JPH08509502A

JPH08509502A - イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤

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Publication number: JPH08509502A
Application number: JP7501559A
Authority: JP
Inventors: スティーブンス，ロドニー，ダブリュ．; 高司真野; 一男安藤
Original assignee: ファイザー製薬株式会社
Priority date: 1993-06-14
Filing date: 1994-05-25
Publication date: 1996-10-08
Anticipated expiration: 2014-01-06
Also published as: JP2843920B2

Abstract

(57)【要約】リポキシゲナーゼ醇素を阻害する作用を有し、式（Ｉ）［式中、Ｙは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、炭素数７〜１４のフェニルアルキル基、炭素数７〜１４の（置換フェニル）アルキル基、ピリジル基、置換ピリジル基、炭素数６〜１３のピリジルアルキル基、又は炭素数６〜１３の（置換フェニル）アルキル基であり（各置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴、又はＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）；Ａｒ¹及びＡｒ²は、各々、それぞれ独立に、フェニレン基、一置換フェニレン基又は二置換フェニレン基であり（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、又はハロケン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基である）；Ｘ及びＸ¹は、各々、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ₂であり；Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そしてＲ²及びＲ³は、各々、それぞれ独立に、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基である］で表わされる構造を有する、或る新規のイミダソール化合物。これらの化合物は、哺乳類の疾病状態、例えば、気管支喘息、皮膚障害、及び関節症の治療用に有用であり、前記状態の治療用の医薬組成物中の活性成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤技術分野本発明は、新規イミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物、特にはヒトにおける炎症性疾患、アレルギー、及び心臓血管疾患の治療又は緩和に有用である。また、本発明は、前記化合物を含有する医薬組成物に関する。背景技術アラキドン酸は、生物学的に活性な内因性代謝物のいくつかのグループの生物学的前駆体として公知である。アラキドン酸代謝の第一段階は、ホスホリパーゼＡ２の作用による膜リン脂質からのその放出である。次に、アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼによって代謝され、トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンを含むプロスタグランジン類を生成するか、あるいはリポキシゲナーゼによって代謝され、ヒドロペルオキシ脂肪酸（これは、更にロイコトリエン類に変換されることがある）を生成するかのいずれかである。ロイコトリエン類は、しばしばナノモル濃度〜ピコモル濃度の範囲で、幅広い種々の生物学的効果を引き起こす非常に強力な物質である。ペプチドロイコトリエン類（ＬＴＣ₄，ＬＴＤ₄，ＬＴＥ₄）は、重要な気管支収縮薬及び血管収縮薬であり、更に、毛細管透過性を増大させることによってプラスマ管外遊出を引き起こす。ＬＴＢ₄は、炎症部位での白血球の流入を高め、それに続いて起こる脱顆粒反応を誘発する強力な走化性剤である。ロイコトリエン類の病態生理学的役割は、喘息、慢性関節リウマチ及び痛風、乾癖、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、エンドトキシンショック、並びに虚血誘発性心筋損傷を含む、多くのヒト疾患状態に関与している。リポキシゲナーゼの作用を阻害するすべての薬剤は、急性及び慢性の炎症状態の治療用に重要な治療的価値があるものと期待される。リポキシゲナーゼ阻害剤に関するいくつかの総説が発行されている。Ｊ．Ａ．Ｓａｌｍｏｎ及びＬ．Ｇ．Ｇａｒｌａｎｄ，ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９１年，第３７巻，第９頁〜第９０頁（ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ），Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ及びＬ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ．，ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，第２４巻，第７１頁〜第８０頁（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ），並びにＢ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ及びＪ．Ｒｏｋａｃｈ，ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓａｎｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，１９８９年，第４２７頁〜第５０２頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）を参照されたい。本発明の化合物と類似構造を有する化合物は、ＥＰ第０４８８６０２Ａ１号、ＥＰ第０４０９４１３Ａ２号、及びＥＰ第０３７５４０４Ａ２号各公報に開示されている。本発明者は、リボキシゲナーゼの作用を阻害することのできる化合物の調製に取り組み、広範な研究の結果、本明細書中で詳細に開示するように、一連の化合物を合成することに成功した。発明の簡単な開示本発明は、以下の化学式（Ｉ）［式中、Ｙは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、炭素数７〜１４のフェニルアルキル基、炭素数７〜１４の（置換フェニル）アルキル基、ピリジル基、置換ビリジル基、炭素数６〜１３のピリジルアルキル基、又は炭素数６〜１３の（置換ピリジル）アルキル基であり（各置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴、又はＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵であり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）；Ａｒ¹及びＡｒ²は、各々、それぞれ独立に、フェニレン基、一置換フェニレン基、又は二置換フェニレン基であり（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基である）；Ｘ及びＸ¹は、各々、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ₂であり；Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そしてＲ²及びＲ³は、各々、それぞれ独立に、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基である］で表わされる新規イミダゾール化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。本発明の化合物の好ましいグループは、Ｙがイミダゾール環の２位の位置にあり；Ａｒ¹が１，４−フェニレン基又は一置換１，４−フェニレン基であり；Ａｒ²が１，３−フェニレン基又は一置換１，３−フェニレン基であり；ＸがＯ又はＳであり；Ｘ¹がＯであり；そしてＲ²及びＲ³が各々エチレン基である、前記式（Ｉ）で表わされる化合物からなる。この好ましいグループの中で、特に好ましい化合物は、Ｙが２−アルキル基であり；Ａｒ¹が１，４−フェニレン基又は２−フルオロ−１，４−フェニレン基であり；Ａｒ²が１，３−フェニレン基、２−フルオロ−１，３−フェニレン基、又は５−フルオロ−１，３−フェニレン基であり；ＸがＯであり；そしてＲ¹がメチル基である、前記式（Ｉ）で表わされる化合物である。Ｙが２−メチル基であることが最も好ましい。本発明の化合物の２番目の好ましいグループは、Ｙが２−アルキル基であり；Ａｒ¹が１，４−フェニレン基又は２−フルオロ−１，４−フェニレン基であり；Ａｒ²が１，３−フェニレン基、２−フルオロ−１，３−フェニレン基、又は５−フルオロ−１，３−フェニレン基であり；ＸがＯであり；Ｘ¹がＳであり；Ｒ¹がメチル基であり；そしてＲ²及びＲ³が各々エチレン基である、式（Ｉ）で表わされる化合物からなる。この２番目の好ましいグループの中で、Ｙが２−メチル基である化合物が特に好ましい。本発明の化合物の３番目の好ましいグループは、Ｙが２−アルキル基であり；Ａｒ¹が１，４−フェニレン基又は一置換１，４−フェニレン基であり；Ａｒ² が２，５−ジフルオロ−１，３−フェニレン基であり；Ｘ及びＸ¹が各々Ｏであり；Ｒ¹がメチル基であり；そしてＲ²及びＲ³が各々エチレン基である、式（Ｉ）で表わされる化合物からなる。この３番目の好ましいグループの中で、Ｙが２ −メチル基である化合物が特に好ましい。発明の詳細な説明本明細書においては、以下の用語を使用する。用語「ハロゲン原子」を、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味するものとして使用する。用語「アルキル基」を、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を意味するものとして使用し、以下の基に限定されるわけではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、及びｎ−ブチル基などを含む。用語「アルコキシ基」を、−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はアルキル基である）を意味するものとして本明細書中で使用し、以下の基に限定されるわけではないが、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、及びｎ−ブトキシ基などを含む。用語「ハロゲン原子で置換されたアルキル基」は、ハロゲン原子１個又はそれ以上で置換された前記アルキル基を表わし、以下の基に限定されるわけではないが、クロロメチル基、ブロモエチル基、及びトリフルオロメチル基などを含む。好ましいハロゲン原子で置換されたアルキル基は、トリフルオロメチル基である。用語「ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基」は、ハロゲン原子１個又はそれ以上で置換された前記アルコキシ基を意味するものとして使用し、以下の基に限定されるわけではないが、クロロメトキシ基、ブロモエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、及びトリフルオロメトキシ基などを含む。好ましいハロゲン原子で置換されたアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ基である。用語「置換フェニル基」及び「置換ピリジル基」を、置換基（これらの置換基は、同一又は異なるもののいずれかであることができる）３個以下を有するフェニル基及びピリジル基を意味するものとして本明細書中で使用する。しかしながら、一置換フェニル基及び一置換ピリジル基が好ましい。用語「炭素数７〜１４の（置換フェニル）アルキル基」中で、範囲の炭素数７〜１４は、フェニル部分及びアルキル基中の炭素原子数を表わし、置換基中の炭素原子を含まない。同様に、「炭素数６〜１３の（置換ピリジル）アルキル基」中で、範囲の炭素数６〜１３は、ピリジル部分及びアルキル基のみを表わす。一般的合成当業者に公知の構造的に関連する化合物に適用することのできる任意の合成方法によって、式（Ｉ）で表わされる化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を調製することができる。