JPS63159367A - 環状エノ−ル誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、循環系機能障害治療および予防改善剤として
有用な環状エノール誘導体およびその製造法に関する。

従来の技術 成人に多い心臓、脳、腎臓などの病気は、基礎病変の引
き金に虚血状態を伴うことが多い。たとえば虚血性心疾
患、脳虚血障害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍な
とは高度文明社会と高齢化社会の進展に伴い、それらの
罹患率の上昇と共に先進国における死亡率の主因となっ
ている。

最近、虚血性組織における病変の進展、すなわち、細胞
機能の低下、細胞障害、細胞破壊、細胞壊死には白血球
と活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種が大きな役割
を果たしていることが明らかにされてきた。（１，Ｆｒ
１ｄｏｖｊｃｈ　　アニュアル　レビュー　オブ　ファ
ーマコロジー　アンド　トキシコロジ−（Ａｎｎｕａｌ
　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、２３．２３９（１９８３
）　；　Ｊ、Ｍ。

ＭｃＣｏｒｄ、ザ　ニュー　イングランド　ジャーナル
オブ　メディシン（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、３１２，１
５９（１９８５）、　Ｋ、Ｐ。

Ｂｕｒｔｏｎ、　Ｊ、Ｍ、　ＭｃＣｏｒｄ、　Ｇ、　Ｇ
ｈａｉ、アメリカン　ジャーナルオブ　フイジオロジ−
（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈｙｓｉ
ｏｌｏｇｙ）、２４６　、Ｈ７７６（＋　９８４））。

生体における活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種と
してはスーパーオキサイド（ｓｕｐｅｒｏｘ　ｉｄｅ　
：０；・）、水酸化ラジカル（・ＯＨ）、−重項酸素（
’ｏｔ）、過酸化ラジカル（Ｒｏｏ・）などが考えられ
ている。とりわけ、虚血状態から再び血液が再潅流され
る際に起る異常な酸素吸収とスーパーオキサイド（０；
・）の過剰な産生は無差別な細胞または組織の障害を引
き起す原因となっているものと考えられている。

虚血再潅流あるいは虚血後の組織障害の保護あるいは改
善にスーパーオキサイド（Ｏ；・）を効果的にまたは特
異的に消去するスーパーオキサイド・ディスムターゼ（
ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）が効果的
であることが報告されている。［Ｄ、Ｎ、Ｇｒａｎｇｅ
ｒ。

Ｇ、Ｒｕｔｉｌｉ、　Ｊ、Ｍ、ＭｃＣｏｒｄ、ガストロ
エンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）
、　８１　、８２　（１９８１）　）。また、アスコル
ビン酸、α−トコフェロール、システィン、ＬＨ元型グ
ルタチオンなどの化合物は遊離ラジカルの消去作用を有
し、これら化合物はある種の疾病状態において遊離ラジ
カルが関与すると予想される組織障害を予防することが
できるとされている（　１．Ｆｒ１ｄｏｖｉｃｈ、サイ
エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　２社、８７５（１９７８
））。

発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、生体組織障害、特に心臓、脳、腎臓、肺
、消化器管系における虚血再潅流後の障害に対して、活
性酸素種および有機ラジカル種が極めて重要な役割を果
しているとするこれまでの生化学的並びに薬理学的基礎
研究に立脚し、上述した遊離ラジカル消去剤に比較して
、化学合成上のみならず薬理学的にも製剤学的にも優れ
た新しいタイプの活性酸素種および有機ラジカル消去剤
を目的とした薬剤の探索研究を推進してきた。その結果
、ある種の環状エノール誘導体がアスコルビン酸、α−
トコフェロールなどに比較してさらに強力な活性酸素種
および有機ラジカル種の消去作用を示し、低用量で虚血
性心および脳機能障害や腎障害を抑制することを見い出
し、これらの知見に基づいてさらに研究を進めた結果、
本発明を完成した。

本発明は、式 〔式中、Ｘは硫黄原子または置換基を有していてもよい
窒素原子を、Ｙは結合手、酸素原子、フェニレン、フェ
ニレンオキシまたはオキシフェニレンオキシを、Ｒ１は
水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素残基
を、Ｒ２は炭化水素残基を示し、Ｒ１はＸとしての窒素
原子とともに５ないし７員環を形成していてもよい。〕
で表わされる化合物、および 式 ％式％（） 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ’およびＲ２は前記と同意義を、Ｚ
は低吸アルキルを示す〕で表わされる化合物を、塩基の
存在下環化反応に付すことを特徴とする化合物（１）の
製造法を提供するものである。

Ｘで表わされる置換基を有していてもよい窒素原子の置
換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アラルキルなどの炭化水素残基やチェニルなど
の複素環基もしくは複素環−アルキル基か挙げられ、ア
ルキルとしては炭素数ｌ〜１５のもの、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル
、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデ
シル、ドデシルなどが挙げられ、１以上の置換基（例、
水酸基＋Ｃｌ−３アルコキン、ハロゲン、カルボキン＋
　ＣＩ−３アルコキノカルボニルなど）を有していてよ
く、アルケニルとしては炭素数２〜５のもの、例えばビ
ニル。

