FR2655652A1 - Antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. - Google Patents

Antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. Download PDF

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Abstract

Composés de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle - R1 représente . un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical phényle éventuellement substitué, indolyl-3 éventuellement substitué ou (hydroxy-5 indolyl)-3, . un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical phényle éventuellement substitué, benzisothiazol-1,2 yl-3, benziso xazol-1,2 yl-3 ou pyridyl-2, . un radical pipéridino substitué en position -4 par un radical phényle éventuellement substitué, bis (fluoro-4 phényl) méthylène, fluoro-4 benzoyle, oxo-2 benzimidazolinyl-1 éventuellement substitué, indolyl-3 éventuellement sustitué, (hydroxy-5 indolyl)-3, par deux radicaux phényle ou un radical hydroxy et un radical phényle éventuellement substitué - R2 représente un radical SO2 R4 dans lequel R4 représente un radical alkyle ou phényle, - R3 représente un radical phényle ou naphtyle, - ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel sont attachés un cycle: - n est égal à 2, 3 ou 4, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.

Description

La présente invention concerne des composés de formule
Figure img00010001

leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I)
-R1 représente
un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyli substitué en
position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical
phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical
alkyle, hydroxy ou alcoxy, (c) un radical indolyl-3, (d)
un radical indolyl-3 substitué sur l'atome d'azote par
un radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5
par un atane de chlore ou de fluor Ou (e) un radical
(hydroxy-5 indolyl)-3,
. un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par
(a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué
par un radical alcoxy, alkyle, hydroxy, nitro, amino ou
un atane d'halogène, (c) un radical benzisothiazol-1,2
yl-3, (d) un radical benzisoxazol-1,2 yl-3 ou (e) un
radical pyridyl-2,
. un radical piparidino substitué en position -4 par (a)
un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par
un atome d'halogène ou un radical hydroxy, alkyle ou
alcool, (c) deux radicaux phényle, (d) un radical bis
(fluoro-4 phényl) méthylène, (e) un radical fluoro-4
benzoyle, (f) un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1, (g)
un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1 substitué en
position -3 par un radical alkylcarbaiyle ou benzoyle,
(h) un radical hydroxy et un radical phényle
éventuellement substitué par un radical alkyle, alooxy,
hydroxy ou un atane d'halogene, (i) un radical indolyl-3, (j) un radical indolyl-3 substitué sur l'atate azote par un radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un atane de chlore ou de fluor ou (k) un radical (hydroxy-5 indolyl)-3,
- R2 représente un radical S02R4 dans lequel R4 représente
un radical alkyle ou phényle,
- R3 represente un radical phényle ou naphtyle,
- ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote
auquel sont attachés un cycle choisi parmi les formules
Figure img00020001

-R5 représente un radical alkyle ou une chaine -(CH2)n-R1, - n est égal à 2, 3 ou 4.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et les atanes d'halogène sont de préférence les atanes de fluor, de chlore ou de .
L'invention concerne également les sels des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.
Les composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R1 représente un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1, peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule
Figure img00030001

dans laquelle R2 et R3 ait les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé halogéné de formule
Hal - (CH2)n - Ri (III) dans laquelle Hal représente un atane d'halogène, n et R1 ait les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydrure de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant.
Le dihydro-2,3 naphto[1,2-d] isothiazolone-3 dioxyde-1,1, le 6H-dibenzo[c,e] thiazine-1,2 dioxyde-5,5, le 1H,3H naphtho[1,8-cd] thiadiazine-1,2,3 dioxyde-2,2 peuvent être préparés par application des méthodes décrites par H. P. KAUFMANN et coll., Ber., 6, 1499 (1922) ; F. ULLMANN et coll., Chan. Ber. 43, 2684 (1910) et
C.W. REES et en11., J. Chan. Soc., 993 (1971).
Le tétrahydr1,2,5,6 4H-1,2,5 thiadiazolo[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 peut être préparé par action d'amino-8 tétrahidro-1,2,5,6 quinoléine sur le sulfamide.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme, à une température comprise entre 1000 et 170 C
Le phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1 peut être préparé par hydrolyse du N-tert-butal(α hydroxybenzyl)-2 benzènesulfonamide
Cette réaction effectue de préférence au moyen d'acide sulfurique, à une température comprise entre 20 et 300C.
Le N-tert-butyl(αhydroxybenzyl)-2 benzénesulfonamide peut être cbtenu par action de butylithium sur le Stert-butyl benzènesulfonamide puis de benzaldéhyde.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de OOC.
Le N-tert-butyl benzènosulfonamide peut être cbtenu par application de la méthode d#ecrite par G. LOMBARDINO et coll., J.
