JPH089593B2

JPH089593B2 - 環状エノ−ル誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH089593B2
Application number: JP62198454A
Authority: JP
Inventors: 秦次寺尾; 稔平田
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1987-08-07
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: JPS63159367A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、循環系機能障害治療および予防改善剤とし
て有用な環状エノール誘導体およびその製造法に関す
る。

従来の技術成人に多い心臓，脳，腎臓などの病気は、基礎病変の
引き金に虚血状態を伴うことが多い。たとえば虚血性心
疾患，脳虚血障害，虚血性腎障害，虚血性消化器系潰瘍
などは高度文明社会と高齢化社会の進展に伴い、それら
の罹患率の上昇と共に先進国における死亡率の主因とな
っている。

最近、虚血性組織における病変の進展、すなわち、細
胞機能の低下，細胞障害，細胞破壊，細胞壊死には白血
球と活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種が大きな役
割を果たしていることが明らかにされてきた。〔I.Frid
ovich アニュアルレビューオブファーマコロジ
ーアンドトキシコロジー（Annual Review of Pharm
acology and Toxicology），23,239（1983）;J.M.McCor
d,ザニューイングランドジャーナルオブメデ
ィシン（The New England Journal of Medicine），31
2,159（1985）,K.P.Burton,J.M.McCord.G.Ghai,アメリ
カンジャーナルオブフィジオロジー（American J
ournal of Physiology），246,H776（1984）〕。生体に
おける活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種としては
スーパーオキサイド（superoxide:O・），水酸化ラジ
カル（・OH），一重項酸素（¹Ｏ₂），過酸化ラジカル
（ROO・）などが考えられている。とりわけ、虚血状態
から再び血液が再灌流される際に起る異常な酸素吸収と
スーパーオキサイド（Ｏ・）の過剰な産生は無差別な
細胞または組織の障害を引き起す原因となっているもの
と考えられている。

虚血再灌流あるいは虚血後の組織障害の保護あるいは
改善にスーパーオキサイド（Ｏ・）を効果的にまたは
特異的に消去するスーパーオキサイド・デイスムターゼ
（superoxide dismutase）が効果的であることが報告さ
れている。〔D.N.Granger,G.Rutili,J.M.McCord,ガスト
ロエンテロロジー（Gastroenterology），81,82（198
1）〕。また、アスコルビン酸，α−トコフエロール，
システイン，還元型グルタチオンなどの化合物は遊離ラ
ジカルの消去作用を有し、これら化合物はある種の疾病
状態において遊離ラジカルが関与すると予想される組織
障害を予防することができるとされている〔I.Fridovic
h,サイエンス（Science），201,875（1978）〕。

発明が解決しようとする問題点本発明者らは、生体組織障害，特に心臓，脳，腎臓，
肺，消化器管系における虚血再灌流後の障害に対して、
活性酸素種および有機ラジカル種が極めて重要な役割を
果しているとするこれまでの生化学的並びに薬理学的基
礎研究に立脚し、上述した遊離ラジカル消去剤に比較し
て、化学合成上のみならず薬理学的にも製剤学的にも優
れた新しいタイプの活性酸素種および有機ラジカル消去
剤を目的とした薬剤の探索研究を推進してきた。その結
果、ある種の環状エノール誘導体がアスコルビン酸，α
−トコフェロールなどに比較してさらに強力な活性酸素
種および有機ラジカル種の消去作用を示し、低用量で虚
血性心および脳機能障害や腎障害を抑制することを見い
出し、これらの知見に基づいてさらに研究を進めた結
果、本発明を完成した。

問題を解決するための手段本発明は、式〔式中、Ｘは硫黄原子または置換基として水酸基、Ｃ
_1-3アルコキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはＣ_1-3ア
ルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニル、水酸基、Ｃ_1-6アルキ
ル、ハロゲン、トリハロゲノメチルまたはＣ_1-3アルコ
キシで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ト
リハロゲノメチル、メチレンジオキシ、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてい
てもよいアラルキル、複素環基または複素環−アル
キル基を有していてもよい窒素原子を、Ｙは酸素原子、
フェニレンまたはフェニレンオキシを、Ｒ¹は水素原子
または置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、アリル、プロパルギルまたはフェニルで
置換されていてもよい水酸基、低級アルキルチオ、
水酸基、メトキシ基またはフルオロ基で置換されていて
もよいフェニルチオ、水酸基、メトキシ基またはフル
オロ基で置換されていてもよいフェニル、ビニル、
メチル、エチルまたはフェニルで置換されていてもよい
エチニルまたはカルボキシルを有していてもよい炭化
水素残基を、Ｒ²はＣ_9-20アルキルまたはハロゲン
またはＣ_1-3アルコキシを有していてもよいフェニル−
Ｃ_1-3アルキルを示し、Ｒ¹はＸとしての窒素原子ととも
に５ないし７員環を形成していてもよい。〕で表わされ
る化合物、および式〔式中、X,Y,R¹およびＲ²は前記と同意義を、Ｚは低級
アルキルを示す〕で表わされる化合物を、塩基の存在下
環化反応に付すことを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法
を提供するものである。