例えば、反応工程式（１）（式中、Ｚは、ＯＨ又は置換可能な基であり、そしてＹ、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｘ、Ｘ¹ 、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、前記と同じ意味である）に概略を示す反応に従って、前記式（Ｉ）で表わされる化合物を調製する。方法Ａ１つの実施態様では、Ｚが水酸基である式（II）で表わされる化合物と、ＸがＯである式（III）で表わされる化合物とを、脱水により結合させる。種々の脱水剤を使用することができるが、この変換を実施するのに都合のよい方法は、反応不活性溶媒中でアゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンを使用することである。適当な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、及びトルエンである。反応温度は、好ましくは０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数分間〜数時間である。方法Ｂまた、Ｚが置換可能な基（脱離基）である式（II）で表わされる化合物と、式（III）で表わされる化合物とを、好ましくは適当な塩基の存在下で、結合させる。適当な置換可能な基Ｚは、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、すべて、相当するアルコールから従来法によって容易に得ることができる。結合反応用の好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、若しくは水素化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ −ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリウム）、又はアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはジメチルアミノ−ピリジン）である。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はテトラヒドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは室温から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数時間〜数日間である。Ｘがスルフィニル基又はスルホニル基である式（Ｉ）におけるこれらの化合物の調製用に、ＸがＳである式（Ｉ）で表わされる化合物を、従来法により酸化することができる。適当な酸化剤は、例えば、過酸化水素、過酸（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸若しくはペルオキシ酢酸）、又はペルオキシ硫酸アルカリ金属（例えば、ペルオキシ一硫酸カリウム）などである。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、又は水が含まれる。反応温度は、好ましくは０℃から室温の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数分間〜数時間である。当業者に公知の従来法によって、式（III）で表わされる出発材料を得ることができる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２年，第３５巻，第２６００頁〜第２６０９頁、及びＥＰ第０３７５４０４Ａ２号公報に記載されているようにして得ることができる。当業者に公知の従来法によって、式（II）で表わされる出発材料を得ることができる。例えば、反応工程式（２）（式中、Ｗは置換可能な基であり、Ａは適当な電子吸引基であり、そしてＹ、Ａｒ¹、及びＺは、前記と同じ意味である）に概略を示す反応に従って、前記式（I I）で表わされる化合物を調製する。第１工程では、式（IV）で表わされる化合物と式：Ｗ−Ａｒ¹−Ａで表わされる化合物とを、好ましくは適当な塩基の存在下で結合させることによって、式（Ｖ）で表わされる化合物を得る。適当な置換可能な基Ｗは、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。適当な電子吸引基Ａは、例えば、シアノ基、カルボアルデヒド基、カルボン酸、又はカルボン酸エステルである。結合反応用の好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、若しくは水素化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリウム）、又はアルキル金属（例えば、ｎ−ブチルリチウム、臭化エチルマグネシウム等）である。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又はテトラヒドロフランが含まれる。反応温度は、好ましくは５０℃〜１５０ ℃の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般には数時間から数日間である。適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）、酸化銅（I）、ヨウ化銅（I）、塩化銅（I ）、又は臭化銅（I）の存在下で反応を好都合に実施することができる。式（Ｖ）で表わされる化合物を、当業者に周知の標準的手法により、Ｚが水酸基である式（II）で表わされる化合物に変換させる。すなわち、工程２において、通常の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、又はボラン−硫化メチル複合体等を用いる還元により、式（II）で表わされる化合物が容易に調製される。前記の一般的合成中で記載し、本明細書の実験例中で説明されている生成物は、標準的方法により単離することができ、当業者に公知の従来法、例えば、蒸留、再結晶、及びクロマトグラフィー手法によって、精製を行なうことができる。１個又はそれ以上の不斉中心を含む本発明の化合物は、種々の立体異性型で存在することができる。前記の個々の形状のすべて、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。標準的方法によって、種々の異性体を得ることができる。例えば、標準的分割手法によりラセミ混合物を個々の鏡像異性体に分離することができる。立体選択的合成によって、又は分別結晶若しくはクロマトグラフィー手法による混合物の分離によって、個々のジアステレオマーを得ることができる。本発明の化合物が塩基性化合物である限りにおいて、それらすべての化合物は、種々の無機酸及び有機酸と一緒に、多様な酸付加塩を形成することができる。本発明の新規化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、選択した鉱酸又は有機酸と前記化合物とを接触させることによって、容易に調製される。続いて、沈殿により、又は溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩を得ることができる。本発明の前記化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するために使用する酸は、無毒性の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、酒石酸、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸）］塩］を形成する酸である。酸性基も有する本発明の化合物は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオンと一緒に、塩基性塩を形成することができる。前記塩の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にはナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は、従来法によってすべて調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基性塩を調製するための試薬として使用される化学的塩基は、無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。これらの特定の無毒性の塩基性塩には、前記の薬剤学的に許容されることのできるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等）由来の塩が含まれる。これらの塩は、所望の薬剤学的に許容されることのできるカチオンを含む水溶液で、前記化合物を処理し、続いて、得られる溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）させることによって、容易に調製することができる。また、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、続いて、得られる溶液を、前記と同じ方法で蒸発乾固することによっても調製することができる。いずれの場合でも、反応の完全さと所望の最終生成物の最大生成収率とを確保するためには、化学量論的量の薬剤を使用することが好ましい。本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する。この阻害は、ラット腹膜腔（ＲＰＣ）内在細胞を使用するアッセイ（ＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９８７年，第７巻，第１４５頁〜第１５０頁）及びヘパリン化したヒト全血（ＨＷＢ）を使用するアッセイ（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０年，第９９巻，第１１３頁〜第１１８頁）によって、イン・ビトロで示すことができる。両方のアッセイは、アラキドン酸代謝における前記化合物の効果を測定する。前記アッセイで試験した、以下の実施例はすべて、リポキシゲナーゼ活性を阻害する効果を有することを示した。リポキシゲナーゼ活性に関して、いくつかの好ましい化合物は、０．００１〜１μＭの範囲の低いＩＣ₅₀値を示した。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害する能力を有するので、哺乳動物、特にはヒトにおいて、アラキドン酸から生じる内因性代謝物質により誘発される症状を制御するのに有用である。従って、前記化合物は、アラキドン酸代謝物質の蓄積が原因因子である疾病状態（例えば、アレルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、及び変形性関節症）の予防及び治療に価値がある。特に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩は、ヒトの炎症性疾患の治療又は緩和に有用である。前記の種々の異常の治療用に、前記化合物及び薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩を、単独で、あるいは、好ましくは標準的薬剤学的プラクティスに従って医薬組成物中の薬剤学的に許容されることのできる担体若しくは希釈剤と組合せてのいずれかで、ヒトに投与することができる。前記化合物は、常法により、経口又は非経口投与することができる。炎症性疾患の予防又は治療用にヒトに前記化合物を投与する際には、経口投与量の範囲は、単回又は分割投与で、一日当り、治療対象の体重当り約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当り約０．１〜４ｍｇ／ｋｇであることができる。非経口投与が望ましい場合には、効果的な投与量は、一日当り、治療対象の体重当り約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇであることができる。投与量は、個々の患者の年令、体重、及び応答、並びに患者の症状の重篤度、及び投与する個々の化合物の効能に応じて、必然的に変動することがあり得るので、ある場合には、これらの範囲外の投与量を使用する必要がある。経口投与用に、本発明の化合物及び薬剤学的に許容されることのできるそれらの塩を、例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、若しくはカプセルの形状で、又は水溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。更には、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが、通常添加される。カプセルの場合には、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合せることができる。