Org. Chem. 36, 1843 (1971).
Les dérivés halogénés de formule (III) peuvent être abtenus par action d'une amine de formule
HR1 (lV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé dihalogéné de formule
Hal - (CH2)n - X (v) dans laquelle Hal et X représentent un atane d'halogène et n est égal à 2 OU 3.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide au l'acetonitrile en présence d'une base tel qu'un carbonate de métal alcalin, à une teepature carprise entre 200C la température d'ébullition du solvant.
Les amines de formule (lV) sont comercialysées au peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par R.L. DUNCAN et coll., J.Med Chem., 13,1 (1970) ; LNEDELEC et coll., Eur. J.Med. Chem.22,33 (1987);D.K.YUNK et coll., J.
Med. Chem., 21, 1301 (.1978) ; J.P. YEVICH et oeIl., J. Med. Chem., 29, 3, 359 (1986) ; L. THUNUS et coll., Ann. Ph2rm., 38, 353 (1980) ;L. GOOTES et coll., Arzneim Forsch, 17, 1145 (1967)
J.bergman et coll., J, Het. Chem.,1071(1071) et dans les brevets
DE 2139084, BE 62 630, SP 110 435, US 4 470 989 et US 3 575 990 et des méthodes décrites dans les exemples.
LAS composés de formule (I) à l exception de oeux pour lesquels R1 représente un radical aminophénil-4 pipérazinyl-1, peuvent également être obtenus par action d'un dérivé de formule
Figure img00050001

dans laquelle R2, R3 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène sur un dérivé de formule (w) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin ou une triéthylamine, à la température d'ébullition du milieu réactionel.
Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (II) sur un dérivé dihalogéné de formule (V).
Cette réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, au moyen d'hydrure de sodium à une température ccprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical aminophényl-4-pipéraziyl-1 peuvent être obtenus par réduction des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R1 représente un radical nitrophényl-4 pipérazinyl-i
Cette réduction s'effectue généralement au moyen de chlorure stanneux et de borohydrure de sodium, dans un alcool tel que le methanol ou l'éthanol, à une température comprise entre 20 et70 C, ou au moyen de fer et d'acide chlorhydrique dans l'eau ou un mélange eau-alcool, à une température canrise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les mélanges réactionnels cbtenus par les divers procédés décrits précédement sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimmiques (formation de sels,..)
Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les osés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5 Hr2) et sont donc utiles pour le traitement des affections Ou la sérotonine est impliquée, notarrknent les affections du système nerveux central, du système cardioaasculaire et les troubles gastrointestinaux.
Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sarmeil, de la dépression, des psychoses et notamnent de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, carme analgésiques et carme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire.
L'affinité des cyanosés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J.E. LEYSEN et oeil., Mol.
Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la CI50 des compodés de formule (I) est généralement inférieur à 25 rDl.
Les coposés de formule (I) présentent une toxicité faible.
Ils sont géneralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique
Sont particulariément intéresants les composés pour lesquels R1 représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, phényl-4 pipéridino, (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridyl ou phenyl-4 piperazinyl-1 dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un atane d'halogène ou un radical hydroxy.
D'un intérêt particulier sont les composés suivants
-[(phenyl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-1
tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij]
quinoléine dioxxyde-2,2
-[(fluoro-4phényl)-4pipérazinyl)-3-propyl]-1 tétrahy
da1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine
dioxyde-2,2
- [(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl)-3 propyll-1 tétrahy
dro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine dioxyde2, 2
-[(fluoro-4phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 phényl-3
benzisothiazole-1,2 dioxide-1,1-(3RS).
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmacetiquement acceptables.
Canne sels pharmacetiquement acceptables, peuvent être notamment cités les sels d' addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthasulfonates, isothionates, théophillineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-ss- oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces dérivés.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrement ccent l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
Une solution de 2,6 g de tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5- thiadiazolo [3,4,5-ij]quinoléine dioxyde-2,2 dans 10 an3 de N,N- diméthyl formide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,45 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 20 cm3 de N,N-diméthyl forrnamide. Après 15 minutes d'agitation, cn ajoute une solution de 3,51 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3-6 pyridine dans 10 cm3 de N,N-diméthyl fommamide.
Le mélange réactionnel est chauffé 90 minutes à 800C, puis refroidi et versé dans un mélange de 100 cm3 d'eau et 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).
Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 nin, diamètre 4 cm, hauteur 50 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 2 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 3,7 g de [(phénal-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl1)-3propyl9-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 1200C.