Ｘで表わされる置換基を有していてもよい窒素原子の
置換基としては、アルキル，アルケニル，アルキニル，
アリール、アラルキルなどの炭化水素残基やチエニルな
どの複素環基もしくは複素環−アルキル基が挙げられ、
アルキルとしては炭素数１〜15のもの、例えばメチル，
エチル,n−プロピル，イソプロピル,n−ブチル，イソブ
チル,n−ペンチル,n−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチ
ル,n−ノニル,n−デシル,n−ウンデシル，ドデシルなど
が挙げられ、１以上の置換基（例、水酸基,C_1-3アルコ
キシ，ハロゲン，カルボキシ,C_1-3アルコキシカルボニ
ルなど）を有していてよく、アルケニルとしては炭素数
２〜５のもの、例えばビニル，アリル，イソプロペニル
などが、アルキニルとしては炭素数２〜５のもの、例え
ばエチニル,2−プロピニル,2−ブチニルなどが、アリー
ルとしては、置換基（例、水酸基,C_1-6アルキル，ハロ
ゲン，トリハロゲノメチル,C_1-3アルコキシなど）を有
していてもよいフェニル，例えばフェニル,3−トリフロ
ロメチルフェニル,4−ヒドロキシフェニル,4−メトキシ
フェニル,3,4−ジヒドロキシフェニルなどが、アラルキ
ルとしては、置換基（例、ハロゲン，トリハロゲノメチ
ル，メチレンジオキシ，アルコキシ，アルコキシカルボ
ニル，カルボキシルなど）を有していてもよいフェニル
−Ｃ_1-3アルキルやナフチル−Ｃ_1-3アルキル、例えば、
ベンジル,3,4,5−トリメトキシベンジル,2,5−ジメトキ
シ−3,4,6−トリメチルベンジル,3,4−ジメトキシベン
ジル,3,4−メチレンジオキシベンジル,4−エトキシカル
ボニルベンジル,4−カルボキシベンジル，フェネチル，
フェニルプロピル,3−トリフルオロメチルベンジル,2
−,3−，または４−クロロベンジル,1−または２−ナフ
チルメチルなどが、複素環または複素環−アルキルとし
ては、２−チエニル,3−チエニルメチルなどが挙げられ
る。

該窒素原子が、Ｒ¹の炭化水素残基、好ましくは硫黄
原子を含んでいてよいアルキルと形成しうる５〜７員環
としては、ピロリジン，ピペリジン，ヘキサメチレンイ
ミン，チアゾリジンなどが挙げられ、これらの環状基は
置換基（例、水酸基,C_1-3アルキル，カルボキシなど）
を有していてもよい。

上記化合物（Ｉ）において、Ｙ（スペーサー）で表わ
されるフェニレン，フェニレンオキシおよびオキシフェ
ニレンオキシに関しては、ｏ−,m−もしくはｐ−のいず
れの置換形式でもよい。とりわけＹとしては、結合手,p
−フェニレン,o−,m−もしくはｐ−フェニレンオキシ，
または酸素原子であることが好ましい。

Ｒ¹としての炭化水素残基としては、低級（Ｃ_1-6アル
キル，低級（Ｃ_2-6）アルケニル，低級（Ｃ_2-6）アルキ
ニル，アリールなどが挙げられこれらの基は置換基を有
していてもよい。

上記低級アルキル基としては、たとえば置換基を有し
ていてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基が挙げら
れる。直鎖状または分枝状のアルキル基におけるアルキ
ル基としては、たとえば、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル,n−ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシルなど
が挙げられ、とりわけＣ_1-3の低級アルキルが好まし
い。

上記低級アルケニルとしてはＣ₂−Ｃ₄の低級アルケニ
ルが好ましく、例えばエテニル,1−もしくは２−プロペ
ニル，イソプロペニル，イソブテニル,1−,2−もしくは
３−ブテニルなどが挙げられる。

上記低級アルキニルとしては、Ｃ₂−Ｃ₄の低級アルキ
ニルが好ましく、例えばエチニル,1−もしくは２−プロ
ピニル,1−,2−もしくは３−ブチニルなどが挙げられ
る。

上記アリールとしてはフェニル，ナフチルなどが挙げ
られる。

これらの炭化水素残基は同一または異なる１〜３個の
置換基を有していてもよく、例えば置換されていてもよ
い水酸基,C₁−Ｃ₃の低級アルキルチオ，置換されていて
もよいフェニルチオ，置換されていてもよいフェニル，
ビニル，置換されていてもよいエチニルもしくはカルボ
キシが挙げられる。置換されていてもよい水酸基の置換
基として、メチル，エチル,n−プロピル，イソプロピ
ル，アリル，プロパルギル，フェニルなどが、置換され
ていてもよいフェニルチオ基および置換されていてもよ
いフェニル基のフェニル基の置換基として、水酸基，メ
トキシ基，フルオロ基などが、また置換されていてもよ
いエチニル基の置換基として、メチル，エチル，フェニ
ルなどが、それぞれ挙げられる。