アリル、イソプロペニルなどが、アルキニルとしては炭
素数２〜５のもの、例えばエチニル、２−プロピニル、
２−ブチニルなどが、アリールとしては、置換基（例、
水酸基＋Ｃｌ−８アルキル、ハロゲン、トリハロゲノメ
チル＋Ｃｌ−３アルコキシなど）を有していてもよいフ
ェニル、例えばフェニル、３−トリフロロメチルフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３．４−ジヒドロキシフェニルなどが、アラルキルとし
ては、置換基（例、ハロゲン、トリハロゲノメチル、メ
チレンジオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
カルボキシルなど）を有していてもよいフェニル−０１
−、アルキルやナフチル−Ｃ４−，アルキル、例えば、
ベンジル、３，４．５−トリメトキシベンジル、２゜５
−ジフトキン−３，４，６−ドリメチルベンノル。

３．４−ジメトキシベンジル、３，４−メチレンジオキ
シベンジル、４−エトキシカルボニルベンジル、４−カ
ルボキシベンジル、フェネヂル、フェニルプロピル、、
３−トリフルオロメチルベンジル、２−，３−、または
４−クロロベンジル、１−または２−ナフチルメチルな
どが、複素環または複素環−アルキルとしては、２〜チ
エニル、３−ヂエニルメチルなどが挙げられる。

該窒素原子が、Ｒ’の炭化水素残基、好ましくは硫黄原
子を含んでいてよいアルキルと形成しうる５〜７員環と
しては、ピロリノン、ピペリジン。

ヘキサメチレンイミン、チアゾリジンなどが挙げられ、
これらの環状基は置換基（例、水酸基、Ｃ８−３アルキ
ル、カルボキシなど）を有していてもよい。

上記化合物（１）において、Ｙ（スペーサー）で表わさ
れるフェニレン、フェニレンオキシおよびオキシフェニ
レンオキシに関しては、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−のいず
れの置換形式でもよい。とりわけＹとしては、結合手、
ｐ−フェニレン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンオ
キシ、または酸素原子であることか好ましい。

Ｒ１としての炭化水素残基としては、低級（Ｃｔ−ｅ）
アルキル、低級（ｃｔ−ｅ）アルケニル、低級（Ｃ２−
６）アルキニル、アリールなどか挙げられこれらの基は
置換基を有していてもよい。

上記低級アルキル基としては、たとえば置換基を有して
いてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基か挙げられ
る。直鎖状または分枝状のアルキル基におけるアルキル
基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル。

ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ
Ｃｔ−Ｓの低級アルキルか好ましい。

上記低級アルケニルとしてはＣｔ　　Ｃ４の低級アルケ
ニルが好ましく、例えばエチニル、ｌ−もしくは２−プ
ロペニル、イソプロペニル、イソブテニル、！−、２−
もしくは３−ブテニルなどが挙げられる。

上記低級アルキニルとしては、Ｃ，−Ｃ４の低級アルキ
ニルが好ましく、例えばエチニル、１−らしくは２−プ
ロピニル、ｌ−，２−＃Ｊ＋、＜は３−ブチニルなどが
挙げられる。

上記アリールとしてはフェニル汁フチルなどが挙げられ
る。

これらの炭化水素残基は同一または異なる１〜３個の置
換基を有していてもよく、例えば置換されていてもよい
水酸基、Ｃ，−Ｃ３の低級アルキルチオ、置換されてい
てもよいフェニルチオ、置換されていてもよいフェニル
、ヒニル、置換されていてもよいエチニルらしくはカル
ボキンが引ヂられる。

置換されていてもよい水酸基の置換基として、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル。

プロパルギル、フェニルなどが、置換されていてもよい
フェニルチオ基および置換されていてもよいフェニル基
のフェニル基の置換基として、水酸基、メトキシ基、フ
ルオロ基などが、また置換されていてもよいエチニル基
の置換基として、メチル。

エチル、フェニルなどが、それぞれ挙げられる。

上記Ｒ１は、水素原子であるか、水酸基もしくはカルボ
キシル基で置換されたまたは無置換の低級（Ｃ１−Ｓ）
アルキル、水酸基、カルボキンル基Ｃｌ−３アルコキシ
カルボニル基または（および）フェニル基で置換された
または無置換のフェニルであることがとりわけ好ましい
。

化合物（１）におけるＲ２に関し、炭素数２以上の炭化
水素として、例えばアルキル、アルケニル。

アルキニルまたはアラルキルなどが挙げられ、炭素数６
〜２０のものが好ましい。またアルケニル。

アルキニルの場合、■ないし４の不飽和結合（二重また
は三重結合）を有するものが好ましい。

上記アルキルとして、例えばｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
ンル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル。

ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−）リ
ゾシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘ
キサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ
−ノナデシル、ｎ−エイコシルなどが挙げられる。

上記アルケニルとして例えば７−へキサデセニル、９−
オクタデセニル、９．１２−オクタデカノエニル、９，
１２．１５−オクタデカトリエニル、８゜１１．１４−
エイコサトリエニル、５．８，１１゜１４−エイコサテ
トラエニルなどが挙げられる。

上記アルキニルとして、例えば６−オクテニル。

８−デシニル、ＩＯ−ドデシニル、１２−テトラデシニ
ル、１４−ヘキサデシニル、１６−オクタデシニルなど
が挙げられる。

これらアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、とり
わけ炭素数９〜２０のものが好ましい。

上記アラルキルとしては、置換基（例、ハロゲン、Ｃ６
−。アルキル、Ｃ３−。アルコキシなど）を有していて
もよいフェニル−〇　ｔ−ｓアルキル、Ｃ１−。ナフチ
ル−０１−３アルネル、たとえばベンジル、４−クロロ
ベンジル、フェネチル、フェニルブチル。

