JP4169368B2 - 脈管形成阻害性ピリダジンアミン - Google Patents
脈管形成阻害性ピリダジンアミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4169368B2 JP4169368B2 JP52465697A JP52465697A JP4169368B2 JP 4169368 B2 JP4169368 B2 JP 4169368B2 JP 52465697 A JP52465697 A JP 52465697A JP 52465697 A JP52465697 A JP 52465697A JP 4169368 B2 JP4169368 B2 JP 4169368B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- compounds
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CC(C*(C)CN)*=CN(C)C* Chemical compound CC(C*(C)CN)*=CN(C)C* 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
脈管形成、すなわち内皮細胞による新しい血管の形成は多様な生理学的及び病態生理学的過程において重要な役割を果している。血管供給の発達は正常な組織の成長、成熟及び維持のために必須である。それは傷の治癒にも必要である。しかし脈管形成は充実性腫瘍の成長及び転移にも重大であり、多様な他の病理学的状態、例えば血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、乾癬及び慢性関節リウマチに含まれる。これらの病理学的状態は増加した脈管形成を特徴とし、その間に通常は静止性の(quiescent)内皮細胞が活性化された状態となり、細胞外マトリックス障壁を分解し、増殖し、移動して新しい血管を形成する。これらの脈管形成依存性障害を抑制するために、脈管形成阻害性を有する化合物は非常に有用である。
脈管静止剤(angiostatics)、脈管−阻害剤(angio−inhibitors)又は脈管形成拮抗薬とも呼ばれる脈管形成を阻害するいくつかの化合物が当該技術分野において開示されている。例えばヒドロコルチゾンは周知の脈管形成阻害剤である(Folkman et al.,Science 230:1375,1985,“A new class of Steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or a heparin fragment”;Folkman et al.,Science 221:719,1983,“Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone”)。
1991年7月3日発行のEP−0,435,381−A1に、抗ピコルナウィルス活性(antipicornavira/activity)を有するピリダジンアミンが記載されている。本発明の化合物は、それが必ずチアジアゾリル部分で置換されていること及び特に予期に反してこれらの化合物が脈管形成阻害性を有することにより上記のピリダジンアミンと異なる。
本発明は式
[式中、
XはCH又はNであり;mは2又は3であり、nは1、2又は3であり;ここで
1つの二重結合を含有することもできる
部分のCH2基の1つもしくは2つのC−原子はC1-6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ又はC1-6アルキルオキシで置換されていることができ;
ならびに/又は該CH2基の2つのC−原子はC2-4アルカンジイルで架橋されていることができ;
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、Ar、ArNH−、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシメチル又はベンジルオキシメチルであり;
R2及びR3は水素であるか、あるいは一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の2価の基を形成することができ;
XがCHを示す場合、Lは基L1、L2又はL3であり;あるいは
XがNを示す場合、Lは基L2又はL3であり;
L1はAr−C1-6アルキルオキシ、Ar−オキシ、Ar−チオ、Ar−カルボニルアミノ、ジ−Ar−メチルオキシ−、N−Ar−ピペラジニル、N−Ar−ホモピペラジニル、2−ベンズイミダゾリノニル、Ar−NR4−、Ar−Alk−NR4−、Ar−NR4−Alk−NR5−又はHet−NR4−であり;
L2はAr、Ar−カルボニル、Ar−CH=CH−CH2−、ナフタレニル又はHetであり;
L3はAr、Ar−オキシ又はAr−チオから選ばれる1つもしくは2つの基で置換され、さらに場合によりシアノ又はヒドロキシで置換されていることができるC1-6アルキル;2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル;2,2−ジメチル−1H−2,3−ジヒドロインデニル;Ar−ピペリジニル又はAr−NR4−Alk−であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルから選ばれ;
それぞれのArは独立してフェニル;ハロ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、トリハロメチル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル又はヒドロキシからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;C1-6アルキルで置換されたオキサジアゾールで置換されたフェニルから独立して選ばれ;
Hetは単環式又は2環式複素環であり;単環式複素環はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり;2環式複素環はインドリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル及びチオクロマニルであり;それぞれの単環式及び2環式複素環は場合により炭素原子上においてハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ又はトリハロメチルからそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基により置換されていることができ;
