JPH03255063A - セロトニン拮抗剤、それらの製造およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents
セロトニン拮抗剤、それらの製造およびそれらを含有する薬学的組成物Info
- Publication number
- JPH03255063A JPH03255063A JP2410112A JP41011290A JPH03255063A JP H03255063 A JPH03255063 A JP H03255063A JP 2410112 A JP2410112 A JP 2410112A JP 41011290 A JP41011290 A JP 41011290A JP H03255063 A JPH03255063 A JP H03255063A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- alkyl
- piperazinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- -1 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BKDWMIXCARHYKX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCCl)CC1 BKDWMIXCARHYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- DRGDRDRCXQDPNW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-[hydroxy(phenyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 DRGDRDRCXQDPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PEXVQAFFEHJDBW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-phenylpiperidine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCC1C1=CC=CC=C1 PEXVQAFFEHJDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPLQGVAADBDXSF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical group C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 YPLQGVAADBDXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUBOMQMCSMTMPS-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][1,2]benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2NSC3=CC=CC=C3C2=C1 BUBOMQMCSMTMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXNJMXAYTVQMJT-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][1,2]benzothiazine 5,5-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC3=CC=CC=C3C2=C1 HXNJMXAYTVQMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QCPLFZQQQQDDEW-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chloropropyl)piperidin-4-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCCCl)CC1 QCPLFZQQQQDDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IRGIAGAHMWSRKP-UHFFFAOYSA-N hydron;4-piperazin-1-ylphenol;dibromide Chemical compound Br.Br.C1=CC(O)=CC=C1N1CCNCC1 IRGIAGAHMWSRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- FFUBXANSXRGVKW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FFUBXANSXRGVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVWJFYASSBGLMW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CCCCl)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UVWJFYASSBGLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DOESEUHFGCHXFW-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,6-thiadiazine Chemical compound N1SN=CC=C1 DOESEUHFGCHXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWESUCPHTMPHNJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NSC2=CC=CC=C12 ZWESUCPHTMPHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- FSFJVGSCNHVIEZ-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-1-ylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(NS(=O)(=O)C)=CC=CC2=C1 FSFJVGSCNHVIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUGWFWQVYXATQ-UHFFFAOYSA-N n-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 XAUGWFWQVYXATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
- C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D227/08—Oxygen atoms
- C07D227/087—One doubly-bound oxygen atom in position 2, e.g. lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[0001]
本発明は、新規なセロトニン拮抗剤、
る薬学的組成物に関する。
[0002]
本発明は、式(I):
R2−N−(CH2)n−R1
それらの製造方法並びにそれらを含有す(I)
[式中、
R1は4−位置で(a)未置換のフェニル基、(b)ハ
ロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシルもしくはアル
コキシ基により置換されたフェニル基、(C)未置換の
3−インドリル基、(C1,)窒素原子上でアルキルも
しくはアルキルカルボニル基によりおよび/または5−
位置で塩素もしくは弗素原子により置換された3−イン
ドリル基、または(e)3−(5−ヒドロキシインドリ
ル)基により置換された1、 2.3.6−テトラヒド
ロ−1−ピリジル基であるが、或いはR1は4−位置で
(a)未を換のフェニル基、(b)アルコキシ、アルキ
ル、ヒドロキシル、二1・口もしくはアミノ基またはハ
ロゲン原子により置換されたフェニル基、(c)1.2
−ペンスイソチアゾリー3−イル基、(d)1.2−ベ
ンズイソオキサシリ−3−イル基、または(e)2−ピ
リジル基により置換された1−ピペラジニル基であるか
、或いは R1は4−位置で(a)未置換のフェニル基、(b)ハ
ロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアル
コキシ基により置換されたフェニル基、 (c)2個の
、未置換フェニル基、(d)ビス(4−フルオロフェニ
ル)メチレン基、(e)4−フルオロベンゾイル基、(
f)2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル基(g)3
−位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイル基によ
り置換されな2−オキソ−1ベンズイミダゾリニル基、
(h、)ヒドロキシル基および未置換のまたはアルキ
ル、アルコキシもしくはヒドロキシル基またはハロゲン
原子により置換されたフェニル基、(i)未置換の3−
インドリル基、(j)窒素原子上でアルキルもしくはア
ルキルカルボニル基によりおよび/または5−位置で塩
素もしくは弗素原子により置換された3−インドリル基
、または(k)3−(5−ヒドロキシインドリル)基に
より置換されたピペリジノ基であり、Rは基502R4
を示し、ここでR4はアルキルまたはツユニル基を示し
、R3はフェニルまたはナフチル基を示すか、或いはR
およびR3がそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って式:%式%]
ロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシルもしくはアル
コキシ基により置換されたフェニル基、(C)未置換の
3−インドリル基、(C1,)窒素原子上でアルキルも
しくはアルキルカルボニル基によりおよび/または5−
位置で塩素もしくは弗素原子により置換された3−イン
ドリル基、または(e)3−(5−ヒドロキシインドリ
ル)基により置換された1、 2.3.6−テトラヒド
ロ−1−ピリジル基であるが、或いはR1は4−位置で
(a)未を換のフェニル基、(b)アルコキシ、アルキ
ル、ヒドロキシル、二1・口もしくはアミノ基またはハ
ロゲン原子により置換されたフェニル基、(c)1.2
−ペンスイソチアゾリー3−イル基、(d)1.2−ベ
ンズイソオキサシリ−3−イル基、または(e)2−ピ
リジル基により置換された1−ピペラジニル基であるか
、或いは R1は4−位置で(a)未置換のフェニル基、(b)ハ
ロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアル
コキシ基により置換されたフェニル基、 (c)2個の
、未置換フェニル基、(d)ビス(4−フルオロフェニ
ル)メチレン基、(e)4−フルオロベンゾイル基、(
f)2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル基(g)3
−位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイル基によ
り置換されな2−オキソ−1ベンズイミダゾリニル基、
(h、)ヒドロキシル基および未置換のまたはアルキ
ル、アルコキシもしくはヒドロキシル基またはハロゲン
原子により置換されたフェニル基、(i)未置換の3−
インドリル基、(j)窒素原子上でアルキルもしくはア
ルキルカルボニル基によりおよび/または5−位置で塩
素もしくは弗素原子により置換された3−インドリル基
、または(k)3−(5−ヒドロキシインドリル)基に
より置換されたピペリジノ基であり、Rは基502R4
を示し、ここでR4はアルキルまたはツユニル基を示し
、R3はフェニルまたはナフチル基を示すか、或いはR
およびR3がそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って式:%式%]
【2】
]
から選択される環を形成し、
ここでRはアルキル基または−(CH2)n−R1を示
し、ここでR1は前記で定義されている如くであり、そ
して nは2.3または4、好適には3、であり、上記のアル
キル基および部分は1−4個の炭素原子を含有している
]の化合物およびそれの酸付加塩類を提供するものであ
る。 [0005] 式(I)の化合物において、アルキル基または部分は直
鎖もしくは分枝鎖状であることができ、そしてハロゲン
原子は好適には弗素、塩素または臭素原子である。 [0006] 式(I)の化合物の酸付加塩類は、無機または有機酸類
を用いて製造できる塩類であることができる。 [0007] R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニルを示すも
の以外の式(I)の化合物は、本発明に従い、式(II
I):Hal−(CH)n−R1(I I I)[式中
、 定義したものである] のハロゲン化された誘導体に対する式:%式%() [式中、 RおよびR3は式(I)中と同じ意味を有する]の誘導
体の反応により、製造することができる。 [0008] この反応は好適には、例えばアルカリ金属水素化物、ア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の如き塩
基の存在下で、例えばジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、20℃〜溶媒の
沸騰温度の間の温度において、実施される。 [0009] 式(II)の化合物は、H,P、カラフン(Kaufm
ann)他、ベリヒテ(Ber、 )、6、Ber、
)、43.2684 (1910)およびC,W、リー
ス(Rees)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエテイ(J、 Chem、 Soc、)、9
93 (1971)により記載されている方法並びに実
施例中に記載されている方法の適用または応用により、
製造することができる。 [00101 式(III)のハロゲン化された誘導体類は、式:Ha
l−(CH)n −X (V)[式中、 HalおよびXはハロゲン原子を示し、そしてnは2.
3または4に等しい]のジハロゲン化された誘導体に対
する式:%式%() [式中、 R1は式(III)中と同じ意味を有する]のアミンの
作用により、得られる。 [0011] この反応は一般的には、例えばジメチルホルムアミドま
たはアセトニトリルの如き不活性溶媒中で、例えばアル
カリ金属炭酸塩の如き塩基の存在下で、20℃〜溶媒の
沸騰温度の間の温度において、実施される。 [0012] 式(IV)のアミン類は市販されているか、或いはR,
L、ダンカン(Duncan)他ザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J、 Med、 Che
m、)、13.1 (1970)、L、ネデレク(Ne
delec)他、ヨーロッピアン・ジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリイ(Eur、 J、 Med、
Chem、)、 22.33 (1987)、D、
、に、ユング(Yunk)他、ザ・ジャ・−ナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J。 Med、 Chem、)、21.1301 (1978
)、J、P、イエヴッヒ(Yevjch)他、ザ・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ(J、 Me
d、 Chem、)、29.3.359 (1986)
、L、スヌス(Thunus)他、アナレン・ファーマ
コロジイ(Ann。 Pharm、 )、38.353 (1980) 、L
、グーテス(Gootes)他、アルツナイム、フォル
シュ(Arzneim Forsch)、17.114
5 (1967)、J、ベルブマン(Bergmann
)他、ザ°ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリイ(J、 Het、 Chem、)、107
1 (1970)中並びに特許DE2,1.39,08
4、BE62、630、EPllo、435、US4,
470,989およびUS 3.575.990中に記
されている方法並びに実施例中に記されている方法の適
用または応用により、得られる。 [0013] R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニル以外であ
る式(I)の化合物は、本発明に従い、R1が上記と同
じ意味を有する式(IV)の誘導体に対する式;R−N
−(CH)n−Hal (VI)[式中、 R2、R3およびnは式(I)中と同じ意味を有し、そ
してHalはハロゲン原子を示す] の誘導体の反応によっても、得られる。 [0014] この反応は一般的には、例えばテトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中で、例えば
アルカリ金属炭酸水素塩またはトリエチルアミンの如き
塩基の存在下で、反応混合物の沸騰温度において、実施
される。 [0015] 式(VI)の誘導体類は、式(V)のジハロゲン化され
た誘導体に対する式(II)の誘導体の作用により、得
られる。 [0016] この反応は、例えばジメチルホルムアミドの如き不活性
溶媒中で水素化ナトリウムを用いて20℃〜溶媒の沸騰
温度の間の温度において、実施される。 [0017] R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニル基である
式(I)の化合物は、本発明に従い、R1が4−ニトロ
フェニル−1−ピペラジニル基である対応する式(I)
の化合物の還元により、得られる。 [0018] この還元は一般的には、塩化第一錫および水素化ホウ素
ナトリウムを用いて例えばメタノールまたはエタノール
の如きアルコール中で20〜70℃の間の温度において
、或いは鉄および塩酸を用いて水または水−アルコール
混合物中で20℃〜反応混合物の還流温度において、実
施される。 [0019] 上記の種々の方法により得られた反応混合物は、一般用
な物理的方法(蒸発、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグ
ラフィーなど)または化学的方法(塩生成など)により
、精製することができる。 [0020] 遊離塩基形の式(I)の化合物を、任意に、例えばアル
コール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如
き有機溶媒中での無機または有機酸の作用により、該酸
との酸付加塩に転化させることもできる。 [0021] 式(I)の化合物およびそれらの塩類は有利な性質を有
している。これらの化合物はセロトニン拮抗剤(5HT
2受容体)であり、従ってセロトニンが関与する疾病の
治療に、特に中枢神経系、心臓脈管系の疾病および胃腸
障害の治療に、有用である。 [0022] 特に、これらの化合物は不安症、睡眠障害、欝病、精神
病、特に精神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧症および奪
麻疹の治療用に、沈痛薬として、並びに血小板凝固抑制
剤として有用である。 [0023] セロI・ニン(型S2)を含有している中央受容体位置
に対する式(I)の化合物の親和力は、J、E、レイセ
ン化eysen)他、モレキュラー・ファーマコロジイ
(Mo1. Pharmacol、)、2]、301
(1982)により示唆されている技術により測定さ
れ、それは三重水素化されたケタンセリンの結合位置に
対する生成物の親和力の測定からなっている。この試、
験では、式(I)の化合物の■C5oは一般的に25n
M以下である。 [0024] 式(I)の化合物は低い毒性を示す。それらはハッカネ
ズミにおける経口的経路によると300rngの一回投
与において非毒性である。 [0025] R1が4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロー
]−ピリジル、フェニルピペリジノ、4−(4−フルオ
ロベンゾイル)ピペリジノまたは4−フェニル−1−ピ
ペラジニル基であり、ここでフェニル核は任意にハロゲ
ン原子またはヒドロキシル基により置換されていてもよ
い式(I)の化合物が特に興味がある。 [0026] 基RおよびR3がそれらが結合している窒素原子と一緒
になって5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5
−チアジアゾール[4,3,2−i j ]キノリン2
,2−ジオキシド基または3−フェニル−1,2−ベン
ズイソチアゾール1,1−ジオキシド基、すなわち式: %式%]
し、ここでR1は前記で定義されている如くであり、そ
して nは2.3または4、好適には3、であり、上記のアル
キル基および部分は1−4個の炭素原子を含有している
]の化合物およびそれの酸付加塩類を提供するものであ
る。 [0005] 式(I)の化合物において、アルキル基または部分は直
鎖もしくは分枝鎖状であることができ、そしてハロゲン
原子は好適には弗素、塩素または臭素原子である。 [0006] 式(I)の化合物の酸付加塩類は、無機または有機酸類
を用いて製造できる塩類であることができる。 [0007] R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニルを示すも
の以外の式(I)の化合物は、本発明に従い、式(II
I):Hal−(CH)n−R1(I I I)[式中
、 定義したものである] のハロゲン化された誘導体に対する式:%式%() [式中、 RおよびR3は式(I)中と同じ意味を有する]の誘導
体の反応により、製造することができる。 [0008] この反応は好適には、例えばアルカリ金属水素化物、ア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の如き塩
基の存在下で、例えばジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、20℃〜溶媒の
沸騰温度の間の温度において、実施される。 [0009] 式(II)の化合物は、H,P、カラフン(Kaufm
ann)他、ベリヒテ(Ber、 )、6、Ber、
)、43.2684 (1910)およびC,W、リー
ス(Rees)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエテイ(J、 Chem、 Soc、)、9
93 (1971)により記載されている方法並びに実
施例中に記載されている方法の適用または応用により、
製造することができる。 [00101 式(III)のハロゲン化された誘導体類は、式:Ha
l−(CH)n −X (V)[式中、 HalおよびXはハロゲン原子を示し、そしてnは2.