所望により、或る甘味剤及び／又は香料を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈使用のためには、活性成分の滅菌溶液を通常調製し、溶液のｐＨを適当に調整及び緩衝化する必要がある。静脈使用のためには、溶質の総濃度を制御することにより、調製品を等張にする必要がある。加えて、特に喘息の治療用には、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物を、吸入によりヒトに投与することができる。この目的用に、標準的プラクテイスに従って、スプレー又はミストとして前記化合物を投与することができる。以下の実施例により本発明を説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制限されるものではないものと理解されたい。プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に断られない限り、２７０ＭＨｚで測定し、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドでピーク位置を表わした。ピークの形状を、以下のように示した：ｓ−一重線、ｄ−二重線、ｔ−三重線、ｑ −四重線、ｑｕｉｎｔ−五重線、ｍ−多重線、ｂｒ−ブロード。実施例１：４−［３−［４−（１−イミダゾリル）ベンジルオキシ］フェニル］ −４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−（１−イミダゾリル）ベンジルアルコール（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２７，２１９）（０．８７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２６００）（１．０３ｇ，４．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．５５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１．０３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で２０分間かけて滴加した。添加完了後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、次に、減圧下で揮発分を除去した。残さのクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ₂，２３０ｇ；勾配溶出，ジクロロメタン中のアセトン１５％から３０％）によって、ガム状の標記化合物（０．２７ｇ）を得た。この化合物は、室温に置くと凝固した。酸化トリフェニルホスフィンの混入した画分を一緒にし、濃縮乾固し、ジイソプロピルエーテルでこねて凝固させ、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶することによって、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。一緒にした固体を、更に、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶することによって精製し、小さい無色の針状結晶として標記化合物（０．３０ｇ，１７％）を得た。融点：１２９−１３０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６０，２８７５，１６０７，１５７９，１５２４，１４８０，１３０６，１２８１，１２５１，１０７３，１０６１，１０２６。^I ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，４Ｈ）。分析：（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として）計算値：Ｃ＝７２．５１；Ｈ＝６．６４；Ｎ＝７．６９。実測値：Ｃ＝７２．３７；Ｈ＝６．７４；Ｎ＝７．６６。実施例２：４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランａ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール１０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（０．６１２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ：鉱油の６０％懸濁液）の懸濁液に、２−メチル−イミダゾール（１．２３ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロベンズアルデヒド（１．９０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた溶液を１４時間撹拌した。反応混合物を、氷冷したＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）及びブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残さをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１に続いて酢酸エチル）により精製し、粗製の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル） −ベンズアルデヒド（１．０ｇ）を得た。この粗製物は、更に精製をすることなく使用した。０℃に冷却したメタノール（１５ｍｌ）中の粗製の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（１．０ｇ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ₄（０．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少しずつ加え、全混合物を１時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）を反応混合物に加え、全混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗製生成物をＥｔ₂Ｏ／酢酸エチル混合物（３：１，１５ｍｌ）で洗浄して、白色粉末として標記化合物（０．５１ｇ，５０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ｂ．４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−［３−［４−（１−イミダゾリル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに関して説明した方法（実施例１）に従って、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール及び４−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、標記化合物を調製した。融点：１３５．５−１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５２０，１４１６，１２４８，１０７３。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０− ７．３６（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３，１Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ）。実施例３：４−メトキシ−４−［３−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに関して説明した方法（実施例２）に従って、４−メチルイミダゾール及び４−フルオロベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を調製した。融点：１２０−１２１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５２５，１２５１，１０７６。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，４Ｈ）。実施例４：４−メトキシ−４−［３−［４−（２−フェニルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランａ．４−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（３．６３ｇ，３０ｍｍｏｌ）、２−フェニルイミダゾール（３．７２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、及び無水Ｋ₂ＣＯ₃（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００ ℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷したＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、全混合物をＥｔ₂Ｏ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出液を水（１００ｍｌ）、ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残さをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン：酢酸エチル：エタノール＝２０：１：１）により精製し、標記化合物（３．６１ｇ，４９％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２２２０。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７− ７．３８（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。ｂ．４−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール −７８℃に冷却したジクロロメタン（３０ｍｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）中の４−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１３ｍｌ，１３ｍｍｏｌ：トルエン中の１．０２Ｍ溶液）を、窒素雰囲気下で滴加し、この温度で全混合物を１．５時間撹拌した。次に、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍｌ）を、反応混合物に注意深く加え、全混合物を室温まで加温した。得られたゼラチン状の混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄しながら、セライトのパッドを通して濾過した。瀘液を０．３Ｎ−ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより粗製の生成物（２．５ｇ）が得られ、その生成物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ₄（０．３ｇ，８ｍｍｏｌ）を分けて加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、全混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗製生成物を酢酸エチル（３５ｍｌ）で洗浄し、白色粉末として標記化合物（０．８１ｇ，２５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３７−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．６（ｂｒ，１Ｈ）。ｃ．４−メトキシ−４−［３−［４−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに関して説明した方法（実施例２）と同様にして、標記化合物を調製した。融点：１１７−１１７．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５１９，１４６８，１４１８，１３１０，１２４９，１０７０，７０６。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３８− ７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ）。