AlkはC1-6アルカンジイルである]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体に関する。
Hetの定義における複素環は炭素原子により分子の残りに結合しているのが好ましい。2−ベンズイミダゾリノニルは窒素原子により分子の残りに結合しているのが好ましい。
N−Ar−ピペラジニル及びN−Ar−ホモピペラジニルにおいて、Ar基はピペラジニル又はホモピペラジニル部分の窒素原子上に位置する。
前記の定義及び下記で用いる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含し;C1-4アルキルは炭素数が1〜4の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなどを定義し;C1-6アルキルはC1-4アルキル及び炭素数が5〜6のその高級同族体、例えばペンチル、2−メチルブチル、ヘキシル、2−メチルペンチルなどを含むことを意味し;C2-4アルカンジイルは炭素数が2〜4の2価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイルなどを定義し;C1-6アルカンジイルは炭素数が1〜6の2価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイルなどを定義する。C3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
部分の例は、
である。
上記で言及された製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式(I)の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むものとされる。該塩は塩基の形態の式(I)の化合物を適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸などの酸;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸で処理することにより簡単に得ることができる。
逆に該塩の形態を適した塩基で処理することにより遊離の塩基の形態に転換することができる。
上記で用いられた付加塩という用語は式(I)の化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式(I)の化合物が有し得るすべての可能な異性体及び立体配座形態を定義する。他に言及又は指示されなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物、さらに特定的にはラセミ混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジステレオマー及び/又はエナンチオマーを含有する。さらに特定的には、ステレオジェン中心はR−もしくはS−立体配置を有することができ;2価環状飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。2つのステレオジェン中心を有する化合物の場合、Chemical Abstracts rules(Chemical Substance Name Selection Manual(CA),1982 Rdition,Vol.III,Chapter 20)に従って相対的立体記号(relative stereodescriptors)R*及びS*が用いられる。純粋な形態又はその混合物としての両方の式(I)の化合物のすべての立体化学的異性体は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式(I)の化合物のN−オキシド形態は1つか又は数個の窒素原子がいわゆるN−オキシドに酸化(oxidized)されている式(I)の化合物、特にピペリジン−、ピペラジン又はピリダジニル−窒素の1つ又はそれ以上がN−酸化されているN−オキシドを含むものとする。
下記において用いられる場合は常に、「式(I)の化合物」という用語はそのN−オキシド形態、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及びその立体化学的異性体を含むものとする。
化合物の興味深い群は、XがCH又はNであり、
部分のCH2基が非置換である式(I)の化合物から成る。
興味深い化合物の別の群は、R1がC1-6アルキルであり、XがCHであり、mが2であり、nが2である式(I)の化合物から成る。
興味深い化合物のさらに別の群は、R1がC1-6アルキルであり、XがNであり、mが2であり、nが2である式(I)の化合物から成る。
化合物の特別な群は、R1が水素又はジ(C1-6アルキル)アミノである式(I)の化合物である。
好ましい化合物は、R1がメチルであり、R2及びR3が水素であり、XがCH又はNであり、LがAr−ピペリジニルあるいはハロ又はトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換で置換されたフェニルである式(I)の化合物である。
より特別な化合物は、R1が水素又はジ(C1-6アルキル)アミノであり、R2及びR3が水素であり、XがCH又はNであり、mが2であり、nが2である式(I)の化合物である。
最も好ましいのは:
3−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリダジン又は
3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]ピリダジン、
3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペリジニル]ピリダジン、
3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−1−ピペリジニル]ピリダジン、
3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]ピリダジン、
1−[6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−3−ピリダジニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン及び
N,N−ジメチル−5−[6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−3−ピリダジニル]−1,2,4−チアジアゾール−3−アミンならびにその製薬学的に許容され得る酸付加塩、立体異性体又はN−オキシドである。
本発明の化合物は、−般に当該技術分野において既知のN−アルキル化法に従って、式(II)のピリダジンを式(III)のアミンと反応させることにより製造することができる。