3または4に等しい]のジハロゲン化された誘導体に対
する式:%式%() [式中、 R1は式(III)中と同じ意味を有する]のアミンの
作用により、得られる。 [0011] この反応は一般的には、例えばジメチルホルムアミドま
たはアセトニトリルの如き不活性溶媒中で、例えばアル
カリ金属炭酸塩の如き塩基の存在下で、20℃〜溶媒の
沸騰温度の間の温度において、実施される。 [0012] 式(IV)のアミン類は市販されているか、或いはR,
L、ダンカン(Duncan)他ザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J、 Med、 Che
m、)、13.1 (1970)、L、ネデレク(Ne
delec)他、ヨーロッピアン・ジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリイ(Eur、 J、 Med、
Chem、)、 22.33 (1987)、D、
、に、ユング(Yunk)他、ザ・ジャ・−ナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J。 Med、 Chem、)、21.1301 (1978
)、J、P、イエヴッヒ(Yevjch)他、ザ・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ(J、 Me
d、 Chem、)、29.3.359 (1986)
、L、スヌス(Thunus)他、アナレン・ファーマ
コロジイ(Ann。 Pharm、 )、38.353 (1980) 、L
、グーテス(Gootes)他、アルツナイム、フォル
シュ(Arzneim Forsch)、17.114
5 (1967)、J、ベルブマン(Bergmann
)他、ザ°ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリイ(J、 Het、 Chem、)、107
1 (1970)中並びに特許DE2,1.39,08
4、BE62、630、EPllo、435、US4,
470,989およびUS 3.575.990中に記
されている方法並びに実施例中に記されている方法の適
用または応用により、得られる。 [0013] R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニル以外であ
る式(I)の化合物は、本発明に従い、R1が上記と同
じ意味を有する式(IV)の誘導体に対する式;R−N
−(CH)n−Hal (VI)[式中、 R2、R3およびnは式(I)中と同じ意味を有し、そ
してHalはハロゲン原子を示す] の誘導体の反応によっても、得られる。 [0014] この反応は一般的には、例えばテトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中で、例えば
アルカリ金属炭酸水素塩またはトリエチルアミンの如き
塩基の存在下で、反応混合物の沸騰温度において、実施
される。 [0015] 式(VI)の誘導体類は、式(V)のジハロゲン化され
た誘導体に対する式(II)の誘導体の作用により、得
られる。 [0016] この反応は、例えばジメチルホルムアミドの如き不活性
溶媒中で水素化ナトリウムを用いて20℃〜溶媒の沸騰
温度の間の温度において、実施される。 [0017] R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニル基である
式(I)の化合物は、本発明に従い、R1が4−ニトロ
フェニル−1−ピペラジニル基である対応する式(I)
の化合物の還元により、得られる。 [0018] この還元は一般的には、塩化第一錫および水素化ホウ素
ナトリウムを用いて例えばメタノールまたはエタノール
の如きアルコール中で20〜70℃の間の温度において
、或いは鉄および塩酸を用いて水または水−アルコール
混合物中で20℃〜反応混合物の還流温度において、実
施される。 [0019] 上記の種々の方法により得られた反応混合物は、一般用
な物理的方法(蒸発、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグ
ラフィーなど)または化学的方法(塩生成など)により
、精製することができる。 [0020] 遊離塩基形の式(I)の化合物を、任意に、例えばアル
コール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如
き有機溶媒中での無機または有機酸の作用により、該酸
との酸付加塩に転化させることもできる。 [0021] 式(I)の化合物およびそれらの塩類は有利な性質を有
している。これらの化合物はセロトニン拮抗剤(5HT
2受容体)であり、従ってセロトニンが関与する疾病の
治療に、特に中枢神経系、心臓脈管系の疾病および胃腸
障害の治療に、有用である。 [0022] 特に、これらの化合物は不安症、睡眠障害、欝病、精神
病、特に精神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧症および奪
麻疹の治療用に、沈痛薬として、並びに血小板凝固抑制
剤として有用である。 [0023] セロI・ニン(型S2)を含有している中央受容体位置
に対する式(I)の化合物の親和力は、J、E、レイセ
ン化eysen)他、モレキュラー・ファーマコロジイ
(Mo1. Pharmacol、)、2]、301
(1982)により示唆されている技術により測定さ
れ、それは三重水素化されたケタンセリンの結合位置に
対する生成物の親和力の測定からなっている。この試、
験では、式(I)の化合物の■C5oは一般的に25n
M以下である。 [0024] 式(I)の化合物は低い毒性を示す。それらはハッカネ
ズミにおける経口的経路によると300rngの一回投
与において非毒性である。 [0025] R1が4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロー
]−ピリジル、フェニルピペリジノ、4−(4−フルオ
ロベンゾイル)ピペリジノまたは4−フェニル−1−ピ
ペラジニル基であり、ここでフェニル核は任意にハロゲ
ン原子またはヒドロキシル基により置換されていてもよ
い式(I)の化合物が特に興味がある。 [0026] 基RおよびR3がそれらが結合している窒素原子と一緒
になって5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5
−チアジアゾール[4,3,2−i j ]キノリン2
,2−ジオキシド基または3−フェニル−1,2−ベン
ズイソチアゾール1,1−ジオキシド基、すなわち式: %式%]
【3】
の基、を形成している式(I)の化合物も好適である。
[0029]
下記の化合物が特に興味がある:
1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−1−ピリジル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(
I H,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,
2−ij]キノリン2,2−ジオキシド、 1−[3−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニ
ル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1
,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i 、j ]キ
ノリン2,2−ジオキシド、 1−[3−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジ
ニル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−
1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij]キノリ
ン2,2−ジオキシド、 (3R8)−2−[3−(4−(4−フルオロフェニル
)−1−ピペラジニル)プロピル]−3−フェニル−1
,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジオキシド。 [00301 治療用途には、式(I)の化合物はそのままで、または
薬学的に許容可能な塩の形状で使用することができる。 [0031] 薬学的に許容可能な塩としては、無機酸類との付加塩類
、例えば塩酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類もしくは燐酸塩
類、または有機酸類とのもの、例えば酢酸塩類プロピオ
ン酸塩類、琥珀酸塩類、シュウ酸塩類、安息香酸塩類、
フマル酸塩類マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、
イセチオン酸塩類、テオフィリン酢酸塩類、サリチル酸
塩類、フェノールフタリン酸塩類、メチレンビス−β−
オキシナフトエ酸塩類もしくはこれらの誘導体類の置換
誘導体類、が挙げられる。 [0032] 下記の実施例は本発明をさらに説明するものである。 [0033]
ドロ−1−ピリジル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(
I H,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,
2−ij]キノリン2,2−ジオキシド、 1−[3−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニ
ル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1
,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i 、j ]キ
ノリン2,2−ジオキシド、 1−[3−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジ
ニル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−
1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij]キノリ
ン2,2−ジオキシド、 (3R8)−2−[3−(4−(4−フルオロフェニル
)−1−ピペラジニル)プロピル]−3−フェニル−1
,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジオキシド。 [00301 治療用途には、式(I)の化合物はそのままで、または
薬学的に許容可能な塩の形状で使用することができる。 [0031] 薬学的に許容可能な塩としては、無機酸類との付加塩類
、例えば塩酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類もしくは燐酸塩
類、または有機酸類とのもの、例えば酢酸塩類プロピオ
ン酸塩類、琥珀酸塩類、シュウ酸塩類、安息香酸塩類、
フマル酸塩類マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、
イセチオン酸塩類、テオフィリン酢酸塩類、サリチル酸
塩類、フェノールフタリン酸塩類、メチレンビス−β−
オキシナフトエ酸塩類もしくはこれらの誘導体類の置換
誘導体類、が挙げられる。 [0032] 下記の実施例は本発明をさらに説明するものである。 [0033]
実施例上
5.6−ジヒドロ(IH,4H)−1,,2,5−チア
ジアゾロ[4,3,2−ij]キノリン2,2−ジオキ
シド(2,6g)の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド
(10cc)中溶液を、水素化ナトリウム(0,45g
、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホルムアミド
(20cc)中熱濁液に滴々添加した。15分間の撹拌
後に、1−(3−クロロプロピル)−4−フェニル−1
,2,3,6−チトラヒドロピリジン(3,51g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液を加
えた。反応混合物を80℃に90分間加熱し、次に冷却
し、水(100cc)および酢酸エチル(200cc)
の混合物中に注いだ。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で
濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0
゜063mmの粒子寸法、4cmの直径、50cmの高
さ)上で溶離剤として酢酸エチルを用いるクロマトグラ
フィーにかけ、そして125cc留分を集めた。留分2
〜6を一緒にし、そして減圧下(2,7kP a)で濃
縮乾固した。酢酸エチルからの再結晶化後に、120℃
で融解する1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6
−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−5,6−
ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[
4,3,2−i j]キノリン2,2−ジオキシド(3
,7g)が得られた[0034] 5.6−ジヒドロ(I H,4H)−1,2,5−チア
ジアゾロ[4,3,2−ij]キノリン2,2−ジオキ
シドは下記の如くして製造できた:スルファミド(6g
)を8−アミノ−1,2,5,6−チトラヒドロキノリ
ン(9g)のジエチレングリコールジメチルエーテル(
90cc)中溶液に加え、そして溶液を160℃に90
分間加熱した。反応混合物を冷却し、そして次に水(3
00cc)および酢酸エチル(300cc)の混合物中
で希釈した。有機相を水(3X 300cc)で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7
kP a)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム
(0,2−0,063mmの粒径、6cmの直径、60
cmの高さ)上で溶離剤としてシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの(80−20容量)混合物を用いるクロマト
グラフィーにかけ、そして125cc留分を集めた。留
分12〜22を一緒にしそして減圧下(2,7kPa)
で濃縮乾固して、96℃で融解する5、6−ジヒドロ(
]、H,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,
2−ij]キノリン2,2−ジオキシド(9,4g)を
与えた。 [0035] 8−アミノ−]、、2,5.6−チトラヒドロキノリン
は、ハズルウッド(Hazlewo。 d)他、J、 Pr、 Soc、、N、S、ウエールス
、71,462 (1937−1938)により記され
ている方法に従い製造できた。 [0036) 1−(3−クロロプロピル)−4−フェニル−1,2,
3,6−テトラヒド口ピリジンは下記の如くして製造で
きた:1−ブロモー3−クロロプロパン(6cc)およ
び4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジ
ン(5,1g)のアセトニトリル(60cc) 中溶液
を炭酸カリウム(97g)と共に25℃において20時
間撹拌した。混合物を濾過し、そして次に減圧下(2,
7kPa)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム
(0,2−0,063mmの粒径、4cmの直径、40
cmの高さ)上で溶離剤としてシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの(50−50容量)混合物を用いるクロマト
グラフィーにかけ、そして250cc留分を集めた。留
分7〜13を一緒にし、そして減圧下(2,7kP a
)で濃縮乾固して、1−(3−クロロプロピル)−4−
フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジン(5
g)を黄色油の形状で与えた。 [0037] プロトンNMR(CDCl2): [0038]
ジアゾロ[4,3,2−ij]キノリン2,2−ジオキ
シド(2,6g)の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド
(10cc)中溶液を、水素化ナトリウム(0,45g
、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホルムアミド
(20cc)中熱濁液に滴々添加した。15分間の撹拌
後に、1−(3−クロロプロピル)−4−フェニル−1
,2,3,6−チトラヒドロピリジン(3,51g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液を加
えた。反応混合物を80℃に90分間加熱し、次に冷却
し、水(100cc)および酢酸エチル(200cc)
の混合物中に注いだ。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で
濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0
゜063mmの粒子寸法、4cmの直径、50cmの高
さ)上で溶離剤として酢酸エチルを用いるクロマトグラ
フィーにかけ、そして125cc留分を集めた。留分2
〜6を一緒にし、そして減圧下(2,7kP a)で濃
縮乾固した。酢酸エチルからの再結晶化後に、120℃
で融解する1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6
−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−5,6−
ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[
4,3,2−i j]キノリン2,2−ジオキシド(3
,7g)が得られた[0034] 5.6−ジヒドロ(I H,4H)−1,2,5−チア
ジアゾロ[4,3,2−ij]キノリン2,2−ジオキ
シドは下記の如くして製造できた:スルファミド(6g
)を8−アミノ−1,2,5,6−チトラヒドロキノリ
ン(9g)のジエチレングリコールジメチルエーテル(
90cc)中溶液に加え、そして溶液を160℃に90
分間加熱した。反応混合物を冷却し、そして次に水(3
00cc)および酢酸エチル(300cc)の混合物中
で希釈した。有機相を水(3X 300cc)で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7
kP a)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム
(0,2−0,063mmの粒径、6cmの直径、60
cmの高さ)上で溶離剤としてシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの(80−20容量)混合物を用いるクロマト
グラフィーにかけ、そして125cc留分を集めた。留
分12〜22を一緒にしそして減圧下(2,7kPa)
で濃縮乾固して、96℃で融解する5、6−ジヒドロ(
]、H,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,
2−ij]キノリン2,2−ジオキシド(9,4g)を
与えた。 [0035] 8−アミノ−]、、2,5.6−チトラヒドロキノリン
は、ハズルウッド(Hazlewo。 d)他、J、 Pr、 Soc、、N、S、ウエールス
、71,462 (1937−1938)により記され
ている方法に従い製造できた。 [0036) 1−(3−クロロプロピル)−4−フェニル−1,2,
3,6−テトラヒド口ピリジンは下記の如くして製造で
きた:1−ブロモー3−クロロプロパン(6cc)およ
び4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジ
ン(5,1g)のアセトニトリル(60cc) 中溶液
を炭酸カリウム(97g)と共に25℃において20時
間撹拌した。混合物を濾過し、そして次に減圧下(2,
7kPa)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム
(0,2−0,063mmの粒径、4cmの直径、40
cmの高さ)上で溶離剤としてシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの(50−50容量)混合物を用いるクロマト
グラフィーにかけ、そして250cc留分を集めた。留
分7〜13を一緒にし、そして減圧下(2,7kP a
)で濃縮乾固して、1−(3−クロロプロピル)−4−
フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジン(5
g)を黄色油の形状で与えた。 [0037] プロトンNMR(CDCl2): [0038]
【化4】
[0039]
δ7.35 bd 2Hオルト C6H5δ7.2
8 bt 2Hメタ C6H5δ7.18 bt
IHパラ C6H5δ6 bslHエチル
CH(H3)δ3.6 t 2HCHCl
(2xH3’ )δ3.1 b s 2HCHN
(2xE(1’ )δ2,7 t 2HCH
N (2XH1’ )δ2.55 rn 4HCH
(2XH+2H5)δ2 m 2HCH(2X
H2’ )333行がはみ出したため表示できませんで
した***5.6−ジヒドロ(LH,4H)−L2,5
−チアジアゾロ[4,3,2−i j]キノリン2,2
−ジオキシド(5,34g)の乾燥N、N−ジメチルホ
ルムアミド(50cc)中溶液を、水素化ナトリウム(
0,72g、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(20cc)中熱濁液に滴々添加した。15
分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4−(
4−フルオロフェニル)ピペラジン(7,68g)を加
えた。反応混合物を100℃に1時間加熱し、次に冷却
し、水(300cc)および酢酸エチル(500cc)
の混合物中に注いだ。有機相を水(3X 200cc)
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
(2,7kP a)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル
のカラム(0,2−0,063mmの粒径、6cmの直
径、50cmの高さ)上でクロマトグラフィーにかけ、
そして067バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの(80−20容量)混合物を用いて溶離
して、125cc留分を集めた。留分10〜28を一緒
にし、そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固した