フェニルブチル、ジフェニルメチル、２．２−ジフェニ
ルエチル、ｌ−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル。

ｌ−ナフチルエチル、２−ナフチルエチルなどが挙げら
れる。

本発明の化合物（１）は、例えば化合物（ＩＴ）を塩基
の存在下環化反応に付すことにより製造することができ
る。

上記塩基（塩基性縮合剤）としては、水素化アルカリ金
属（例、水素化ナトリウム）なとの無機塩基や有機アル
カリ金＠（例、カリウム第３級ブトキシド、リヂウムノ
イソブロピルアミド）などの有機金属塩基が挙げられ、
溶媒としては、アルコール類（例、第３級ブタノール）
、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン）
、アミド類（例、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド）などの有機溶媒が挙げら、れる。反応温度は０°〜
７０℃の範囲で行うことができ、反応は約１〜８時間で
終了する。

原料化合物（■）は、例えば下記の工程で製造すること
ができる。

Ｒ’−Ｙ−ＣＩｌ、Ｃ０ＯＨ １）ｉ　ｔｌｙｉ　：Ｊ２（Ｄ？＋！ａ（ｔ、　′、、
、〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’およびＲ１は前記と同意義
を、Ｚｌは低級アルキルを、ｚ２．はハロゲンを示す〕 上記工程は、例えば酢酸エステル（ＩＩＩ）にハロゲン
化炭化水素（Ｒ″−ｚ２）を塩基の存在下に反応させて
得られる化合物（ＩＶ）をアルカリ加水分解してカルボ
ン酸体（Ｖ）とし、このカルボン酸体を化合物（Ｖｆ）
と反応させ中間体（ＩＩ）を製造する。

上記製造工程において、化合物（ｆＶ）の製造に用いる
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水素化ナトリウムなどが挙げられ、反応溶媒としてメタ
ノール、エタノール、ジメチルスルホキサイド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどが用いられる。

化合物（ＩＶ）を通常公知の方法でアルカリ性加水分解
を行い、酸性にして）１！離のカルボン酸体（Ｖ）を得
る。

さらにＸが窒素原子の場合、カルボン酸体（Ｖ）のカル
ボキシル基をそれ自体公知の方法で活性化し、Ｎ−置換
あるいは無置換グリシンエステル体（ＶＴ）によりアミ
ド化して中間体（ＩＩ）を製造する。

本反応工程におけるカルボキシル基の活性化には、通常
の酸クロライド、混合酸無水物、活性エステル化などの
方法が用いられる。アミド化反応には、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム。

ピリジン、トリエチルアミン、などの無機または有機塩
基が用いられ、反応溶媒としての水またはメタノール、
エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルなどの単独または含水溶媒中で行われる。

またＸが硫黄原子の場合は、カルボン酸体（Ｖ）のカル
ボキシル基を自体公知の方法で活性化し、これをα−置
換チオグリコール酸エステル体（Ｖ［）と反応させ（チ
オエステル化反応）で中間体（ｎ）を製造する。カルボ
キシル基の活性化には、公知の酸クロライド、混合酸無
水物、活性エステル化などの方法が用いられる。チオエ
ステル化反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミンなど
の脱酸剤の存在下に有機溶媒中（例、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジクロルメタン、アセトニトリルなど）
で行われる。

かくして製造される化合物（Ｉ）は自体公知の分離・精
製手段、（例えば、ソリ力ゲルクロマトグラフィー、再
結晶など）により単離採取することができる。

本発明化合物（１）は、ラット脳ホモジエネートを用い
た試験管内実験で抗酸化作用を、またラット心臓におけ
る虚血−再濯流モデルあるいはラット虚血脳モデルある
いは酸素フリーラジカルによるラット腎障害モデルなど
においてそれぞれ機能障害を予防および改善する作用を
示し、しかも毒性、副作用は極めて低い。したがって本
発明化合物（１）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、
ウサギ。

イヌ、サル、ヒトなど）における虚血性心臓障害（不整
脈、冠状動脈重縮１紐織の壊死、心筋梗塞など）。

クモ膜下出血障害、虚血性脳組織障害（例、脳梗塞。

ぼけ、老人性痴呆症など）、虚血性腎障害、虚血性消化
管障害（例、消化管潰瘍など）などの諸障害に対して治
療および予防改善効果が奏されろため、循環系機能障害
予防改善剤として用いることができる。

上記循環系機能障害予防改善剤としての使用の具体例と
しては、たとえば抗不整脈剤、抗心筋梗塞剤、抗脳梗塞
、ぼけ、老人性痴呆症予防剤、クモ膜下出血後の治療改
善などの循環器系改善剤、腎機能改善剤、ストレス性消
化器潰瘍治療剤などが挙げられる。

本発明化合物は毒性が低く（例えばマウスにおける急性
毒性試験ではＩ　ＯＯＯｍｇ／Ｋｇ経口投与で死亡する
例は認められなかった。）、本発明化合物（Ｉ）はそれ
自体公知の薬理的に許容される担体。

