиофен, пиридил или фенил, като е възможно фениловият радикал да бъде субституиран с един, два или три заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, хидроксил, нитро, амино, азидо, Сьз алкилна група, хидрокси (Сьз алкилна) група, (С2.3 алкил) карбонилна група, (Cj_3 диалкил) амино група, перфлуоро (С\.2 алкилна) група, Ci_3 алкокси група, фенил и бензилокси; R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом или Сьз алкилна група, и R5 и R6 представляват независимо един от друг Сьз алкилна група, или R5 и R6 заедно с азотния атом, към който са прикачени, пиперидил, като този пиперидил може евентуално да бъде субституиран чрез Сь2 алкилна група.
Предпочитаните съединения са показани в таблицата по-долу, поспециално могат да бъдат споменати следните съединения:
• 2-фенил-3-метил-8-( 1 -диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин, • 2-фенил-3-метил-8-(1-(К)-[2’-(И) метилпиперидино]-2-хидроксиетил) хинолин
• · ····· ·· ·
2-фенил-8-( 1 -диетиламцно-^-^д|)окси^тйА)^инблин • тиофен-2-ил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин, и • 2-(2-флуорофенил)-3-метил-8-( 1 -диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин.
В настоящата заявка:
СЬг (или С2.г, или C3.z), където ζ може да има стойности между 2 и 6, представлява въглеродна верига, която може да има от 1 ( или 2 или 3) до ζ въглеродни атоми, терминът алкил, алкенил или алкокси съответно представляват алкил, алкенил или алкокси с права или разклонена въглеродна верига, терминът алкилен или алкенилен съответно представлява двувалентен
алкил или алкенил с права или разклонена верига терминът хетероарил представлява ароматен пръстен, съдържащ 4 или въглеродни атоми и хетероатом; такъв пръстен е например тиофен или пиридин.
Pg представлява защитна група; примери на защитни групи и методи на протекция и депротекция са описани в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed., (John Wiley & Sons Inc., New York), и халогенът е йод, бром, хлор или флуорен атом.
Съединенията с обща формула I могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми. При това те могат да бъдат под формата на енантиомери или диастереоизомери. Тези енантиомери и диастереоизомери и техните смеси, включително и рацемичните смеси представляват част от изобретението.
Когато съединение съгласно изобретението проявява стереоизомерия, например аксиално-екваториална или от типа Z-Е, изобретението включва всички стереоизомери на това съединение.
Съединенията с обща формула I могат да бъдат получени под формата на свободни бази или под форма на присъединителни соли с киселини, които • · ··♦·
изобретение, са такива, които с органични или неорганични киселини правят възможно лесното разделяне или кристализиране на съединенията с формула I, като такива са пикринова киселина, оксалова киселина или оптично активна киселина като тартарова киселина, дибензоилтартарова киселина, бадемена киселина или камфорсулфонова киселина, и тези, които образуват физиологично приемливи соли, като хлороводородна, бромоводородна, сулфатна, хидрогенсулфатна, дихидрогенсулфатна, малеатна, памоатна, фумаратна, 2-нафталенсулфонатна или паратолуенсулфонатна соли. Дори когато фармацевтично приемливите соли са предпочитани, другите соли също представляват част от изобретението. Тези соли могат да бъдат получени съгласно известни от нивото на техниката методи, например чрез реакция на основа с киселина в подходящ разтворител, като алкохолен разтвор или органичен разтворител, и после чрез отделяне от средата, в която те се намират, чрез изпаряване на разтворителя или чрез филтриране.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени по реакцията, която е илюстрирана чрез схемата, представена по-долу. Съединенията с формула I, по-специално тези, в които А е хидроксил, могат да бъда получени съгласно процеса, описан в схема I.
Схема I
R
Е
В окисляване
VI
V
III
IV протекция
• ·
Съгласно тази схема хинолинов дериват с формула V, в който У представлява нуклеотдаваща група като халоген или активирана хидроксилна група, например активирана в трифталатна форма, реагира чрез купелуване, катализирано с паладий по Штиле, със съединение с формула VI при условията, дефинирани от McKean, D.R., Parinello, G.; renaldo, A.F.; Stille, J.K., J.Org. Chem., 52, 1987, 492, до получаване на етенилово производно с формула IV.
Така полученото етенилово производно с формула IV реагира с окислителен агент като натриев пероксидат, осмиев тетраоксид или метахлоропербензоена киселина, последвано от хидролиза в основна или киселинна среда по известни от нивото на техниката методи, и се образува диол с формула III. Също така е възможно да се използва AD смес до получаване на асиметрично хидроксилиране в алкохолен разтворител като смес от трет-бутанол в присъствие на вода при температура за предпочитане от -10°С до 5°С.
Хидроксилната група, която е съседна на В- групата в съединението с формула III, селективно се защитава с протективна група Pg чрез известни от нивото на техниката методи, например чрез образуване на силилов етер, като трет-бутидинетилсилилов етер, така че да се получи съединението с формула И, в което Pg представлява защитната група. Така получената хидроксилна група, която е свързана с алфа-въглеродния ♦ · ·· ·· ··♦· ·· ·· • · · · ··· ···· атом на хинолина в съединението· ς фрйуи* Н 7*юже след това ···· ···· ·♦ ·♦· ·· ···· евентуално да бъде активирана чрез известни от нивото на техниката методи, така че да се получи нуклеотделяща група каквато е мезилната група, тозилната или бромният атом.
Съединението с формула I съгласно изобретението после се получава от последното посочено съединение чрез реакция с амин с формула NHR5R6.
Тази реакция може да се провежда в апротичен органичен разтворител като хлороформ или метален хлорид при температура между стайна и температура на кипене на разтворителя на обратен хладник в присъствието на излишък от амин ( от 0.2 до 100 еквивалента в излишък).
След това съединението се депротектира съгласно известни от нивото на техниката методи и се получава съединението с формула I. Значенията на R1, R2, R3, R4, R5, R6 и В във всяко от съединенията с формули II, III, IV, V и VI и на амина с формула NHR5R6 са както са посочени за формула I.
Съединението с формула V както и съединението с формула IV могат да бъдат получени чрез методи, описани в PCT/FR99/02129 и заявка на Франция 9814389.
Алтернативно е възможно да се получат съединенията с формула V съгласно описаните по-долу методи.
Така съединенията с формула V могат да се получат или по реакцията на
Skraup или Doebner-Miller, съгласно реакционна схема 2
Схема 2
Съгласно този процес и при условията , дефинирани от Belser, Р.
(Tetrahedron, 1996, vol.52, 8, 2937-2944) или по-изгодно при условията,
·· ·· · · ··«· «4 · · описани от Z. Song J. (Heterocyclic jctjeln· 1$9£,,зЬ, 17-21), анилин c ···· ···· ·· ··· ·· «··· формула VII, в която Z представлява хидроксилна или метокси група и един α,β-ненаситен алдехид или един α,β-ненаситен кетон с формула VIII се загряват в присъствието на дехидратиращ агент като сярна киселина и на оксидиращ агент като натриев йодид за да се получи хинолиново производно, субституирано с Z в позиция 8 на формулата IX. После това съединение се третира с дериват на ариллитий ( или хетероариллитий), означен като R1-Li, в разтворител като толуен и се получава съединение с формула V. Значенията на R1, R2, R3 и R4 на съединенията с формули V, VII, VIII и IX са такива както са посочени във формула I.