。得られた固体をエタノール(80cc)から再結晶化
させた。98℃で融解する1 −[3−(4−(4−フ
ルオロフェニル)ピペラジニル)プロピル]−5,6−
ジヒドロ(I H,4H)−1,2,5−チアジアゾロ
[4,3,2−ij]キノリン2.2−ジオキシド(7
,2g)が得られた。 [0040] 1−(3−−クロロプロピル)−4−(4−フルオロフ
ェニル)ピペラジンは下記の如くして製造できた:1−
ブロモー3−クロロプロパン(68cc>および4−(
4−フルオロフェニル)ピペラジン(50g)のアセト
ニトリル(400cc)中溶液を炭酸カリウム(97g
)と共に25℃において20時間撹拌した。混合物を濾
過し、そして次に減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルのカラム(0、2−0,063
mmの粒径、9cmの直径、60cmの高さ)上でクロ
マトグラフィーにかけ、そして酢酸エチルを用いて溶離
して、500cc留分を集めた。留分5〜7を一緒にし
、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固して、■−
(3−クロロプロピル)−4−(4−フルオロフェニル
)ピペラジン(44,4g)を黄色油の形状で与えた。 [0041] [0042]
8 bt 2Hメタ C6H5δ7.18 bt
IHパラ C6H5δ6 bslHエチル
CH(H3)δ3.6 t 2HCHCl
(2xH3’ )δ3.1 b s 2HCHN
(2xE(1’ )δ2,7 t 2HCH
N (2XH1’ )δ2.55 rn 4HCH
(2XH+2H5)δ2 m 2HCH(2X
H2’ )333行がはみ出したため表示できませんで
した***5.6−ジヒドロ(LH,4H)−L2,5
−チアジアゾロ[4,3,2−i j]キノリン2,2
−ジオキシド(5,34g)の乾燥N、N−ジメチルホ
ルムアミド(50cc)中溶液を、水素化ナトリウム(
0,72g、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(20cc)中熱濁液に滴々添加した。15
分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4−(
4−フルオロフェニル)ピペラジン(7,68g)を加
えた。反応混合物を100℃に1時間加熱し、次に冷却
し、水(300cc)および酢酸エチル(500cc)
の混合物中に注いだ。有機相を水(3X 200cc)
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
(2,7kP a)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル
のカラム(0,2−0,063mmの粒径、6cmの直
径、50cmの高さ)上でクロマトグラフィーにかけ、
そして067バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの(80−20容量)混合物を用いて溶離
して、125cc留分を集めた。留分10〜28を一緒
にし、そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固した
。得られた固体をエタノール(80cc)から再結晶化
させた。98℃で融解する1 −[3−(4−(4−フ
ルオロフェニル)ピペラジニル)プロピル]−5,6−
ジヒドロ(I H,4H)−1,2,5−チアジアゾロ
[4,3,2−ij]キノリン2.2−ジオキシド(7
,2g)が得られた。 [0040] 1−(3−−クロロプロピル)−4−(4−フルオロフ
ェニル)ピペラジンは下記の如くして製造できた:1−
ブロモー3−クロロプロパン(68cc>および4−(
4−フルオロフェニル)ピペラジン(50g)のアセト
ニトリル(400cc)中溶液を炭酸カリウム(97g
)と共に25℃において20時間撹拌した。混合物を濾
過し、そして次に減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルのカラム(0、2−0,063
mmの粒径、9cmの直径、60cmの高さ)上でクロ
マトグラフィーにかけ、そして酢酸エチルを用いて溶離
して、500cc留分を集めた。留分5〜7を一緒にし
、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固して、■−
(3−クロロプロピル)−4−(4−フルオロフェニル
)ピペラジン(44,4g)を黄色油の形状で与えた。 [0041] [0042]
【化5】
[004,3)
δ6.8〜6.95 m 4H芳香族δ3.6
t 2 HCHC1(l xFI3’ )δ3
.1 m、 4H2CH2Nδ 2,6
m 4H
2CH2Na3.5 t 2 HCHN (
2XHI’ )δ2 m 2HCH(2x
H2’ )実施例3 ■−(3−クロロプロピル)−5,6−ジヒドロ(LH
,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i
j]キノリン2,2−ジオキシド(4g)、4−(4
−ヒドロキシフェニル)ピペラジン(4,75g)およ
びトリエチルアミン(5,88cc)の乾燥N、N−ジ
メチルホルムアミド(50cc)中溶液を90分間にわ
たり加熱還流し、次に冷却し、そして水(300cc)
および酢酸エチル(300cc)の混合物中に注いだ。 有機相を水(3X 200cc)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で
濃縮乾固した。固体を酢酸エチル(300cc)から再
結晶化させそして乾燥した。182℃で融解する]、
−[3−(4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ピペ
ラジニル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(]、H,4
H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij]
央ノソノリン2−ジオキシド(2,8g)が得られた。 [00443 1−(3−クロロプロピル)−5,6−ジヒドロ(1−
I−(、4H)−1、2,5−チアジアゾロ[4,3,
2−j、i ]キノリン2,2−ジオキシドは下記の如
くして得られたリン2,2−ジオキシド(4g)の乾燥
N、N−ジメチルホルムアミド(30cc)中溶液を、
水素化ナトリウム(0,69g、油中80%懸濁液)の
N、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中熱濁液に
滴々添加した。30分間の撹拌後に、1−ブロモ−3−
クロロプロパン(3,25g)のN、N−ジメチルホル
ムアミド(20cc)中溶液を加えた。反応混合物を2
5℃で2時間撹拌し、そして次に水(300cc>およ
び酢酸エチル(300cc)の混合物中に注いだ。有機
相を水(3X200cc)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固
した。 残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063mmの
粒径、4cmの直径、50cmの高さ)上でクロマトグ
ラフィーにかけ、そして0.7バールの窒素圧力下でシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの(80−20容量)混
合物を用いて溶離して、125cc留分を集めた。留分
4〜12を一緒にし、そして減圧下(2,7kPa)で
濃縮乾固して、1−(3−クロロプロピル)−5,6−
ジヒドロ(LH,4H) −1゜2.5−チアジアゾロ
[4,3,2−i j]キノリン2,2−ジオキシド(
4,2g)を黄色軸の形状で与えた。
t 2 HCHC1(l xFI3’ )δ3
.1 m、 4H2CH2Nδ 2,6
m 4H
2CH2Na3.5 t 2 HCHN (
2XHI’ )δ2 m 2HCH(2x
H2’ )実施例3 ■−(3−クロロプロピル)−5,6−ジヒドロ(LH
,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i
j]キノリン2,2−ジオキシド(4g)、4−(4
−ヒドロキシフェニル)ピペラジン(4,75g)およ
びトリエチルアミン(5,88cc)の乾燥N、N−ジ
メチルホルムアミド(50cc)中溶液を90分間にわ
たり加熱還流し、次に冷却し、そして水(300cc)
および酢酸エチル(300cc)の混合物中に注いだ。 有機相を水(3X 200cc)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で
濃縮乾固した。固体を酢酸エチル(300cc)から再
結晶化させそして乾燥した。182℃で融解する]、
−[3−(4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ピペ
ラジニル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(]、H,4
H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij]
央ノソノリン2−ジオキシド(2,8g)が得られた。 [00443 1−(3−クロロプロピル)−5,6−ジヒドロ(1−
I−(、4H)−1、2,5−チアジアゾロ[4,3,
2−j、i ]キノリン2,2−ジオキシドは下記の如
くして得られたリン2,2−ジオキシド(4g)の乾燥
N、N−ジメチルホルムアミド(30cc)中溶液を、
水素化ナトリウム(0,69g、油中80%懸濁液)の
N、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中熱濁液に
滴々添加した。30分間の撹拌後に、1−ブロモ−3−
クロロプロパン(3,25g)のN、N−ジメチルホル
ムアミド(20cc)中溶液を加えた。反応混合物を2
5℃で2時間撹拌し、そして次に水(300cc>およ
び酢酸エチル(300cc)の混合物中に注いだ。有機
相を水(3X200cc)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固
した。 残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063mmの
粒径、4cmの直径、50cmの高さ)上でクロマトグ
ラフィーにかけ、そして0.7バールの窒素圧力下でシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの(80−20容量)混
合物を用いて溶離して、125cc留分を集めた。留分
4〜12を一緒にし、そして減圧下(2,7kPa)で
濃縮乾固して、1−(3−クロロプロピル)−5,6−
ジヒドロ(LH,4H) −1゜2.5−チアジアゾロ
[4,3,2−i j]キノリン2,2−ジオキシド(
4,2g)を黄色軸の形状で与えた。
【0・045】
プロトンNMR(CDCl2):
[0046]
【化6】
[0047]
δ6.95tlH)
δ6.8 bd IH)3個の芳香族δ6.73
bd IH) δ3.95’ t 2HCH−N−3O2δ3.7
5 m 4HCHClおよびCH2−N−5○2
δ2.80 t 2HCH2−<δ2,35およ
び2.20 2xm、2xCH(中央CH2)1−(4
−ヒドロキシフェニル)ピペラジンニ臭化水素酸塩は下
記の如くして製造できた:臭化水素酸(720cc、4
7%)を4−(4−メトキシフェニル)ピペラジニ塩酸
塩(70g)に30分間にわたりそして20℃付近の温
度において加えた。混合物を4時間にわたり加熱沸騰さ
せ、そして次に20℃付近の温度に冷却した。撹拌をこ
の温度で15時間続け、そして次に混合物を40℃にお
いで減圧下(2,7kP a)で濃縮した。残存油をア
セトニトリル(300cc)で吸収した。 沈澱を濾過により分離し、アセトニトリル(2X 50
cc)およびジイソプロピルエーテル(2X 100c
c)で洗浄した。1−(4−ヒドロキシフェニル)ピペ
ラジンニ臭化水素酸塩(85,2g)が得られ(融点2
60℃以上)、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用
した。 [0048] 実施例土 1−(2−クロロユチル)−5,6−ジヒドロ(IH,
4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i
j]キノリン2,2−ジオキシド(3,4g)、4−(
4−フルオロフェニル)ピペラジン(2,25g)およ
びトリエチルアミン(1,75cc)の乾燥N。 N−ジメチルホルムアミド(50cc)中溶液を3時間
にわたり加熱還流し、次に冷却し、そして水(300c
c)および酢酸エチル(300cc)の混合物中に注い
だ。有機相を水(3X 200cc)で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a
)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム(0,2
−0,063mmの粒径、4cmの直径、50cmの高
さ)上でクロマトグラフィーにかけ、そして0.7バー
ルの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(
8C)−20容量)混合物を用いて溶離して、125c
c留分を集めた。留分33〜43を一緒にし、そして減
圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。イソプロピルエ
ーテル(50cc)から再結晶化させた後に、118℃
で融解する1 −[2−(4−(4−フルオロフェニル
)−1−ピペラジニル)エチル]−5,6−ジヒドロ(
LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2
−ij]キノリン2,2−ジオキシド(0,85g)が
得られな。 [0049] 1−(2−クロロエチル)−5,6−ジヒドロ(LH,
4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij
]キノリン2,2−ジオキシドは下記の如くして製造で
きた:5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5−
チアジアゾロ[4,3,2−ij]キノリン2,2−ジ
オキシド(4g)の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド
(20cc)中溶液を、水素化ナトリウム(0,69g
、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホルムアミド
(20cc)中熱濁液に滴々添加した。15分間の撹拌
後に、1−ブロモ−2−クロロエタン(3,29g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液を加
えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、そして次に
水(300cc)および酢酸エチル(300cc)の混
合物中に注いだ。有機相を水(3X 200cc)で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2
,7に、Pa)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカ
ラム(0,2−0,063mmの粒径、4cmの直径、
40cmの高さ)上でクロマトグラフィーにかけ、そし
て0.7バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの(80−20容量)混合物を用いて溶離して
、125cc留分を集めた。留分8〜16を一緒にし、
そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固して、70
℃で融解する1−(2−クロロエチル)−5,6−ジヒ
ドロ(LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,
3,2−ij]キノリン2,2−ジオキシド(3,4g
)が得られた。 [00501 実施伝旦 操作は実施例3中と同じであった力板ジメチルホルムア
ミド(40cc)およびテトラヒドロフラン(25cc
)の混合物中の1−(3−クロロプロピル)−5,6−
ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[
4,3,2−ij]キノリン2,2−ジオキシド(3,
8g)、4−(5−フルオロ−3−インドリル)−1,
2,3,6−チトラヒドロピリジン(2,9g)および
炭酸水素ナトリウム(3,3g)から出発した。 混合物を48時間にわたり加熱沸騰し、そして次に20
℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上でアルゴン流
下で中程度の圧力下(0,5−1,5バール)で溶離剤
として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製しそして沸騰しているアセトニトリル(2
00cc)から再結晶化させた後に、178℃で融解す
る]−[3−(4−(5−フルオロ−3−インドリル)
−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロ
ピル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5
−チアジアゾロ[4,3,2−i j]キノリン2,2
−ジオキシド(2,5g)が得られな[0051] 4−(5−フルオロ−3−インドリル)−1,2,3,
6−チトラヒドロピリジンは、L4ネデレク(Nede
lec)他、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ(Eur、 J、 Med、 Ch
em、)、22.33 (1987)により記載されて
いる方法に従い製造できた。 [0052] 実施例立 1−(4−クロロブチル)−5,6−ジヒドロ(LH,
4H)−4,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij
]キノリン2,2−ジオキシド(4,5g)、4−(4
−フルオロフェニル)ピペラジン(2,7g)およびト
リエチルアミン(2,1cc)の乾燥N、N−ジメチル
ホルムアミド(45cc)中溶液を90分間にわたり加
熱還流し、次に冷却し、そして水(300cc)および
酢酸エチル(300cc)の混合物中に注いだ。有機相
を水(3X 200cc)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063
mmの粒径、4cmの直径、50cmの高さ)上でクロ
マトグラフィーにかけ、そして0.7バールの窒素圧力
下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(30−70容
量)混合物を用いて溶離して、125cc留分を集めた
。留分7〜16を一緒にし、そして減圧下(2,7kP
a)で濃縮乾固した。イソプロピルエーテル(40cc
)から再結晶化させた後に、87℃で融解する1−[4
−(4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル
)ブチル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2
,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij]キノリン2,
2−ジオキシド(2,7g)が得られた。 [0053] 1−(4−クロロブチル)−5,6−ジヒドロ(LH,
4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2=i
j]キノリンは下記の如くして製造できた:5,6−ジ
ヒドロ(LH,4H)=1.2,5−チアジアゾロ[4
,3,2−ij]キノリン2,2−ジオキシド(4g)
の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中溶
液を、水素化すトリウム(0,69g、油中80%懸濁
液)のN、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中懸
濁液に滴々添加した。30分間の撹拌後に、1−ブロモ
−4−クロロブタン(3,93g)のN、1’J−ジメ
チルホルムアミド(20cc)中溶液を加えた。反応混
合物を20℃で2時間撹拌し、そして次に水(200c
c)および酢酸エチル(200cc)の混合物中に注い
だ。有機相を水(3X200cc)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)
で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム(0,2−
0,063mmの粒径、4cmの直径、50cmの高さ
)上でクロマトグラフィーにかけそして領7バールの窒
素圧力下でシクロlベキサンおよび酢酸エチルの(80
−20容量)混合物を用いて溶離し、そして1.25c
c留分を集めた。留分3〜9を一緒にし、そして減圧下
(2,7kP a)で濃縮乾固して、1−(4−クロロ
ブチル)−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2,
5−チアジアゾロ[4゜3.2−ij]キノリン2,2
−ジオキシド(4,5g)を与えた。 [0054] 実施例7 6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−チアジン5,5−
ジオキシド(5,6g)ノ乾燥N、N−ジメチルホルム
アミド(10cc)中溶液を、水素化ナトリウム(0,
72g、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホルム
アミド(40cc)中懸濁液に流加した。30分間の撹
拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4−フェニル−
1,2,3゜6−チトラヒドロピリジン(5,6g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中溶液を加
えた。反応混合物を100℃に30分間加熱し、30分
間還流し、次に冷却し、そして次に水(300cc)お
よび酢酸エチル(300cc)の混合物中に注いだ。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルのカラム(0,2−0,063mmの粒径4cm
の直径、50cmの高さ)上でクロマトグラフィーにか
け、そしてジクロロメタン並びに次にジクロロメタンお
よび、エタノールの(98−2および96−4容量)混
合物を用いて溶離しで、250cc留分を集めた。留分
8〜12を一緒にし、そして減圧下(2,7kP a)
で濃縮乾固し7た。残渣を沸騰し7ているエタノール(
200cc)中に溶解させた。熱い溶液を濾過し、そし