賦形剤、希釈剤などと混合し、自体公知の方法に従って
、医薬組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル
、マイクロカプセルを含む）、液剤、坐剤。

注射剤、経鼻剤］として経口的らしくは非経口的に安全
に投与することができる。投与量は投与対象。

投与経路、症状などによっても異なるが、上記哺乳動物
に経口的に投与する場合、化合物（１）として通常１回
量として約０　、１　ｍｇ／　Ｋｇ〜５０　ｍｇ／　Ｋ
ｇ体重、好ましくは約０　、５　ｍｇ／　Ｋｇ−２０ｍ
ｇ／　Ｋｇ体重を１日１〜３回程度投与する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば坐剤としては
化合物（１）として約５　ｍｇ−１０ｍｇ／Ｋｇを１日
１ないし２回投与すればよい。注射剤としては化合物（
１）として約０　、１　ｍｇ／Ｋｇ　〜５　ｍｇ／Ｋｇ
を１日１ないし２回投与することが望ましい。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチル
プロピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊
剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢
剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）など
を適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンノ
ルアルコール、クロロブタノール。

パラオキン安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム
緩衝液など）などを適宜配合することができる。

作用および実施例 実験例１ ラット脳ホモジェネートにおける過酸 化脂質生成の抑制作用 （１）方法 雄性ＳＤラット（１２週令）をベンドパルビタール麻酔
下、瀉血したのち脳組織を摘出した。脳組織をリン酸緩
衝液（ｐＨ７、４）中ホモジェネートし、５％ホモジェ
ネートとして用いた。同ホモジエネートを３７°Ｃ，１
時間インキュベートした後、Ｏｈｋａｗａら［アナリテ
ィカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　
　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　９５　：３５１　。

１９７９］の記載にしたがって過酸化脂質の生成量をチ
オバルビッール酸（ＴＢＡ）法により測定した。

被験薬物は５％ホモジエネート中インキュベートする前
に最終濃度１０−’Ｍとなるように添加した。過酸化脂
質生成の抑制作用は溶媒（ＤＭＳＯ）添加群と比較し、
％抑制率として表わした。

（ｉｉ）結果を表１に示した。

表　　！ ラット脳ホモジェネートにおけろ過酸化脂質生成に対す
る抑制作用（Ｔ　Ｂ　Ａ法） ※註）各化合物の濃度は１０−’Ｍで、各実験例数は３
゜ 抑制率は平均値で示した。

実験例２ ラット心臓の冠動脈閉鎖−再濯流時に おける心室性不整脈発生の抑制作用＝ （ｉ）方法 雄性ＳＤラット（９〜１３週令、２５０−３７０ｇ）を
用いた。ベンドパルビタール麻酔９人口呼吸下に開胸し
、左冠動脈前下行技を絹糸で５分間結紮し、ついで閉鎖
を解き再濯流し１０分間観察した。標準四肢第■誘導心
電図を記録し心室性不整脈の発生を調べた。

被験薬物は無麻酔下に冠動脈閉鎖を行う約１８０分前に
１０　ｍｇ／　Ｋｇをアラビアゴム懸濁液として経口投
与した。結果は表２に示した。

（ｉｉ）結果 左冠動脈面下行技を５分間閉鎖したのち、再浦流した時
、単発的にみられろ期外収縮（ＰＶＣｓ）や、心室性頻
脈（ＶＴ）および心室性細動（ＶＦ’）で代表される心
室性不整脈が発生する。ＶＴおよびＶＦは発作性に繰り
返しみられるか、または持続的なＶＰ発生により死亡に
至る。

Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群（対照）ではＶＦおよびＶＴが９
０％以上の動物てみられそれらの持続時間はそれぞれ約
８０および２０〜３０秒であり、また１０〜２５％の動
物は持続的なＶＦ発生により死亡しｆ二。

化合物（４−１）の３ｍｇ／Ｋｇおよび（４−ｐ）の１
０ｍｇ／　Ｋｇ投与群ではそれら不整脈発生が芹しく有
色に抑制された。また不整脈が発生したとしても、その
持続時間は短縮された。したがってＶＦによる死亡率ら
低かった。また単発性のＰＶＣｓの発生らＶｅｈｉｃｌ
ｅｆｌＴで１０回／分前後であったが、化合物（４−１
）および、（４−ｐ）投与群では有意に少なかった。

一方、ビタミンＣおよびビタミンＥの５０ｍｇ／Ｋｇ経
口投与では有色な影響は認められなかった。

心室性細動および心室性頻脈の発生頻度は発生個体数／
実験例数（％）、また持続時間は秒で平均”±ＳＥＭを
示す。期外収縮は期外収縮数／ｍｉｎ、死亡率は、死亡
数／実験例数（％）で示した。

実験例３ マウスにおける急性毒性 （１）方法 雄性Ｃｒｊ−ＩＣＲマウス（・１週令、２１〜２６ｇ）
を用いた。１群６匹として、化合物（４−ｂ、・１−１
）をそれぞれ３００および１０００　ｍｇ／Ｋｇを経口
投与した。