前記及び下記の反応式において、Wは適した反応性脱離基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを示すか、あるいはいくつかの場合にはWはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性脱離基であることもできる。該反応は当該技術分野において既知の方法に従って、例えば反応物の両方を一緒に反応に不活性な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好ましくは塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で撹拌し、加熱することにより行われる。別の場合、当該技術分野において既知の相間移動触媒反応の条件を適用することにより該N−アルキル化反応を行うことができる。該条件は反応物を適した塩基と共に、場合により例えば無酸素アルゴンもしくは窒素ガスなどの不活性雰囲気下において、適した相間移動触媒、例えばトリアルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハロゲン化物、水酸化物などの触媒の存在下で撹拌することを含む。いくらか高められた温度が反応の速度を増すために適していることがあり得る。
XがNであり、そしてLがL3である式(I)の化合物は式(I−a)により示され、(II)及び(III)から出発する(I)の製造に関して前記で記載されたと類似の方法に従い、式(IV)の置換ピペラジンを式(V)の中間体を用いてN−アルキル化することによっても製造することができる。
式(I−a)の化合物は、当該技術分野において既知の還元的N−アルキル化法に従い、式(IV)の置換ピペラジンを式(VI)のケトン又はアルデヒドを用いて還元的にN−アルキル化することによっても製造することができ、ここでO=L3’は2つのジェミナル水素原子が酸素により置き換えられている式H−L3の誘導体を示す。
該還元的N−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン又はその混合物中でならびに還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化物の存在下で行うことができる。適した触媒、例えば木炭担持パラジウム又は木炭担持白金と組み合わされた水素を還元剤として用いるのも簡便であり得る。還元剤として水素を用いる場合、例えばアルミニウムtert−ブトキシドなどの脱水剤を反応混合物に加えるのが有利であり得る。反応物及び反応生成物中のある種の官能基が望ましくなくさらに水素化されるのを防ぐために、適した触媒毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利であり得る。撹拌及び任意の高められた温度及び/又は圧力は反応の速度を増すことができる。
LがAr−O−C1-6アルキル−である式(I)の化合物は式(I−b)により示され、例えばMitsunobu反応(Synthesis,1,1981)を用いることにより式(VIII)のフェノール及び式(VII)の中間体を縮合させることによっても製造することができる。
さらに、式(I−b)の化合物は、当該技術分野において既知のO−アルキル化反応に従い、式(VIII)のフェノールを式(IX)のピリダジナミン誘導体を用いてアルキル化することによっても製造することができる。
該O−アルキル化反応は場合により反応に不活性な溶媒、例えば水;芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど;C1-6アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど;ケトン、例えば2−プロパノン、4−メチル−2−ペンタノンなど;エステル、例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなど;エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど;双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど;あるいはそのような溶媒の混合物中で反応物を混合することにより簡単に行うことができる。場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどあるいは有機塩基、例えば第3アミン、例えばN,N−ジエチルエタナミン、N−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパナミンなどの添加を用い、反応の経過中に生成する酸を取り上げることができる。さらに、式(VIII)のフェノールを最初に適したその塩の形態、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属塩に、(VIII)を上記で限定された適した塩基と反応させることにより転換し、続いて式(IX)のアルキル化剤との反応に該塩の形態を用いるのが有利であり得る。撹拌及びいくらか高められた温度は反応の速度を増すことができ;さらに特定的には反応を反応混合物の還流温度で行うことができる。さらに、該アルキル化反応を不活性雰囲気下、例えば無酸素アルゴン又は窒素ガス下で行うのが有利であり得る。別の場合、当該技術分野において既知の上記の相間移動触媒反応の条件を適用することにより該O−アルキル化反応を行うことができる。
XがCHであり、そしてLがL3である式(I)の化合物は式(I−c)により示され、反応に不活性な溶媒中でケトン(X)を式(XI)のイリドと、当該技術分野において既知のWittig反応法(R6及びR7はアリール又はC1-6アルキルである)あるいはHorner−Emmons反応法(R6はアルキルオキシであり、R7はO-である)に従って反応させることにより製造することもできる。式(XI)、(R6)2R7P=L3’は2つのジェミナル水素原子が(R6)2R7P=により置き換えられた式H−L3の誘導体を示す。適した溶媒は例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど;エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ヘキサメチル−ホスホルアミドなどである。次いで、不飽和中間体(XII)を適した還元法に従って、例えば不飽和中間体を反応に不活性な適した溶媒中で還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化物の存在下で撹拌し、必要なら加熱することにより還元することができる。適した溶媒はアルカノール類、例えばメタノール、エタノールなどならびにカルボン酸、例えば酢酸などである。