てシュウ酸(2g)のエタノール(20cc)中溶液で
処理した。冷却後に、結晶を濾別し、エタノールで洗浄
し、そして乾燥した。170℃で融解(分解)する6−
[3−(4−フェニル−1、2,3,6−チトラヒドロ
ーピリジル)プロピルヨー6H−ジベンゾ[c、e]−
1゜2−チアジアジン5,5−ジオキシド臭化水素酸塩
(7g)が得られた。 [0055] 6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−チアジン5,5−
ジオキシドは、F、ウルマン(Ullmann)および
C,グロブ(Grob)、ヘミツシエ’ベリヒテ(Ch
em、 Ber、)、43.2694 (1910)に
より記されている方法に従い製造できた。 [0056] 実施例旦 6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−チアジン5,5−
ジオキシド(1,7g)の乾燥N、N−ジメチルホルム
アミド(15cc)中溶液を、水素化ナトリウム(0,
25g、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホルム
アミド(5cc)中熱濁液に滴々添加した。30分間の
撹拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4−(4−フ
ルオロベンゾイル)ピペリジン(2,1g)のN、N−
ジメチルホルムアミド(15cc)中溶液を加えた。反
応混合物を100℃に40分間加熱し、次に冷却し、そ
して次に水(150cc)および酢酸エチル(150c
c)の混合物中に注いだ。有機相を水(3X50CC)
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
(2,7kP a)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル
のカラム(0,2−0,063mmの粒径、2cmの直
径25cmの高さ)上でクロマトグラフィーにかけ、そ
してシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(50−50容
量)混合物を用いて溶離して、30cc留分を集めた0
留分7〜16を一緒にし、そして減圧下(2,7kPa
)で濃縮乾固した。残渣をエタノール(40cc)から
再結晶化させ、得られた結晶を濾別し、エタノール(5
cc)で洗浄し、そして乾燥した。114℃で融解する
6−[3−(4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピ
ペリジル)プロピルヨー6H−ジベンゾ[c、e]−1
,2−チアジアジン5,5−ジオキシド(1,8g)が
得られた。 [0057] 1−(3−クロロプロピル)−4−(4−フルオロベン
ゾイル)ピペリジンは下記の如くシてに造できた:1−
ブロモー3−クロロプロパン(3,9cc)オヨヒ4−
(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン(2,4g)の
アセトニトリル(20cc)中溶液を炭酸カリウム(8
g)と共に25℃において20時間撹拌した。混合物を
濾過しそして次に減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063m
mの粒径、2cmの直径、25cmの高さ)上でクロマ
トグラフィーにかけ、そしてジクロロメタンおよび酢酸
エチルの(60−40容量)混合物を用いて溶離して、
15cc留分を集めた。留分9〜17を一緒にし、そし
て減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。1−(3−
クロロプロピル)−4−(4−フルオロベンゾイル)ピ
ペリジン(2,1g)が油の形状で得られた。 [00583 4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジンは、R,L
、タンカン(Duncun)他、ザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J、 Med、 Che
m、)、13.1(1970)により記されている方法
に従い製造できた。 [0059] 実施作立 6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−チアジン5,5−
ジオキシド(2g)の乾燥N。 N−ジメチルホルムアミド(15cc)中溶液を、水素
化ナトリウム(0,27g、油中80%懸濁液)のN、
N−ジメチルホルムアミド(5cc)中熱濁液に滴々添
加した。30分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピ
ル)−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(2,
2g)のN、N−ジメチルホルムアミド(15cc)中
溶液を加えた。反応混合物を100℃に1時間15分加
熱し、次に冷却し、そして次に水(200cc)および
酢酸エチル(180cc)の混合物中に注いだ。有機相
を水(3X80CC)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固し
た。残渣をアセトニトリル(60cc)から再結晶化さ
せ、得られた結晶を濾別し、アセトニトリル(5cc)
で洗浄し、そして乾燥した。163℃で融解する6−[
3−(4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピルヨー6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−
チアジアジン5,5−ジオキシド(2,8g)が得られ
た。 [0060] 333行がはみ出したため表示できませんでした***
LH,3H−ナフト[1,8−c d]−1,2,6−
チアジアジン2,2−ジオキシド(8,8g)の乾燥N
、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中溶液を、水
素化ナトリウム(1,2g、油中80%懸濁液)のN、
N−ジメチルホルムアミド(50cc)中熱濁液に滴々
添加した。15分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロ
ピル)−4−フェニル−1,2,3,6−テI・ラヒド
ロピリジン(9,36g)のN、N−ジメチルホルムア
ミド(50cc)中溶液を加えた。反応混合物を100
℃に1時間加熱し、次に冷却し、そして次に水(500
cc)および酢酸エチル(300cc)の混合物中に注
いだ。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固しな。残
渣をN、N−ジメチルホルムアミド(40cc)中に再
溶解させ、そして溶液をエタノール(300cc)で希
釈した。沈澱を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥し、
そして次に0.IN水酸化ナトリウム水溶液(200c
c)中に加えると、その中に部分的に溶解した。混合物
を濾過した。不溶性物質を濾別し、水で洗浄し、そして
乾燥した。酢酸エチル(60cc)からの再結晶化後に
、140℃で融解する1、3−ビス[3−(4−フェニ
ル−1,2,3,6−チトラヒドローピリジル)プロピ
ル]−LH,3H−ナフト[1,8−c d、]−1,
2,6−チアジアジン2,2−ジオキシド(2,38g
)が得られた。得られた濾液をIN塩酸を用いて酸性化
してpH4にした。沈澱をN、N−ジメチルホルムアミ
ド(30cc)中に100℃において再溶解させ、熱い
溶液を濾過し、そして次にエタノール(150cc)で
希釈した。沈澱を濾別し、エタノール(3x 50cc
)で洗浄し、そして乾燥した。240℃で融解する1−
[3−(4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロ
ーピリジル)プロピルコーIH,3H−ナフト[1,8
−c d、]−]1.2.6−チアジアジン2,2ジオ
キシド(0,95g)が得られた。 [00613 3−メチル−1−[3−(4−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−LH,
3H−ナフト[L 8−c d]−1,2,6−チアジ
アジン2.2−ジオキシドは下記の如くして製造できた
:水素化ナトリウム(0,1,05g、油中80%懸濁
液)を1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−1.H,3H
−ナフ)[1,8−c d]−1,2,6−チアジアジ
ン2,2−ジオキシド(0,66g)の乾燥N、N−ジ
メチルホルムアミド(20CC)中溶液に加えた。15
分間の撹拌後に、ヨウ化メチル(3cc、)を加えた。 反応混合物を20℃において14時間撹拌し、そして次
に水(200cc)および酢酸エチル(200cc)の
混合物中で希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で
濃縮乾固した。シリカゲルのカラム(0゜2−0.06
3mm)粒径、2cmの直径、40cmの高さ)上でク
ロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エ
チルの(50−50、次に25−75容量)混合物並び
に次に純粋な酢酸エチルを用いて溶離し、単離された生
成物を酢酸エチル(20cc)から再結晶化させた。1
46℃で融解する3−メチル−1−[3−(4−フェニ
ル−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プ
ロピル]−1H,3H−ナフト[1,8−c d] −
1,2,6−チアジアジン2,2−ジオキシド(0゜1
5g)が得られた。 [0062] LH,3H−す7 ) [1,8−c d]−1,2,
6−チアジアジン2,2−ジオキシドは、C,W、リー
ス(Rees)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエテイ(J、 Chem、 Soc、)、9
93 (1971)により記載されティる方法に従い製
造できた。 [0063] 実施伝↓↓ 2.3−ジヒドロナフト[1,2−d]−3−インチア
ゾロン1,1−ジオキシド(1,7g)の乾燥N、N−
ジメチルホルムアミド(20cc)中溶液を、水素化ナ
トリウム(0,27g、油中80%懸濁液)のN、N−
ジメチルホルムアミド(30cc)中熱濁液に滴々添加
した。30分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピル
)−4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロピリ
ジン(1,94g)のN、N−ジメチルホルムアミド(
10cc)中溶液を加えた。反応混合物を80℃に90
分間加熱し、次に冷却し、そして次に水(200cc)
および酢酸エチル(200cc)の混合物中に注いだ。 有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。残渣をシ
リカゲルのカラム(0,2−0,063mmの粒径3c
mの直径、40cmの高さ)上でクロマトグラフィーに
かけ、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(50
−50容量)混合物を用いて溶離して、60cc留分を
集めた。留分5〜12を一緒にし、そして減圧下(2,
7kP a)で濃縮乾固した。酢酸エチルからの再結晶
化後に、150℃で融解する2−[3−(4−フェニル
−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロ
ピル]−2,3−ジヒドロナフト[1,2−d]−3−
インチアゾロン1,1−ジオキシド(1,7g)が得ら
れた。 [0064] 2.3−ジヒドロナフト[1,2−d]−3−イソチア
ゾロン1,1−ジオキシドは、H,P、カウフマン(K
aufmann)他、ベリヒテ(Ber、 )、6.1
499 (1922)により記載されている方法に従い
製造された。 [0065] 実施伝上蓋 (3R5)−3−フェニル−1,2−ベンズイソチアゾ
ール1,1−ジオキシド(3g)の乾燥N、N−ジメチ
ルホルムアミド(15cc)中溶液を、水素化ナトリウ
ム(0,37g、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチ
ルホルムアミド(10cc)中熱濁液に滴々添加した。 30分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4
−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(3,2g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液を加
えた。反応混合物を1000℃に1時間加熱し、次に冷
却し、そして水(200cc)およびジクロロメタン(
100cc)の混合物で処理した。有機相を水(2x8
0cc)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルのカラム(0,06−0,2mmの粒径、3cm
の直径、35cmの高さ)上でクロマトグラフィーにか
け、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(60−
40容量)混合物を用いて溶離して、30cc留分を集
めた。留分13〜24を一緒にし、そして減圧下(2,
7kPa)で濃縮乾固した。残渣を沸騰しているエタノ
ール(20cc)中に溶解させ、そして次に熱い溶液を
フマル酸(0,8g)の水(15cc)中溶液で処理し
た。得られた結晶を濾別し、エタノール(5cc)およ
びエーテル(10cc)で洗浄し、そして乾燥した。1
82℃で融解する(3R3)−2−[3−(4−(4−
フルオロフェニル)1−ピペラジニル)プロピルヨー3
−フェニル−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジ
オキシド(2,6g)が得られた。 [0066] 3−フェニル−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−
ジオキシドは下記の如くして製造できた:N−ターシャ
リーーブチルー2−(α−ヒドロキシ−ベンジル)ベン
ゼンスルホンアミド(Log)を0℃に冷却されている
濃硫酸の溶液(80cc)に加えた。混合物を次に25
℃において1時間撹拌し、そして次に氷水(800cC
)中に注いだ。1時間の撹拌後に、沈澱を濾別し、そし
て次にジクロロメタン(100cc)で吸収しな。有機
相を水(2X 50cc)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾
固した。118℃で融解する3−フェニル−1,2−ベ
ンズイソチアゾール1,1−ジオキシド(7,1g)が
得られた。 [0067] N−ターシャリー−ブチル−2−(α−ヒドロキシ−ベ
ンジル)ベンゼンスルホンアミドは下記の如くして製造
できた:N−ブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶液
(64cc)を0℃に冷却されているN−ターシャリー
−ブチルベンゼンスルホンアミド(8,5g)の乾燥テ
トラヒドロフラン(100cc)中溶液に加えた。1時
間の撹拌後に、ベンズアルデヒド(6,5cc)の乾燥
テトラヒドロフラン(30cc)中溶液を加え、そして
次に0℃において撹拌を2時間続けた。混合物を2N塩
酸(30cc)で処理し、酢酸エチル(100cc)で
抽出し、有機溶液を水(50cc)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)
で濃縮乾固した。固体残渣をイソプロピルエーテル(5
0cc)で洗浄し、濾別し、そして乾燥しな。160℃
で融解するN−ターシャリー−ブチル−2−(α−ヒド
ロキシ−ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(11,7
g)が得られた。 [0068] N−ターシャリー−ブチルベンゼンスルホンアミドは、
J、G、ロンパルジノ(Lombardino)、ザ・
ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(
J、 Org、 Chem、)、36.1843(19
71,)により記載されティる方法に従い製造された。 [0069] 333行がはみ出したため表示できませんでした***
(3R3)−3−フェニル−1,2−ベンズイソチアゾ
ール1,1−ジオキシド(2,45g)の乾燥N、N−
ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液を、水素化ナ
トリウム(0,3g、 ?’1llE中80%懸濁液)
のN、N−ジメチルホルムアミド(5cc)中熱濁液に
滴々添加した。30分間の撹拌後に、1−(3−クロロ
プロピル)−・4−フェニルピペリジン(2,4g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(5cc)中溶液を加え
た。反応混合物を100℃に1時間30分加熱し、次に
冷却し、そして減圧下(0゜1kPa)で濃縮乾固した
。残渣をシリカゲルのカラム(0,06−0,2mmの
粒径、3cmの直径、30cmの高さ)上でクロマトグ
ラフィーにかけ、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの(50−50容量)混合物を用いて溶離して、50
0℃留分を集めた。留分12〜24を一緒にし、そして
減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固した。残渣を沸騰
しているエタノール(10cc)中に溶解させ、そして
次に熱い溶液をフマル酸(0,37g)の水(5cc)
中溶液で処理した。得られた結晶を濾別し、エタノール
(5cc)およびエーテル(10cc)で洗浄し、そし
て乾燥した。191℃で融解する(3R3)−3−フェ
ニル−2−[3−(4−フェニル−1−ピペリジル)プ
ロピル]−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジオ
キシド(1,6g)が得られた。 [00701 ■−(3−クロロプロピル)−4−フェニルピペリジン
は下記の如くして製造できた:4−フェニルピペリジン
(8g)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(20
cc)のアセトニトリル(80cc)中溶液を炭酸カリ
ウム(28g)と共に25℃において24時間撹拌した
。混合物を濾過し、そして次に減圧下(2,7kP a
)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム(0,0
6−0,2mmの粒径、3cmの直径25cmの高さ)
上でクロマトグラフィーにかけ、そしてシクロヘキサン
および酢酸エチルの(50−50容量)混合物を用いて
溶離して、60cc留分を集めた。留分6〜10を一緒
にし、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。 1−(3−クロロプロピル)−4−フェニルピペリジン
(8g)が油の形状で得られた。 [0071] ルムアミド(20cc)中溶液を、水素化ナトリウム(
0,9g、?In中80%懸濁液)のN、N−ジメチル
ホルムアミド(50cc)中懸濁液に滴々添加しな。1
5分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4−
(4−フルオロフェニル)ピペラジン(7,2g)のN
、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中溶液を加え
た。反応混合物を11.0℃に2時間30分加熱し、次
に冷却し、水(300cc)および酢酸エチル(500
cc)の混合物中に注いだ。有機相を水で洗浄し、ジク
ロロメタン(50cc)で希釈し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下(0,1kP a)で濃縮乾固
した。結晶を濾別し、酢酸エチル(3X 50cc)お
よび次にイソプロピルエーテル(2X 30cc)で洗
浄し、そして乾燥した。酢酸エチル(300cc)から
の再結晶化後ニ、170℃で融解するN[3−(4−(
4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル
]−N=(1−ナフチル)メタンスルホンアミド(4,
84g)が得られた。 [0072] 実施例上空 N−(1−ナフチル)メタンスルホンアミド(6,6g
)の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中
溶液を、水素化ナトリウム(0,9g、油中80%懸濁
液)のN、N−ジメチルホルムアミド(50cc)中懸
濁液に滴々添加した。30分間の撹拌後に、1−(3−
クロロプロピル)−4−フェニル−1,2,3,6−チ
トラヒドロピリジン(7,2g)のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(20cc)中溶液を加えた。 反応混合物を1時間加熱還流し、次に冷却し、水(30
0cc)および酢酸エチル(300cc)の混合物中に
注いだ。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063mm(
7)粒径、4cmの直径、60cmの高さ)上でクロマ
トグラフィーにかけ、そしてジクロロメタンおよびエタ
ノ・−ルの(98−2および96−4容量)混合物を用
いて溶離して、250cc留分を集めた。留分11〜1
5を一緒にし、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾
固しな。酢酸エチル(80cc)からの再結晶化後に、
162℃で融解するN−[3−(4−フェニル−1,2
,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−
N−(1−ナフチル)メタンスルホンアミド(4,57
g)が得られた。 [0073] 実施側j16− N−フェニルベンゼンスルホンアミド(2,34g)の
乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液
を、水素化ナトリウム(0,24g、油中80%懸濁液
)のN、N−ジメチルホルムアミド(50cc)中熱濁
液に滴々添加した。15分間の撹拌後に、1−(3−ク
ロロプロピル)−4−フェニル−1,2,3,6−チト
ラヒドロピリジン(2,34g)のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(2C)cc)中溶液を加えた。反応混合物
を140℃に1時間加熱し、次に冷却し、水(200c
c)および酢酸エチル(200cc)の混合物中に注い