薬物投与後、各群毎にケージに飼い、２４時間症状観察
を行った。

薬物はアラビアゴム＠蜀液とし、０．１ｈ４／１０ｇの
容量で投与した。

（１１）結果 化合物（４−ｂ、４１）をそれぞれ３００および１００
０　ｍｇ／Ｋｇを経口投与した時、両群とも半数例に鎮
静状態および眼瞼下垂が認められたが、いずれも３時間
以内に回復した。２・１時間の観察時間で両群ともに死
亡例はなかった。

参考例１ ４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１８ｇ、Ｏｌ　ｍ
ｏｌ）と臭化ドデシル（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００寸）溶液に
炭酸カリウム（１５ｇ、Ｏ，ｌｍ０１）を加え、１００
℃で１時間加熱かくはんした。冷却後反応液に水（２０
０ｄ）を加え、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で抽出
した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮した。生成物をメ
タノール（ｆｏｏｄ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、
Ｉ　ＯＯｄ）の混合溶媒に溶かし、水酸化ナトリウム（
ｌ　Ｏｇ、０．２５ｍｏｌ）水溶液を加えて５０℃で加
熱かくはんした。反応液は減圧濃縮後２規定塩酸でｐｌ
−１＝４とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、乾燥後減圧濃縮し、得られた粗結晶をヘキサン
−ＩＰＥから再結晶して４−ドデシルオキシフェニル酢
酸（ｌ−ｅ、２０ｇ、６３％）を得た。なお、上記参考
例に従って化合物（１−ａ−１−ｄ及び１−ｒ−１−ｋ
）を合成した。物性及びＮ　ＭＲスペクトルを表３に示
す。

参考例２ ３，４．５−トリメトキンベンズアルデヒド（２ｇ。

１０ｍｍｏｌ）とグリンンエチルエステル塩酸塩（１，
４ｇ、　１０　ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０滅）
に炭酸水素ナトリウム（ｌ　ｇ、　Ｉ　２　ｍｍｏｌ）
と５％−パラジウム炭素（０，３ｇ）を加えた。反応液
を１気圧水素下５０℃で１６時間加熱かくはんした。冷
却後反応液をろ過して触媒を除去してから減圧濃縮した
。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：
Ｉ　ＰＥ：酢酸エヂルー１　：ｌ）にかけて精製し、Ｎ
−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ酢酸エ
チル（２−ｈ、　１．５ｇ、４７％）を得た。物性及び
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルを表１１に示す。

参考例３ ４−クロロベンジルブロマイド（４，２ｇ、２０ｍｍｏ
　ｌ　）とグリンンエチルエステル塩酸塩（２、８ｇ。

２０　ｍｍｏｌ）のＤ　Ｍ　Ｆ溶液（５０ｄ）に炭酸カ
リウム（５ｇ）を加え、６０℃で３時間加熱かくはんし
た。冷却後反応液に水（１００ｄ）を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出した。ＮＲ層を水洗、乾燥後減圧濃縮し
ｆこ。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：Ｉ　ＰＥ：酢酸エチル＝Ｉ：ｌ）にかけて精製しＮ
−（４−クロロベンジル）アミノ酢酸エチル（２−ｊ、
２．７ｇ、６０％）を得た。物性及びＮＭＲスペクトル
を表４に示す。

参考例４ ４−ホルミル安息香酸メチル（６、４ｇ、　４０　ｍｍ
ｏｌ）とグリシンエチルエステル塩酸塩（５，６ｇ、４
０ｍｍｏりのエタノール溶液（５０ｍＧに炭酸カリウム
（５，６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間かく
はんした。反応液に水素化シアノボロハイドライド（２
ｇ、　５０　ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間かくは
んした。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に
水（５０ｄ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、乾燥後減圧濃縮した。生成物を７リカゲルクロマト
グラフイー（展開溶媒：ｒＰＥ・酢酸エチル−１：１）
にかけて精製しＮ−（４−メトキンカルボニルベンジル
）アミノ酢酸エチル（２−ｇ。

５ｇ、５０％）を得た。

上記と同様の反応によって、化合物（２−ａ〜２−ｆ、
　２−　ｉ）を合成した。物性及びＮＭＲスペクトルを
表４に示した。

（以下余白） 参考例５ ４−ドデシルオキシフェニル酢酸（３、２ｇ。

０、ＯＩｍｏｌ）のジクロルメタン溶液（５０旋）にオ
キザリルクロリド（２Ｍ／、）を滴下した。反応液を３
０分室温で反応させ、さらに５０℃で３０分かくはん後
減圧濃縮した。残渣をジクロルメタン（１０ｄ）に溶か
し、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩（１，６
ｇ、０．０１ｍｏｌ）のジクロルメタン（５０＋Ｊ）と
トリメチルアミン（４旋）の混合溶液に０℃で滴下した
。反応液を室温下１時間かくはんした後、Ｉ　ＰＥ（Ｉ
　ＯＯｄ）を加え水洗、乾燥後減圧濃縮した。生成物を
シリカゲルクロマトグライー（展開溶媒：Ｉ　ＰＥ：酢
酸エチル＝１：１）にかけて精製し、エチルＮ−（４−
ドデシルオキシフェニルアセチル）−Ｎ−メヂルアミノ
酢酸（３−ｉ。