Съединенията с формула I също могат да бъдат получени чрез кондензационна реакция на Friedlander съгласно реакционна схема 3. Схема 3
Съгласно този процес и при условията, определени от R.P.Thummel et al., (J.Org.Chem., 1993, 58, 1666-1671) един арил ( или хетероарил) кетон с формула XI реагира с 2-ациланилин с формула X, в която W е халоген, например йод, бром или хлор, или хидроксилна или метокси група в разтворител с висока точка на кипене като толуен, в присъствието на алкохолен калиев хидроксид. В случай когато W е хидроксил или метокси, тази реакция се осъществява чрез превръщането на тези групи в напускаща група У, както е дефинирано по-горе, съгласно известни от нивото на техниката методи, и се получава съединението с формула V. Например в случая когато W е метокси-група, последната се превръща ·· ·· ·· ··♦· ·· • · · · « · · · ·
най-напред в хидроксилна.ср^а.чрЦЦъздейстЬирто на борен трибромид в разтворител като дихлорометан или хлороформ при температура за предпочитане -30°С до 0°С. Хидроксилната група след това се превръща в напускаща група например чрез въздействието на трифлуорометансулфонов киселинен анхидрид в разтворител пиридин при температура за предпочитане между -10°С и 5°С. Значенията на R1, R2, R3 и R4 на съединенията с формула V, X и XI са същите, както посочените във формула I.
Освен това съединенията с формула I и по-специално тези, при които А е хидроксилна група, също могат да бъдат получени съгласно схема 4 от хинолиново производно с формула XII, в която У е както е дефинирано по-горе чрез реакция на свързване по Stille или Suzuki с паладиев катализатора Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483) със съединение с формула XIII или XIV. Значенията на R1, R2, R3, R4, R5 и R6 на съединенията с формула XII, XIII или XIV са същите, както са посочени за формула I. Схема 4
R4
XII /В | D
ОН R1 -- Sn(C4H9)3 XIII или R1 ^В(ОН)2
XIV
R
R:
R4
I
Съединенията с формула XII могат да бъдат получени съгласно реакцията, описана в схема 5.
Съгласно тази реакция хинолиново производно с формула XX се окислява чрез известни от нивото на техниката методи до N-оксидно съединение с формула XIX, което в присъствието на оцетен анхидрид и при условията, описани в патента на Tzeng, С. et al., US 5 646 164 се прегрупира в 2-
Μ- » -V..
№ ·· ♦ · ·· ft·^· ·« ·· ···· ♦·· ···· ацетоксихинолиново съединение *с· формула Хидроксилната група в ···· ·<·· ·· ··· ·· ···· позиция на посоченото съединение се превръща в нуклеотделяща група, каквато е трифталатната група, чрез известни от нивото на техниката методи и след това се смесва заедно със съединение с формула VI чрез реакция на Stille с паладиев катализатор при условията, описани от McKean, D.R., et al., (J.Org. Chem., 52, 1987, 492) до получаване на етенилово производно с формула XVII. Ацетокси групата в позиция 2 на последното съединение след това се превръща в У група, която представлява нуклеотделяща група, например халоген или активирана хидроксилна група, например в трифталат, за да се получи етенилното производно с формула XVI. Хинолиновото производно с формула XII
може след това да се получи чрез последователността от реакции, описана в схема 1, като се излиза от така получения хинолин с формула XVI. Значенията на R2, R3, R4 и В на съединенията с формула XVI, XVII, XIX и XX са както са посочени за формула I.
Схема 5
VI
XVI
XII ·· ·· ·· ···· ·* ·« • · · j ; ·· ····
Съединенията c формула I съгдзстю:и^о*б^тф^то,’в която А не е * ···· ···· ·· ··· ·Φ ···· хидроксилна група, могат да се получат от съединението с формула I, в което А е хидроксилна група съгласно схема 6.
Съгласно тази схема тези съединения могат да се получат от съединението с формула I, в която А е хидроксилна група, чрез
активиране на тази група по начин, известен от нивото на техниката, така че да се получи нуклеотделяща група У, както е дефинирана по-горе, и после реагира последното с нуклеотделяща група XV “А”. Тази нуклеофилна група е съответстваща на съответния обект на заместителя А Реакцията може да се осъществи например в разтворител като тетрахидрофуран и чрез загряване до температура на кипене на разтворителя на обратен хладник.
Схема 6
Също съгласно тази схема съединенията с формула I от изобретението, за които А е водороден атом могат да бъдат получени чрез ♦ · ·· ·· ··♦· · ·· • · · · · · · ···· дехидроксилиране на съответното *с$>едйн$ни£ 4 формула I, където А е ···· ···· ·· ··· ·· ···· хидроксилна група. Реакцията на дехидроксилиране може да се осъществи по известен от нивото на техниката начин, например чрез реакция с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина при загряване до температура на кипене на обратен хладник.
Съединенията с формула I съгласно изобретението, когато А и D са водородни атоми, също могат да се получат според следващата реакционна схема.
Схема 7
XXIII
Съгласно тази схема съединението с формула I се получава като нуклеофилно производно с формула В-СН2МХ, където М представлява метал, X е халоген и В има значенията, посочени за формула I, като например органо-магнезиево съединение или органо-литиево съединение, реагира с амино производно с формула XXIII, получено при реакция на вторичен амин с формула NHR5R6, където значенията на R5 и R6 са същите като посочените за формула I, с изключение на водородния атом, с алдехид с формула XXII. Реакцията може да се осъществи в органичен разтворител като толуен при кипене на обратен хладник чрез ацеотропна дестилация. Значенията на R1, R2, R3, R4, R5, R6 и В на съединенията XXII и XXIII са същите, като посочените за формула I.
Изходните материали ( VI, VII, VIII, X, XI, XIII, XIV, XX, XXII, NHR5R6, В-СН2МХ) за синтеза на съединенията с формула I са търговски ·· ·· ·· ···♦ ·· ·· • · · · ···· достъпни и са известни от литературата* ифи fAoraj» да се синтезират чрез ···· ···· ·· ··· ·· ···· конвенционални методи, известни от нивото на техниката.
Следващите примери илюстрират процесите и подходящите техники за получаване на изобретението без да ограничават обхвата на претенциите. Микроанализите и NMR и IR спектрите са потвърждение.
Целта на следващите примери е да илюстрира настоящето изобретение. ПРИМЕР 1: 2-фенил-3-метил-8-(1-(К )-[2’-(R )-метилпиперидино]-2хидроксиетил)хинолин хидрохлорид (I): R1==C6H5, R2=CH3, R3= R4= B= D= H, A=OH
NR5R6=
нзс (1) 3 -метокси- 2 -аминобензалдехид
Разтварят се 5 g З-метокси-2-нитробензалдехид в разтвор на 100 ml етанол, 100 ml оцетна киселина, и 50 ml вода. След прибавянето на 11.4 g желязо и 1.4 ml концентрирана хлороводородна киселина реакционната смес се загрява до температура на кипене на обратен хладник за 10-15 min. След това реакционната смес се охлажда, прибавят се 150 ml вода и получената реакционна смес се екстрахира 3 х 200 ml дихлорометан. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с 500 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява под вакуум до получаване на 4.7 g З-метокси-2-аминобензалдехид под формата на безцветно масло, което се използва в следващия стадий без пречистване (добив: количествен).
(2) 2-фенил-3-метил-8-метоксихинолин
Разтварят се 15.3 g (101 mol) З-метокси-2-аминобензалдехид и 14 ml (105 mol) пропиофенон в 400 ml етанол. Прибавят се 1.4 g (25 mol) калиев ••44 444 4444 хидроксид към реакционната*смес ц;тя се*;зафяЬа.до 100°С за 8 h. След това реакционната смес се охлажда и се концентрира под вакуум, после се прибавят 200 ml вода. След няколко min се образува жълта утайка. Средата се филтрира и жълтата утайка се отделя чрез смес от 300 ml етилов етер и 200 ml 1N разтвор на хлороводородна киселина. Водната фаза се екстрахира с 2 х 100 ml етилов етер. След прибавянето на 300 ml метилен хлорид към водната фаза после се прибавят 100 ml 3N разтвор на натриев хидроксид. След това водната фаза се екстрахира Зх 200 ml метилен хлорид. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Получават се 21.2 g 2-фенил-3-метил-8-метоксихинолин под формата на бледо жълто
твърдо вещество, т.т. =105°С (добив 85%).