だ。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固した。残
渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063mmの粒
径、4cmの直径、40cmの高さ)上でクロマトグラ
フィーにかけ、そしてジクロロメタンで、次いでジクロ
ロメタンおよびエタノールの(98−2および96−4
容量)混合物を用いて溶離して、250cc留分を集め
た。留分5〜9を一緒にし、そして減圧下(2,7kP
a)で濃縮乾固した。イソプロピルエーテル(150
cc)からの再結晶化後に、112℃で融解するN−[
3−(4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロピ
リジル)プロピル]−N−フェニルベンゼンスルホンア
ミド(2,4g)が得られた。 [0074] 実施例↓ヱ ベンゾ[c、d]−2−インドール(4,5g)のジメ
チルホルムアミド(25cc)中溶液を、水素化ナトリ
ウム(1,3g、液体パラフィン中50%分散液)およ
びジメチルホルムアミド(10cc)の混合物中に30
分間にわたりアルゴン流下で加えた。反応混合物を10
0℃で30分間撹拌し、そして次に20℃付近の温度に
冷却した。次にジメチルホルムアミド(20cc)中の
1−(3−ブロモプロピル)−4−フェニル−1,2,
3,6−チトラヒドロピリジン(9,3g)を10分間
にわたり加えた。反応混合物を還流下で2時間撹拌し、
そして次に20℃付近の温度に冷却した。残存油を40
℃において減圧下(20mmHg ; 2.7 k P
a)で濃縮乾固し、そして次にシリカカラム上でアル
ゴン流下で中程度の圧力(0,5−1,5バール)にお
いて溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。N−[3−(4−フェニ
ル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジル)プロピル
1ベンゾ[c、d]−2−インドール(7,4g)が黄
色油の形状で得られた(シュウ酸水素塩、融点: 13
8℃)。 [0075] 1−(3−ブロモプロピル)−4−フェニル−1,2,
3,6−チトラヒドロピリジンは下記の如くして製造で
きた:三臭化燐(2,7cc)をトルエン(100cc
)中の1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−フェニル
−1,2,3,6−チトラヒドロピリジン(8,7g)
中に加えた。混合物を2時間にわたり加熱還流し、そし
て次に20℃付近の温度に冷却した。生成した沈澱を焼
結ガラス上で濾別し、そして次にジクロロメタン(25
0cc)および蒸留水(150cc)で吸収した。有機
相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し
、そして40℃において減圧下(20mmHg : 2
.7 kP a)で濃縮乾固した。1−(3−ブロモプ
ロピル)−4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒド
ロピリジン(14g)が臭化水素酸塩の形状で得られ(
融点:185℃)、それを次の合成において粗製状態で
使用した。 [0076] 1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−フェニル−1,
2,3,6−チトラヒドロピリジンは下記の如くして製
造できな:3−ブロモプロパツール(25cc)、トリ
エチルアミン(73,4cc)および4−フェニル−1
,2,3,6−チトラヒドロピリジン塩酸塩(51,5
g)をトルエン(700cc)中で16時間にわたり加
熱沸騰させた。混合物を次に20℃付近の温度に冷却し
、そして次に40℃において減圧下(20mmHg:
2.7kPa)で濃縮乾固した。1−(3−4ニトロキ
シプロビル)−4−フェニル−1,2,3,6−チトラ
ヒドロピリジン(42g)が濃色油の形状で得られ、そ
れは結晶化しく融点く40℃)、それを次の合成におい
て粗製状態で使用した。 [0077] 本発明は、式(I)の化合物またはそれの薬学的に許容
可能な塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を
含んでいる薬学的組成物も提供するものである。そのよ
うな組成物はさらに、生理学的に不活性であっても、ま
たは活性であつ経口的に、直腸にまたは局所的に投与す
ることができる。 [0078] 経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
(ゼラチンカプセル、カシュー)または粒剤を使用でき
る。これらの組成物中では、本発明に従う活性物質がア
ルゴン流下で1種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セ
ルロース、庶糖、乳糖またはシリカ、と混合されている
。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステア
リン酸マグネシウムもしくは滑石の如き1種以上の潤滑
剤、着色剤、コーティング(コーティング錠剤)または
ワニス、を含有することもできる[0079] 例えば水、エタノール、グリセロール、植物性油類また
は液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有している薬
学的に許容可能な溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよ
びエリキシルを、経口的投与用の液体組成物として使用
できる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば
湿潤用生成物、甘味剤、濃化剤、香料または安定剤、を
含有することもできる。 [0080] 非経口的投与用殺菌性組成物は好適には、水性もしくは
非水性の、溶液、懸濁液または乳化液であることができ
る。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物性油類、特にオリーブ油、注射用有機エステル
類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶
媒を溶媒または担体として使用することができる。これ
らの組成物は、補助薬、特に湿潤剤、等張溶液生成剤、
乳化剤、分散剤および安定剤、を含有することもできる
。殺菌は種々の方法で、例えば殺菌濾過により、組成物
中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱に
より、実施できる。それらは殺菌性固体組成物の形状で
製造することもでき、それを使用時に殺菌水または他の
殺菌用注射媒体中に溶解させることができる。 [0081] 直腸投与用の組成物は坐薬または直腸カプセルであり、
それらは活性成分の他に、例えばココアバター、半合成
グリセリド類またはポリエチレングリコール類の如き賦
形薬も含有している。 [0082] 局所的投与用の組成物は、例えばクリーム、ポマード、
ローション、点眼ローション、口腔洗浄液、真流下剤ま
たはエーロゾルであることができる。 [0083] 人間の治療においては、本発明に従う化合物はセロトニ
ンが関与する疾病の治療に、特に中枢神経系、心臓脈管
系の疾病および1腸障害の治療に、特に有用である。特
に、それらは不安症、睡眠障害、欝病、精神病、特に精
神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧症および尊麻疹の治療
用に、沈痛薬として、並びに血小板凝固抑制剤として、
有用である。 [0084] 投与量は希望する治療効果、治療期間および使用する投
与方法に依存しておりそれらは一般的に経口的投与では
1日当たり成人の場合には10〜300mgであり、単
位投与量は5〜150mgの範囲である。 [0085] 一般的に、治療しようとする個人に関する年令、体重お
よび他の全ての因子の関数として、適当な投与量を医師
が決めるであろう。 [0086] 下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。 [0087] 実施例穴 一般的技術により、50mgの活性物質を含有している
下記の組成を有するゼラチンカプセルを製造した: 1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−1−ピリジル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(
LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2
−i j] −キノリン2,2−ジオキサイド
50mgセルロース
18mg乳糖
55mgコロ
イド状シリカ
1mgナトリウムカルボキシメチル澱粉
10mg滑石
10mgステアリン酸マグネシ
ウム 1mg。 [0088] 実施例旦 50mg投与量の活性物質を含有している一般的組成を
有する錠剤を一般的技術に従い製造した: 1.3−ビス[3−(4−フェニル−1,2,3,6−
テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−LH,3H
−ナフト[1,8−c d] −1,、2,6−チアジ
アジ:/2.2−ジオキシド
50mg乳糖
104mgセルロース
40mgポ
リヴイドン
10mgナトリウムカルボキシメチル澱粉
22mg滑石
10mgステアリン酸マグ
ネシウム 2mgコロイ
ド状シリカ
2mgヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、
1個のコーティング錠剤を245酸化チタンの(71
−3,5−24,5)混合物 mgに仕上げるのに充分
な量。 [0089] 実施桝q 10mgの活性生成物を含有している下記の組成を有す
る注射溶液を製造した:1−[3−(4−フルオロフェ
ニル)ピペラジニル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(
I H,4H)−1,2,5−チアジアゾロ−[4,3
,2−i j]キノリン2,2−ジオキサイド
10■安息香
酸 80
mgベンジルアルコール
0.06cc安息香酸ナトリウム
80mg95%エタノール
0.4cc水
酸化ナトリウム
24mgプロピレングリコール
1.6cc水充分な量。
4ccにするのに充分な量。 [0090] 本出願の実施例中で同定されている化合物に関する薬学
的/毒物学的データは下記の如くである: 実施例 ■C3o(ケタンセリン) L
D 5゜nM 口的摂 ハツ
カネズミ1 0、5 30
0mg/kgテ非毒性2 0.8
43 0.5
//4 1.7
/152.54 6 7 //7
10 //8
8 〃9
5 //10
1.2 //10
8 //115
り 12 1 100−3
00mg/kg134 り 14 5、5 300mg
/kgで非毒性15 5
//16 10
100mg/に、gで非毒性17 9、
8 >300mg/kg本発明の
主なる特徴および態様は以下のとおりである。 [0091] 14式(I): (I) [式中、 R1は4−位置で(a) 未置換のフェニル基、(b)
ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシルもしくはア
ルコキシ基により置換されたフェニル基、 (C)未置
換の3−インドリル基、(d)窒素原子上でアルキルも
しくはアルキルカルボニル基によりおよび/または5−
位置で塩素もしくは弗素原子により置換された3−イン
ドリル基、または(e)3−(5−ヒドロキシインドリ
ル)基により置換された1、 2.3.6−テトラヒド
ロ−1−ピリジル基であるか、或いはR1は4−位置で
(a)未置換のフェニル基、(b)アルコキシ、アルキ
ル、ヒドロキシル、ニトロもしくはアミン基またはハロ
ゲン原子により置換されたフェニル基、 (c)1,2
−ベンズイソチアシリ−3−イル基、(d)1.2−ベ
ンズイソオキサシリ−3−イル基、または(e)2−ピ
リジル基により置換されな1−ピペラジニル基であるか
、或いは R1は4−位置で(a)未置換のフェニル基、(b)ハ
ロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアル
コキシ基により置換されたフェニル基、(c)2個の、
未置換フェニル基、(d)ビス(4−フルオロフェニル
)メチレン基、(e)4−フルオロベンゾイル基、(f
)2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル基(g)3−
位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイル基により
置換された2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル基、
(h)ヒドロキシル基および未置換のまたはアルキル、
アルコキシもしくはヒドロキシル基またはハロゲン原子
により置換されたフェニル基、(i)未置換の3−イン
ドリル基、(j)窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
ルカルボニル基によりおよび/または5−位置で塩素も
しくは弗素原子により置換された3−インドリル基、ま
たは(k)3−(5−ヒドロキシインドリル)基により
置換されたピペリジノ基であり、Rは基502R4を示
し、ここでR4はアルキルまたはフェニル基を示し、R
3はフェニルまたはナフチル基を示すか、或いは[00
92】
bd IH) δ3.95’ t 2HCH−N−3O2δ3.7
5 m 4HCHClおよびCH2−N−5○2
δ2.80 t 2HCH2−<δ2,35およ
び2.20 2xm、2xCH(中央CH2)1−(4
−ヒドロキシフェニル)ピペラジンニ臭化水素酸塩は下
記の如くして製造できた:臭化水素酸(720cc、4
7%)を4−(4−メトキシフェニル)ピペラジニ塩酸
塩(70g)に30分間にわたりそして20℃付近の温
度において加えた。混合物を4時間にわたり加熱沸騰さ
せ、そして次に20℃付近の温度に冷却した。撹拌をこ
の温度で15時間続け、そして次に混合物を40℃にお
いで減圧下(2,7kP a)で濃縮した。残存油をア
セトニトリル(300cc)で吸収した。 沈澱を濾過により分離し、アセトニトリル(2X 50
cc)およびジイソプロピルエーテル(2X 100c
c)で洗浄した。1−(4−ヒドロキシフェニル)ピペ
ラジンニ臭化水素酸塩(85,2g)が得られ(融点2
60℃以上)、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用
した。 [0048] 実施例土 1−(2−クロロユチル)−5,6−ジヒドロ(IH,
4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i
j]キノリン2,2−ジオキシド(3,4g)、4−(
4−フルオロフェニル)ピペラジン(2,25g)およ
びトリエチルアミン(1,75cc)の乾燥N。 N−ジメチルホルムアミド(50cc)中溶液を3時間
にわたり加熱還流し、次に冷却し、そして水(300c
c)および酢酸エチル(300cc)の混合物中に注い
だ。有機相を水(3X 200cc)で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a
)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム(0,2
−0,063mmの粒径、4cmの直径、50cmの高
さ)上でクロマトグラフィーにかけ、そして0.7バー
ルの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(
8C)−20容量)混合物を用いて溶離して、125c
c留分を集めた。留分33〜43を一緒にし、そして減
圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。イソプロピルエ
ーテル(50cc)から再結晶化させた後に、118℃
で融解する1 −[2−(4−(4−フルオロフェニル
)−1−ピペラジニル)エチル]−5,6−ジヒドロ(
LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2
−ij]キノリン2,2−ジオキシド(0,85g)が
得られな。 [0049] 1−(2−クロロエチル)−5,6−ジヒドロ(LH,
4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij
]キノリン2,2−ジオキシドは下記の如くして製造で
きた:5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5−
チアジアゾロ[4,3,2−ij]キノリン2,2−ジ
オキシド(4g)の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド
(20cc)中溶液を、水素化ナトリウム(0,69g
、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホルムアミド
(20cc)中熱濁液に滴々添加した。15分間の撹拌
後に、1−ブロモ−2−クロロエタン(3,29g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液を加
えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、そして次に
水(300cc)および酢酸エチル(300cc)の混
合物中に注いだ。有機相を水(3X 200cc)で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2
,7に、Pa)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカ
ラム(0,2−0,063mmの粒径、4cmの直径、
40cmの高さ)上でクロマトグラフィーにかけ、そし
て0.7バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの(80−20容量)混合物を用いて溶離して
、125cc留分を集めた。留分8〜16を一緒にし、
そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固して、70
℃で融解する1−(2−クロロエチル)−5,6−ジヒ
ドロ(LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,
3,2−ij]キノリン2,2−ジオキシド(3,4g
)が得られた。 [00501 実施伝旦 操作は実施例3中と同じであった力板ジメチルホルムア
ミド(40cc)およびテトラヒドロフラン(25cc
)の混合物中の1−(3−クロロプロピル)−5,6−
ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[
4,3,2−ij]キノリン2,2−ジオキシド(3,
8g)、4−(5−フルオロ−3−インドリル)−1,
2,3,6−チトラヒドロピリジン(2,9g)および
炭酸水素ナトリウム(3,3g)から出発した。 混合物を48時間にわたり加熱沸騰し、そして次に20
℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上でアルゴン流
下で中程度の圧力下(0,5−1,5バール)で溶離剤
として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製しそして沸騰しているアセトニトリル(2
00cc)から再結晶化させた後に、178℃で融解す
る]−[3−(4−(5−フルオロ−3−インドリル)
−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロ
ピル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2,5
−チアジアゾロ[4,3,2−i j]キノリン2,2
−ジオキシド(2,5g)が得られな[0051] 4−(5−フルオロ−3−インドリル)−1,2,3,
6−チトラヒドロピリジンは、L4ネデレク(Nede
lec)他、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ(Eur、 J、 Med、 Ch
em、)、22.33 (1987)により記載されて
いる方法に従い製造できた。 [0052] 実施例立 1−(4−クロロブチル)−5,6−ジヒドロ(LH,
4H)−4,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij
]キノリン2,2−ジオキシド(4,5g)、4−(4
−フルオロフェニル)ピペラジン(2,7g)およびト
リエチルアミン(2,1cc)の乾燥N、N−ジメチル
ホルムアミド(45cc)中溶液を90分間にわたり加
熱還流し、次に冷却し、そして水(300cc)および
酢酸エチル(300cc)の混合物中に注いだ。有機相
を水(3X 200cc)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063
mmの粒径、4cmの直径、50cmの高さ)上でクロ
マトグラフィーにかけ、そして0.7バールの窒素圧力
下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(30−70容
量)混合物を用いて溶離して、125cc留分を集めた
。留分7〜16を一緒にし、そして減圧下(2,7kP
a)で濃縮乾固した。イソプロピルエーテル(40cc
)から再結晶化させた後に、87℃で融解する1−[4
−(4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル
)ブチル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2
,5−チアジアゾロ[4,3,2−ij]キノリン2,
2−ジオキシド(2,7g)が得られた。 [0053] 1−(4−クロロブチル)−5,6−ジヒドロ(LH,
4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2=i
j]キノリンは下記の如くして製造できた:5,6−ジ
ヒドロ(LH,4H)=1.2,5−チアジアゾロ[4
,3,2−ij]キノリン2,2−ジオキシド(4g)
の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中溶
液を、水素化すトリウム(0,69g、油中80%懸濁
液)のN、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中懸
濁液に滴々添加した。30分間の撹拌後に、1−ブロモ
−4−クロロブタン(3,93g)のN、1’J−ジメ
チルホルムアミド(20cc)中溶液を加えた。反応混
合物を20℃で2時間撹拌し、そして次に水(200c
c)および酢酸エチル(200cc)の混合物中に注い
だ。有機相を水(3X200cc)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)