４．０ｇ、９５％）を得た。

上記参考例に従って類縁体（３−ａから３−〇）を合成
した。物性及びＮＭＲスペクトルを表５および表６に示
した。

参考例６ 参考例５の方法に従って、オクタデソルオキシ酢酸をオ
キザリルクロリドと反応させ、相当する　、酸クロライ
ドとなし、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンノル）
グリシンエチルエステル（２−ｈ）と反応して、Ｎ−（
３，４，５−）リメトキンベンジル）−Ｎ−オクタデシ
ルオキシアセチルグリンンエチルエステル（３−ｐ）を
合成した。油状物。

組成式：Ｃ５−１１５５Ｎ　Ｃ９ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩ３）：δ　６．４０（２
Ｈ，ｓ）、４．５８Ｃ２１１，ｍ）　、　４．１６（２
１１，ｍ）　、３．８６（４Ｈ，ｍ）　、　３．７５（
９Ｈ１ｓ）　、　３゜４５（２Ｈ，ｍ）、１．６５（２
Ｈ，）、１．２４（３３Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｍ
）参考例７ 参考例５の方法に従って、表６（■）に示した化合物（
３ｑ〜３ｔ）を合成した。

参考例８ ４−ドデシルオキシフェニル酢酸（３、２ｇ。

０、Ｏｌｍｏｌ）のジクロルメタン溶液（５０ｄ）にオ
キザリルクロリド（２旋）を滴下した。反応液を３０分
室温で反応させ、さらに５０℃で３０分かくはん後減圧
濃縮した。残渣をジクロルメタン（１０ｄ）に溶かし、
チオグリコール酸エチル（１，２戒、０．Ｏｌｍｏｌ）
のジクロルメタン（５０滅）とトリメチルアミン（４滅
）の混合溶液に０℃で滴下した。

反応液を０℃で２時間かくはんした後、ＩＰＥ（＋００
ｄ）を加え水洗、乾燥後減圧濃縮した。生成物をシリカ
ゲルクロマトグライー（展開溶媒ニジクロロメタン：ヘ
キサン−１二りにかけて精製し、５−（４−ドデシルオ
キシフェニル）アセチルチオグリコール酸エチル（３−
ｕ、２．８ｇ、６６％）を得た。

組成式：Ｃ２４ｆ（３ｇＣ２４ ｆ（３スペクトル（ＣＤ　ＣＱ３．δ値）：　７，１５
（２）１．ｄ、９１１ｚ）　、　６．８２（２１１，ｄ
、　９１１ｚ）　、４　、１３（２ｔｉ、Ｑ、　７Ｈｚ
）　、　３．９０（２１１゜ｔ、７１１ｚ）、３．７６
（２８，ｓ）、３．６１（２ｔｌ、ｓ）、１．７３（２
Ｈ，ｍ）。

１．２５（１８Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ、７Ｈｚ
）、０．８６（３ｔ１．ｍ）参考例９ 一１０℃にて、フェニル酢酸エチル（１３，１ｇ。

０．０８滅）と塩化アルミニウム（２４，５ｇ、０．１
８滅）の１．２−ノクロロエタン溶液（５０りにウンデ
カノイルクロリド（２０ｒｎ１）を滴下した。反応液を
室温で２０分さらに５０℃で４時間攪拌したのち、濃塩
酸（４０ｙｄ）と水（１６０ｇ）の混合液中に注ぎ込ん
だ。生成物を酢酸エチルて抽出し、有機層を水洗、乾燥
後減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０
０ｄ）に溶解し、水冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（
１，１８ｇ、０．０３ｄ）を加えた。反応液を室温にて
１．５時間攪拌したのち、ｌ規定塩酸（６０ｄ）を加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃
縮した。

生成物をンリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサンー酢酸エヂルー５：ｌ）にかけて精製し、４−（
１−ヒドロキシウンデシル）フェニル酢酸エチル（３−
ｖ、Ｉ　０．９ｇ、４１％）を得た。油状物。

組成式：Ｃ７Ｉ■４３４０゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ（！３．δ値）：　　７．２
７（４！ｌｍ）。

４、６３（ＩＨ，ｔ　、　７１１ｚ）　、　４．１２（
２！ｌ、　ｑ、　７Ｈｚ）　、　３．５７（２ｔ１．ｓ
）　。

１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．２５（１９Ｈ，ｍ）、０．
８６（３１１，ｍ）４−（１−ヒドロキシウンデシル）
フェニル酢酸エチル（９，７ｇ、０．０２９ｄ）の酢酸
溶媒（５０１ｎ１．）に１０％−パラジウム炭素を加え
た。反応液をｌ気圧水素１１８時間攪拌したのちろ過し
て触媒を除去し、濃アンモニア水と水（１００ｇ）の混
合液中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗、乾燥後減圧濃縮して４−ウンデシルフェニ
ル酢酸エチル（３−ｗ、８．２ｇ、８８％）を得た。油
状物。

組成式：Ｃ２計１．、Ｏ。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ（２３，δ値）ニア、１５（
４Ｈ，ｍ）。

４、１３（２Ｈ，ｑ　、７１１ｚ）　、３．５５（２１
１，ｓ）　、２．５７（２１＋、　ｔ　、　８Ｈｚ）　
。

２．５５（２１，ｍ）　、　１．２７（１９１（、ｍ）
　、０．８６（３Ｈ，ｍ）４−ウンデシルフェニル酢酸
エチル（７、２ｇ。

０．０２３ｄ）をメタノール（４０滅）とテトラヒドロ
フラン（４０ｄ）の混合溶媒に溶かし、水酸化ナトリウ
ム（２，２ｇ、０．０５５−）を加えて５０℃で２０分
攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２規定塩酸てｐＨ＝　
４とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
、乾燥後減圧濃縮し、得られた粗結晶をヘキサンから再
結晶して４−ウンデンルフェニル酢酸（３−ｘ、１．８
ｇ、２７％）を得た。ｍｐ。