式(XI)の中間体イリドは、ホスホウニム塩又はホスホン酸塩を不活性雰囲気下で及び例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどの反応に不活性な溶媒中で適した塩基、例えばカリウムtert−ブトキシド、メチルリチウム、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリム、ナトリウムアルコキシドなどの塩基で処理することにより得ることができる。
式(I)の化合物はさらに、当該技術分野において既知の基変換反応に従って、式(I)の化合物を互いに転換させることにより製造することができる。例えばフェニル部分を有する式(I)の化合物を反応に不活性な溶媒中でN−ブロモスクシンイミドを用いる臭素化反応に供し、フェニル部分上に臭素原子を導入することができる。式(I)の化合物を酸性条件下で加水分解することもできる。
3価の窒素をそのN−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って式(I)の化合物を対応するN−オキシド形態に転換することもできる。該N−オキシド化反応は、一般に、式(I)の出発材料を適した有機又は無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ;適した有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert−ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
出発材料及び中間体のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野おいて一般に既知の通常の反応法に従って製造することができる。式(III)のいくつかの中間体はEP−0,435,381−A1に記載されている。
式(II)の中間体は、Wが上記で定義された適した脱離基である式(XIII)の化合物を式(XIV)の中間体と反応させることにより製造することができ、式(XIV)の中間体は場合によりその酸付加塩として加えられることができる。
式(VII)の中間体も、反応に不活性な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好ましくは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、Wが上記で定義された適した脱離基である式(II)の中間体を式(XV)の中間体と反応させることにより、式(I)の化合物と類似の方法で製造することができる。
式(I)の化合物及び中間体のいくつかは、その構造中にR又はS立体配置で存在する1つ又はそれ以上のステレオジェン中心を有し得る。
上記に記載された方法で製造される式(I)の化合物は、エナンチオマーのセラミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離することができる。式(I)のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、エナンチオマーをアルカリによりそれから遊離させる。式(I)の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が望まれている場合、該化合物を立体特異的製造法により合成するのが好ましい。これらの方法はエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるのが有利であろう。
式(I)の化合物は、それらが生体内及び試験管内の両方において脈管形成を阻害するという点で有用な薬理学的性質を有する。
その薬理学的活性の観点から、式(I)の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩、その立体化学的異性体又はN−オキシド形態は脈管形成の阻害剤である。従って、脈管形成阻害剤は脈管形成依存性障害、例えば眼新生血管形成性疾患(ocular neovascular diseases)、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管腫、血管線維腫、乾癬及び慢性関節リウマチの抑制又は処置に有用である。脈管形成阻害剤は充実性腫瘍成長、例えば乳癌、前立腺癌、黒色腫、腎臓癌、結腸癌、頸癌など;ならびに転移の抑制にも有用である。
かくして、本発明は薬剤として用いるための上記で定義された式(I)の化合物にも関する。
脈管形成依存性障害の処置又は予防における本化合物の有用性の観点から、本発明はそのような障害に冒された温血動物の処置の方法を提供し、該方法は治療的有効量の式(I)の化合物、そのN−オキシド又は製薬学的に許容され得る酸付加塩の全身的投与を含む。
その有用な薬理学的性質の観点から、本化合物を投与目的の種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効量の、塩基もしくは酸付加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物に合わせ、担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内、経皮的又は非経口的注射による投与に適した単位投薬形態にあるのが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などの通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができ;あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び/又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ及び/又は所望の組成物の調製を助けることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求の範囲で用いられる投薬単位形態とは、1回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤(刻み付き又はコーティング錠を含む)、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハース、注射可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離されたその倍数である。