で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム(0,2−
0,063mmの粒径、4cmの直径、50cmの高さ
)上でクロマトグラフィーにかけそして領7バールの窒
素圧力下でシクロlベキサンおよび酢酸エチルの(80
−20容量)混合物を用いて溶離し、そして1.25c
c留分を集めた。留分3〜9を一緒にし、そして減圧下
(2,7kP a)で濃縮乾固して、1−(4−クロロ
ブチル)−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1,2,
5−チアジアゾロ[4゜3.2−ij]キノリン2,2
−ジオキシド(4,5g)を与えた。 [0054] 実施例7 6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−チアジン5,5−
ジオキシド(5,6g)ノ乾燥N、N−ジメチルホルム
アミド(10cc)中溶液を、水素化ナトリウム(0,
72g、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホルム
アミド(40cc)中懸濁液に流加した。30分間の撹
拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4−フェニル−
1,2,3゜6−チトラヒドロピリジン(5,6g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中溶液を加
えた。反応混合物を100℃に30分間加熱し、30分
間還流し、次に冷却し、そして次に水(300cc)お
よび酢酸エチル(300cc)の混合物中に注いだ。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルのカラム(0,2−0,063mmの粒径4cm
の直径、50cmの高さ)上でクロマトグラフィーにか
け、そしてジクロロメタン並びに次にジクロロメタンお
よび、エタノールの(98−2および96−4容量)混
合物を用いて溶離しで、250cc留分を集めた。留分
8〜12を一緒にし、そして減圧下(2,7kP a)
で濃縮乾固し7た。残渣を沸騰し7ているエタノール(
200cc)中に溶解させた。熱い溶液を濾過し、そし
てシュウ酸(2g)のエタノール(20cc)中溶液で
処理した。冷却後に、結晶を濾別し、エタノールで洗浄
し、そして乾燥した。170℃で融解(分解)する6−
[3−(4−フェニル−1、2,3,6−チトラヒドロ
ーピリジル)プロピルヨー6H−ジベンゾ[c、e]−
1゜2−チアジアジン5,5−ジオキシド臭化水素酸塩
(7g)が得られた。 [0055] 6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−チアジン5,5−
ジオキシドは、F、ウルマン(Ullmann)および
C,グロブ(Grob)、ヘミツシエ’ベリヒテ(Ch
em、 Ber、)、43.2694 (1910)に
より記されている方法に従い製造できた。 [0056] 実施例旦 6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−チアジン5,5−
ジオキシド(1,7g)の乾燥N、N−ジメチルホルム
アミド(15cc)中溶液を、水素化ナトリウム(0,
25g、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチルホルム
アミド(5cc)中熱濁液に滴々添加した。30分間の
撹拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4−(4−フ
ルオロベンゾイル)ピペリジン(2,1g)のN、N−
ジメチルホルムアミド(15cc)中溶液を加えた。反
応混合物を100℃に40分間加熱し、次に冷却し、そ
して次に水(150cc)および酢酸エチル(150c
c)の混合物中に注いだ。有機相を水(3X50CC)
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
(2,7kP a)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル
のカラム(0,2−0,063mmの粒径、2cmの直
径25cmの高さ)上でクロマトグラフィーにかけ、そ
してシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(50−50容
量)混合物を用いて溶離して、30cc留分を集めた0
留分7〜16を一緒にし、そして減圧下(2,7kPa
)で濃縮乾固した。残渣をエタノール(40cc)から
再結晶化させ、得られた結晶を濾別し、エタノール(5
cc)で洗浄し、そして乾燥した。114℃で融解する
6−[3−(4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピ
ペリジル)プロピルヨー6H−ジベンゾ[c、e]−1
,2−チアジアジン5,5−ジオキシド(1,8g)が
得られた。 [0057] 1−(3−クロロプロピル)−4−(4−フルオロベン
ゾイル)ピペリジンは下記の如くシてに造できた:1−
ブロモー3−クロロプロパン(3,9cc)オヨヒ4−
(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン(2,4g)の
アセトニトリル(20cc)中溶液を炭酸カリウム(8
g)と共に25℃において20時間撹拌した。混合物を
濾過しそして次に減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063m
mの粒径、2cmの直径、25cmの高さ)上でクロマ
トグラフィーにかけ、そしてジクロロメタンおよび酢酸
エチルの(60−40容量)混合物を用いて溶離して、
15cc留分を集めた。留分9〜17を一緒にし、そし
て減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。1−(3−
クロロプロピル)−4−(4−フルオロベンゾイル)ピ
ペリジン(2,1g)が油の形状で得られた。 [00583 4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジンは、R,L
、タンカン(Duncun)他、ザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ(J、 Med、 Che
m、)、13.1(1970)により記されている方法
に従い製造できた。 [0059] 実施作立 6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−チアジン5,5−
ジオキシド(2g)の乾燥N。 N−ジメチルホルムアミド(15cc)中溶液を、水素
化ナトリウム(0,27g、油中80%懸濁液)のN、
N−ジメチルホルムアミド(5cc)中熱濁液に滴々添
加した。30分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピ
ル)−4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(2,
2g)のN、N−ジメチルホルムアミド(15cc)中
溶液を加えた。反応混合物を100℃に1時間15分加
熱し、次に冷却し、そして次に水(200cc)および
酢酸エチル(180cc)の混合物中に注いだ。有機相
を水(3X80CC)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固し
た。残渣をアセトニトリル(60cc)から再結晶化さ
せ、得られた結晶を濾別し、アセトニトリル(5cc)
で洗浄し、そして乾燥した。163℃で融解する6−[
3−(4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニ
ル)プロピルヨー6H−ジベンゾ[c、e]−1,2−
チアジアジン5,5−ジオキシド(2,8g)が得られ
た。 [0060] 333行がはみ出したため表示できませんでした***
LH,3H−ナフト[1,8−c d]−1,2,6−
チアジアジン2,2−ジオキシド(8,8g)の乾燥N
、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中溶液を、水
素化ナトリウム(1,2g、油中80%懸濁液)のN、
N−ジメチルホルムアミド(50cc)中熱濁液に滴々
添加した。15分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロ
ピル)−4−フェニル−1,2,3,6−テI・ラヒド
ロピリジン(9,36g)のN、N−ジメチルホルムア
ミド(50cc)中溶液を加えた。反応混合物を100
℃に1時間加熱し、次に冷却し、そして次に水(500
cc)および酢酸エチル(300cc)の混合物中に注
いだ。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固しな。残
渣をN、N−ジメチルホルムアミド(40cc)中に再
溶解させ、そして溶液をエタノール(300cc)で希
釈した。沈澱を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥し、
そして次に0.IN水酸化ナトリウム水溶液(200c
c)中に加えると、その中に部分的に溶解した。混合物
を濾過した。不溶性物質を濾別し、水で洗浄し、そして
乾燥した。酢酸エチル(60cc)からの再結晶化後に
、140℃で融解する1、3−ビス[3−(4−フェニ
ル−1,2,3,6−チトラヒドローピリジル)プロピ
ル]−LH,3H−ナフト[1,8−c d、]−1,
2,6−チアジアジン2,2−ジオキシド(2,38g
)が得られた。得られた濾液をIN塩酸を用いて酸性化
してpH4にした。沈澱をN、N−ジメチルホルムアミ
ド(30cc)中に100℃において再溶解させ、熱い
溶液を濾過し、そして次にエタノール(150cc)で
希釈した。沈澱を濾別し、エタノール(3x 50cc
)で洗浄し、そして乾燥した。240℃で融解する1−
[3−(4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロ
ーピリジル)プロピルコーIH,3H−ナフト[1,8
−c d、]−]1.2.6−チアジアジン2,2ジオ
キシド(0,95g)が得られた。 [00613 3−メチル−1−[3−(4−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−LH,
3H−ナフト[L 8−c d]−1,2,6−チアジ
アジン2.2−ジオキシドは下記の如くして製造できた
:水素化ナトリウム(0,1,05g、油中80%懸濁
液)を1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−1.H,3H
−ナフ)[1,8−c d]−1,2,6−チアジアジ
ン2,2−ジオキシド(0,66g)の乾燥N、N−ジ
メチルホルムアミド(20CC)中溶液に加えた。15
分間の撹拌後に、ヨウ化メチル(3cc、)を加えた。 反応混合物を20℃において14時間撹拌し、そして次
に水(200cc)および酢酸エチル(200cc)の
混合物中で希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で
濃縮乾固した。シリカゲルのカラム(0゜2−0.06
3mm)粒径、2cmの直径、40cmの高さ)上でク
ロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エ
チルの(50−50、次に25−75容量)混合物並び
に次に純粋な酢酸エチルを用いて溶離し、単離された生
成物を酢酸エチル(20cc)から再結晶化させた。1
46℃で融解する3−メチル−1−[3−(4−フェニ
ル−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プ
ロピル]−1H,3H−ナフト[1,8−c d] −
1,2,6−チアジアジン2,2−ジオキシド(0゜1
5g)が得られた。 [0062] LH,3H−す7 ) [1,8−c d]−1,2,
6−チアジアジン2,2−ジオキシドは、C,W、リー
ス(Rees)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエテイ(J、 Chem、 Soc、)、9
93 (1971)により記載されティる方法に従い製
造できた。 [0063] 実施伝↓↓ 2.3−ジヒドロナフト[1,2−d]−3−インチア
ゾロン1,1−ジオキシド(1,7g)の乾燥N、N−
ジメチルホルムアミド(20cc)中溶液を、水素化ナ
トリウム(0,27g、油中80%懸濁液)のN、N−
ジメチルホルムアミド(30cc)中熱濁液に滴々添加
した。30分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピル
)−4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロピリ
ジン(1,94g)のN、N−ジメチルホルムアミド(
10cc)中溶液を加えた。反応混合物を80℃に90
分間加熱し、次に冷却し、そして次に水(200cc)
および酢酸エチル(200cc)の混合物中に注いだ。 有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。残渣をシ
リカゲルのカラム(0,2−0,063mmの粒径3c
mの直径、40cmの高さ)上でクロマトグラフィーに
かけ、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(50
−50容量)混合物を用いて溶離して、60cc留分を
集めた。留分5〜12を一緒にし、そして減圧下(2,
7kP a)で濃縮乾固した。酢酸エチルからの再結晶
化後に、150℃で融解する2−[3−(4−フェニル
−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロ
ピル]−2,3−ジヒドロナフト[1,2−d]−3−
インチアゾロン1,1−ジオキシド(1,7g)が得ら
れた。 [0064] 2.3−ジヒドロナフト[1,2−d]−3−イソチア
ゾロン1,1−ジオキシドは、H,P、カウフマン(K
aufmann)他、ベリヒテ(Ber、 )、6.1
499 (1922)により記載されている方法に従い
製造された。 [0065] 実施伝上蓋 (3R5)−3−フェニル−1,2−ベンズイソチアゾ
ール1,1−ジオキシド(3g)の乾燥N、N−ジメチ
ルホルムアミド(15cc)中溶液を、水素化ナトリウ
ム(0,37g、油中80%懸濁液)のN、N−ジメチ
ルホルムアミド(10cc)中熱濁液に滴々添加した。 30分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4
−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(3,2g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液を加
えた。反応混合物を1000℃に1時間加熱し、次に冷
却し、そして水(200cc)およびジクロロメタン(
100cc)の混合物で処理した。有機相を水(2x8
0cc)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルのカラム(0,06−0,2mmの粒径、3cm
の直径、35cmの高さ)上でクロマトグラフィーにか
け、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの(60−
40容量)混合物を用いて溶離して、30cc留分を集
めた。留分13〜24を一緒にし、そして減圧下(2,
7kPa)で濃縮乾固した。残渣を沸騰しているエタノ
ール(20cc)中に溶解させ、そして次に熱い溶液を
フマル酸(0,8g)の水(15cc)中溶液で処理し
た。得られた結晶を濾別し、エタノール(5cc)およ
びエーテル(10cc)で洗浄し、そして乾燥した。1
82℃で融解する(3R3)−2−[3−(4−(4−
フルオロフェニル)1−ピペラジニル)プロピルヨー3
−フェニル−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジ
オキシド(2,6g)が得られた。 [0066] 3−フェニル−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−
ジオキシドは下記の如くして製造できた:N−ターシャ
リーーブチルー2−(α−ヒドロキシ−ベンジル)ベン
ゼンスルホンアミド(Log)を0℃に冷却されている
濃硫酸の溶液(80cc)に加えた。混合物を次に25
℃において1時間撹拌し、そして次に氷水(800cC
)中に注いだ。1時間の撹拌後に、沈澱を濾別し、そし
て次にジクロロメタン(100cc)で吸収しな。有機
相を水(2X 50cc)で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾
固した。118℃で融解する3−フェニル−1,2−ベ
ンズイソチアゾール1,1−ジオキシド(7,1g)が
得られた。 [0067] N−ターシャリー−ブチル−2−(α−ヒドロキシ−ベ
ンジル)ベンゼンスルホンアミドは下記の如くして製造
できた:N−ブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶液
(64cc)を0℃に冷却されているN−ターシャリー
−ブチルベンゼンスルホンアミド(8,5g)の乾燥テ
トラヒドロフラン(100cc)中溶液に加えた。1時
間の撹拌後に、ベンズアルデヒド(6,5cc)の乾燥
テトラヒドロフラン(30cc)中溶液を加え、そして
次に0℃において撹拌を2時間続けた。混合物を2N塩
酸(30cc)で処理し、酢酸エチル(100cc)で
抽出し、有機溶液を水(50cc)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下(2,7kP a)
で濃縮乾固した。固体残渣をイソプロピルエーテル(5
0cc)で洗浄し、濾別し、そして乾燥しな。160℃
で融解するN−ターシャリー−ブチル−2−(α−ヒド
ロキシ−ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(11,7
g)が得られた。 [0068] N−ターシャリー−ブチルベンゼンスルホンアミドは、
J、G、ロンパルジノ(Lombardino)、ザ・
ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(
J、 Org、 Chem、)、36.1843(19
71,)により記載されティる方法に従い製造された。 [0069] 333行がはみ出したため表示できませんでした***
(3R3)−3−フェニル−1,2−ベンズイソチアゾ
ール1,1−ジオキシド(2,45g)の乾燥N、N−
ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液を、水素化ナ
トリウム(0,3g、 ?’1llE中80%懸濁液)
のN、N−ジメチルホルムアミド(5cc)中熱濁液に
滴々添加した。30分間の撹拌後に、1−(3−クロロ
プロピル)−・4−フェニルピペリジン(2,4g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(5cc)中溶液を加え
た。反応混合物を100℃に1時間30分加熱し、次に
冷却し、そして減圧下(0゜1kPa)で濃縮乾固した
。残渣をシリカゲルのカラム(0,06−0,2mmの
粒径、3cmの直径、30cmの高さ)上でクロマトグ
ラフィーにかけ、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの(50−50容量)混合物を用いて溶離して、50
0℃留分を集めた。留分12〜24を一緒にし、そして
減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固した。残渣を沸騰
しているエタノール(10cc)中に溶解させ、そして
次に熱い溶液をフマル酸(0,37g)の水(5cc)
中溶液で処理した。得られた結晶を濾別し、エタノール
(5cc)およびエーテル(10cc)で洗浄し、そし
て乾燥した。191℃で融解する(3R3)−3−フェ
ニル−2−[3−(4−フェニル−1−ピペリジル)プ
ロピル]−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジオ
キシド(1,6g)が得られた。 [00701 ■−(3−クロロプロピル)−4−フェニルピペリジン
は下記の如くして製造できた:4−フェニルピペリジン
(8g)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(20
cc)のアセトニトリル(80cc)中溶液を炭酸カリ
ウム(28g)と共に25℃において24時間撹拌した
。混合物を濾過し、そして次に減圧下(2,7kP a
)で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのカラム(0,0
6−0,2mmの粒径、3cmの直径25cmの高さ)
上でクロマトグラフィーにかけ、そしてシクロヘキサン
および酢酸エチルの(50−50容量)混合物を用いて
溶離して、60cc留分を集めた。留分6〜10を一緒
にし、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。 1−(3−クロロプロピル)−4−フェニルピペリジン
(8g)が油の形状で得られた。 [0071] ルムアミド(20cc)中溶液を、水素化ナトリウム(
0,9g、?In中80%懸濁液)のN、N−ジメチル
ホルムアミド(50cc)中懸濁液に滴々添加しな。1
5分間の撹拌後に、1−(3−クロロプロピル)−4−
(4−フルオロフェニル)ピペラジン(7,2g)のN
、N−ジメチルホルムアミド(20cc)中溶液を加え
た。反応混合物を11.0℃に2時間30分加熱し、次
に冷却し、水(300cc)および酢酸エチル(500
cc)の混合物中に注いだ。有機相を水で洗浄し、ジク
ロロメタン(50cc)で希釈し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下(0,1kP a)で濃縮乾固
した。結晶を濾別し、酢酸エチル(3X 50cc)お
よび次にイソプロピルエーテル(2X 30cc)で洗
浄し、そして乾燥した。酢酸エチル(300cc)から
の再結晶化後ニ、170℃で融解するN[3−(4−(
4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル
]−N=(1−ナフチル)メタンスルホンアミド(4,
84g)が得られた。 [0072] 実施例上空 N−(1−ナフチル)メタンスルホンアミド(6,6g
)の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中
溶液を、水素化ナトリウム(0,9g、油中80%懸濁