上記Ｒ¹は、水素原子であるか、水酸基もしくはカル
ボキシル基で置換されたまたは無置換の低級（Ｃ_1-3）
アルキル，水酸基，カルボキシル基Ｃ_1-3アルコキシカ
ルボニル基または（および）フェニル基で置換されたま
たは無置換のフェニルであることがとりわけ好ましい。

化合物（Ｉ）におけるＲ²としては、例えば炭素数
９〜20のアルキルまたはハロゲンまたはＣ_1-3アルコ
キシを有していてもよいフェニル−Ｃ_1-3アルキルなど
が挙げられる。

上記アルキルとして、例えばｎ−ノニル,n−デシル,n
−ウンデシル,n−ドデシル,n−トリデシル,n−テトラデ
シル,n−ペンタデシル,n−ヘキサデシル,n−ヘプタデシ
ル,n−オクタデシル,n−ノナデシル,n−エイコシルなど
が挙げられる。

上記ハロゲンまたはＣ_1-3アルコキシを有していても
よいフェニル−Ｃ_1-3アルキルとしては、たとえばベン
ジル,4−フルオロベンジル,4−メトキシベンジルなどが
挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば化合物（II）を塩基
の存在下環化反応に付すことにより製造することができ
る。

上記塩基（塩基性縮合剤）としては、水素化アルカリ
金属（例、水素化ナトリウム）などの無機塩基や有機ア
ルカリ金属（例、カリウム第３級ブトキシド，リチウム
ジイソプロピルアミド）などの有機金属塩基が挙げら
れ、溶媒としては、アルコール類（例、第３級ブタノー
ル），エーテル類（例、ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン），アミド類（例、N,N−ジメチルホルムアミド，ヘ
キサメチルホスホルアミド）などの有機溶媒が挙げられ
る。反応温度は０°〜70℃の範囲で行うことができ、反
応は約１〜８時間で終了する。

原料化合物（II）は、例えば下記の工程で製造するこ
とができる。

〔式中、X,Y,Z,R¹およびＲ²は前記と同意義を、Ｚ¹は低
級アルキルを、Ｚ²，はハロゲンを示す〕上記工程は、例えば酢酸エステル（III）にハロゲン
化炭化水素（Ｒ²‐Ｚ²）を塩基の存在下に反応させて得
られる化合物（IV）をアルカリ加水分解してカルボン酸
体（Ｖ）とし、このカルボン酸体を化合物（VI）と反応
させ中間体（II）を製造する。

上記製造工程において、化合物（IV）の製造に用いる
塩基としては、例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，
水素化ナトリウムなどが挙げられ、反応溶媒としてメタ
ノール，エタノール，ジメチルスルホキサイド,N,N−ジ
メチルホルムアミド，ジオキサン，テトラヒドロフラン
などが用いられる。化合物（IV）を通常公知の方法でア
ルカリ性加水分解を行い、酸性にして遊離のカルボン酸
体（Ｖ）を得る。

さらにＸが窒素原子の場合、カルボン酸体（Ｖ）のカ
ルボキシル基をそれ自体公知の方法で活性化し、Ｎ−置
換あるいは無置換グリシンエステル体（VI）よりアミド
化して中間体（II）を製造する。本反応工程におけるカ
ルボキシル基の活性化には、通常の酸クロライド，混合
酸無水物，活性エステル化などの方法が用いられる。ア
ミド化反応には、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水酸
化ナトリウム，ピリジン，トリエチルアミンなどの無機
または有機塩基が用いられ、反応溶媒としての水または
メタノール，エタノール，アセトン，テトラヒドロフラ
ン，アセトニトリルなどの単独または含水溶媒中で行わ
れる。

またＸが硫黄原子の場合は、カルボン酸体（Ｖ）のカ
ルボキシル基を自体公知の方法で活性化し、これをα−
置換チオグリコール酸エステル体（VI）と反応させ（チ
オエステル化反応）で中間体（II）を製造する。カルボ
キシル基の活性化には、公知の酸クロライド，混合酸無
水物，活性エステル化などの方法が用いられる。チオエ
ステル化反応は、炭酸カリウム，トリエチルアミンなど
の脱酸剤の存在下に有機溶媒中（例、アセトン，テトラ
ヒドロフラン，ジクロルメタン，アセトニトリルなど）
で行われる。

かくして製造される化合物（Ｉ）は自体公知の分離・
精製手段（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー，再
結晶など）により単離採取することができる。

本発明化合物（Ｉ）は、ラット脳ホモジェネートを用
いた試験管内実験で抗酸化作用を、またラット心臓にお
ける虚血−再灌流モデルあるいはラット虚血脳モデルあ
るいは酸素フリーラジカルによるラット腎障害モデルな
どにおいてそれぞれ機能障害を予防および改善する作用
を示し、しかも毒性，副作用は極めて低い。したがって
本発明化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、マウス，ラッ
ト，ウサギ，イヌ，サル，ヒトなど）における虚血性心
臓障害（不整脈，冠状動脈攣縮，組織の壊死，心筋梗塞
など），クモ膜下出血障害，虚血性脳組織障害（例，脳
梗塞，ぼけ、老人性痴呆症など），虚血性腎障害，虚血
性消化管障害（例、消化管潰瘍など）などの諸障害に対
して治療および予防改善効果が奏されるため、循環系機
能障害予防改善剤として用いることができる。