Le tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 9 g d'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine dans 90 cm3 de diglyme on ajoute 6 g de sulfamide et l'on chauffe à 1600C pendant 90 minutes. Le mélange réacticnnel est refroidi puis dilué dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 300 om3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 mm diamètre 6 cm, hauteur 60 om) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 an. Les fractions 12 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 9,4 g de tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 96 C
L'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par HAZELWOOD et coll. J Pr. Soc.,
N.S. WALES, 71, 462 (1937-1938).
La (CHloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,4,6 pyridine peut être préparée de la manière suivante
Une solution de 6 cm3 de brcmo-1 chloro-3 propane et 5,1 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 60 cm3 d'acétonitrile est agitée 20 heures à 250C avec 97 g de carbonate de potassium. Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colone de gel de silice (granulometrie 0,2-0,063 uni, diamètre 4 cm, hauteur 40 cm) en éluant par un mélane de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volves) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 7 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 5 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine sous la forme d'une huile jaune.
R.M.N. du proton (CDC13):
Figure img00090001

67,35 bd 2H C6H5 ortho (67,28 bt 2H C6H5 méta 67,18 bt 1H C6H5 para 66 bs 1H CH éthylique (H3) 63,6 t 2H CH2Cl (xH3') 63,1 bs 2H CH2-N (2xHi') 62,7 t 2H CH2-N (2xH1')
62,55 m 4H CH2 (2XH6+2H5)
62 m 2H CH2 (2xH2') EN LE 2
Une solution de 5,34g de tétrahydro1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij]quinoléine dioxyde-2,2 dans 50 cm3 de N,Ndiméthyl foernarnide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,72 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 20 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 7,68 g de (chlo-3 propyl)-1 (flucrc-4 phényl)-4 pipérazine.Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure et 30 minutes à 100 C, puis refroidi et versé dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 200 an3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométire 0,2-0,063 rtin, diamètre 6 an, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 28 sont réunies et concantrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide obtenu est recristallisé dans 80 an3 d'éthanol.On obtient 7,2 g de [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl)-3 propyl]-1 tétrahydr1,2,5,6 4H 1,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij]quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 980C.
La (Chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine peut être obtenue de la manière suivante
Une solution de 68 cm3 de bromo-1 chlor-3 propane et 50 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 400 an3 d'acétonitrile est agitée 20 heures à 250C avec 97 g de carbonate de potassium. Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulanétrie 0,2-0,063 mn, diamètre 9 an, hauteur 60 an) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 500 an3. Les fractions 5 à 7 sont réunies et conentrees à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 44,4 g de (CHloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine sous la forme d'une huile jaune.
R.M.N. du proton (CDC13):
Figure img00110001
66,8 à 6,95 m 4H aranatiques
63,6 t 2H CH2Cl (2xH3')
63,1 m 4H 2CH2-N
62,6 m 4H 2CH2-N
62,5 t 2H CH2N (2xH1'
62 m 2H CH2 (2xH2')
EXEMPLE 3
Une solution de 4g (chloro-3 propyl)-1 tétrahydro1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo[3,4,5-ij)quinoleine dioxyde-2,2, 4,75 g d'(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazine et 5,88 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de N,N-diméthyl formamide sec est chauffée 90 minutes au reflux puis refroidie et versée dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 200 cm3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le solide est recristallisé dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle et séché.
On obtint 2,8 g d'[((hydroxy-4 phenyl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-1tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo-[3,4,5-ij[quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 1820C.
le (chloro-3 propyl)-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,25-thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine dioxyde2,2 peut être obtenu de la manière suivante
Une solution de 4 g de tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo [3,4,5-ij]quinoléine dioxyde2,2 dans 30 cm3 de N,Ndiméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,69 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 20 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 3,25 g de bromo-1 chloro-3 propane dans 20 cm3 de N,N-dimethyl formamide. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 250C puis dilué dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 200 3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulometrie 0,2-0,063mm, diamétre 4 an, hauteur 50 cm( en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 4,2 g de (cHlo9ro3 propyl)-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1 , 2, 5-thiadiazolo 83,4,5,ij]quinoléine dioxyde2, 2 sous la forme d'une huile jaune.
R.M.N. du proton (CDC13):
Figure img00120001

66,95 t 1H 56,8 bd 1H ) 3 aranatiques 66,73 bd 1H 63,95 t 2H CH2 - N - SO2 63,75 m 4H Ch2Cl et CH2-N-So2
62,80 t 2H CH2-#
62,35 et 2,20 2mm, 2xCH2(CH2 centraux)
te dibrrohydrate d' (hydroxy-4 phényl).-1 pipérazine peut être préparé de la manière suivante : à 70 g de dichlorhydrate de (méthoxy-4 phényl)-4 pipérazine sont ajoutés, durant 30 minutes et à une température voisine de 200C, 720 cm3 d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 47 %. Le mélange est chauffé à ébullition pendant 4 heures puis refroidi à une température voisine de 200C.