液)のN、N−ジメチルホルムアミド(50cc)中懸
濁液に滴々添加した。30分間の撹拌後に、1−(3−
クロロプロピル)−4−フェニル−1,2,3,6−チ
トラヒドロピリジン(7,2g)のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(20cc)中溶液を加えた。 反応混合物を1時間加熱還流し、次に冷却し、水(30
0cc)および酢酸エチル(300cc)の混合物中に
注いだ。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063mm(
7)粒径、4cmの直径、60cmの高さ)上でクロマ
トグラフィーにかけ、そしてジクロロメタンおよびエタ
ノ・−ルの(98−2および96−4容量)混合物を用
いて溶離して、250cc留分を集めた。留分11〜1
5を一緒にし、そして減圧下(2,7kPa)で濃縮乾
固しな。酢酸エチル(80cc)からの再結晶化後に、
162℃で融解するN−[3−(4−フェニル−1,2
,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−
N−(1−ナフチル)メタンスルホンアミド(4,57
g)が得られた。 [0073] 実施側j16− N−フェニルベンゼンスルホンアミド(2,34g)の
乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(10cc)中溶液
を、水素化ナトリウム(0,24g、油中80%懸濁液
)のN、N−ジメチルホルムアミド(50cc)中熱濁
液に滴々添加した。15分間の撹拌後に、1−(3−ク
ロロプロピル)−4−フェニル−1,2,3,6−チト
ラヒドロピリジン(2,34g)のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(2C)cc)中溶液を加えた。反応混合物
を140℃に1時間加熱し、次に冷却し、水(200c
c)および酢酸エチル(200cc)の混合物中に注い
だ。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして減圧下(2,7kP a)で濃縮乾固した。残
渣をシリカゲルのカラム(0,2−0,063mmの粒
径、4cmの直径、40cmの高さ)上でクロマトグラ
フィーにかけ、そしてジクロロメタンで、次いでジクロ
ロメタンおよびエタノールの(98−2および96−4
容量)混合物を用いて溶離して、250cc留分を集め
た。留分5〜9を一緒にし、そして減圧下(2,7kP
a)で濃縮乾固した。イソプロピルエーテル(150
cc)からの再結晶化後に、112℃で融解するN−[
3−(4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒドロピ
リジル)プロピル]−N−フェニルベンゼンスルホンア
ミド(2,4g)が得られた。 [0074] 実施例↓ヱ ベンゾ[c、d]−2−インドール(4,5g)のジメ
チルホルムアミド(25cc)中溶液を、水素化ナトリ
ウム(1,3g、液体パラフィン中50%分散液)およ
びジメチルホルムアミド(10cc)の混合物中に30
分間にわたりアルゴン流下で加えた。反応混合物を10
0℃で30分間撹拌し、そして次に20℃付近の温度に
冷却した。次にジメチルホルムアミド(20cc)中の
1−(3−ブロモプロピル)−4−フェニル−1,2,
3,6−チトラヒドロピリジン(9,3g)を10分間
にわたり加えた。反応混合物を還流下で2時間撹拌し、
そして次に20℃付近の温度に冷却した。残存油を40
℃において減圧下(20mmHg ; 2.7 k P
a)で濃縮乾固し、そして次にシリカカラム上でアル
ゴン流下で中程度の圧力(0,5−1,5バール)にお
いて溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。N−[3−(4−フェニ
ル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジル)プロピル
1ベンゾ[c、d]−2−インドール(7,4g)が黄
色油の形状で得られた(シュウ酸水素塩、融点: 13
8℃)。 [0075] 1−(3−ブロモプロピル)−4−フェニル−1,2,
3,6−チトラヒドロピリジンは下記の如くして製造で
きた:三臭化燐(2,7cc)をトルエン(100cc
)中の1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−フェニル
−1,2,3,6−チトラヒドロピリジン(8,7g)
中に加えた。混合物を2時間にわたり加熱還流し、そし
て次に20℃付近の温度に冷却した。生成した沈澱を焼
結ガラス上で濾別し、そして次にジクロロメタン(25
0cc)および蒸留水(150cc)で吸収した。有機
相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し
、そして40℃において減圧下(20mmHg : 2
.7 kP a)で濃縮乾固した。1−(3−ブロモプ
ロピル)−4−フェニル−1,2,3,6−チトラヒド
ロピリジン(14g)が臭化水素酸塩の形状で得られ(
融点:185℃)、それを次の合成において粗製状態で
使用した。 [0076] 1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−フェニル−1,
2,3,6−チトラヒドロピリジンは下記の如くして製
造できな:3−ブロモプロパツール(25cc)、トリ
エチルアミン(73,4cc)および4−フェニル−1
,2,3,6−チトラヒドロピリジン塩酸塩(51,5
g)をトルエン(700cc)中で16時間にわたり加
熱沸騰させた。混合物を次に20℃付近の温度に冷却し
、そして次に40℃において減圧下(20mmHg:
2.7kPa)で濃縮乾固した。1−(3−4ニトロキ
シプロビル)−4−フェニル−1,2,3,6−チトラ
ヒドロピリジン(42g)が濃色油の形状で得られ、そ
れは結晶化しく融点く40℃)、それを次の合成におい
て粗製状態で使用した。 [0077] 本発明は、式(I)の化合物またはそれの薬学的に許容
可能な塩および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を
含んでいる薬学的組成物も提供するものである。そのよ
うな組成物はさらに、生理学的に不活性であっても、ま
たは活性であつ経口的に、直腸にまたは局所的に投与す
ることができる。 [0078] 経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
(ゼラチンカプセル、カシュー)または粒剤を使用でき
る。これらの組成物中では、本発明に従う活性物質がア
ルゴン流下で1種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セ
ルロース、庶糖、乳糖またはシリカ、と混合されている
。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステア
リン酸マグネシウムもしくは滑石の如き1種以上の潤滑
剤、着色剤、コーティング(コーティング錠剤)または
ワニス、を含有することもできる[0079] 例えば水、エタノール、グリセロール、植物性油類また
は液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有している薬
学的に許容可能な溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよ
びエリキシルを、経口的投与用の液体組成物として使用
できる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば
湿潤用生成物、甘味剤、濃化剤、香料または安定剤、を
含有することもできる。 [0080] 非経口的投与用殺菌性組成物は好適には、水性もしくは
非水性の、溶液、懸濁液または乳化液であることができ
る。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物性油類、特にオリーブ油、注射用有機エステル
類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶
媒を溶媒または担体として使用することができる。これ
らの組成物は、補助薬、特に湿潤剤、等張溶液生成剤、
乳化剤、分散剤および安定剤、を含有することもできる
。殺菌は種々の方法で、例えば殺菌濾過により、組成物
中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱に
より、実施できる。それらは殺菌性固体組成物の形状で
製造することもでき、それを使用時に殺菌水または他の
殺菌用注射媒体中に溶解させることができる。 [0081] 直腸投与用の組成物は坐薬または直腸カプセルであり、
それらは活性成分の他に、例えばココアバター、半合成
グリセリド類またはポリエチレングリコール類の如き賦
形薬も含有している。 [0082] 局所的投与用の組成物は、例えばクリーム、ポマード、
ローション、点眼ローション、口腔洗浄液、真流下剤ま
たはエーロゾルであることができる。 [0083] 人間の治療においては、本発明に従う化合物はセロトニ
ンが関与する疾病の治療に、特に中枢神経系、心臓脈管
系の疾病および1腸障害の治療に、特に有用である。特
に、それらは不安症、睡眠障害、欝病、精神病、特に精
神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧症および尊麻疹の治療
用に、沈痛薬として、並びに血小板凝固抑制剤として、
有用である。 [0084] 投与量は希望する治療効果、治療期間および使用する投
与方法に依存しておりそれらは一般的に経口的投与では
1日当たり成人の場合には10〜300mgであり、単
位投与量は5〜150mgの範囲である。 [0085] 一般的に、治療しようとする個人に関する年令、体重お
よび他の全ての因子の関数として、適当な投与量を医師
が決めるであろう。 [0086] 下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。 [0087] 実施例穴 一般的技術により、50mgの活性物質を含有している
下記の組成を有するゼラチンカプセルを製造した: 1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−1−ピリジル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(
LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2
−i j] −キノリン2,2−ジオキサイド
50mgセルロース
18mg乳糖
55mgコロ
イド状シリカ
1mgナトリウムカルボキシメチル澱粉
10mg滑石
10mgステアリン酸マグネシ
ウム 1mg。 [0088] 実施例旦 50mg投与量の活性物質を含有している一般的組成を
有する錠剤を一般的技術に従い製造した: 1.3−ビス[3−(4−フェニル−1,2,3,6−
テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−LH,3H
−ナフト[1,8−c d] −1,、2,6−チアジ
アジ:/2.2−ジオキシド
50mg乳糖
104mgセルロース
40mgポ
リヴイドン
10mgナトリウムカルボキシメチル澱粉
22mg滑石
10mgステアリン酸マグ
ネシウム 2mgコロイ
ド状シリカ
2mgヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、
1個のコーティング錠剤を245酸化チタンの(71
−3,5−24,5)混合物 mgに仕上げるのに充分
な量。 [0089] 実施桝q 10mgの活性生成物を含有している下記の組成を有す
る注射溶液を製造した:1−[3−(4−フルオロフェ
ニル)ピペラジニル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(
I H,4H)−1,2,5−チアジアゾロ−[4,3
,2−i j]キノリン2,2−ジオキサイド
10■安息香
酸 80
mgベンジルアルコール
0.06cc安息香酸ナトリウム
80mg95%エタノール
0.4cc水
酸化ナトリウム
24mgプロピレングリコール
1.6cc水充分な量。
4ccにするのに充分な量。 [0090] 本出願の実施例中で同定されている化合物に関する薬学
的/毒物学的データは下記の如くである: 実施例 ■C3o(ケタンセリン) L
D 5゜nM 口的摂 ハツ
カネズミ1 0、5 30
0mg/kgテ非毒性2 0.8
43 0.5
//4 1.7
/152.54 6 7 //7
10 //8
8 〃9
5 //10
1.2 //10
8 //115
り 12 1 100−3
00mg/kg134 り 14 5、5 300mg
/kgで非毒性15 5
//16 10
100mg/に、gで非毒性17 9、
8 >300mg/kg本発明の
主なる特徴および態様は以下のとおりである。 [0091] 14式(I): (I) [式中、 R1は4−位置で(a) 未置換のフェニル基、(b)
ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシルもしくはア
ルコキシ基により置換されたフェニル基、 (C)未置
換の3−インドリル基、(d)窒素原子上でアルキルも
しくはアルキルカルボニル基によりおよび/または5−
位置で塩素もしくは弗素原子により置換された3−イン
ドリル基、または(e)3−(5−ヒドロキシインドリ
ル)基により置換された1、 2.3.6−テトラヒド
ロ−1−ピリジル基であるか、或いはR1は4−位置で
(a)未置換のフェニル基、(b)アルコキシ、アルキ
ル、ヒドロキシル、ニトロもしくはアミン基またはハロ
ゲン原子により置換されたフェニル基、 (c)1,2
−ベンズイソチアシリ−3−イル基、(d)1.2−ベ
ンズイソオキサシリ−3−イル基、または(e)2−ピ
リジル基により置換されな1−ピペラジニル基であるか
、或いは R1は4−位置で(a)未置換のフェニル基、(b)ハ
ロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアル
コキシ基により置換されたフェニル基、(c)2個の、
未置換フェニル基、(d)ビス(4−フルオロフェニル
)メチレン基、(e)4−フルオロベンゾイル基、(f
)2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル基(g)3−
位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイル基により
置換された2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル基、
(h)ヒドロキシル基および未置換のまたはアルキル、
アルコキシもしくはヒドロキシル基またはハロゲン原子
により置換されたフェニル基、(i)未置換の3−イン
ドリル基、(j)窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
ルカルボニル基によりおよび/または5−位置で塩素も
しくは弗素原子により置換された3−インドリル基、ま
たは(k)3−(5−ヒドロキシインドリル)基により
置換されたピペリジノ基であり、Rは基502R4を示
し、ここでR4はアルキルまたはフェニル基を示し、R
3はフェニルまたはナフチル基を示すか、或いは[00
92】
【化7】
[0093]
から選択される環を形成し、
ここでR5はアルキル基または−(CH2)n−R1を
示し、ここでR1は前記で定義されている如くであり、
そして nは2.3または4であり、 上記のアルキル基および部分は1−4個の炭素原子を含
有している]の化合物またはそれの酸付加塩。 [0094] 2、R1が4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−1−ピリジル、4−フェニルピペリジノ、4.−(
4−フルオロベンゾイル)ピペリジルまたは4−フェニ
ル−1−ピペラジニル基であり、ここでフェニル環は未
置換であるがまたはハロゲン原子もしくはヒドロキシル
基により置換されている上記1の化合物、或いはそれの
酸付加塩。 [0095] 3.基RおよびR3がそれらが結合している窒素原子と
一緒になって式:%式%]
示し、ここでR1は前記で定義されている如くであり、
そして nは2.3または4であり、 上記のアルキル基および部分は1−4個の炭素原子を含
有している]の化合物またはそれの酸付加塩。 [0094] 2、R1が4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−1−ピリジル、4−フェニルピペリジノ、4.−(
4−フルオロベンゾイル)ピペリジルまたは4−フェニ
ル−1−ピペラジニル基であり、ここでフェニル環は未
置換であるがまたはハロゲン原子もしくはヒドロキシル
基により置換されている上記1の化合物、或いはそれの
酸付加塩。 [0095] 3.基RおよびR3がそれらが結合している窒素原子と
一緒になって式:%式%]
【8】
]
の基を形成している上記1または2の化合物、或いはそ
れの酸付加塩。 [0098] 4.1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−5,6−ジヒド
ロ(LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3
,2−i]コキノリン2,2−ジオキシド、 1−[3−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニ
ル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1
,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i j]キノリ
ン2,2−ジオキシド、 1−[3−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジ
ニル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(L H,4H)
−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i j]キ
ノリン2,2−ジオキシド、 (3R5)−2−[3−(4−(4−フルオロフェニル
)−1−ピペラジニル)プロピルヨー3−フェニル−1
,2−ベンズイソチアゾール1,14−ジオキシドであ
る、上記3の化合物又は前記化合物の酸付加物。 [0099] 5、(a)Rが4−アミノフェニル−1−ピペラジニル
以外である場合には、式(II): [式中、 RおよびR3は上記1で定義されている如くである]の
化合物を、式(III): Hal−(CH2) n−R1(I I I )「式中
、 Halはハロゲン原子を示し、nは上記1で定義されて
いる如くであり、そしてR1は前記で定義されている如
くである]のハロゲン化された化合物と反応させるか、
(b)R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニル以
外である場合には、式(V’I): の化合物を、式(IV): R1 (IV) [式中、 Rは前記で定義されている如くであり、R2、R3およ
びnは上記1で定義されている如くであり、そしてHa
lはハロゲン原子を示す]の化合物と反応させるか、或
いは (C)R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニルで
ある場合には、R1が4−二トロフェニル−1−ピペラ
ジニルである式(I)の化合物を還元し、そして、希望
により、このようにして得られた生成物を酸付加塩に転
化させることからなる、式(I)の化合物またはそれの
酸付加塩の製造方法。 [01001
れの酸付加塩。 [0098] 4.1−[3−(4−フェニル−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−5,6−ジヒド
ロ(LH,4H)−1,2,5−チアジアゾロ[4,3
,2−i]コキノリン2,2−ジオキシド、 1−[3−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニ
ル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(LH,4H)−1
,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i j]キノリ
ン2,2−ジオキシド、 1−[3−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジ
ニル)プロピル]−5,6−ジヒドロ(L H,4H)
−1,2,5−チアジアゾロ[4,3,2−i j]キ
ノリン2,2−ジオキシド、 (3R5)−2−[3−(4−(4−フルオロフェニル
)−1−ピペラジニル)プロピルヨー3−フェニル−1
,2−ベンズイソチアゾール1,14−ジオキシドであ
る、上記3の化合物又は前記化合物の酸付加物。 [0099] 5、(a)Rが4−アミノフェニル−1−ピペラジニル
以外である場合には、式(II): [式中、 RおよびR3は上記1で定義されている如くである]の
化合物を、式(III): Hal−(CH2) n−R1(I I I )「式中
、 Halはハロゲン原子を示し、nは上記1で定義されて
いる如くであり、そしてR1は前記で定義されている如
くである]のハロゲン化された化合物と反応させるか、
(b)R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニル以
外である場合には、式(V’I): の化合物を、式(IV): R1 (IV) [式中、 Rは前記で定義されている如くであり、R2、R3およ
びnは上記1で定義されている如くであり、そしてHa
lはハロゲン原子を示す]の化合物と反応させるか、或
いは (C)R1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニルで
ある場合には、R1が4−二トロフェニル−1−ピペラ
ジニルである式(I)の化合物を還元し、そして、希望
により、このようにして得られた生成物を酸付加塩に転
化させることからなる、式(I)の化合物またはそれの
酸付加塩の製造方法。 [01001
Claims (3)
- 【請求項1】式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R_1は4−位置で(a)未置換のフェニル基、(b)
ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシルもしくはア
ルコキシ基により置換されたフェニル基、(c)未置換
の3−インドリル基、(d)窒素原子上でアルキルもし
くはアルキルカルボニル基によりおよび/または5−位
置で塩素もしくは弗素原子により置換された3−インド
リル基、または(e)3−(5−ヒドロキシインドリル
)基により置換された1,2,3,6−テトラヒドロ−
1−ピリジル基であるか、或いはR_1は4−位置で(