当該技術分野における熟練者は下記に示す試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に有効量は体重1kg当たり1x10-5mg〜10mg、特に体重1kg当たり0.001mg〜1mgであることが意図されている。必要な投薬量を1日を通じて適した間隔の2、3、4回又はそれ以上の細分投薬量として投与するのが適していることがあり得る。該細分投薬量は単位投薬形態当たりに例えば0.001〜500mg、特に0.01mg〜200mgの活性成分を含有する単位投薬形態として調製することができる。
以下の実施例は制限ではなく例示の目的で示される。
実験の部
下記において「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味する。
A.中間体の製造
実施例A.1
3−クロロ−6−メチルピリダジン(12.9g)及びチオニルクロリド(119g)の混合物を1夜還流温度において撹拌した。混合物を蒸発させ、200mlのDCMを加え、混合物を−5℃まで冷却した。1−イミノ−エタナミン塩酸塩(9.5g)を分けて加え、全体を15分間撹拌した。次いで水酸化ナトリウム(50%)(25ml)を滴下した(温度<5℃)。混合物を室温に達するまで撹拌した。30分間撹拌した後、層を分離させた。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、8.2g(38.6%)の3−クロロ−6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリダジン;融点180.3℃(中間体1−a)を得た。
実施例A.2
a)チオニルクロリド(160ml)中の3−クロロ−6−メチルピリダジン(19.3g)の混合物を終夜撹拌し、還流させた。混合物を蒸発させ、トルエン(100ml)を加え、再度蒸発させ、40g(100%)のα,α,3−トリクロロ−6−ピリダジン−メタンスルフェニルクロリド(中間体2−a)を得た。
b)DCM(600ml)中の中間体(2−a)(79.2g)の混合物を0℃において撹拌した。2−(フェニルメトキシ)−エタンイミドアミド(40.1g)を加えた。NaOH(50%、60ml)を0℃において滴下した。混合物を冷却し、0℃において1時間撹拌した。水(300ml)及びDCM(400ml)を加え、混合物をその層に分離させた。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製し、2−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、28g(45%)の3−クロロ−6−[3−[(フェニルメトキシ)メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ピリダジン(中間体2−b、融点;109〜110℃)を得た。
表1に同様にして製造された中間体を挙げる。
B.最終化合物の製造
実施例B.1
DMF(200ml)中の中間体(1−a)(6.4g)、1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン(5.3g)及び炭酸ナトリウム(8.5g)の混合物を60℃において終夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濾過した。沈澱をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CHCl3/CH3OH 99.5/0.5)。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を2−プロパノールから結晶化させ、2.3g(24.6%)の3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]ピリダジン;融点173.2℃(化合物1)を得た。
実施例B.2
室温において4−フルオロフェノール(1.2g)をTHF(200ml)中のトリフェニルホスフィン(2.9g)の溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。少量のTHF中のアゾジカルボン酸ジエチル(1.9g)を室温で滴下し、混合物を5分間撹拌した。少量のTHF中の1−[6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−3−ピリダジニル]−4−ピペリジン−メタノール(3g)を室温で滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を2−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し:1.66g(43%)の3−[4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−1−ピペリジニル]−6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリダジン(化合物55)を得た。
実施例B.3
DCM(40ml)中の3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイルクロリド(1.1g)及びトリエチルアミン(0.4g)の混合物を撹拌した。3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−(1−ピペラジニル)−ピリダジン(1.1g)を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。トリエチルアミンを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、0.91g(45%)の1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−3−ピリダジニル]ピペラジン(化合物131)を得た。
実施例B.4
四塩化炭素(100ml)中の化合物1(3g)、N−ブロモスクシンイミド(1.3g)及び3−クロロペルオキシ安息香酸(触媒量)の混合物を終夜撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、四塩化炭素(100ml)中のN−ブロモスクシンイミド(1.3g)及び3−クロロペルオキシ安息香酸(触媒量)の混合物中に取り上げた。混合物を48時間撹拌し、還流させた。沈澱を濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:NH4OAc(H2O中の0.5%)/CH3OH 30/70)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をCH3OH/CH2Cl2から結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、0.77g(21.5%)の3−[4−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリダジン(化合物88)を得た。