８３−８４°Ｃ 組成式：ｃｌｌｌｏ３０ｏ２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣρ３．δ値）：　　７．１５
（４１１，ｓ）。

３、５９（２Ｈ，ｓ）　、　２．５９（２Ｍ、　ｔ　、
８１１ｚ）　、　１　、１０（２１１，ｍ）　、　１．
２６（１６１１、ｍ）、０．８７（３１１，ｍ）参考例
１Ｏ 参考例５の方法に従って、４−ドデシルオキシフェニル
酢酸をオキザリルクロリドと反応させて相当する酸クロ
リドとなしアスパラギン酸ジエチルエステルと反応させ
て、Ｎ−（４−ドデシルオキシフェニルアセチル）アス
パラギン酸ジエチルエステル（３−ｙ）を合成した。

組成式：　Ｃｔ　ｓ　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ＯｓＮ　ＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ（３，δ値）：　　７．１５（２＋１．
６゜９Ｈｚ）　、　６，８３（２１１，ｄ　、　９Ｈｚ
）　、　６．４３（１８，ｄ　、　９１１ｚ）　、　４
．８０（ＩＩＩ　。

ｄｔ　、　５１１ｚ、　９１１ｚ）　、　４．１５（２
Ｈ，Ｑ、　７１１ｚ）　、　４．０８（２１１，４、７
Ｈｚ）　。

３、９３（２Ｈ，ｔ　、　６１１２）、　３．５１　（
２Ｈ，Ｓ）、　２．９３（ＩＨ，ｄｄ、　５１１ｚ　。

１７１１２）　、　２．７５（ｉｌｌ、ｄｄ、　５１１
ｚ　、　１７１１ｚ）　、　１．７５（２Ｈ，ｍ）　、
　１　、２７（１８［１，ｍ）　、　１．２１（３１１
，ｔ　、　７Ｈｚ）　、　１．１６（３Ｒ，ｔ　、　７
Ｈｚ）　、　０．８７（３Ｈ，ｍ） ４−（４−ドデシルオキシフェニルアセチル）アスパラ
ギン酸ジエチルエステル（２，０ｇ、４．Ｉｍｍ。

１）とヨウ化メチル（０，７６ｄ）をＤＭＦ（２０雁）
に溶解し、水冷下で水素化ナトリウム（６０％油状、０
．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。反−
芯液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０滅）を加え、
ｒＰＥで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮して
、Ｎ−（４−ドデシルオキシフェニルアセチル）−Ｎ−
メチルアスパラギン酸ジエチルエステル（３−ｚ）の粗
製物（２，０ｇ）を得た。

組成式：ＣｙｅＨ４７ＮＯｅ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１０，δ値）：　　７．１
３（２Ｈ，ｍ）。

６．８３（２１１，ｍ）　、　４．９０（ｌＩＩ、＋ｎ
）　、　４．１５（４１１，ｍ）　、　３．９１（２Ｈ
，ｔ　。

６）１ｚ）、３．８１　：３．６７　（２Ｈ，ｓ）　、
　３．０１　：２．７８（３１１，ｓ）　、　２．９５
（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、　１．２７（２
４ｔｌ、ｍ）、０．８７（３１１，ｍ）実施例１ エチル　Ｎ−（４−ドデシルオキシフェニルアセチル）
−Ｎ−メヂルアミノ酢酸（４，０ｇ、０．０１ｍｏｌ）
をＴＨＦ（５０ｄ）とＤＭＦ’（ｌ　Ｏｄ）の混合溶媒
に溶かし室温下カリウム第３級ブトキシド（１，８ｇ、
　１．６ｍｏｌ）を加えた。反応液は１時間かくはんし
た後２規定塩酸（２０ｄ）を加え生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、粗結晶を
ｌＰＥ−酢酸エチルかろ再結品し、Ｎ−メヂルー３−（
４−ドデシルオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
ピロリン−２−オン（４−ｂ、２．４ｇ、７１％）を得
た。上記と同様の反応によって化合物（４−ａ、４−ｃ
〜４−ｔ、５−ａ〜５−ｇ）を合成した。物性及びＮＭ
Ｒスペクトルは表７１表８、表９１表１０および表１１
に示した。

実施例２ Ｓ−（４−ドデシルオキシフェニル）アセチルチオグリ
コール酸エチル（２，８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＥ
（５０旋）とＤＭＦ（１０旋）の混合溶媒に溶かし室温
下カリウム第３吸ブトキッド（１，１ｇ、ＩＯｍｍｏｌ
）を加えた。反応液は１時間かくはんした後２規定塩酸
（２０ｙ、ｆｆ）を加え生成物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮して得られろ残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）
にかけて精製し、さらに粗結晶をｒＰＥから再結晶して
２．５−ジヒドロ−４〜ヒドロキン−３−（４−ドデシ
ルオキシフェニル）チオフェン−２−オン（５−ｈ、１
３ｍｇ、０．５％）を（’Ｊ）た。ｍｐ、１７３−１７
５°Ｃ組成式：Ｃ２ｄｌｔ２０：＋Ｓ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ３中）：　　７．５４（２
ｆｌ、ｄ、９！ｌｚ）、　６．８５（２１１，ｄ、９１
１ｚ）、３．９３（２１１，ｓ）、３．９３（２１（、
ｔ、６１１ｚ）。