a)未置換のフェニル基、(b)アルコキシ、アルキル
、ヒドロキシル、ニトロもしくはアミノ基またはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、(c)1,2−ベ
ンズイソチアゾリ−3−イル基、(d)1,2−ベンズ
イソオキサゾリ−3−イル基、または(e)2−ピリジ
ル基により置換された1−ピペラジニル基であるか、或
いは R_1は4−位置で(a)未置換のフェニル基、(b)
ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはア
ルコキシ基により置換されたフェニル基、(c)2個の
、未置換フェニル基、(d)ビス(4−フルオロフェニ
ル)メチレン基、(e)4−フルオロベンゾイル基、(
f)2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル基(g)3
−位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイル基によ
り置換された2−オキソ−1ベンズイミダゾリニル基、
(h)ヒドロキシル基および未置換のまたはアルキル、
アルコキシもしくはヒドロキシル基またはハロゲン原子
により置換されたフェニル基、(i)未置換の3−イン
ドリル基、(j)窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
ルカルボニル基によりおよび/または5−位置で塩素も
しくは弗素原子により置換された3−インドリル基、ま
たは(k)3−(5−ヒドロキシインドリル)基により
置換されたピペリジノ基であり、R_2は基SO_2R
_4を示し、ここでR_4はアルキルまたはフェニル基
を示し、R_3はフェニルまたはナフチル基を示すか、
或いはR_2およびR_3がそれらが結合している窒素
原子と一緒になって式:【化1】 ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される環を形成し、 ここでR_5はアルキル基または−(CH_2)n−R
_1を示し、ここでR_1は前記で定義されている如く
であり、そして nは2、3または4であり、 上記のアルキル基および部分は1−4個の炭素原子を含
有している]の化合物またはそれの酸付加塩。 - 【請求項2】(a)R_1が4−アミノフェニル−1−
ピペラジニル以外である場合には、 式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、 R_2およびR_3は請求項1で定義されている如くで
ある]の化合物を、式(III): Hal−(CH_2)n−R_1(III) [式中、 Halはハロゲン原子を示し、nは請求項1で定義され
ている如くであり、そしてR_1は前記で定義されてい
る如くである]のハロゲン化された化合物と反応させる
か、(b)R_1が4−アミノフェニル−1−ピペラジ
ニル以外である場合には、式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) の化合物を、式(IV): HR_1(IV) [式中、 R_1は前記で定義されている如くであり、R_2、R
_3およびnは請求項1で定義されている如くであり、
そしてHalはハロゲン原子を示す]の化合物と反応さ
せるか、或いは (c)R_1が4−アミノフェニル−1−ピペラジニル
である場合には、R_1が4−ニトロフェニル−1−ピ
ペラジニルである式( I )の化合物を還元し、そして
、希望により、このようにして得られた生成物を酸付加
塩に転化させることからなる、式( I )の化合物また
はそれの酸付加塩の製造方法。 - 【請求項3】請求項1で定義されている式( I )の化
合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩および薬
学的に許容可能な担体または希釈剤からなる、薬学的組
成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR898916459A FR2655652B1 (fr) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
FR8916459 | 1989-12-13 | ||
FR9006943 | 1990-06-05 | ||
FR9006943A FR2662696A2 (fr) | 1989-12-13 | 1990-06-05 | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03255063A true JPH03255063A (ja) | 1991-11-13 |
Family
ID=26227724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2410112A Pending JPH03255063A (ja) | 1989-12-13 | 1990-12-13 | セロトニン拮抗剤、それらの製造およびそれらを含有する薬学的組成物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5130313A (ja) |
EP (1) | EP0433149B1 (ja) |
JP (1) | JPH03255063A (ja) |
KR (1) | KR910011816A (ja) |
AT (1) | ATE101612T1 (ja) |
AU (1) | AU643241B2 (ja) |
CA (1) | CA2032104A1 (ja) |
DE (1) | DE69006699T2 (ja) |
DK (1) | DK0433149T3 (ja) |
ES (1) | ES2062465T3 (ja) |
FI (1) | FI906108A (ja) |
FR (1) | FR2662696A2 (ja) |
HU (1) | HU209301B (ja) |
IE (1) | IE904487A1 (ja) |
IL (1) | IL96617A0 (ja) |
NO (1) | NO905368L (ja) |
NZ (1) | NZ236436A (ja) |
PT (1) | PT96197A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995018117A1 (fr) * | 1993-12-24 | 1995-07-06 | Suntory Limited | Derive de benzothiazine |
US5874429A (en) * | 1993-12-24 | 1999-02-23 | Suntory Limited | Benzothiazine derivative |
US6001827A (en) * | 1993-12-24 | 1999-12-14 | Suntory Limited | Benzothiazine derivative |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5057513A (en) * | 1989-05-25 | 1991-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro-thiazepine derivatives useful as paf antagonists |
HU226529B1 (en) * | 1990-05-31 | 2009-03-30 | Pfizer | Process for preparing substituted piperidines |
FR2675802B1 (fr) * | 1991-04-26 | 1993-12-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant. |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5565479A (en) * | 1992-09-14 | 1996-10-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed thiazole derivative, production process thereof and pharmaceutical composition thereof |
JPH0912562A (ja) * | 1995-06-22 | 1997-01-14 | Suntory Ltd | 置換ベンゾチアジン誘導体 |
US5728835A (en) * | 1993-12-27 | 1998-03-17 | Toa Eiyo, Ltd. | Substituted cyclic amine compound, production process thereof and pharmaceutical composition for circulatory organ use containing the same |
GB9416571D0 (en) * | 1994-08-16 | 1994-10-12 | Battelle Memorial Institute | Novel alkylamino derivatives as sigma 2 selective ligands |
JPH0967367A (ja) * | 1995-06-23 | 1997-03-11 | Suntory Ltd | チオピラン誘導体 |
JP4076234B2 (ja) * | 1996-06-28 | 2008-04-16 | 明治製菓株式会社 | テトラヒドロベンズインドール化合物 |
BR9714432A (pt) * | 1996-12-23 | 2000-05-02 | Hoeschst Marion Roussel Inc | Derivados de 3-aril-2-(1-substituìdo-4-piperidinil)-1(1-di(oxo-3h-bezo [d]-isoatiazol, sua preparação e seu uso como moduladores de função neurotransmissora |
GB9700895D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
EP0897921A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-02-24 | Eli Lilly And Company Limited | Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands |
DE19746612A1 (de) * | 1997-10-22 | 1999-04-29 | Basf Ag | 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
US6960579B1 (en) * | 1998-05-19 | 2005-11-01 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders |
AU4710999A (en) * | 1998-06-25 | 2000-01-10 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
GB9903784D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3303189A (en) * | 1965-03-11 | 1967-02-07 | Smith Kline French Lab | 2, 1-benzothiazine-2, 2-dioxides |
US4110449A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted benzisothiazol-3-ones |
FR2459235A1 (fr) * | 1979-06-14 | 1981-01-09 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
JP2556722B2 (ja) * | 1988-02-18 | 1996-11-20 | 興和株式会社 | 新規なスルホンアミド化合物 |
FR2628425B1 (fr) * | 1988-03-08 | 1992-04-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
IL90858A (en) * | 1988-07-07 | 1994-08-26 | Rhone Poulenc Sante | History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them |
EP0429341A3 (en) * | 1989-11-20 | 1991-11-13 | Rhone-Poulenc Sante | Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them |
-
1990
- 1990-06-05 FR FR9006943A patent/FR2662696A2/fr active Pending
- 1990-12-10 DK DK90403502.9T patent/DK0433149T3/da active
- 1990-12-10 EP EP90403502A patent/EP0433149B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 IL IL96617A patent/IL96617A0/xx unknown
- 1990-12-10 ES ES90403502T patent/ES2062465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 DE DE69006699T patent/DE69006699T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-10 AT AT90403502T patent/ATE101612T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 CA CA002032104A patent/CA2032104A1/fr not_active Abandoned
- 1990-12-12 IE IE448790A patent/IE904487A1/en unknown
- 1990-12-12 AU AU67981/90A patent/AU643241B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-12 HU HU908242A patent/HU209301B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 NO NO90905368A patent/NO905368L/no unknown
- 1990-12-12 FI FI906108A patent/FI906108A/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-12-12 KR KR1019900020402A patent/KR910011816A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-12 NZ NZ236436A patent/NZ236436A/en unknown
- 1990-12-13 PT PT96197A patent/PT96197A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-13 JP JP2410112A patent/JPH03255063A/ja active Pending
- 1990-12-13 US US07/627,101 patent/US5130313A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995018117A1 (fr) * | 1993-12-24 | 1995-07-06 | Suntory Limited | Derive de benzothiazine |
US5874429A (en) * | 1993-12-24 | 1999-02-23 | Suntory Limited | Benzothiazine derivative |
US6001827A (en) * | 1993-12-24 | 1999-12-14 | Suntory Limited | Benzothiazine derivative |
US6316442B1 (en) | 1993-12-24 | 2001-11-13 | Suntory Limited | Benzothiazine derivative |
US6664251B2 (en) | 1993-12-24 | 2003-12-16 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Benzothiazine derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU209301B (en) | 1994-04-28 |
ES2062465T3 (es) | 1994-12-16 |
CA2032104A1 (fr) | 1991-06-14 |
KR910011816A (ko) | 1991-08-07 |
ATE101612T1 (de) | 1994-03-15 |
HU908242D0 (en) | 1991-06-28 |
FI906108A0 (fi) | 1990-12-12 |
NO905368L (no) | 1991-06-14 |
DK0433149T3 (da) | 1994-03-14 |
DE69006699T2 (de) | 1994-06-09 |
EP0433149A2 (fr) | 1991-06-19 |
EP0433149B1 (fr) | 1994-02-16 |
HUT56566A (en) | 1991-09-30 |
IE904487A1 (en) | 1991-06-19 |
FI906108A (fi) | 1991-06-14 |
AU643241B2 (en) | 1993-11-11 |
NZ236436A (en) | 1993-03-26 |
NO905368D0 (no) | 1990-12-12 |
AU6798190A (en) | 1991-06-20 |
US5130313A (en) | 1992-07-14 |
DE69006699D1 (de) | 1994-03-24 |
PT96197A (pt) | 1991-09-30 |
FR2662696A2 (fr) | 1991-12-06 |
EP0433149A3 (en) | 1992-03-18 |
IL96617A0 (en) | 1991-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH03255063A (ja) | セロトニン拮抗剤、それらの製造およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
JP3531169B2 (ja) | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 | |
US6087368A (en) | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
JP4169368B2 (ja) | 脈管形成阻害性ピリダジンアミン | |
US20040138230A1 (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
JP2852659B2 (ja) | ピペラジン誘導体およびその塩 | |
US5036075A (en) | Derivatives of (AZA) naphthalensultam, their preparation and compositions containing them | |
US20040082575A1 (en) | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors | |
IE904165A1 (en) | Heterocyclic derivatives, their preparation and medicinal¹products containing them | |
JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
JP3018619B2 (ja) | 6,7−ジヒドロ−3−フェニル−1,2−ベンズイソオキサゾール−4(5h)−オンおよびオール、その製法およびそれを含有する医薬 | |
EP0557289B1 (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
JP2779216B2 (ja) | 抗精神病性を有する3―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体 | |
US5563144A (en) | Antiserotonins, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3012338B2 (ja) | アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体 | |
JPH0733744A (ja) | インダゾール誘導体およびその塩 | |
EP0755930A1 (en) | Benzoxazepine derivatives, salts thereof, and drugs containing the same | |
JP2986184B2 (ja) | 二環性トリアゾール誘導体 | |
IL149830A (en) | History of dimethylamino (ethylidene) thioamide, the process for their preparation and their use in the preparation of vascular formation inhibitors | |
JP2994702B2 (ja) | 縮合トリアゾール誘導体 | |
JPH04275289A (ja) | ピペリジノアルキルベンゾオキサジンおよびピペリジノアルキルベンゾチアジン化合物、その製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症性および抗アレルギ性医薬品 | |
WO1986006070A1 (en) | 1,4-benzothiazine derivatives | |
WO1986003200A1 (en) | 1,4-benzothiazine derivatives |