実施例５：４−メトキシ−４−［３−［４−［４−フェニルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに関して説明した一般的方法（実施例２）に従って、４−フェニルイミダゾール及び４ −フルオロベンズアルデヒドから、標記化合物を調製した。融点：９８−１００．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５２６，１４８７，１２５６，１０７２。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ）。実施例６：４−［５−フルオロ−３−［４−［２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン出発材料として４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを使用すること以外は、実施例２パートｂと同様の方法で標記化合物を調製した。融点：１６８−１６８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５９０，１５２０，１４１６，１１３８，１０７２。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ），６．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，４Ｈ）。実施例７：４−［３−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン出発材料として２，４−ジフルオロ安息香酸エチル及び２−メチルイミダゾールを使用し、実施例２と同様の方法で標記化合物を調製した。融点：１２１−１２２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１５８５，１５１５，１２９９，１２４９，１０７３，９００。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６７（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．０１−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，４Ｈ）。適当な出発材料を使用して、実施例１〜７と類似の方法により、実施例８〜２４の化合物を調製した。いくつかの例では、単離後に、生成物を塩酸塩に変換させた。実施例８：４−メトキシ−４−［３−［４−（２−ベンジルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン融点：油状物ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９５５，１６０６，１５８６，１５１９，１４８５，１４３７，１３０６，１２６０，１０７９。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７４−６．８５（ｍ，１５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，４Ｈ）。実施例９：４−［３−［４−（２エチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン融点：油状物ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１５１９，１４２９，１３０６，１２５５，１０７３。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３，１Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。実施例１０：４−メトキシ−４−［３−［３−メチル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン融点：１２１．５−１２２℃ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１５８４，１３０５，１２５１，１０７２。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，４Ｈ）。実施例１１：４−メトキシ−４−［３−［４−［２−（ピリジン−２−イル）イミダゾール−１−イル］ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン融点：１０３−１０５℃ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３６０，１５９８，１５１５，１４５５，１２６７。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。実施例１２：４−［３−［３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３９６．４６融点：１０１．５−１０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８４，１５２４，１４３４，１３０４，１３５１，１０７３ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）。実施例１３：４−［５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：４１４．４６融点：１３３．５−１３４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２２，１５９３，１５１５，１１３９，１０７２，１０３９ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１−１．８（ｍ，４Ｈ）。実施例１４：４−［３−［４−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３９６．４６融点：油状物ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６１２，１６０３，１５０８，１２５３，１２１７，１０７３ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１−６．９（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１−１．８（ｍ，４Ｈ）。実施例１５：４−［３−［２−クロロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−５−フルオロフェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４６７．３７融点：２０４−２０５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１３，１６０２，１４４１，１３０３，１１４６，１０３９ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．０−１．８（ｍ，４Ｈ）。実施例１６：４−［３−［２−クロロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４４９．３８融点：２２４−２２５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０６，１３０５，１２４３，１０６６，１０４６，１０３８，７５５ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９ −３．８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１ −１．９（ｍ，４Ｈ）。実施例１７：４−［５−フルオロ−３−［２−メチル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４４６．９５融点：２０７−２０８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２４，１５９１，１５２８，１４３９，１１５１，１０７３ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０−１．８（ｍ，４Ｈ）。実施例１８：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：５００．９２融点：１９８．５−１９９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９５，１３１４，１１７６，１１４１，１１２５，１０６２ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．０−１．８（ｍ，４Ｈ）。実施例１９：４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４８２．９３融点：２１３−２１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１４４２，１３１５，１１７２，１１２３，１０６５，１０５４ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８−７．６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）。実施例２０：４−［２，４−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４５０．９２融点：１７４．５−１７５．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０６，１４９８，１４５５，１４４４，１２８１，１０９４，１０２３，８１８ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５−７．４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，４Ｈ）。実施例２１：４−［５−フルオロ−３−［２−メトキシ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４６２．９５融点：１９７．５−１９８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１２，１５９０，１４４０，１３２９，１２４２，１１５０，１０４２ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１−６．９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．９−２．０（ｍ，４Ｈ）。実施例２２：４−［３−［４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４４６．９５融点：２１０−２１１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２４，１５９６，１５２３，１１４８，１０７３，１０３８ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．０−１．９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。実施例２３：４−［２，５−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４５０．９２融点：２２８−２３１℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）：１５２７，１４８４，１３３５，１１０３，８５３，７７１ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８−６．７（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３−２．０（ｍ，４Ｈ）。実施例２４：４−［６−フルオロ−２−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３９６．４６融点：１４９−１５０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０６，１５１８，１４５４，１４１８，１３０４，１２８２，１０７１ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８，８，６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５−２．４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４−２．３（ｍ，２Ｈ）。