１．７５（２１１，ｍ）、　１．２７（＋８１１．ｍ：
１，０．８７（３１１，ｍ）実施例３ 実施例１の方法に従ってＮ−（−１−ドデシルオキソフ
ェニルアセチル）−Ｎ−メチルアスパラギン酸ジエチル
エステルよりＮ−メチル−５−エトキシカルボニルメチ
ル−３−（４−ドデシルオキシフェニル）−４−ヒドロ
キン−３−ピロリン−２−オンを合成した。ｍｐ、１０
１−１０２°Ｃ組成式：ＣｔｔＨ３□０３Ｓ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ３中）：　　７，８５（
２１１，ｄ、９１１ｚ）、６．８５（２１１，ｄ、９１
１ｚ）、４．２５（１１１，ｄｄ、旧１ｚ、６１１ｚ）
、４．０３（２Ｉｆ、　ｑ、　６！（ｚ）　、　３．９
３（２１１，Ｌ　、　６Ｈｚ）　、３．００（ＩＩＩ、
ｄｄ、４１１ｚ、　１６Ｈｚ）　、　２．８０（３１１
，ｓ）　、　２．６３（ＩＩｌ、ｄｄ、　６１１ｚ、　
１６１１ｚ）　、　ｌ　、　６８（２１１、ｍ）　、　
１．２５（１８Ｈ，ｍ）　、　１．　Ｉ　１（３１１，
ｔ　、６１！ｚ）　、０．８６（３１１，ｍ）実施例４ リヂウムジイソプロピルアミド（１、Ｉ　ｍｍｏｌ）の
Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ溶液（１６，ｂｆ）に、−７８℃にてＮ
−メチル−３−（３−ドデシルオキシフェニル）−４−
ヒドロキン−３−ビロリン−２−オン（０，１９ｇ。

０　、５　ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分さらに室温で
１０分攪拌した。反応液を一７８℃に冷却後ベンズアル
デヒド（０，１５ｙ、＆、１．５ｍｍｏりを加え３０分
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｏｙ、、β
）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝Ｉ
：Ｉ）にかけて精製し、Ｎ−メチル−３−（３−ドデシ
ルオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ
（フェニル）メチル−３−ピロリン−２−オンの２種類
の異性体、ジアステレオマーＡ（５−ｊ、０．ｌ　ｏｇ
、ｍｐ、　　１１７−１１８℃ｆｒｏｍ（ＰＥ）および
ジアステレオ？−Ｂ（５−ｋ。

０．０５ｇ、ｍｐ、　　ｌ　Ｉ　Ｏ−１１１℃ｆｒｏｍ
　ＭｅＯＩ−１）を得た。

組成式：Ｃ３，）（、、ＮＯ。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２３中）：ジアステレオマ
ーＡ：　　７．２５（８Ｈ，ｍ）、６．７２（ＩＨ，ｍ
）。

４、６０（ＩＨ，ｄ、　８１１ｚ）　、　３．８７（２
１＋、ｔ　、　７Ｈｚ３　、３．７９（ＩＨ，ｄ、　８
＋Ｉｚ）　、　２．１８（３Ｈ，ｓ）、　１．７０（２
Ｈ，ｍ）　、　１．２７（１８Ｈ，ａ＋）　、　０．８
７（３１（、＋ｎ） ジアステレオｖ−Ｂ：　　７．２５（８Ｈ，ｍ）、６．
７５（１１（、ｍ）。

５、０６（１１１，ｄ　、　５１１２）　、　３．９８
（ｌＨ，ｄ、　５Ｈｚ）　、　３　、８７（２＋１．　
ｄ、　８Ｈｚ）　、２．６９（３１１，ｓ）　、　１　
、７０（２Ｈ，ｍ）、　１．２７（１８Ｈ，ｍ）　、　
０．８７（３１，ｍ） 発明の効果 本発明の化合物（ｒ）は、抗酸化作用、活性酸素種によ
る機能障害予防、改善作用等を有し、循環系機能障害予
防、治療薬として有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは硫黄原子または置換基を有していてもよい
   窒素原子を、Ｙは結合手、酸素原子、フェニレン、フェ
   ニレンオキシまたはオキシフェニレンオキシを、Ｒ＾１
   は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素残
   基を、Ｒ＾２は炭化水素残基を示し、Ｒ＾１はＸとして
   の窒素原子とともに５ないし７員環を形成していてもよ
   い。〕で表わされる化合物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは硫黄原子または置換基を有していてもよい
   窒素原子を、Ｙは結合手、酸素原子、フェニレン、フェ
   ニレンオキシまたはオキシフェニレンオキシを、Ｒ＾１
   は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素残
   基を、Ｒ＾２は炭化水素残基を、Ｚは低級アルキルを示
   し、Ｒ＾１はＸとしての窒素原子とともに５ないし７員
   環を形成していてもよい〕で表わされる化合物を、塩基
   の存在下環化反応に付すことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義を
   示す〕で表わされる化合物の製造法。