(3 ) 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин
Прикапват се 17.6 ml(180 mol) борен трибромид при -30°С към разтвор на 21.2 g (85 mol) 2-фенил-2-метил-8-метоксихинолин в 500 ml метилен хлорид. След това се отстранява охлаждащата баня и реакционната смес се разбърква 3 h докато достигне стайна температура. После реакционната смес се излива върху лед и средата се алкализира като се използва натриев хидрогенкарбонат. След това средата се екстрахира с 3 х 200 ml метилен хлорид. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография ( елуент: етил ацетат/ циклохексан 3:7) и се получават 12.7 g 2-фенил-3-метил-8хидроксихинолин под форма на безцветно масло ( добив 64%).
(4) 2-фенил-3-метил-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин Прикапват се 16.9 ml (110 mol) трифлуорометансулфонов анхидрид при 0°С към разтвор на 12.5 g (53 mol) 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин в 150 ml пиридин. Реакционната смес после се разбърква за 16 h при .··..··. .··.:··· .·*..··.
стайна температура. След издардван^ н&ТРирийийа «остатъкът се поема от 200 ml вода и 100 ml етил ацетат. Водната фаза се екстрахира с 2 х 100 ml етил ацетат. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография (елуент: етил ацетат/циклохенсан 3:7) и се получават 17.8 g 2-фенил-3-метил-8трифлуорометансулфонилоксихинолин под форма на твърдо вещество с мръсно бял цвят, т.т.=85°С. (добив:91%) (5) 2-фенил-3-метил-8-винилхинолин
Към разтвор на 17.7 g (48 mmol) 2-фенил-3-метил-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин в 250 ml диоксан, предварително дегазиран с помощта на азотна струя, се прибавят последователно при стайна температура 6.3 g (150 mmol) литиев хлорид, 16.8 ml (57 mmol) трибутилвинилкалай и 1.6 g (1.5 mmol) Pd(PPh3)4. След това реакционната среда се загрява до 110°С за 16 h. След като се изпари диоксанът остатъкът се улавя в 200 ml вода и 200 ml етил ацетат. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Органичните слоеве се обединяват, сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография (елуент: етил ацетат/циклохексан 3:7) и се получават 11.3 g 2-фенил-3-метил-8винилхинолин под форма на безцветно масло, (добив 96%).
(6) 2-фенил-3 -метил-8 (1- ( S ) ,2-дихидроксиетил ) хинолин
Към суспенсия от 52 g AD-микс-а в смес от 200 ml дестилирана вода и 200 ml трет-бутанол се прибавят при 0°С 8.6 g (35 mmol) 2-фенил-Зметил-8-винил хинолин. След това реакционната смес се разбърква енергично за 16 h при същата температура като се използва механична бъркалка. После се прибавят 2 g Na2SO3. Реакционната смес се разбърква за един час и се смесва в 200 ml вода и се екстрахира с 3 х 200 ml етил ·· ·· «« *··· ·· ·· • · · · · · · ···· ацетат. Органичните слоеве ве дбЬд^нфГсГ^ е$п£тес& над магнезиев ···· ···· 99 ··· 9999 сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография ( елуент: етил ацетат/ циклохексан 3:7) и се получават 6.65 g 2-фенил-3-метил-8-(1-(8),2дихидроксиетил)хинолин под форма на оранжево оцветено твърдо вещество, т.т.= 117°С. (добив 69%).
(7) 2-фенил-3-метил-8 (1- (S) -хидрокси-2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин
Към разтвор на 6.5 g (23.2 mmol) 2-фенил-3-метил-8-(1-(8),2дихидроксиетил)хинолин в 200 ml диметилформамид при стайна температура се прибавят 3.7 g (24.3 mmol) трет-бутилдиметилсилил хлорид и 3.4 g (50 mmol) имидазол. Реакционната смес се разбърква за 16 h. След прибавяне на 200 ml дестилирана вода реакционната смес се екстрахира с 3 х 200 ml етил ацетат. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с 300 ml дестилирана вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография ( елуент: етил ацетат /циклохексан ) и се получават 8.4 g 2-фенил-3-метил-8-(1-(5)-хидрокси-2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин под форма на безцветно масло, (добив 85%).
(8 ) 2-фенил-3-метил-8 (1- (S) -метансулфонилокси-2-[третбутилдиметилсилилокси]етил)хинолин
Към разтвор на 7g (17.8 mmol) 2-фенил-3-метил-8-(1-(5)-хидрокси-2[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)-хинолин в 200 ml етилов етер при 0°С се прибавят последователно 2 ml (26 mmol) мезил хлорид и 4 ml (27 mmol) триетиламин. Разтворът много бързо помътнява и се образува бяла утайка. След един час разбъркване при стайна температура към реакционната смес се прибавят 150 ml дестилирана вода и водната фаза се екстрахира с 3 х 200 ml етилов етер. Органичните слоеве се ·· ·· ·· ···· 4« ·· • · · · · · * ···· обединяват, сушат се над магнезиев £у£ф£т,.фиДт^ьфат се и се ···· ···♦ ·♦ ··· «· ···· концентрират под вакуум. Получават се 8.4 g 2-фенил-3-метил-8(1-(8)метансулфонилокси-2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин под формата на безцветно масло, което се използва без пречистване с следващия стадий, (добив: количествен).
(9) 2-фенил-3-метил-8-(1-(К)- [2-(Е)-метилпиперидино]-2-[третбутилдиметилсилилокси]етил)хинолин
Разтвор на 7 g (17.8 mmol) 2-фенил-3-метил-8-(1-(в)-метансулфонилокси2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин 8.8 g (88 mmol) 2-(R)метилпиперидин в 50 ml безводен хлороформ се загрява до 60°С за 6 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез силика гел хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 9:1) и се получават 3.8 g 2-фенил-3-метил-8-(1-(Р)-[2-(Р)-метилпиперидино]-2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)-хинолин под формата на безцветно масло, (добив 45%).
(10) (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(И)-[2-(К)-метил-пиперидино]-2хидроксиетил)хинолин
Разтвор на 0.5 g (1.05 mmol) 2-фенил-3-метил-8-(1-(Р)-метилпиперидино]2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин в смес от 15 ml оцетна киселина, 5 ml тетрахидрофуран и 5 ml дестилирана вода се загрява до 70°С за 40 h и после се излива върху ледено охладена смес от 150 ml етилов етер и 150 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Прибавянето на натриев хидрогенкарбонат продължава докато се получи приблизително pH 9. Тогава сместа се екстрахира с 3 х 200 ml етилов етер. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика гел хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 9:1) и се получават 0.3 g (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(И)-[2-(К)-метилпиперидино]-218 ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··· ·« « е хидроксиетил)хинолин под формата ра;б£^щфтф вбсъчно вещество, (добив 75%).
(И) хлорхидрат на (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(Н)-[2-(Е)метилпиперидино]-2-хидроксиетил)хинолин
Към разтвор на 0.3 g (0.832 mmol) (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(К)-[2-(Е)метилпиперидино]-2-хидроксиетил)хинолин в 3 ml метанол се прибавят
8.3 ml 0.1 N разтвор на хлороводородна киселина. Разтворителите се изпаряват и получената сол се разтваря в 10 ml вода. Полученият разтвор се филтрира, замразява се на ледена баня в ацетон и се лиофилизира цяла нощ. Получават се 0.33 g хлорхидрат на (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(К)-[2(R )-метилпиперидино]-2-хидроксиетил)хинолин под форма на бяло твърдо вещество. Т.т.= 68°С. (добив: количествен).
ПРИМЕР 2 : 2-Фенил-3-метил-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин памоат (1) З-метил-8-метоксихинолин
Поставят се 94 ml концентрирана сярна киселина и 70 ml вода в тригърлена колба от 1L, снабдена с механична бъркалка. Сместа се охлажда до 0°С на ледена баня и после се прибавят чрез прикапване 45 g (366 mmol) орто-анизидин, последвано от 0.54 g натриев йодид. После сместа се загрява на маслена баня до 115°С и се прибавят 50 ml (604 mmol) метакролеин като се използва устройство с формата на спринцовка при скорост на подаване 25 ml/h. Загряването продължава lh след прибавянето. Сместа се охлажда до стайна температура и после се излива върху смес от лед и натриев карбонат. Провежда се екстрахиране с дихлорометан. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика гел хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 98:2) и се получават 18.7 g З-метил-8-метоксихинолин. (добив 29.5%).