上記循環系機能障害予防改善剤としての使用の具体例
としては、たとえば抗不整脈剤，抗心筋梗塞剤，抗脳梗
塞，ぼけ，老人性痴呆症予防剤，クモ膜下出血後の治療
改善などの循環器系改善剤，腎機能改善剤，ストレス性
消化器潰瘍治療剤などが挙げられる。

本発明化合物は毒性が低く（例えばマウスにおける急
性毒性試験では1000mg/kg経口投与で死亡する例は認め
られなかった。）、本発明化合物（Ｉ）はそれ自体公知
の薬理的に許容される担体，賦形剤，希釈剤などと混合
し、自体公知の方法に従って、医薬組成物［例、錠剤，
カプセル剤（ソフトカプセル，マイクロカプセルを含
む），液剤，坐剤，注射剤，経鼻剤］として経口的もし
くは非経口的に安全に投与することができる。投与量は
投与対象，投与経路，症状などによっても異なるが、上
記哺乳動物に経口的に投与する場合、化合物（Ｉ）とし
て通常１回量として約0.1mg/kg〜50mg/kg体重，好まし
くは約0.5mg/kg〜20mg/kg体重を１日１〜３回程度投与
する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば坐剤として
は化合物（Ｉ）として約5mg〜10mg/kgを１日１ないし２
回投与すればよい。注射剤としては化合物（Ｉ）として
約0.1mg/kg〜5mg/kgを１日１ないし２回投与することが
望ましい。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシメチ
ルプロピルメチルセルロース，マクロゴールなど），崩
壊剤（例、デンプン，カルボキシメチルセルロースカル
シウムなど），賦形剤（例、乳糖，デンプンなど），滑
沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム，タルクなど）な
どを適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際に
は、等張化剤（例、ブドウ糖,D−ソルビトール,D−マン
ニトール，塩化ナトリウムなど），防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール，クロロブタノール，パラオキシ安息香酸
メチル，パラオキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤
（例、リン酸緩衝液，酢酸ナトリウム緩衝液など）など
を適宜配合することができる。

作用および実施例実験例１ラット脳ホモジェネートにおける過酸化脂質生成の
抑制作用（ｉ）方法雄性SDラット（12週令）をペントバルビタール麻酔
下、瀉血したのち脳組織を摘出した。脳組織をリン酸緩
衝液（pH7.4）中ホモジナイズし、５％ホモジェネート
として用いた。同ホモジェネートを37℃,1時間インキュ
ベートした後、Ohkawaら［アナリティカル・バイオケミ
ストリー（Analytical Biochemistry），95:351,1979］
の記載にしたがって過酸化脂質の生成量をチオバルビツ
ール酸（TBA）法により測定した。

被験薬物は５％ホモジェネート中インキュベートする
前に最終濃度10^-5Ｍとなるように添加した。過酸化脂質
生成の抑制作用は溶媒（DMSO）添加群と比較し、％抑制
率として表わした。

（ii）結果を表１に示した。

実験例２ラット心臓の冠動脈閉鎖−再灌流時における心室性不
整脈発生の抑制作用：（ｉ）方法雄性SDラット（９〜13週令,250-370g）を用いた。ペ
ントバルビタール麻酔，人口呼吸下に開胸し、左冠動脈
前下行枝を絹糸で５分間結紮し、ついで閉鎖を解き再灌
流し10分間観察した。標準四肢第II誘導心電図を記録し
心室性不整脈の発生を調べた。

被験薬物は無麻酔下に冠動脈閉鎖を行う約180分前に1
0mg/kgをアラビアゴム懸濁液として経口投与した。結果
は表２に示した。

（ii）結果左冠動脈前下行枝を５分間閉鎖したのち、再灌流した
時、単発的にみられる期外収縮（PVCs）や、心室性頻脈
（VT）および心室性細動（VF）で代表される心室性不整
脈が発生する。VTおよびVFは発作性に繰り返しみられる
か、または持続的なVF発生により死亡に至る。

Vehicle投与群（対照）ではVFおよびVTが90％以上の
動物でみられそれらの持続時間はそれぞれ約80および20
〜30秒であり、また10〜25％の動物は持続的なVF発生に
より死亡した。

化合物（４−ｌ）の3mg/kgおよび（４−ｐ）の10mg/k
g投与群ではそれら不整脈発生が著しく有意に抑制され
た。また不整脈が発生したとしても、その持続時間は短
縮された。したがってVFによる死亡率も低かった。また
単発性のPVCsの発生もVehicle群で10回／分前後であっ
たが、化合物（４−ｌ）および（４−ｐ）投与群では有
意に少なかった。

一方、ビタミンＣおよびビタミンＥの50mg/kg経口投
与では有意な影響は認められなかった。

心室性細動および心室性頻脈の発生頻度は発生個体数
／実験例数（％），また持続時間は秒で平均±SEMを示
す。期外収縮は期外収縮数/min,死亡率は、死亡数／実
験例数（％）で示した。