実施例２５：４−［５−フルオロ−３−［４−［２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＥＰ第０３８５６６２Ａ２号公報に記載のようにして、白色固体として４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。融点：１３０−１３２℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；６．７０−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝１０及び２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０，１６２０，１６１０，１４４０，１３２０，１１３０ｃｍ^-1 元素分析：（Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＦＯ₃として）計算値：Ｃ＝６３．７０；Ｈ＝６．７０％実測値：Ｃ＝６３．７２；Ｈ＝６．８３％ａ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸エチル乾燥ＤＭＳＯ（１．５リットル）中の２−メチルイミダゾール（５０ｇ，０．６ｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸エチル（１００ｇ，０．６ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４１５ｇ，３ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で６６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合液を氷冷した水（１リットル）に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（７５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を、水（５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させた。残留固体を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することによって、黄色の針状結晶として４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸エチル（４７ｇ，３３％）を得た。融点：７２−７３℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．２２−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０，１６１０，１５２０，１４２０，１２８０ｃｍ^-1 分析：（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂として）計算値：Ｃ＝６７．８０；Ｈ＝６．１０；Ｎ＝１２．２０％実測値：Ｃ＝６７．９７；Ｈ＝６．１７；Ｎ＝１２．２０％ｂ．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール窒素雰囲気下で−７５℃に冷却した乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１リットル）中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸エチル（４６ｇ，０．２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５４０ｍｌ，ヘキサン中で０．９３Ｍ）を、注意深く３０分間かけて加え、次に、混合物を周囲温度までゆっくりと加温した。５時間撹拌した後、氷浴内で反応混合物を冷却し、メタノール（３０ｍｌ）を注意深く加えた。次に、ロシェル塩の３０％水溶液（５００ｍｌ）を加え、周囲温度で混合物を１６時間撹拌した。濾過によって不溶物（本質的に生成物）を除去し、有機相を分離し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、蒸発させた。一緒にした得られた固体を、エタノール（約３００ｍｌ）から再結晶することにより、白色針状結晶として４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルアルコール（３５．６ｇ，９５％）を得た。融点：１６７−１６８℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．５０−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，１５２０，１４２０，１５２０，１３１０，１０６０ｃｍ^-1 元素分析：（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏとして）計算値：Ｃ＝７０．２０；Ｈ＝６．４０；Ｎ＝１４．９０％実測値：Ｃ＝７０．１２；Ｈ＝６．４１；Ｎ＝１４．８１％Ｃ．塩化４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル塩酸塩ＳＯＣｌ₂（５ｍｌ）中の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール（１．２８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で３０分間撹拌し、次に、減圧下で揮発分を除去した。得られた粗製の生成物を、最小量の乾燥Ｅｔ₂ Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させることによって、白色固体として塩化４−（２− メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル塩酸塩（１．６５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。遊離塩基として；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ｄ．４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル） −４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、塩化４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジル塩酸塩（１．６５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７．２ｇ，６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル−ベンゼン［３００ｍｌ，２：１（ｖ／ｖ）］で洗浄した。有機相を、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ）及び酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶による、残留した黄色固体の精製によって、オフホワイトの固体として４−［５− フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｇ，３９％）を得た。融点：１６８−１６８．５℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２及び２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２及び２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０，１５２０，１４１６，１１３８，１０７２ｃｍ^-1 分析：（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₃として）計算値：Ｃ＝６９．６８；Ｈ＝６．３６；Ｎ＝７．０７；Ｆ＝４．７９％実測値：Ｃ＝６９．６２；Ｈ＝６．３９；Ｎ＝７．０２；Ｆ＝４．６２％実施例２５パートｄの一般的方法に従って、適当な塩化イミダゾリルベンジル及びフェノールから、実施例２６〜４０の化合物を調製した。いくつかの例では、生成物を塩酸塩に更に変換させた。実施例２６：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４６０．９７融点：１４０−１４３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０，１５９０，１５２０，１３００，１１５０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。実施例２７：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−プロピルイミダゾール−１ −イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４６０．９７融点：１４２−１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０，１５９０，１５３０，１４４０，１２９０，１１４０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．６３（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。実施例２８：４−［２，３−ジフルオロ−５−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４５０．９２融点：＞２００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００，１５２０，１４８０，１２２０，８８０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。実施例２９：４−［２−フルオロ−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４３２．９３融点：＞２００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００，１５８０，１５２０，１４８０，１０６０，１０５０，８７０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。実施例３０：４−［２，６−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：４１４．４５融点：油状物ＩＲ（ｆｉｌｍ）：２９５０，１５８０，１４８０，１４２０，１３００，１２５０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，４．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ）。実施例３１：４−［２−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３９６．４６融点：油状物ＩＲ（ｆｉｌｍ）：１５２０，１４６０，１４２０，１２７０，１０７０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９２（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０５（ｍ，４Ｈ）。この生成物を、実施例４３と同様の方法で、そのｐ−トルエンスルホン酸塩に変換させた。分子量：５６８．６７融点：１７０−１７１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０，１５３０，１４８０，１２８０，１２４０，１１６０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２− ７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，４Ｈ）。実施例３２：４−メトキシ−４−［４−［３−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３７８．４７融点：１２３−１２６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１０，１５０７，１２３０，１１８３，１０７２，１００８ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５６−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０６−６．９３（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。実施例３３：４−メトキシ−４−［４−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３７８．