(2) 2-фенил-3-метил-8-мето1рзих>11|9лцн • ·· •· · · • ·4 •· · ·· ····
В тригърлена колба от 1 L, охладена до 0°С на ледена баня, се поставят 84 ml безводен THF и 42 ml 2М разтвор на фениллитий в хексан. Реакционната смес се загрява до 65°С и се прибавя на капки разтвор на 12 g (69 mmol) З-метил-8-метоксихинолин в 50 ml толуен. Сместа се кипи на обратен хладник за 6h и после се охлажда до стайна температура и се прикапват 50 ml етанол. Сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез силика гел хроматография (елуент: хептан/етил ацетат 9:1) и се получават 5.9 g 2-фенил-3-метил-8-метокси-хинолин. (добив
35%).
(3) 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин
В облодънна колба от 1 L се поставят 4.75 g (19 mmol) 2-фенил-З-метил-
8-метоксихинолин и 111 ml 48% бромоводородна киселина. Сместа се кипи на обратен хладник за 18 h и се охлажда до стайна температура. Прибавя се натриев бикарбонат за алкализиране на разтвора и се екстахира с етилов етер. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Получават се
4.3 g 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин под форма на масло, (добив:
77%).
(4 ) 2-фенил-3-метил-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин Към разтвор на 4.3 g (18.3 mmol) 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин в 50 ml пиридин при 0°С се прибавят на капки 6.4 ml (38 mmol) трифлуорометансулфонов анхидрид. След това реакционната смес се разбърква за 16 h при стайна температура. След изпаряване на пиридина остатъкът се разтваря в 100 ml вода и 100 ml етил ацетат. Водната фаза се екстрахира с 2 х 100 ml етил ацетат. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се кондензират под вакуум. Получават се 6.6 g 2-фенил-3-метил-8'.I..·..·....; :·..· Л-.-Ъ/ — • · ·· « » ft· ·· ft···· ««ft· ······· • ft ··««··· · трифлуоро-метансулфонилйанййЩ^пд^^оф^а^а^а мръсно бяло твърдо вещество; т.т. =85°С. (добив 99%).
Като се използва принципно същият метод както в пример 1, като се излиза от стадий (5) и като се използва подходящ амин в стадий (8) са получени други съединения с формула I съгласно изобретението. ПРИМЕР 3 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)-хинолин памоат (I) : R1 = СбН5, R2= R3= R4 =B=D=H, A=OH, R5=R6=C2H5 (1) 8-хидроксихинолин N-оксид
В облодънна колба от 1L се поставят 59.74 g (411 mmol) 8-хидроксихинолин, 350 ml (822 mmol) дихлорометан, 82.2 ml 35% воден разтвор на водороден пероксид и 0.52 g (2.5 mmol) метилрениев триоксид (МТО).
Реакционната смес се разбърква при стайна температура (25°С) за 24 h и после се прибавят последователно 80 ml воден разтвор на водороден пероксид и 0.32 g манганов диоксид. Сместа се разбърква за lh 30 и после се разделя чрез утаяване. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан ( 2 х 200 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Получават се 64 g 8-хидроксихинолин N-оксид под форма на оранжево оцветено твърдо вещество; т.т.=112°С. (добив 97%).
(2) 2-ацетокси-8-хидроксихинолин
В облодънна колба от 1 L се поставят 64 g (397 mmol) 8-хидроксихинолин N- оксид, 550 ml оцетен анхидрид и 40 ml оцетна киселина. Реакционната смес се загрява при кипене на обратен хладник (135°С) за 24 h, после се прибавят отново 40 ml оцетна киселина и загряването продължава за lh 30. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавят 400 ml толуен. Получава се утайка, която се филтрира. Прибавят се отново 400 ml толуен и отново се филтрира. Утайката се промива с 200 ml етилов етер и се суши в дезикатор под • · • · • · • · ·· · · ·· • · · · · · · вакуум над фосфорен пентоксид. Г£о^чават:се 7.Θ.5 g 2-ацетокси-8хидроксихинолин под формата на кафяво твърдо вещество, (добив 88%).
2-Ацетокси-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин
В облодънна колба от 1 L се поставят 36 g (176 mmol) 2-ацетокси-8хидроксихинолин и 300 ml. Реакционната смес се охлажда на ледена баня и се прибавят на капки 62.3 ml (370 mmol) трифлуорометан- сулфонил
анхидрид и разбъркването продължава още 3 h при 0°С. Реакционната смес се излива върху смес от 200 ml ЗМ хлороводородна киселина и лед. Появява се кафява утайка, която се филтрира и после се промива с 3 х 50 ml вода и се суши в дезикатор под вакуум над фосфорен пентоксид до получаването на 56.6 g 2-ацетокси-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин под формата на твърдо кафяво вещество; т.т.=90°С.(добив:96%).
(3) 2-ацетокси-8-винилхинолин
В облодънна колба от 1 L, съдържаща 300 ml диоксан, предварително дегазиран, се поставят 33.6 g (100 mmol) 2-ацетокси-8-трифлуорометансулфонилокси-хинолин, 12.7 g LiCl (300 mmol), 34.9 g (110 mmol) трибутилвинилкалай и 5.8 g тетракис(трифенилфосфин)паладий. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник за 4 h, после се концентрира под вакуум и се хидролизира чрез прибавяне на 200 ml вода. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат ( 4 х 200 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се кондензират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика хроматографска колона ( елуент: циклохексан/етил ацетат 95:5) и се получават 18.6 g 2-ацетокси-8-винилхинолин под формата на жълто масло, (добив 87%).
(4) 2-хидрокси-8-винилхинолин
В облодънна колба от 1 L се поставят 18.6 g (87.3 mmol) 2-ацетокси-8винилхинолин, 290 ml вода и 290 ml метанол. Реакционната смес се • · • е ····· · · · загрява при 55°С за 2 h и:пост!е Мета^р^ът^^дадарява под вакуум. Екстрахирането се осъществява с етил ацетат (2 х 200 ml). Органичните слоеве се комбинират, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум до получаване на 15.0 g 2-хидрокси-8винилхинолин под формата на твърдо вещество с жълт цвят, т.т. 96°С. (добив-количествен).
(5) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-винилхинолин
В облодънна колба от 250 mL се поставят 7.5 g (43.86 mmol) 2-хидрокси8-винилхинолин, 5.32 ml пиридин (65.78 mmol) и 100 ml дихлорометан. Сместа се охлажда до 0°С на ледена баня и се прибавят чрез прикапване
11.10 ml (65.78 mmol) трифлуорометансулфонов анхидрид. Разбъркването продължава при 0°С още половин час и реакционната смес се хидролизира чрез прибавяне на 100 ml вода. Екстракцията се провежда с дихлорометан ( 3 х 150 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография ( елуент: хептан/дихлорометан 1:1) и се получават 7.2 g 2-трифлуоро-метансулфонил-окси-8-винилхинолин под формата на жълто масло, (добив 52%).
(6) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1,2-дихидроксиетил)хинолин
Разтвор на 2-трифлуорометансулфонилокси-8-винилхинолин в 37 ml третбутанол и 37 ml вода се прибавя към суспензия на AD-микс-а в 300 ml трет-бутанол и 300 ml вода, която суспензия е охладена до 0°С.
Реакционната смес се разбърква при 0°С още 16 h и после се прибавя натриев бисулфит с 300 ml вода. Сместа се разбърква за lh при стайна • · • · • · • · температура и екстракциятаa c'eini ацетат ( 3 х 200 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография ( елуент: циклохексан/етил ацетат 1:1) и се получава 12.0 g 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1,2дихидроксиетил)-хинолин под формата на жълто масло, (добив: 80%).