実験例３マウスにおける急性毒性（ｉ）方法雄性Crj-ICRマウス（４週令,21〜26g）を用いた。１
群６匹として、化合物（４−b,4−ｌ）をそれぞれ300お
よび1000mg/kgを経口投与した。

薬物投与後、各群毎にケージに飼い、24時間症状観察を
行った。

薬物はアラビアゴム懸濁液とし、0.1ml/10gの容量で
投与した。

（ii）結果化合物（４−b,4−ｌ）をそれぞれ300および1000mg/k
gを経口投与した時、両群とも半数例に鎮静状態および
眼瞼下垂が認められたが、いずれも３時間以内に回復し
た。24時間の観察時間で両群ともに死亡例はなかった。

参考例１４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（18g,0.1mol）と
臭化ドデシル（25g,0.1mol）のN,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF,100ml）溶液に炭酸カリウム（15g,0.1mol）
を加え、100℃で１時間加熱かくはんした。冷却後反応
液に水（200ml）加え、イソプロピルエーテル（IPE）で
抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮した。生成物
をメタノール（100ml）とテトラヒドロフラン（THF,100
ml）の混合溶媒に溶かし、水酸化ナトリウム（10g,0.25
mol）水溶液を加えて50℃で加熱かくはんした。反応液
は減圧濃縮後２規定塩酸でpH＝４とし、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、得
られた粗結晶をヘキサン−IPEから再結晶して４−ドデ
シルオキシフェニル酢酸（１−e,20g,63％）を得た。な
お、上記参考例に従って化合物（１−ａ〜１−ｄ及び１
−ｆ〜１−ｋ）を合成した。物性及びNMRスペクトルを
表３に示す。

参考例２ 3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド（2g,10mmol）
とグリシンエチルエステル塩酸塩（1.4g,10mmol）のエ
タノール溶液（50ml）に炭酸水素ナトリウム（1g,12mmo
l）と５％−パラジウム炭素（0.3g）を加えた。反応液
を１気圧水素下50℃で16時間加熱かくはんした。冷却後
反応液をろ過して触媒を除去してから減圧濃縮した。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:IPE:
酢酸エチル＝1:1）にかけて精製し、Ｎ−（3,4,5−トリ
メトキシベンジル）アミノ酢酸エチル（２−h,1.5g,47
％）を得た。物性及びNMRスペクトルを表４に示す。

参考例３４−クロロベンジルブロマイド（4.2g,20mmol）とグ
リシンエチルエステル塩酸塩（2.8g,20mmol）のDMF溶液
（50ml）に炭酸カリウム（5g）を加え、60℃で３時間加
熱かくはんした。冷却後反応液に水（100ml）を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後
減圧濃縮した。生成物をシルカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒:IPE:酢酸エチル＝1:1）にかけて精製しＮ−
（４−クロロベンジル）アミノ酢酸エチル（２−j,2.7
g,60％）を得た。物性及びNMRスペクトルを表４に示
す。

参考例４４−ホルミル安息香酸メチル（6.4g,40mmol）とグリ
シンエチルエステル塩酸塩（5.6g,40mmol）のエタノー
ル溶液（50ml）に炭酸カリウム（5.6g,40mmol）を加
え、室温下１時間かくはんした。反応液に水素化シアノ
ボロハイドライド（2g,50mmol）を加え、さらに18時間
かくはんした。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。
残渣に水（50ml）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、乾燥後減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒:IPE:酢酸エチル＝1:1）にか
けて精製しＮ−（４−メトキシカルボニルベンジル）ア
ミノ酢酸エチル（２−g,5g,50％）を得た。

上記と同様の反応によって化合物（２−ａ〜２−f,2
−ｉ）を合成した。物性及びNMRスペクトルを表４に示
した。

参考例５４−ドデシルオキシフェニル酢酸（3.2g,0.01mol）の
ジクロルメタン溶液（50ml）にオキザリルクロリド（2m
l）を滴下した。反応液を30分室温で反応させ、さらに5
0℃で30分かくはん後減圧濃縮した。残渣をジクロルメ
タン（10ml）に溶かし、Ｎ−メチルグリシンエチルエス
テル塩酸塩（1.6g,0.01mol）のジクロルメタン（50ml）
とトリメチルアミン（4ml）の混合溶液に０℃で滴下し
た。反応液を室温下１時間かくはんした後、IPE（100m
l）を加え水洗、乾燥後減圧濃縮した。生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:IPE:酢酸エチル＝
1:1）にかけて精製し、エチルＮ−（４−ドデシルオキ
シフェニルアセチル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸（３−i,
4.0g,95％）を得た。

上記参考例に従って類縁体（３−ａから３−ｏ）を合
成した。物性及びNMRスペクトルを表５および表６に示
した。

参考例６参考例５の方法に従って、オクタデシルオキシ酢酸を
オキザリルクロリドと反応させ、相当する酸クロライド
となし、Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）グリシ
ンエチルエステル（２−ｈ）と反応して、Ｎ−（3,4,5
−トリメトキシベンジル）−Ｎ−オクタデシルオキシア
セチルグリシンエチルエステル（３−ｐ）を合成した。
油状物。