L'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température puis le mélange est concentré à 400C sous pression réduite (20 urti de mercure ; 2,7 kPa). L'huile résiduelle est reprise par 300 cm3 d'acétonitrile Le précipité est séparé par filtration, lavé par 2 fois 50 cm3 d'acétonitrile et 2 fois 100 cm3 d'éther de diisopropyle. On obtinent 85,2 g de dibromhidrate d'(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazine (point de fusion supérieur à 2600C) utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 4
Une solution de 3,4 g de chloro-2 éthyl)-1 tétrahydro- 1,2,5,6 $H-1,25-thiadiazolo [3,4,5-ij]quinoléine dioxyde-2,2, 2,25 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine et 1,75 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de N,N-diméthyl formamide sec est chauffée 3 heures au reflux puis refroidie et versée dans un mélange de 300 an3 d'eau et 300 an3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 200 cm3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). te résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 mn, diamètre 4 cm, hauteur 50 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 33 à 43 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Après recristallisation dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle on obtient 0,85 g de [(fluoro-4 phényl)-4 piparazinyl-1)-2 éthyl]-1 tétrahydro-1,25,6 $H-1,2,4-thiadiazolo-[3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 1180C.
Le (chloro-2 éthyl tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 peut être paapare de la manière suivante
Une solution de 4 g de tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5thiadiazolo [3,4,5-ij]quinoléoine dioxyde2,2 dans 20 cm3 de N,N- diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,69 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 20 an3 de N,N-diméthyl formamide. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 3,29 g de bromo-1 chloro-2 éthane dans 10 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à 200C puis dilué dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 200 an3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une COlonne de gel de silice (granulane-trie 0,2-0,063 mn, diamètre 4 cm, hauteur 40 an) en éluant sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 8 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,4 g de (chloro-2 éthyl)-1 tétrahydrF 1,2,5,6 4H-1,25-thiadiazolo {3,4,5-ij)quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 700C.
EXEMPLE 5
On opère carme à l'exemple 3, à partir de 3,8 g de (chloro-3 propyl)-1 tétrahyda1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo t3,4,5-i,j] quinoléine dioxyde-2,2, de 2,9 g de (fluoro-5 indolyl-3)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine et de 3,3 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 40 cm3 de diméthylformamide et de 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé à ébulitiondurant 48 heures puis refroidi à une temperature voisine de 200C.Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice , sous courant d'argas à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans 200 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 2,5g de 8((fluoro-5 indolyl-3)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-1 tétrahydro-1,25,6 4H-1,25-thiadiazolo-[3,4,5-i,j] quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 1780C.
La (fluoro-5 indolyl-3)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par L.NEDELEC et oeil., Eur
J,med, kChem., 22,33 (1987).
EXEMPLE 6
Une solution de 4,5 g de 8chloro-2 butyl)-1 tétrahydro1,2,5,6 4H-1,2,5-thiadiazolo (3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 2,7 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine et 2,1 an3 de triéthylamine dans 45 an3 de N-N dyméthyl for de sec est chauffé 90 minutes au reflux puis refroidie et versée dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 300 an3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 200 cm3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 irin, diamètre 4 an, hauteur 50 cm) en éluant, sous une pression de 0,7 bar d'azote, par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 7 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Après recristallisation dans 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle on obtient 2,7 g de [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-4butyl]-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5,-thiadiazolo (3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 fondant à 870C.
Le (chlom4 butyl)-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5thiadiazolo t3,4,5-ij] quinoléine peut être préparé de la manière suivante
Une solution de 4 g de tétrahydro-1,2,4,5 4H-1,2,5thiadiazolo [3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2 dans 20 an3 de N,N diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,69 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans 1'huile) dans 20 an3 de N,N-diméthyl formamide. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 3,93 g de bromo-1 chloro-4 butane dans 20 cm3 de N,N-diméthyl formamide.Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 200C puis dilué dans un mélange de 200 cm3 d'eau et 200 an3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 200 cm3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulanétrie 0,2-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 50 an) en éluant, sous une pression de 0,7 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3.Les fractions 3 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 4,5 g de (chloro-4 butyl)-1 tétrahyO1,2,5,6 4H-1,2,5 thiadiazolo t3,4,5-ij] quinoléine dioxyde-2,2.