(7) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-хидрокси-2-трет-бутилдиметилсилилоксиетил) хинолин
Разтвор на 12 g (35 mmol) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1,2дихидроксиетил)хинолин, 5.33 g (78 mmol) имидазол и 5.63 g третбутилдиметилсилил хлорид в 280 ml DMF се разбърква при стайна температура за 16 h. Прибавят се 800 ml вода и се провежда екстракция с етил ацетат ( 3 х 250 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография (елуент: циклохексан/етил ацетат 8:2) и се получават 13.8 g 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-хидрокси-2-трет-бутилдиметилсилилоксиетил)-хинолин под формата на жълто масло, (добив 91%).
(8) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-диетиламино-2-третбутилдиметилсилилоксиетил) хинолин
Последователно се прибавят 13.21 g триетиламин и 7 ml метансулфонил хлорид към охладен до 0°С на ледена баня разтвор на 13.8 g (30.53 mmol) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-( 1’-хидрокси-2’-трет-бутилдиметил-силилоксиетил)-хинолин в 300 ml етилов етер. Сместа се разбърква за 30 min при 0°С и после за 10 min при стайна температура и се хидролизира чрез прибавянето на 300 ml вода. Екстракцията се провежда с етил ацетат (3 х 200 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под
4* »· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · • ······ · ♦ · вакуум. Остатъкът се разтйарй в* 200 т!:^л5зрЬфбрм и 45 ml диетиламин и сместа се довежда до кипене на обратен хладник за 16 h. Прибавят се 200 ml вода и екстракцията се осъществява с етил ацетат ( Зх 150 ml). Органичните фази се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография (елуент : циклохексан/етил ацетат 8:2) и се получават 2-трифлуорометан-сулфонил-окси-8-(1-диетиламино-2-третбутилдиметилсилилоксиетил)хинолин под формата на жълто масло, (добив: 90%).
(9 ) 2-трифлуорометансулфонилокси-8- (1’-диетиламино-2’хидроксиетил)хинолин
В облодънна колба от 100 ml се поставят 0.94 g (1.85 mmol) 2трифлуорометансулфонилокси-8-( 1 -диетиламино-2-трет-бутилдиметилсилилоксиетил)хинолин, 14 ml оцетна киселина, 5 ml THF и 5 ml вода. Сместа се загрява до 70°С за 20 h, после отново се довежда до стайна температура, хидролизира се и се алкализира чрез прибавянето на нормален натриев хидроксид. Екстракцията се осъществява с етил ацетат и органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 98:2) и се получават 0.515 g 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-диетиламино-2хидроксиетил)-хинолин под формата на жълто масло, (добив 71%).
(10) 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин
В тригърлена колба от 20 ml се поставят 0.1 g (0.254 mmol) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин, 3 ml толуен, 62 mg (0.51 mmol) фенилборна киселина, 53 mg (0.38 mmol) натриев карбонат и 17.6 mg (0.0152 mmol) тетракис(трифенилфосфин)паладий. Сместа се загрява на маслена баня при 90°С за 2 h и се • · ·· ·· ··«· · · · · ···· · · · ···· • · ····· ·· · прибавят 10 ml вода. Екст£ак1^$Мфс£ер0ъ11^с1вяЬа с етил ацетат и органичните слоеве се събират, сушат над магнезиев сулфат, филтрират и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 95:5). Получават се 40 mg 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин под формата на безцветно масло, (добив 49%).
(11) 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хиидроксиетил)-хинолин памоат Разтвор на 43 mg (0.11 mmol) памоена киселина в 1 ml DMF се прибавя към разтвор на 40 mg (0.11 mmol) 2-фенил-8-(1-диетиламино-2хидроксиетил)хинолин в 1 ml DMF. Полученият разтвор се разбърква за 15 min и после се прибавят 10 ml дестилирана вода. Получената жълта © утайка се филтрира, промива се с дестилирана вода (5x5 ml) и после се суши в дезикатор под вакуум над фосфорен пентоксид. Получават се 83 mg 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин памоат под формата на твърдо вещество с жълт цвят; т.т.=120°С. (добив-количествен) ПРИМЕР 4
Като се използват принципно същите реакции, както описаните в предишните примери, получени са и други съединения с формула I съгласно изобретението. Тези съединения са представени в таблицата подолу.
ТАБЛИЦА м ·♦ ·· ···· '· <·· ···· · » · · · · · • 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 99 Ϊ 9
9999 9999 9· ··· ······
R1
No | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | A | B | сол | т.т.(°С) |
1 | Ph | Me | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
2 | Ph | Me | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | >215 |
2 | Ph | Me | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | >215 |
No | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 и R6 | A | B | сол | Т.т.(°С) | ||||
3R | Ph | Me | H | H | -CH(R )Me)- (CH2)4 | OH | H | восък | |||||
4R | Ph | Me | H | H | -CH(R )Me)- (CH2)4 | OH | H | HC1 | 68 | ||||
5S | Ph | Me | H | H | -CH(S )Me)- (CH2)4 | OH | H | восък | |||||
6S | Ph | Me | H | H | -CH(S )Me)- (CH2)4 | OH | H | памоат | 158 | ||||
7S | Ph | Me | H | H | -CH(R )Me)- (CH2)4 | OH | H | восък | |||||
8S | Ph | Me | H | H | -CH(R )Me)- (CH2)4 | OH | H | памоат | 164 | ||||
9R | Ph | Me | H | H | -CH(S )Me)- (CH2)4 | OH | H | восък | |||||
1OR | Ph | Me | H | H | -CH(S )Me)(CH2)4 | OH | H | памоат | 125 | ||||
11 | Ph(3- | NO2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | пасло | |||
12 | Ph(3-NO2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 105 | |||
13 | Ph(4-OMe) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
·· >4 44 »4·· ·* • « · · · 4 4 444
14 | Ph(4-OMe) | H . 4·' | H.· • 44« | h : 4 4« | :Et : · 444 | :Et: ·’ 44 444 | OH | H | -памоат | 110 |
15 | Ph(3-OMe) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
16 | Ph(3-OMe) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 120-126 |
17 | Ph | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
18 | Ph | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 120 |
19 | Ph(2-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
20 | Ph(2-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | >250 |
21 | Ph (3-CF3, 3’-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | масло | |
22 | Ph (3-CF3, 3’-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 130-144 |
23 | Ph (3-C1, 3’-Cl) | H | H | H | Et | Et | OH | H | масло | |
24 | Ph (3-C1, 3’-Cl) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 120-130 |
25 | Ph(4-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
26 | Ph(4-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 129-144 |
27 | Ph(3-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
28 | Ph(3-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 150-160 |
29 | Ph (2-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
30 | Ph (2-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 135-140 |
31 | Ph(3-NMe2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
32 | Ph(3-NMe2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 135-140 |
33 | Ph(3-NH2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
34 | Ph(3-NH2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 180 |
35 | Ph(2-OMe) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
36 | Ph(2-OMe) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 115 |
37 | Ph(4-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
38 | Ph(4-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 120-128 |
39 | Ph(3-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
40 | Ph(3-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 120-128 |
41 | Ph(3-F, 3’-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | масло |
4 ·> 4· 44 ·4·· • · · 4 4 4 ····
43 | Ph(4-Me) | H | ,H . | Ar : | Kt : • 444 | it : . • 4 44 | •OH 4 4 | H | - | масло |
44 | Ph(4-Me) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 120-135 |
45 | Ph(4-Ph) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
46 | Ph(4-Ph) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 135-140 |
47 | Ph(4-OCH2-Ph) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
48 | Ph(4-OCH2-Ph) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 130-140 |
49 | 2-нафтален | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
50 | 2-нафтален | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 140-145 |
51 | Ph(2-F,4-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
52 | Ph(2-F,4-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 155 |
53 | Ph(3-OMe, 3’-OMe) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
54 | Ph(3-OMe, 3’-OMe, 4-OMe) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 155 |
55 | 2-тиофен | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
56 | 2-тиофен | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 109-130 |
57 | 4-пиридин | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
58 | 4-пиридин | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 148-157 |
59 | Ph(2-OH) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
60 | Ph(2-OH) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 180-185 |
61 | Ph(2-Cl) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
62 | Ph(2-Cl) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 115-145 |
63 | Ph(2-NO2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
64 | Ph(2-NO2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 117-145 |
65 | Ph(2-NH2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
66 | Ph(2-NH2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
67 | Ph(2-NH2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
68 | Ph(2-C(O)-CH3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
69 | Ph(2-C(OH>- (CH3)2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | масло | |
70 | Ph(2-C(OH)- (CH3)2) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 120-140 |
71 | Ph(2-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
72 | Ph(2-F) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 120-145 |
* <
···· · · · ····
73 | Ph(3-CF3) | H | .Й | -11 ‘ ί | i tft : >· ··· | •st : ·· ·' | ΌΗ • · | H | - | масло |
74 | Ph(3-CF3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 160-170 |
75 | Ph(2-Cl) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
76 | Ph(2-Cl) | H | H | H | Et | Et | OH | H | памоат | 130-140 |
77 | Ph(4-N3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
78 | Ph(3-N3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
79 | Ph(2-N3) | H | H | H | Et | Et | OH | H | - | масло |
В тази таблица са използвани следните означения: Pam- представлява сол на памоената киселина НС1- представлява сол на хлороводородната киселина представлява съединение в свободна форма
Et- представлява етилна група Ме- представлява метална група Ph-представлява фенилна група
Освен това съединенията, които са придружени с означението R са в хирална форма и с R стереохимия за бензилния въглерод, който носи амино група. Съединенията, номерът на които е придружен от означението S са в хирална форма и имат S стереохимия при бензиловия въглероден атом, носещ амино групата. Ако аминът, който представлява групата NR5R6, показва центъра на симетрията, специфичната стереохимия е уточнена в таблицата. Всички други съединения в таблицата са рацемати.