組成式:C₃₄Ｈ₅₅NO₇ NMRスペクトル（CDCl₃）：δ6.40（2H,s）,4.58（2H,
m）,4.16（2H,m）,3.86（4H,m）,3.75（9H,s）,3.45（2
H,m）,1.65（2H,）,1.24（33H,m）,0.85（3H,m）参考例７参考例５の方法に従って、表６（II）に示した化合物
（3q〜3t）を合成した。

参考例８４−ドデシルオキシフェニル酢酸（3.2g,0.01mol）の
ジクロルメタン溶液（50ml）にオキザリルクロリド（2m
l）を滴下した。反応液を30分室温で反応させ、さらに5
0℃で30分かくはん後減圧濃縮した。残渣をジクロルメ
タン（10ml）に溶かし、チオグリコール酸エチル（1.2m
l,0.01mol）のジクロルメタン（50ml）とトリメチルア
ミン（4ml）の混合溶液に０℃で滴下した。反応液を０
℃で２時間かくはんした後、IPE（100ml）を加え水洗、
乾燥後減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ジクロロメタン：ヘキサン＝1:1）
にかけて精製し、Ｓ−（４−ドデシルオキシフェニル）
アセチルチオグリコール酸エチル（３−u,2.8g,66％）
を得た。

組成式:C₂₄Ｈ₃₈Ｏ₄Ｓ NMRスペクトル（CDCl₃，δ値）:7.15（2H,d,9Hz）,6.82
（2H,d,9Hz）,4.13（2H,q,7Hz）,3.90（2H,t,7Hz）,3.7
6（2H,s）,3.61（2H,s）,1.73（2H,m）,1.25（18H,m）,
1.21（3H,t,7Hz）,0.86（3H,m）参考例９ −10℃にて、フェニル酢酸エチル（13.1g,0.08ml）と
塩化アルミニウム（24.5g,0.18ml）の1,2−ジクロロエ
タン溶液（50ml）にウンデカノイルクロリド（20ml）を
滴下した。反応液を室温で20分さらに50℃で４時間攪拌
したのち、濃塩酸（40ml）と氷（160g）の混合液中に注
ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水
洗，乾燥後減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノー
ル（100ml）に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリ
ウム（1.18g,0.03ml）を加えた。反応液を室温にて1.5
時間攪拌したのち、１規定塩酸（60ml）を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮した。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル＝5:1）にかけて精製し、４−（１
−ヒドロキシウンデシル）フェニル酢酸エチル（３−v,
10.9g,41％）を得た。油状物。

組成式:C₂₁Ｈ₃₄Ｏ₃ NMRスペクトル（CDCl₃，δ値）:7.27（4H,m）,4.63（1
H,t,7Hz）,4.12（2H,q,7Hz）,3.57（2H,s）,1.70（2H,
m）,1.25（19H,m）,0.86（3H,m）４−（１−ヒドロキシウンデシル）フェニル酢酸エチ
ル（9.7g,0.029ml）の酢酸溶媒（50ml）に10％−パラジ
ウム炭素を加えた。反応液を１気圧水素下18時間攪拌し
たのちろ過して触媒を除去し、濃アンモニア水と氷（10
0g）の混合液中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮して４−ウンデシ
ルフェニル酢酸エチル（３−w,8.2g,88％）を得た。油
状物。

組成式:C₂₁Ｈ₂₄Ｏ₂ NMRスペクトル（CDCl₃，δ値）:7.15（4H,m）,4.13（2
H,q,7Hz）,3.55（2H,s）,2.57（2H,t,8Hz）,2.55（2H,
m）,1.27（19H,m）,0.86（3H,m）４−ウンデシルフェニル酢酸エチル（7.2g,0.023ml）
をメタノール（40ml）とテトラヒドロフラン（40ml）の
混合溶媒に溶かし、水酸化ナトリウム（2.2g,0.055ml）
を加えて50℃で20分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２
規定塩酸でpH＝４とし、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮し、得られた粗結晶
をヘキサンから再結晶して４−ウンデシルフェニル酢酸
（３−x,1.8g,27％）を得た。mp.83-84℃。

組成式:C₁₉Ｈ₃₀Ｏ₂ NMRスペクトル（CDCl₃，δ値）:7.15（4H,s）,3.59（2
H,s）,2.59（2H,t,8Hz）,1.10（2H,m）,1.26（16H,m）,
0.87（3H,m）参考例10 参考例５の方法に従って、４−ドデシルオキシフェニ
ル酢酸をオキザリルクロリドと反応させて相当する酸ク
ロリドとなしアスパラギン酸ジエチルエステルと反応さ
せて、Ｎ−（４−ドデシルオキシフェニルアセチル）ア
スパラギン酸ジエチルエステル（３−ｙ）を合成した。