EXEMPLE 7
Une solution de 5,6 g de 6H-dibenzo[c,e]- thiazine-1,2 dioxyde 5,5 dans 10 cm3 de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,72 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 40 cm3 de N,N-diméthyl formarnide. Après 30 minutes d'agitation on ajoute une solution de 5,6 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 20 an3 de N,N-diméthyl formamide. Le mélange réactionnel est chauffé 30 minutes à 1 000C et 30 minutes au reflux, puis refroidi et versé dans un mélange de 300 an3 d'eau et 300 an3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).
Le résidu est chomatographié sur une colline de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 rrrn, diamètre 4 cm, hauteur 50 cm) en éluant par du dichlorméthane puis un mélange de dichlomométhane et d'éthanol (98-2 et 96-4 en volumes ) et en recueillant des fractions de 250 cm3. les fractions 8 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 200 cm3 d'éthanol bouillant. La solution chaude est filtrée et traitée par une solution de 2 g d'acide oxalique dans 20 cm3 d'éthanol.Après refroidissement les cristaux sont essorés, lavés par de l'éthanol et séchés. an obtient 7 g d'oxalate acide de [phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6,-pyrixl-1)-3 propyl]-6 6H-dibenzo [c,e]-thiazine-1,2 dioxyde-5,5 fondant à 1700C (déc.).
La 6H dibenzo[c,e]- thiazine-1,2 dioxyde-5,5 peut être préparée selon la méthode décrite par F. ULIMAN et C.grob, Chem.
Ber., 43, 2694 (1910).
EXEMPLE 8
Une solution de 1,7 g de 6H-dibenzo[c,e9-thiazine-1,2 dioxyde-5,5 dans 15 cm3 de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,25 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 5 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Après 30 minutes d'agitation on ajoute une solution de 2,1 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 15 an3 de N,N-dîméthyl formamide. Le mélange réactionnel est chauffé 40 minutes à 1000C, puis refroidi et versé dans un mélange de 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 50 cm3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulanétrie 0,06-0,2 mn, diamètre 2 cm, hauteur 25 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm3 ; les fractions 7 à 16 sont réunies et ccncentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm3 d'éthanol et séchés. On obtient 1,8 g de [((fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridyl-1)-3 propyl]-6 6H-dibenzo[c,e]thiazine-1 1,2 dioxyde 5,5 fondant à 1140C.
La (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4pipéridine peut être préparée de la manière suivante
Me solution de 3,9 cm3 de bromo-1 chloro-3 propane et de 2,4 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 20 an3 d'acenitrile est agitée 20 heures à 250C avec 8 g de carbonate de potassium. Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa.Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 mm, diamètre 2 an, hauteur 20 an) en éluant par un mélange de dichlorméthane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 an. Les fractions 9 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,1 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine sous forme d'huile.
La fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par R.L. DUNCAN et coll. dans J. d. Chem., 13, 1 (1970).
EXEMPLE 9
Me solution de 2 g de 6H-dibenzo[c,e]-thiazine-1,2 dioxyde5,5 dans 15 cm3 de ,N diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,27 g d'hydrure de sodium (suspension à 80% Dans l'huile)dans 5 cm3 de N,N-diméthy formamide. Après 30 minutes d'agitation on ajoute une solution de 2,2g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl) -4 pipérazine dans 15 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure et 15 minutes à 100 C puis refroidi et versé dans un mélange de 200 cm3 d'eau et 180 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 80 cm3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est recristallisé dans 60 cm3 d'acétonitrile les cristaux cbtenus sont essorés, lavés par 5 an3 d'acétonitrile et séchés. On obtient 2,8 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-I)-3 propyl]-6 6H-dibenzo[c,e]thiazine-1,2 dioxyde-5,5 fondant à 163 C.
EXEMPLE 10
Une solution de 8,8 g de 1H, 3H-naphto81,8-cd] thiadiazine- 1,2,6 dioxyde-2,2dans 20cm3 de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée, goutte à goutte à une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 50 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Après 15 minutes d'agitation on ajoute une solution de 9,36 g de (chloro-3 propyl)-1 peenyl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 50 cm3 de N,N -dimethyl formamide. Le mélange réactionel est chauffé 1 heure à 100 C, puis refroidi et versé dans un mélange de 500 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentr#ee à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est redissous dans 40 cm3 de N,N-diméthyl formamide et la solution diluée par 300 cm3 d'éthanol. Le précipité est essoré, lavé par de l'éthanol et séché puis repris dans 200 cm3 de solution aqueuse 0,1 N de soude dans laquelle il se dissout partiellement. Le mélange est filtré.
L'insoluble est essoré, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, on cbtient 2,38 g de bis-[(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl-1,3 1H,3H-naphto[1,8-cd] thiadiazine-l,2,6 dioxyde-2,2 fondant à 1400C.