４７融点：１５０−１５１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１０，１５２０，１５１０，１４２０，１３０５，１２４５，１２１０，１０７５，１０００ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。実施例３４：４−［５−フルオロ−３−［３−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３９６．４６融点：油状物ＩＲ（ｆｉｌｍ）：２９６０，１５９５，１５００，１４４５，１３０５ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．５６（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９３− ３．７３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，４Ｈ）。実施例３５：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：４５０．４４融点：９６−９８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９５，１４４０，１１９０，１１３０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，４Ｈ）。実施例３６：４−エトキシ−４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４４６．９５融点：１９５−１９７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３５，２９０５，２８７０，１６２１，１５９３，１５１６，１４１７，１３８２，１３３５，１２９９，１１４５ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．０５（t，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。実施例３７：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３８２．４４融点：１９０−１９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３５，２９０５，２８７０，１６２１，１５９３，１５１６，１４１７，１３８２，１３３５，１２９９，１１４５ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７０ −１．６１（ｍ，２Ｈ）。実施例３８：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４４８．９９融点：２１６．０−２１７．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２６００，１６２０，１５９０，１５３０，１４３０，１１４０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１４ −２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。実施例３９：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メチルスルフィニル−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４６４．９９融点：１７５．１−１７５．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２６００，１６２０，１６００，１５９０，１５３０，１１５０，１０５５，１０３０，９９０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ −６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。実施例４０：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メチルスルホニル−３，４，５，６− テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４８０．９９融点：２３０．１−２３０．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２８５０，１６２５，１５９０，１５３０，１３３０，１３００，１２９０，１２７０，１１４０，１１３０，１１００ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，２Ｈ）。実施例４１：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピラン塩酸塩乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピラン（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、「塩化水素；メタノール試薬１０」（ＨｙｄｒｏｇｅｎＣｈｌｏｒｉｄｅ；ＭｅｔｈａｎｏｌＲｅａｇｅｎｔ１０，東京化学工業）（４ｍｌ）を、周囲温度で加えた。１０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。粗製の生成物を、イソプロピルアルコール（４ｍｌ）−エタノール（３ｍｌ）から再結晶することにより、白色固体として４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−２−ピラン塩酸塩（０．３ｇ，５５％）を得た。融点：２３３−２３４℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２及び２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２及び２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０−１．８（ｍ，４Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２５，１５９０，１５２８，１３２７，１１４７ｃｍ^-1 分析：（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₃ＨＣｌとして）計算値：Ｃ＝６３．８１；Ｈ＝６．０５；Ｎ＝６．４７；Ｃｌ＝８．１９；Ｆ＝４．３９％実測値：Ｃ＝６３．６３；Ｈ＝６．１７；Ｎ＝６．４２；Ｃｌ＝８．１８；Ｆ＝４．３２％実施例４２：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランフマル酸塩ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、フマル酸（４４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を真空中で濃縮した。残留固体をエタノールから再結晶することにより、白色粉末として４− ［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランフマル酸塩（１５２ｍｇ，７７％）を得た。融点：１５４−１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２６，１５９５，１５２９，１３９２，１２９０，１１４４，１０７５ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．７４（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ）。実施例４３：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランｐ−トルエンスルホン酸塩フマル酸の代わりにｐ−トルエンスルホン酸を使用し、実施例４２と同様の方法で、４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピランｐ−トルエンスルホン酸塩を調製した。融点：１６８−１７１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２５，１５９５，１５３０，１２２０，１１９０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．７５（ｍ，３Ｈ），５。２６（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ）。実施例４４：４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＬ−酒石酸塩フマル酸の代わりにＬ−酒石酸を使用し、実施例４２と同様の方法で、４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランＬ−酒石酸塩を調製した。融点：１６７−１７１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１４，１５２８，１４３９，１３００，１０７５ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ s，１Ｈ），７．０８−６．７３（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，４Ｈ）。実施例４５：４−メトキシ−４−［３−［４−［２−メチルイミダゾール−１− イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン融点：９５．５−９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５１８，１４２１，１３０３，１０７０，７６２ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３− ７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，４Ｈ）。実施例４６以下に記載した４−メトキシ−４−（ヒドロキシフェニル）−３，４，５，６テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン化合物を、以下の反応系列：（ｉ）ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとしてフェノールの水酸基の保護；（ii）−７８℃でのｓｅｃ−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムを用いるリチウム化（Ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）；（iii）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いる縮合；（iv）水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウム／ヨウ化メチルを用いて形成する、第三級水酸基のメチル化；及び（ｖ）フッ化テトラブチルアンモニウムを使用するシリル保護基の除去に従って、標準的方法を使用して、調製した。１．４−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２，６−ジフルオロフェノールから調製した。分子量：２４４．２６¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．７−６．９（ｍ，２Ｈ），３．８−４．０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，４Ｈ）。２．４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−フルオロフェノールから調製した。分子量：２２６．２７¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．０７−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０２（ｍ，４Ｈ）。３．４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−フルオロフェノールから調製した。分子量：２２６．２７¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，３．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９９−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０３（ｍ，４Ｈ）。４．