組成式:C₂₈Ｈ₄₅NO₆ NMRスペクトル（CDCl₃，δ値）:7.15（2H,d,9Hz）,6.83
（2H,d,9Hz）,6.43（1H,d,9Hz）,4.80（1H,dt,5Hz,9H
z）,4.15（2H,q,7Hz）,4.08（2H,q,7Hz）,3.93（2H,t,6
Hz）,3.51（2H,s）,2.93（1H,dd,5Hz,17Hz）,2.75（1H,
dd,5Hz,17Hz）,1.75（2H,m）,1.27（18H,m）,1.21（3H,
t,7Hz）,1.16（3H,t,7Hz）,0.87（3H,m）４−（４−ドデシルオキシフェニルアセチル）アスパ
ラギン酸ジエチルエステル（2.0g,4.1mmol）とヨウ化メ
チル（0.76ml）をDMF（20ml）に溶解し、氷冷下で水素
化ナトリウム（60％油状,0.2g,4.8mmol）を加え30分攪
拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）
を加え、IPEで抽出した。有機層を水洗，乾燥後減圧濃
縮して、Ｎ−（４−ドデシルオキシフェニルアセチル）
−Ｎ−メチルアスパラギン酸ジエチルエステル（３−
ｚ）の粗製物（2.0g）を得た。

組成式:C₂₉Ｈ₄₇NO₆ NMRスペクトル（CDCl₃，δ値）:7.13（2H,m）,6.83（2
H,m）,4.90（1H,m）,4.15（4H,m）,3.91（2H,t,6Hz）,
3.81:3.67（2H,s）,3.01:2.78（3H,s）,2.95（2H,m）,
1.75（2H,m）,1.27（24H,m）,0.87（3H,m）実施例１エチルＮ−（４−ドセシルオキシフェニルアセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸（4.0g,0.01mol）をTHF（5
0ml）とDMF（10ml）の混合溶媒に溶かし室温下カリウム
第３級ブトキシド（1.8g,1.6mol）を加えた。反応液は
１時間かくはんした後２規定塩酸（20ml）を加え生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃
縮し、粗結晶をIPE−酢酸エチルから再結晶し、Ｎ−メ
チル−３−（４−ドデシルオキシフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−ピロリン−２−オン（４−b,2.4g,71％）
を得た。上記と同様の反応によって化合物（４−a,4−
ｃ〜４−t,5−ａ〜５−ｇ）を合成した。物性及びNMRス
ペクトルは表7,表8,表9,表10および表11に示した。

実施例２Ｓ−（４−ドデシルオキシフェニル）アセチルチオグ
リコール酸エチル（2.8g,6.6mol）をTHF（50ml）とDMF
（10ml）の混合溶媒に溶かし室温下カリウム第３級ブト
キシド（1.1g,10mmol）を加えた。反応液は１時間かく
はんした後２規定塩酸（20ml）を加え生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮して得ら
れる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル）にかけて精製し、さらに粗結晶をIPEから
再結晶して2,5−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４
−ドデシルオキシフェニル）チオフェン−２−オン（５
−h,13mg,0,5％）を得た。mp.173-175℃ 組成式:C₂₂Ｈ₃₂Ｏ₃Ｓ NMRスペクトル（CDCl₃中）:7.54（2H,d,9Hz）,6.85（2
H,d,9Hz）,3.93（2H,s）,3.93（2H,t,6Hz）,1.75（2H,
m）,1.27（18H,m）,0.87（3H,m）実施例３実施例１の方法に従ってＮ−（４−ドデシルオキシフ
ェニルアセチル）−Ｎ−メチルアスパラギン酸ジエチル
エステルよりＮ−メチル−５−エトキシカルボニルメチ
ル−３−（４−ドデシルオキシフェニル）−４−ヒドロ
キシ−３−ピロリン−２−オンを合成した。mp.101-120
℃ 組成式:C₂₂Ｈ₃₂Ｏ₃Ｓ NMRスペクトル（CDCl₃中）:7.85（2H,d,9Hz）,6.85（2
H,d,9Hz）,4.25（1H,dd,4Hz,6Hz）,4.03（2H,q,6Hz）,
3.93（2H,t,6Hz）,3.00（1H,dd,4Hz,16Hz）,2.80（3H,
s）,2.63（1H,dd,6Hz,16Hz）,1.68（2H,m）,1.25（18H,
m）,1.11（3H,t,6Hz）,0.86（3H,m）実施例４リチウムジイソプロピルアミド（1.1mol）のTHF溶液
（16ml）に、−78℃にてＮ−メチル−３−（３−ドデシ
ルオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピロリン−
２−オン（0.19g,0.5mmol）を加え、０℃で５分さらに
室温で10分攪拌した。反応液を−78℃に冷却後ベンズア
ルデヒド（0.15ml,1.5mmol）を加え30分攪拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液（20ml）を加え、生成物を酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）にかけて精製し、Ｎ
−メチル−３−（３−ドデシルオキシフェニル）−４−
ヒドロキシ−５−ヒドロキシ（フェニル）メチル−３−
ピロリン−２−オンの２種類の異性体、ジアステレオマ
ーＡ（５−j,0.10g,mp.117-118℃ from IPE）およびジ
アステレオマーＢ（５−k,0.05g,mp.110-111℃ from M
eOH）を得た。