Le filtrat cbtenu prédécemment est acidifié à pH 4 par de l'acide chlorhidrique 1N. Le précipité est redisscuss dans 30cm3 de N,N-diméthyl formamide à 100 X, la solution chaude est filtrée puis diluée par 150 cm3 d'éthanol. Le précipité est essoré, lavé par de l'éthanol (3 fois 50 cm3) et séché. On obtient 0,95 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-3 propyl]-1 1H,3Hnaphto[1,8-cd] -thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 fondant à 2400C.
A ne solution de 0,66g de [(phényl-4 tétrahidro-1,2,3,6pyridyl-1)-3 propyl]-1 1H,3H-naphto[1,8-cd]-thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2, dans 20 cm3 de N,N-dimethyl formamide sec on ajoute 0,105 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 3 cm3 d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 200C, puis dilué dans un mélange de 200 cm3 d'eau et 200 om3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Après chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 rtrn, diamètre 2 an, hauteur 40 cm) en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 puis 25-75 en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle pur le produit isolé est recristallisé dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,15 g de méthyl-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-1 1H,3H-MphtoC1 ,8-cdl-thiadiazine-l ,2,6 dioxyde-2, 2 fondant à 1 460C.
Le 1H,3H-naphto[1,8-cd] thiadiazine-1,2,6 dioxyde-2,2 peut être préparé selon la méthode décrite par C.W. REES et coll., J.
Chez. Soc., 993 (1971).
EXEMPLE 11
Une solution de 1,7 g de dihydrc-2,3 naphto[1,2-]isothiadiazo- lone-3 dioxyde-1,1 dans 20 cm3 de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,27 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 30 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Après 30 minutes d'agitation on ajoute une solution de 1,94 g de (chloro-3 propyl)-1 phênyl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 10 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Le mélange réactionnel est chauffé 90 minutes à 800C, puis refroidi et versé dans un mélange de 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatigraphié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 mm, diamètre 3 an, hauteur 40 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volunes) et en recueillant des fraction de 60 cm3. Les fractions 5 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 1,7 g de (phenyl-4 tétrahydro-1,2,3,6-pyridyl-1)-3 propyl]-2 dihydro-2,3 naphto[1,2-d]isothiazolone-3 dioxyde 1,1 fondant à 1 500C.
Le dihydro-2,3 naphto[1,2-d]isothiazolone-3 dioxde-1,1 est préparé selon la méthode décrite par H. P. KAUFMMANN et coll.,
Ber. 6, 1499 (1922).
EXEMPLE 12
Une solution de 3 g de phenyl-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1 -(3RS) dans 15 cm3 de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,37 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 10 an3 de N,N-diméthyl formamide.Après 30 minutes d'agitation on ajoute une solution de 3,2 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 10 cm3 de N,N-diméthyl forinamide. Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure à 1000C, puis refroidi et traité par un mélange de 200 an3 d'eau et 100 cm3 de dichlomiéthane. La phase organique est lavée à l'eau (2 fois 80 an3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 mm, diamètre 3 an, hauteur 35 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm3 Les fractions 13 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 20 cm3 d'éthanol bouillant, puis la solution chaude est traitée par une solution de 0,8 g d'acide fumarique dans 15 cm3 d'eau. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm3 d'éthanol, par 10 cm3 d'éther et séchés. On obtient 2,6 g de sesquifumarate de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-1,1- (3RS) fondant à 1820C.
Le phenyl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-1,1 peut être préparé de la manière suivante
Aune solution de 80 cm3 d'acide sulfurique concentré refroidie à OOC, on ajoute 10 g de NLtert-butyl (a-hydroxy benzyl)-2 benzensulfonamide. Le mélange est ensuite agité 1 heure à 250C, puis versé dans 800 cm3 d'eau glacée. Après 1 heure d'agitation,le précipité est essoré puis repris par 100 cm? de dichlorométhane. La solution organique est lavée à l'eau (2 fois 50 cm ), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 7,1 g de phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxide-1,1 fondant à 118 C.
Le N-tert-butyl (a-hydoxy benzyl)-i benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 8,5 g de N-tert-butyl benzènesulfonamide dans 100 an3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à OOC, on ajoute 64 cm d'une solution de N-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Après une heure d'agitation, on ajoute une solution de 6,5 cm de benzaldéhyde dans 30 cm de tétrahydrofuranne sec, puis on poursuit l'agitation 2 heures à OOC. Le mélange est traité par 30 cm d'acide chlorhydrique 2 N et extrait par 100 an3 d'acétate d'éthyle; la solution organique est lavée par 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu solide est lavé par 50 an3 d'oxyde d'isopropyle, essoré et séché. On obtient 11,7 g de N-tert-butyl (a-hydroxy benzyl)-2 benzènesulfonamide fondant à 1600C.