Съединенията съгласно изобретението са подложени на биологични изпитвания, за да се покаже тяхната полезна активност върху уретралната и артериалната гладка мускулатура.
1. Активността in vitro на съединенията от изобретението се изследва върху уретралната и артериалната гладка мускулатура. Тези изпитвания се провеждат на женски плъхове порода New Zealand с тегло от 3 до 3.5 kg. Животните се умъртвяват чрез вертебрална дислокация и после се ·· ·♦ ···· ·4 ·· ···· · ♦ · · · · · • · · · ··· · · * отделят пръстени от тъкаг^,^ А^^х^й^ртйдртерия и от уретрата. Тези тъканни пръстени се потапят в модифициран разтвор на Кребс, окислен със смес от 95% О2 и 5% СО2. Всяка тъканна проба се подлага на налягане от 1 g, после се вкарва фенилефрин в кумулативни дози и се определя кривата доза/ефект. След това пробите се промиват и изследваните съединения се въвеждат в кумулативни дози и се съставя кривата доза/ефект. Ефектът на свиване за всяко съединение се отчита чрез пресмятане на pD2 (отрицателният логаритъм на концентрацията на агониста, който предизвиква 50% от максималното свиване), както и чрез максималният ефект, който представлява процента на максималната контракция, получена чрез фенилефрин (% Emax).
Получените резултати показват, че съединенията съгласно изобретението проявяват:
-уретралното pD2 обикновено е между 4 и 8 -артериалното pD2 обикновено е по-малко от 3 -уретралният % Emax е повече от 30, обикновено между 40 и 90 -артериалният % Emax обикновено е по-малко от 5.
Активността in vitro на съединенията от изобретението се изследва върху сафеновите вени на миниатюрно прасе порода Yucatan. Тъканта се изрязва като спирала и се поставя във вана за изолираните органи с модифициран разтвор на Krebs, който е окислен със смес от 95% О2 и 5% СО2, поддържан при 37°С. Уредът е свързан с изометричен сензор под начално налягане от 1 g, и е свързан към полиграф, който дава възможност да се записват измененията в налягането. Жизнеспособността на всеки препарат се изпитва чрез предварително стимулиране с норадреналин 3 μΜ. След измиване изследваното съединение се въвежда и неговата крива за съотношението концентрация-ефект се изготвя непрекъснато докато се получи максимален резултат. Ефектът на свиване ··«· • · • ··· • · · · · · · • · ··· · · · за всяко съединение се одадда’чр£».дресАятаие на ЕС50 (концентрацията, която произвежда 50% от максималния отговор).
Съединенията от изобретението позволяват получаването на веноконстрикторна активност при стойност на ЕС50 , която обикновено е между 1 μΜ и 100 μΜ.
Съединенията от изобретението могат да се използват за лечение на венозна недостатъчност и на венозни язви.
3. Активността in vivo на съединенията от изобретението върху кръвта и уретралното налягане се изследват при амиелозни плъхове и зайци
съгласно следния протокол:
* Демедулирани плъхове
Плъхове порода Вистар се анестезират и се убиват чрез прекъсване на гръбначния стълб (съгласно методиката, описана от Gillespie, MacLaren A and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat;
Br. J. Pharmacol., 1970, 40, 257-267).
Катетрите се вкарват през феморалната артерия и в една югуларна вена.
Друг катетър се вкарва в уретрата през разрез, направен в пикочния мехур. Съединенията, които се изпитват, се прилагат чрез увеличаващи се дози чрез интравенозна инфузия.
Резултатите са изразени чрез дозите ^g/kg), необходими за повишаване на уретралното налягане с 10 cm вода (PU10) или на артериалното налягане с 10 mm Hg (РА10) или с 50 mm Hg (PAj0).
Съединенията от изобретението, които са изпитани по описания начин, позволяват да се установи следното:
-UP 10 с дози, по-малки от 500 μg/kg , обикновено между 5 и 200 μg/kg. -АР 10 с дози по-големи от 600 μg/kg, обикновено между 600 и 2000 Pg/kg; - АР50 не би могло да бъде достигнато.
·· ·· ·· ··♦· ·* ·· • · · · ··· ···♦ • · ····· · ♦ · | 32 | |
Зайци | • « · · · ♦ · · · · • · ·· · · · · |
Експериментите се провеждат върху женски зайци порода New Zealand с тегло между 3 и 4 kg, които се анестезират със смес от кетамин и ксилазин. Катетрите се вкарват през низходящата аорта във феморалната артерия, в една югуларна вена и в уретрата ( 1,5 cm под стеснението на пикочния мехур).
Изпитваните съединения се прилагат 5 до 15 дни след операцията по интравенозен път (i.v.) за 5 min и в една единична доза ( от 10 до 100 Pg/kg).
При това се измерва повишаването на уретралното налягане (PU) и на артериалното налягане (РА), по отношение на първоначалното налягане, съответно уретралното и артериалното. Получените резултати са изразени като проценти на премедикаментозните стойности на 5-та минута след интравенозното (i.v.) администриране.
Съединенията от изобретението, изпитани по този начин, правят възможно повишаването на UP с повече от 50%, което обикновено е между 50 и 350% след интравенозното прилагане, и обикновено е между 50 и 200 % след насилствено хранене. Увеличаването на РА винаги е по-ниско от 10% и обикновено е 0%.
Сборът от горните резултати показват, че съединенията съгласно изобретението имат силно свиващо действие върху уретрата и по-слабо свиващо артериално действие.
Тези съединения могат да бъдат използвани като лекарствени средства, по-специално като агенти със свиващо действие върху гладките мускули, и още по-специално при лечението на уринарни стресови смущения. В тази индикация съединенията съгласно изобретението са високо ефективни и обикновено проявяват по-малко странични ефекти, отколкото конвенционалните лекарствени средства, използвани за това лечение, а ·· ·♦ ···· ♦* ·· • · · · · · · ♦ • · · · ··· · · · именно по отношение на,$гр^цчн£ге.&фекзд· засягащи сърдечно-съдовата система, и най-вече артериалните съдове.