組成式:C₃₀Ｈ₄₁NO₄ NMRスペクトル（CDCl₃中）：ジアステレオマーA:7.25（8H,m）,6.72（1H,m）,4.60
（1H,d,8Hz）,3.87（2H,t,7Hz）,3.79（1H,d,8Hz）,2.1
8（3H,s）,1.70（2H,m）,1.27（18H,m）,0.87（3H,m）ジアステレオマーB:7.25（8H,m）,6.75（1H,m）,5.06
（1H,d,5Hz）,3.98（1H,d,5Hz）,3.87（2H,d,6Hz）,2.6
9（3H,s）,1.70（2H,m）,1.27（18H,m）,0.87（3H,m）発明の効果本発明の化合物（Ｉ）は、抗酸化作用，活性酸素種に
よる機能障害予防，改善作用等を有し、循環系機能障害
予防，治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ 513/04 ３２５ (56)参考文献米国特許3541111（ＵＳ，Ａ) Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，63 （１），121−31（1980) Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．，58（１），395−６（1985) Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．，49（▲ＩＩ▼），3287−90（1976) ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．, 25（46），5243−６（1984)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中、Ｘは硫黄原子または置換基として水酸基、Ｃ
_1-3アルコキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはＣ_1-3ア
ルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニル、水酸基、Ｃ_1-6アルキ
ル、ハロゲン、トリハロゲノメチルまたはＣ_1-3アルコ
キシで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ト
リハロゲノメチル、メチレンジオキシ、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてい
てもよいアラルキル、複素環基または複素環−アル
キル基を有していてもよい窒素原子を、Ｙは、酸素原子、フェニレンまたはフェニレンオキシ
を、Ｒ¹は水素原子または置換基としてメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギルま
たはフェニルで置換されていてもよい水酸基、低級ア
ルキルチオ、水酸基、メトキシ基またはフルオロ基で
置換されていてもよいフェニルチオ、水酸基、メトキ
シ基またはフルオロ基で置換されていてもよいフェニ
ル、ビニル、メチル、エチルまたはフェニルで置換
されていてもよいエチニルまたはカルボキシルを有し
ていてもよい炭化水素残基を、Ｒ²はＣ_9-20アルキルまたはハロゲンまたはＣ_1-3ア
ルコキシを有していてもよいフェニル−Ｃ_1-3アルキル
を示し、Ｒ¹はＸとしての窒素原子とともに５ないし７員環を形
成していてもよい〕で表わされる化合物。
【請求項２】式〔式中、Ｘは硫黄原子または置換基として水酸基、Ｃ
_1-3アルコキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはＣ_1-3ア
ルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニル、水酸基、Ｃ_1-6アルキ
ル、ハロゲン、トリハロゲノメチルまたはＣ_1-3アルコ
キシで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ト
リハロゲノメチル、メチレンジオキシ、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてい
てもよいアラルキル、複素環基または複素環−アル
キル基を有していてもよい窒素原子を、Ｙは酸素原子、フェニレンまたはフェニレンオキシを、Ｒ¹は水素原子または置換基としてメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギルま
たはフェニルで置換されてもよい水酸基、低級アルキ
ルチオ、水酸基、メトキシ基またはフルオロ基で置換
されていてもよいフェニルチオ、水酸基、メトキシ基
またはフルオロ基で置換されていてもよいフェニル、
ビニル、メチル、エチルまたはフェニルで置換されて
いてもよいエチニルまたはカルボキシルを有していて
もよい炭化水素残基を、Ｒ²はＣ_9-20アルキルまたはハロゲンまたはＣ_1-3ア
ルコキシを有していてもよいフェニル−Ｃ_1-3アルキル
を示し、Ｚは低級アルキルを示し、Ｒ¹はＸとしての窒素原子とともに５ないし７員環を形
成していてもよい〕で表わされる化合物を、塩基の存在
下環化反応に付すことを特徴とする式〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義を示す〕
で表わされる化合物の製造法。
【請求項３】式〔式中、Ｘは硫黄原子または置換基として水酸基、Ｃ
_1-3アルコキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはＣ_1-3ア
ルコキシカルボニルで置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニル、水酸基、Ｃ_1-6アルキ
ル、ハロゲン、トリハロゲノメチルまたはＣ_1-3アルコ
キシで置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ト
リハロゲノメチル、メチレンジオキシ、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてい
てもよいアラルキル、複素環基または複素環−アル
キル基を有していてもよい窒素原子を、Ｙは酸素原子、フェニレンまたはフェニレンオキシを、Ｒ¹は水素原子または置換基としてメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギルま
たはフェニルで置換されてもよい水酸基、低級アルキ
ルチオ、水酸基、メトキシ基またはフルオロ基で置換
されていてもよいフェニルチオ、水酸基、メトキシ基
またはフルオロ基で置換されていてもよいフェニル、
ビニル、メチル、エチルまたはフェニルで置換されて
いてもよいエチニルまたはカルボキシルを有していて
もよい炭化水素残基を、Ｒ²はＣ_9-20アルキルまたはハロゲンまたはＣ_1-3ア
ルコキシを有していてもよいフェニル−Ｃ_1-3アルキル
を示し、Ｒ¹はＸとしての窒素原子とともに５ないし７員環を形
成していてもよい〕で表わされる化合物を含有してなる
過酸化脂質生成抑制剤。