Le N-tert-butyl benzènesulfonamide peut être préparé par la méthode décrite par J.G. LOMBARDINO, J. org. Chem., 36, 1843, (1971).
EXEMPLE 13
Une solution de 2,45 g de phényl-3 benzisothiazole-1,2 dioxyde-1,1-(3RS) dans 10 an3 de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,3 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 5 cm de N,N-diméthyl formamide. Après 30 minutes d'agitation on ajoute une solution de 2,4 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine dans 5 cm de
N,N-diméthyl formamide.Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure et 30 minutes à 1000C, puis refroidi et concentré à sec sous pression réduite (0,1 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 mm, diamètre 3 an, hauteur 30 an) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 12 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 10 an3 d'éthanol bouillant, puis la solution chaude est traitée par une solution de 0,37 g d'acide fumarique dans 5 an3 d'eau. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 5 cm3 d'éthanol, par 10 an3 d'éther et séchés.On obtient 1,6 g de funarate acide de phényl-3 [(phényl-4 pipéridyl-1)-3 propyl]-2 benzithiazole-1,2 dioxyde-1,1 -(3RS) fondant à 1910C.
La (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine peut être obtenue de la manière suivante
Une solution de 8 g de phényl-4 pipéridine et de 20 cm3 de bromo-1 chloro-3 propane dans 80 cm3 d'acétonitrile est agitée 24 heures à 250C avec 28 g de carbonate de potassium. Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 rrin, diamètre 3 an, hauteur 25 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 6 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 8 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine sous forme d'huile.
EXEMPLE 14
Une solution de 6,6 g de N-(naphtyl-1) méthanesulfonamide dans 20 cm3 de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,9 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 50 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Après agitation pendant 15 minutes on ajoute une solution de 7,2 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 20 cm3 de
N,N- diméthyl formamide. Le mélange réactionnel est chauffé 2 heures et 30 minutes à 1100C, puis refroidi et versé dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 500 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, diluée par 50 cm de dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) jusq'à 50 cm3.Les cristaux sont filtrés, lavés par de l'acétate d'éthyle (3 fois 50 cm ) puis par de l'oxyde d'isopropyle (2 fois 30 cm ) et séchés. Après recristallisation dans 300 cm d'acétate d'éthyle, on obtient 4,84 g de
N-[(fluoro-4-phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(naphtyl-1) mèthanesulfonamide fondant à 1 700C.
EXEMPLE 15
Me solution de 6,6 g de N-(naphtyl-1) ) mèthanesulfonamide dans 10 cm de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,9 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 50 cm de N,N-diméthyl formamide. Après 30 minutes d'agitation on ajoute une solution de 7,2 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 20 cm3 de N,N- diméthyl formamide. Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux, puis refroidi et versé dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 300 cm d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulanétrie 0,2-0,063 uni, diamètre 4 an, hauteur 60 cm) en éluant par du dichlorométhane puis par un mélange de dichloranéthane et d'éthanol (98-2 et 96-4 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm. Les fractions 11 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Après recristallisation dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle on obtient 4,57 g de N-[phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]
N-(naphtyl-1) methanesulfomamide) fondant à 1620C.
EXEMPLE 16
Me solution de 2,34 g de N-phényl benzènesulfonamide dans 10 cm de N,N-diméthyl formamide sec est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,24 g d'hydrure de sodium (suspension à 80 % dans l'huile) dans 50 cm3 de N,N-diméthyl formamide. Après 15 minutes d'agitation on ajoute une solution de 2,34 g de (chloro-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 20 cm3 de N,N- diméthyl formamide. Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure à 1400C, puis refroidi et versé dans un mélange de 200 an3 d'eau et 200 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,2-0,063 mm, diamètre 4 an, hauteur 40 cm) en éluant par du dichlorométhane puis par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98-2 et 96-4 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm . Les fractions 5 à 9 sont réunies et ccncentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Après recristallisation dans 150 cm d' oxyde d'isopropyle on cbtient 2,4 g de N-[(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl)-3 propyl] Nphényl benzènesulfonamide fondant à 1120C.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre au sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale au topique.
Comme compositions solides pour administration orale, pewent être utilisés des canprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous curant d'argon. Ces compositions pewent également canprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des susensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits nwillants, édulcorants, épaississants, aranatisants ou stabilisants.