４−（２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３，４−ジフルオロフェノールから調製した。分子量：２４４．２６¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．７０−６．５０（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，４Ｈ）。５．４−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２，４−ジフルオロフェノールから調製した。分子量：２４４．２６¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，９．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．１７（ｍ，４Ｈ）。６．４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−ブロモフェノールから調製した。分子量：２０８．２８¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，４Ｈ）。実施例４７：４−（３−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−４−メチルスルフィニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０℃に冷却したメタノール−水［１：１（ｖ／ｖ）；２０ｍｌ］中の４−（３ −ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−４−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７４９ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）（ＥＰ第４６２８３０Ａ２号公報，１９９１年）の撹拌溶液に、ＮａＩＯ₄（７１０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り去り、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。残留固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１５０ｇ；酢酸エチル）により精製することにより、白色固体として標記化合物（７５２ｍｇ，９４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。実施例４８：４−５−フルオロ−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランクロロホルム（２０ｍｌ）中の４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６６０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．４８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水酸化カルシウム（３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をはげしく撹拌した。濾過により不溶物を除去し、瀘液を濃縮した。残留固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，１５０ｇ；ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）により精製し、白色固体として標記化合物（５４５ｍｇ，８１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６ −２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ）。実施例４９実施例２（アルデヒド類用）、実施例４（ニトリル類用）、又は実施例２５（エステル類用）で説明した方法と同様にして、適当な出発材料から、以下の（１ −イミダゾリル）ベンジルアルコールを合成した。１．２−クロロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−メチルイミダゾール及び２−クロロ−４−フルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２２２．６７¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．１（ｂｒ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。２．３−メチル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−メチルイミダゾール及び４−フルオロ−３−メチル安息香酸エチルから調製した。分子量：２０２．２６¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。３．３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−メチルイミダゾール及び３，４−ジフルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２０６．２２¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．２−７．４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．３（ｂｒ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。４．２−メチル−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−メチルイミダゾール及び４−フルオロ−２−メチル安息香酸エチルから調製した。分子量：２０２．２６¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。５．４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジルアルコール２−メチルイミダゾール及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸エチルから調製した。分子量：２５６．２３¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。６．２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−メチルイミダゾール及び２，４−ジフルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２０６．２２¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。７．２−メトキシ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−メチルイミダゾール及び２−メトキシ−４−フルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２１８．２５¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７（ｂｒ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。８．４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール４−メチルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２５０．３０¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｂｒ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。９．４−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール４−フェニルイミダゾール及び４−フルオロベンズアルデヒドから調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８−７．９（ｍ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，７Ｈ），７．２５−７．３（ｍ，１Ｈ），４．８（ｂｒ，２Ｈ）。１０．４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−エチルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２０２．２６¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｄｑ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄｔ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，３Ｈ）。１１．４−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−プロピルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２１６．２９¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６０−７．８０（ｍ，６Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．００−０．７０（ｍ，３Ｈ）。１２．４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−イソプロピルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２１６．２９¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５−６．８０（ｍ，６Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。１３．４−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−ベンジルイミダゾール及び４−フルオロ安息香酸エチルから調製した。分子量：２６４．３３¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，８Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．０７（ｂｒ，１Ｈ）。１４．４−［２−（ピリジン−２−イル）イミダゾール−１−イル］ベンジルアルコール２−（ピリジン−２−イル）イミダゾール及び４−フルオロベンゾニトリルから調製した。分子量：２５１．２８¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．０７（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ，１Ｈ）。１５．４−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール２−トリフルオロメチルイミダゾール及び４−フルオロベンゾニトリルから調製した。分子量：２４２．２¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５−７．０５（ｍ，６Ｈ），４．８０（ｂｒｄ，２Ｈ），１．９５（ｂｒｔ，１Ｈ）。実施例５０：３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコールａ．３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルピリジン（６０ｍｌ）中の２−メチルイミダゾール（２５ｇ，０．３ｍｏｌ）及び３−ブロモベンゾニトリル（５５ｇ，０．３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（４２ｇ）、ＣｕＯ（１．５ｇ）、Ｃｕ粉末（１．５ｇ）、及びＣｕＢｒ（１．５ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を還流温度で６４時間加熱した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、瀘液を真空中で濃縮した。