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат използвани за лечението на венозна недостатъчност, мигрена или гастроинтестинални смущения и като вазоконстриктори на назалната мукозна мембрана. Използването на съединенията съгласно изобретението за приготвяне на лекарствени форми, предназначени за лечение на по-горе споменатите патологични заболявания, представлява неразделна съставна част от изобретението.
Съгласно един друг от неговите аспекти, настоящето изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи като активна съставка съединение от изобретението.
Така тези фармацевтични състави съдържат ефективна доза от съединение съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол, солват или хидрат и един или повече подходящи ексципиенти.
Споменатите ексципиенти се избират според фармацевтичната форма и желания начин на приложение.
Във фармацевтичните състави от настоящето изобретение за перорално, сублингвално, подкожно, интрамускулно, интравенозно, интратрахеално, интраназално, трансдермално или ректално приложение, активните съставки с формула I, посочена по-горе, или евентуално техните соли, солвати или хидрати, могат да бъдат прилагани в единична дозирана форма, като смеси с конвенционални фармацевтични носители, при животни или хора за профилактика или лечение на гореизброените смущения или заболявания. Подходящите единични дозирани форми са перорални форми като таблетки, желатинови капсули, прахове, гранули и орални разтвори или суспензии, сублингвални, букални, интратрахеални ·· ·· ·· ··«· ·* ·· ···· ··· · · · · • · 9 · 999 9 9 9 или интраназални прило^|(ц,ф^рмЦ¥^одкбждиъ^ртрамускулни или интравенозни форми на приложение.
За локално приложение, съединенията съгласно изобретението, могат да се използват под форма на кремове, унгвенти или лосиони.
За да се получи желаният профилактичен или терапевтичен ефект дозировката на активното вещество може да варира между 0.1 gg и 50 mg за kg телесно тегло на ден. Макар че тези дози могат да бъдат примери за усреднена ситуация, може да има специфични случаи, когато са подходящи по-високи или по-ниски дози, такива дозировки също представляват част от изобретението. Съгласно обичайната практика подходящата дозировка за всеки пациент се определя от лекаря в зависимост от начина на приложение, теглото и реакцията на съответния пациент.
Всяка единична дозировка може да съдържа от 0.1 до 1000 mg, за предпочитане от 1 до 500 mg от активните вещества в комбинация с фармацевтични пълнители. Тази единична доза може да се прилага 1 до 5 пъти дневно, така че да се получи дневна дозировка от 0.5 до 5000 mg, за предпочитане от 1 до 2500 mg.
Например когато се приготвя състав на твърдо лекарствено средство под форма на таблетки, основната активна съставка се смесва с фармацевтични носители като желатин, нишесте, лактоза, магнезиев стеарат, талк, гума арабика и други подобни. Таблетките могат да бъдат обвити със захароза, с целулозен дериват или други материали.
Според втори пример лекарственото средство в желатинови капсули може да се получи чрез смесване на активното вещество с разредител и след това се разлива получената смес в меки или твърди желатинови капсули.
Claims (10)
- Настоящето изобретение^рс^Д й$к$,др^л<ЖКТ, също се отнася до метод за лечение на горепосочените заболявания, който се състои в използване на съединенията от изобретението.99 99 99 99-99 ·* 99 в коятоА представлява водороден атом, хидроксил, Сьз алкокси група, хидрокси (Cj-g алкидна) група, (С13 алкоксиХС^з алкидна) група, тиол, (СЬ6 алкил) сулфанил или халоген;В и D представляват независимо един от друг водороден атом, Сь6 алкидна група, флуоро (Ομθ алкидна) група, или перфлуоро (Cj.2 алкидна) група или В и D заедно образуват оксо група;R1 представлява фенил, нафтил или хетероарил, съдържащ 4 или 5 въглеродни атоми, хетероатомите са кислород, сяра или азот; възможно е фенил, нафтил или хетероарил да бъдат субституирани с един, два или три заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, хидроксил, нитро, амино, азидо, СЬб алкидна група, хидрокси (Сь6 алкидна) група, (C^g алкил) карбонилна група, (Cpg алкил)амино група, диСС^ алкил)амино група, флуоро (С^ алкил) група, перфлуоро (С^з алкидна) група, С^б алкокси група, фенил, бензил и бензилокси;R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом, халоген или Срб алкидна група,R4 представлява водороден атом, хидроксил, или халоген, иR5 и R6 представляват независимо един от друг водороден атом, Ci_6 алкидна група, С2.6 алкенилна група, С3.б циклоалкилна група, С3.637 ···· ··« · ♦ · · • · ····« · · · циклоалкенилна група, фйсцрр. (Ц^адрилмд} щупа или перфлуоро (СЬ2 алкилна) група, или R5 и R6 заедно образуват С2.б алкиленова верига, или С3.6 алкениленова верига, като се получава, заедно с азота, към който те са прикачени, хетероцикъл, и този хетероцикъл евентуално може да бъде субституиран с С1Ч алкилна група; както и солите на тези съединения.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, чеА представлява водород, хидроксил, тиол или халоген;В и D представляват халогенен атом;R1 представлява фенил, нафтил или хетероарил, съдържащ 4 или 5 въглеродни атоми, и като хетероатом сяра или азот, и е възможно фенил, нафтил или хетероарил да бъде субституиран с един, два или три заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, хидроксил, нитро, амино, азидо, Сьз алкилна група, хидрокси (С^д алкилна) група, (Cj_3 алкил) карбонилна група, (Q.g алкил) амино група, ди(Сьз алкил) амино група, флуоро (СЬ6 алкил) група, перфлуоро (С^ алкилна) група, Сьз алкокси група, фенил, бензил и бензилокси;R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом, СЬ6 алкилна група;R5 и R6 представляват независимо един от друг водороден атом, СЬ6 алкилна група, или R5 и R6 заедно образуват С2.6 алкиленова верига, и дават заедно с азотния атом, за който са прикачен хетероцикъл, избран от пиперидил, азетидинил, или пиролидинил, като този хетероцикъл евентуално може да е субституиран с СЬ4 алкилна група.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:А представлява хидроксил;В и D и R4 представляват водороден атом;R1 е нафтил, тиофен, пиридин или фенил, като е възможно фенилът да бъде субституиран с един, два или три заместители, избрани от групата, ·· ·· ·♦·· ·<състояща се от халоген, х®ДЦ(5КРЙл,Дщро* а#йда„ азидо,Сьз алкилна група, хидрокси (Сьз алкилна) група, (Сьз алкил) карбонилна група, (C^g диалкил) амино група, перфлуоро (Ομ2 алкилна) група, Сьз алкокси група, фенил и бензилокси;R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом или Сьз алкилна група; иR5 и R6 представляват независимо един от друг Сьз алкилна група, или R5 и R6 заедно с азотния атом, към който те са прикачени, са пиперидил, като този пиперидил евентуаално може да бъде субституиран с СЬ2 алкилна група.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че то съдържа:2-фенил-3-метил-8-( 1 -диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин2-фенил-3-метил-8-( 1-(R )-[2’-(В)-метилпиперидино]-2-хидроксиетил)хинолин2-фенил-8 -(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин2-тиофен-2-ил-8-( 1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин, или2-(2-флуорофенил)-3-метил-8-( 1 -диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин
- 5. Съединения с формула III:III в която значенията на R1, R2, R3, R4, В и D са както са дефинирани за съединенията с формула I, описани в претенция 1.
- 6.Метод за получаване • 94· • · · 4 44 44 4 44 444 ·· ····I, както е описано в претенции 1 до 4, в която А представлява хидроксилна група, характеризиращ се с това, че се защитава хидроксилната група, която е съседно разположена по отношение на групата В, в съединението с формула III:R4III за да се получи съединение с формула II:II в която Pg представлява защитна група, като съединението с формула II, след евентуално активиране на хидроксилната група, реагира с амин с формула NHR5R6; така полученото съединение с формула I след това се депротектира, при което значенията на R1, R2, R3, R4, R5, R6, D и В на съединенията с формула II и III на посочения амин са същите, както дефинираните за съединението с формула I, по начина, описан в претенция 1.