Les compositions stérile pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou nom aquees, des suspensions ou des émulsions. Carme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.La stérilisation peut se faire de plusieurs façms, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous fone de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires au les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les canpositims pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pariades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En, thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des affections ou la sérotonine est impliquée et notamnent les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les trubles intestinaux. Ils sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, carme analgésiques et inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 rtg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exiles suivants illustrent des compositions selon l'invention
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante
- [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3
propyl]-1 tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5 thia
diazolo [3,4,5-ij] quinoléine............... 50 mg
- cellulose ........................ ...... 18 mg
- lactose . ..... 55 mg
- silice colloïdale ............... ....... 1 mg
- carboxyméthylamidon sodique ..... ....... 10 mg
- talc ............................ ...... 10 mg - stéarate de magnésium . ...... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle
- bis[(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3
propyl]-1,3 1H,3H-naphto [1,8-cd] thiadiazine
1,2,6 dioxyde-2,2 ............................. 50 mg
- lactose.............................. 104 mg
- cellulose .............................. 40 mg
- polyvidone ........................... 10 mg
- carboxyméthylamidon sodique .............. 22 mg
- talc ..................................... 10 mg
- stéarate de magnésium .................... 2 mg
- silice colloïdale ........................ 2 mg
- mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine,
oxyde de titane (71-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé
pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante
- [fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl)-3 propyl]-1
tétrahydro-1,2,5,6 4H-1,2,5 thiadiazolo
[3,4,5-ij] quinoléine ........................... 10 mg
- acide benzoïque ........................ 80 mg
- alcool benzylique ............................ 0,06 cm
- benzoate de sodium ........................... 80 mg
- éthanol à 95 % ............................. 0,4 an3
- hydroxyde de sodium ........................... 24 mg
propylène glycol ......................... 1,6 an3
- eau ............................q.s.p. 4 cm

Claims (7)

  1. minéraux ou organiques.
    - R5 represente un radical alkyle ou une chaîne -(CH2)n-R1, - n est égal à 2, 3 ou 4, et leurs sels avec des acides
    Figure img00300001
    indolyl)-3, - R2 représente un radical SO2R4 dans lequel R4 représente un radical alkyle ou phényle, - R3 represente un radical phényle ou naphtyle, - au bien R2 et R3 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel sont attachés un cycle choisi parmi les formules:
    atome de chlore ou de fluor ou (k) un radical (hyuroxy-5
    radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un
    un radical indolyl-3 substitué sur l'atane d'azote par un
    hydrooy ou un atane d'halogène, (i) un radical indolyl-3, (j)
    éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy,
    ou benzoyle, (h) un radical hydrory et un radical phényle
    linyl-1 substitué en position -3 par un radical alkylcarbonyle
    oxo-2-benzimidazolinyl-1, (g) un radical oxo-2 benzimidazo
    méthylène, (e) un radical fluoro-4 benzoyle, (f) un radical
    radicaux phényle, (d) un radical bis (fluoro-4 4 phényl)
    d'halogène ou un radical hydroxy, alkyle ou alcoxy, (c) deux
    radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un atone
    un radical pipéridino substitué en position -4 par (a) un
    radical benzismcazol-1,2 yl-3 au (e) un radical pyridyl-2,
    d'halogène, (c) un radical benzisothiazol-1,2 yl-3, (d) un
    radical alcoxy, alkyle, hydrure, nitro, amino ou un atane
    radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un
    un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par (a) un
    ou de fluor ou (e) un radical (hyuroxy-5 indolyl)-3,
    ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un atane de chlore
    indolyl-3 substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle
    hydrory ou alcool, (c) un radical indolyl-3, (d) un radical
    substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle,
    -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle
    un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position
    dans laquelle - R1 représente
    Figure img00290001
    REVENDICATIONS 1 - Composés de formule :
  2. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical phenyl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, phényl-4 pipéridino, (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridyl ou phényl-4 piperazinyl-1 dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, R2, R3 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
  3. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels Ri représente un radical aminophényl-4 piperazinyl-1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule
    Figure img00310001
    dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un dérivé halogéné de formule
    Hal - (CH2)n - R1 (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, n et R1 ont les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique.
  4. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, à l'exception de oeux pour lesquels R1 représente un radical aminophényl-4 piperazinyl-1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule
    Figure img00310002
    sur un dérivé de formule
    HR1 (IV) dans lesquelles R1 a les mêmes significations que ci-dessus, R2, R3 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et
    Hal représente un atane d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique.
  5. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour les lesquels R1 représente un radical aminophényl-4 piperazinyl-1 caractérisé en ce que lton réduit le ccmposé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical nitrophényl-4 pipérazinyl-1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique.
  6. 6 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
  7. 7 Médicaments selon la revendication 6 pour le traitement de maladies où la sérotonine est impliquée.
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