残さを、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固体として３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１２．９ｇ，２３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ｂ．３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコール３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを、実施例４パートｂの方法に従って、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して、３−（２− メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルアルコールに還元した。分子量：１８８．２３¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５１−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。実施例５１実質的には、先に記載した方法に従って、本発明の以下の化合物を調製した。１．４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルチオ］−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：３９４．５４融点：９５．５−９６℃ ＩＲ：（ＫＢｒ）ｎ１５１８，１４２１，１３０３，１０７０，７６２ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，４Ｈ）。２．４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン分子量：４４６．４７融点：１４８−１５０℃（分解）ＩＲ：（ＫＢｒ）ｎ１６０５，１５２０，１３５０，１３００，１１３５ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，４Ｈ）。３．４−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−［４−（２−メチルイミダゾール −１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４６２．９５融点：２１１．３−２１２．２℃ ＩＲ：（ＫＢｒ）ｎ３０７０，２９８０，２９６０，２８８０，２５９０，１６００，１５２５，１４９０，１４４５，１４３０，１２１０，１１７０，１１００，１１６０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，４Ｈ）。４．４−［５−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４６７．３７融点：＞２００℃ ＩＲ：（ＫＢｒ）ｎ１５２５，１４７５，１４３０，１２１０ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。５．４−［２−フルオロ−５−メチル−３−［４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：４４６．９５融点：＞２００℃ ＩＲ：（ＫＢｒ）ｎ１６００，１５２５，１３２５，１１０５ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８０ −７．７２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．８９（ｍ，４Ｈ）。６．４−［２−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩分子量：５００．２９融点：２３９−２４０℃（分解）ＩＲ：（ＫＢｒ）ｎ１５２５，１４４２，１３６８，１３０８，１２１５，１１１８ｃｍ^-1 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６−７．７（ｍ，４Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１（ｂｒ，４Ｈ）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年５月２２日【補正内容】請求項１に記載の１５．医学的状態がアレルギー又は炎症状態である、請求項1４に記載の方法。１６．式［式中、Ｙは、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、炭素数７〜１４のフェニルアルキル基、炭素数７〜１４の（置換フェニル）アルキル基、ピリジル基、置換ピリジル基、炭素数６〜１３のピリジルアルキル基、又は炭素数６〜１３の（置換ピリジル）アルキル基であり（各置換基は、独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴、又はＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々、独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）；Ａｒ¹は、フェニレン基、一置換フェニレン基、又は二置換フェニレン基であり（置換基は、独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で量換された炭素数１〜４のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基である）；そしてｚは、ＯＨ又は置換可能な基である］で表わされる化合物。１７．置換可能な基が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である、請求項１６に記載の化合物。１８．Ｙがイミダソール環の２位の位置にあるアルキル基であり、そしてＡｒ¹ が１，４−フェニレン基又は２−フルオロ−１，４−フェニレン基である、請求項１７に記載の化合物。１９．Ｙがメチル基であり、そしてＡｒ¹が１，４−フェニレン基である、請求項１８に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤＡＤＡ 9454−4ＣＡＤＡＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤＣ０７Ｄ 233/60 １０３ 7019−4ＣＣ０７Ｄ 233/60 １０３ 405/10 ２３３ 7602−4Ｃ 405/10 ２３３

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｙは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、炭素数７〜１４のフェニルアルキル基、炭素数７〜１４の（置換フェニル）アルキル基、ピリジル基、置換ビリジル基、炭素数６〜１３のピリジルアルキル基、又は炭素数６〜１３の（置換ピリジル）アルキル基であり（各置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴、又はＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵であり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々、独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）；Ａｒ¹及びＡｒ²は、各々、独立に、フェニレン基、一置換フェニレン基、又は二置換フェニレン基であり（置換基は、独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基である）；Ｘ及びＸ¹は、各々、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ₂であり；Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そしてＲ²及びＲ³は、各々、独立に、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基である］で表わされる化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩。２．Ａｒ¹及びＡｒ²が各々フェニレン基又は一置換フェニレン基であり；そしてＸ¹がＯである、請求項１に記載の化合物。３．Ａｒ¹が１，４−フェニレン基又は一置換１，４−フェニレン基であり；そしてＡｒ²が１，３−フェニレン基又は一置換１，３−フェニレン基である、請求項２に記載の化合物。４．ＸがＯ又はＳであり；Ｒ²及びＲ³が各々エチレン基であり；そしてＹがイミダゾール環の２位の位置にある、請求項３に記載の化合物。５．Ａｒ¹が１，４−フェニレン基又は２−フルオロ−１，４−フェニレン基であり；Ａｒ²が１，３−フェニレン基、２−フルオロ−１，３−フェニレン基、又は５−フルオロ−１，３−フェニレン基であり；ＸがＯであり；Ｒ¹がメチル基であり；そしてＹがアルキル基である、請求項４に記載の化合物。６．Ｙがメチル基である、請求項５に記載の化合物。７．Ａｒ¹が１，４−フェニレン基又は一置換１，４−フェニレン基であり；そしてＡｒ²が２，５−ジフルオロ−１，３−フェニレン基である、請求項１に記載の化合物。８．Ｙがイミダゾール環の２位の位置にあるアルキル基であり；Ｘ及びＸ¹が各々Ｏであり；Ｒ¹がメチル基であり；そしてＲ²及びＲ³が各々エチレン基である、請求項７に記載の化合物。９．Ｙがメチル基である、請求項８に記載の化合物。１０．４−メトキシ−４−［３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン；４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン；４−［３−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン；４−［５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン；及び４−［２，５−ジフルオロ−３−［４−（２−メチルイミダソール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−ピランからなる群から選んだ、請求項１に記載の化合物。１１．４−［５−フルオロ−３−］４−（２−メチルイミダソール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピランである、請求項１に記載の化合物。１２．４−１５−フルオロ−３−［４−（２−メチルイミダソール−１−イル）ベンジルオキシ］フェニル］−４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。１３．治療に有効な量の請求項１の化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物のアレルギー又は炎症状態の治療用医薬組成物。１４．治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において、治療のために５−リポキシゲナーゼ阻害剤を必要とする医学的状態を治療する方法。１５．医学的状態がアレルギー又は炎症状態である、請求項１４に記載の方法。１６．式［式中、Ｙは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、炭素数７〜１４のフェニルアルキル基、炭素数７〜１４の（置換フェニル）アルキル基、ピリジル基、置換ピリジル基、炭素数６〜１３のピリジルアルキル基、又は炭素数６〜１３の（置換ピリジル）アルキル基であり（各置換基は、独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁴、又はＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々、独立に、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）；Ａｒ¹は、フェニレン基、一置換フェニレン基、又は二置換フェニレン基であり（置換基は、独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基である）；そしてＺは、ＯＨ又は置換可能な基である］で表わされる化合物。１７．置換可能な基が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である、請求項１６に記載の化合物。１８．Ｙがイミダソール環の２位の位置にあるアルキル基であり、そしてＡｒ¹ が１，４−フェニレン基又は２−フルオロ−１，４−フェニレン基である、請求項１７に記載の化合物。１９．Ｙがメチル基であり、そしてＡｒ¹が１，４−フェニレン基である、請求項１８に記載の化合物。