- 7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че се състои от съединение, както е защитено в коя да е претенция от 1 до 4.·· ·· ·· ···· ·Ο 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 999 9 9 9
- 8. Фармацевтичен състав,.$ва, че съдържа съединение, както е описано в претенции от 1 до 4 и един или повече подходящи ексципиенти.
- 9. Използване на съединенията съгласно претенции от 1 до 4 за получаване на лекарствени средства за лечение на уринарни смущения, венозна недостатъчност, мигрена или гастроинтестинални нарушения.
- 10. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че лекарственото средство е предназначено за лечение на уринарни стресови смущения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9914817A FR2801589A1 (fr) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
PCT/FR2000/003224 WO2001038310A1 (fr) | 1999-11-25 | 2000-11-21 | Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG106737A true BG106737A (bg) | 2003-04-30 |
Family
ID=9552515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG106737A BG106737A (bg) | 1999-11-25 | 2002-05-22 | 2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6617336B1 (bg) |
EP (1) | EP1240146A1 (bg) |
JP (1) | JP2003526633A (bg) |
KR (1) | KR20020058036A (bg) |
CN (1) | CN1413196A (bg) |
AU (1) | AU2521501A (bg) |
BG (1) | BG106737A (bg) |
BR (1) | BR0015787A (bg) |
CA (1) | CA2392149A1 (bg) |
CZ (1) | CZ20021786A3 (bg) |
EA (1) | EA200200462A1 (bg) |
EE (1) | EE200200266A (bg) |
FR (1) | FR2801589A1 (bg) |
HR (1) | HRP20020455A2 (bg) |
HU (1) | HUP0203455A3 (bg) |
IL (1) | IL149653A0 (bg) |
IS (1) | IS6391A (bg) |
MX (1) | MXPA02005019A (bg) |
NO (1) | NO20022482L (bg) |
PL (1) | PL356159A1 (bg) |
SK (1) | SK7162002A3 (bg) |
TR (1) | TR200201352T2 (bg) |
WO (1) | WO2001038310A1 (bg) |
ZA (1) | ZA200204064B (bg) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5147204B2 (ja) * | 2006-07-27 | 2013-02-20 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
AR062156A1 (es) * | 2006-08-01 | 2008-10-22 | Praecis Pharm Inc | Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2731708B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
WO1997032870A1 (fr) * | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Synthelabo | Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2752840A1 (fr) * | 1996-08-29 | 1998-03-06 | Synthelabo | Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2752839B1 (fr) | 1996-08-29 | 1998-10-09 | Synthelabo | Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2756564B1 (fr) * | 1996-12-04 | 2004-05-14 | Synthelabo | Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2783247B1 (fr) * | 1998-09-10 | 2000-11-17 | Synthelabo | Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2785903B1 (fr) * | 1998-11-17 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 1-aminoethylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1999
- 1999-11-25 FR FR9914817A patent/FR2801589A1/fr not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-21 MX MXPA02005019A patent/MXPA02005019A/es unknown
- 2000-11-21 SK SK716-2002A patent/SK7162002A3/sk unknown
- 2000-11-21 PL PL00356159A patent/PL356159A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 WO PCT/FR2000/003224 patent/WO2001038310A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 HU HU0203455A patent/HUP0203455A3/hu unknown
- 2000-11-21 US US10/130,875 patent/US6617336B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 AU AU25215/01A patent/AU2521501A/en not_active Abandoned
- 2000-11-21 EA EA200200462A patent/EA200200462A1/ru unknown
- 2000-11-21 TR TR2002/01352T patent/TR200201352T2/xx unknown
- 2000-11-21 KR KR1020027006647A patent/KR20020058036A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 CZ CZ20021786A patent/CZ20021786A3/cs unknown
- 2000-11-21 EE EEP200200266A patent/EE200200266A/xx unknown
- 2000-11-21 EP EP00988858A patent/EP1240146A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-11-21 JP JP2001540073A patent/JP2003526633A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-21 CN CN00817802A patent/CN1413196A/zh active Pending
- 2000-11-21 CA CA002392149A patent/CA2392149A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-21 BR BR0015787-2A patent/BR0015787A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 IL IL14965300A patent/IL149653A0/xx unknown
-
2002
- 2002-05-21 IS IS6391A patent/IS6391A/is unknown
- 2002-05-22 ZA ZA200204064A patent/ZA200204064B/en unknown
- 2002-05-22 BG BG106737A patent/BG106737A/bg unknown
- 2002-05-23 HR HR20020455A patent/HRP20020455A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 NO NO20022482A patent/NO20022482L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2392149A1 (en) | 2001-05-31 |
CN1413196A (zh) | 2003-04-23 |
AU2521501A (en) | 2001-06-04 |
NO20022482D0 (no) | 2002-05-24 |
NO20022482L (no) | 2002-07-24 |
CZ20021786A3 (cs) | 2002-08-14 |
IL149653A0 (en) | 2002-11-10 |
MXPA02005019A (es) | 2003-01-28 |
EE200200266A (et) | 2003-06-16 |
SK7162002A3 (en) | 2002-11-06 |
EA200200462A1 (ru) | 2002-10-31 |
HRP20020455A2 (en) | 2003-08-31 |
HUP0203455A3 (en) | 2003-12-29 |
HUP0203455A2 (hu) | 2003-02-28 |
IS6391A (is) | 2002-05-21 |
EP1240146A1 (fr) | 2002-09-18 |
TR200201352T2 (tr) | 2003-02-21 |
BR0015787A (pt) | 2002-08-13 |
PL356159A1 (en) | 2004-06-14 |
JP2003526633A (ja) | 2003-09-09 |
US6617336B1 (en) | 2003-09-09 |
KR20020058036A (ko) | 2002-07-12 |
FR2801589A1 (fr) | 2001-06-01 |
ZA200204064B (en) | 2003-07-30 |
WO2001038310A1 (fr) | 2001-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2330034C1 (ru) | [4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пеперидин-1-ил]-(4-бром-3-метил-5-пропокситиофен-2-ил)-метанон гидрохлорид как ингибитор триптазы тучных клеток | |
JP2000516252A (ja) | 1,4―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
JP7025555B2 (ja) | 一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 | |
US9353113B2 (en) | Tetrahydrocarboline derivative | |
RU2335496C2 (ru) | Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний | |
FI110940B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi | |
JP2651043B2 (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
JPH1171351A (ja) | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
NO874194L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater | |
KR20190003765A (ko) | 신규 2,4,6-트리치환된-s-트리아진 화합물, 그 제조방법 및 용도 | |
BG106737A (bg) | 2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства | |
KR20120122705A (ko) | 혈관 신생 억제 및 항산화 효과를 가지는 이미다졸계 알칼로이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
WO1996022978A1 (en) | Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists | |
KR101720060B1 (ko) | 비닐 설폰 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 시신경 척추염 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
KR102640385B1 (ko) | 고혈압 및/또는 폐 섬유증 치료용 조성물 | |
US20030097000A1 (en) | 2-Phenyl-quinoline derivatives, preparation method and therapeutic use thereof | |
FI115630B (fi) | Menetelmä 4-(3-syaanifenyyli)-trifluorimetyyli-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
US6331549B1 (en) | 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence | |
US11718592B2 (en) | Oxadiazole derivative | |
WO2018053587A1 (en) | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis | |
KR20100090187A (ko) | 안정한 s―니트로소티올, 그의 합성 방법 및 용도 | |
CA3227149A1 (en) | Deuterated compounds | |
KR20080099871A (ko) | 신규의 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
JPH11158175A (ja) | テトラゾール誘導体 | |
JPH0772168B2 (ja) | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 |