同様の方法で1−[1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−4−ピペリジニル]−4−(フェニルメチル)ピペラジン三塩酸塩(化合物90)も製造した。
実施例B.5
3−クロロペルオキシ安息香酸(0.9g)を室温で撹拌されているDCM(50ml)中の化合物53(1.9g)の溶液に一度に加えた。得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を2−プロパノール中に溶解し、HCl/2−プロパノールを用いて塩酸塩(1:2)に転換した。沈澱を濾過し、乾燥し、1.9g(90.3%)の3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−1−ピペリジニル]ピリダジン、ピペラジン−N1−オキシド二塩酸塩(化合物162)を得た。
実施例B.6
a)過酸化水素(1.22g、30%)を窒素流下でDCM(30ml)中の無水ジクロロマレイン酸(2.17g)の混合物に0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。3−クロロ−6−メチルピリダジン(1.4g)を0℃で加えた。混合物を終夜撹拌し、還流させ、次いでNaHCO3水溶液で2回、Na2SO3水溶液で1回及びH2Oで1回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をさらに精製せずに次の段階で用いた(中間体3)。
b)DMF(80ml)中の中間体3(3.6g)、1−(4−ピペリジニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピペラジン(5g)及びNa2CO3(3.4g)の混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、氷水(400ml)中に注ぎ出し、1時間撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、ガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0、97.5/2.5及び95/5)。2つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。第1の画分をCH3OHから結晶化させて1.7g(21%)の3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−1−ピペリジニル]ピリダジン、2−オキシド(化合物165)を得た。他の画分を引っ掻き、濾過し、乾燥し、0.75g(9%)の3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−1−ピペリジニル]ピリダジン、1−オキシド(化合物166)を得た。
表2〜11に上記の実施例の1つに従って製造された化合物を挙げ、表12には上記の実験の部で製造された化合物の炭素、水素及び窒素に関する実験的(「exp.」の題がついている欄)及び理論的(「theor.」の題がついている欄)元素分析値の両方を挙げる。
C.薬理学的実施例
実施例C.1
Nicosia,R.F.及びOttinettiにより“Laboratory Investigation”,vol.63,p.115,1990に記載されている通り、脈管形成のラット大動脈輪モデルを用い、脈管形成阻害活性を試験管内で測定した。微小血管形成を阻害する化合物の能力をビヒクル処理された標準輪と比較した。培養中で8日間後の定量(微小血管面積)を、Nissanov.J.,Tuman,R.W.,Gruver,L.M.及びFortunato,J.M.により“Laboratory Investigation”,vol 73(#5),p.734,1995に記載されている通り、光学顕微鏡、CCDカメラ及び自動化汎用設計画像分析プログラムから成る画像分析システムを用いて行った。阻害力価(IC50’s)の決定のために化合物を数種の濃度で試験した。表13に挙げる通りいくつかの化合物が1nMより低いIC50値を有する。
実施例C.2
US−5,382,514に記載のMatrigelモデルを用いて生体内脈管形成阻害活性を測定した。簡単に記載すると、ネズミ基底膜の抽出物及び脈管形成成長因子(例えばVEGF、bFGF、aFGF)を含有する液体を温血動物に注入し、そこでそれはゲルマトリックスを形成する。ある期間の後、ゲルを動物から回収し、脈管形成を定量する。試験化合物は0.1mg/kgの投薬量で経口的に投与した。化合物2、30、31、47、53、54、74、75、82、88、134、138及び177は70%より高く脈管形成を阻害することが見いだされた。
D.組成物実施例
以下の調剤は、温血動物に全身的又は局所的に投与するのに適した投薬単位形態における本発明に従う典型的製薬学的組成物を例示するものである。
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」(A.I.)は、式(I)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体に関する。
実施例D.1:経口用溶液
9gの4−ヒドロキシ安息香酸メチル及び1gの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを4lの煮沸精製水に溶解する。この溶液の3lに最初に10gの2,3−ジヒドロキシブタン二酸及びその後20gのA.I.を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、12lの1,2,3−プロパントリオール及び3lのソルビトール70%溶液をそこに加える。40gのサッカリンナトリウムを0.5lの水に溶解し、2mlのラズベリーエッセンス及び2mlのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、20lとするのに十分な水を加え、小さじ1杯(5ml)当たりに5mgのA.I.を含有する経口用溶液を得る。得られる溶液を適した容器に充填する。
実施例D.2:カプセル
20gのA.I.、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド二酸化ケイ素及び1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて1000個の適した硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それぞれ20mgのA.I.を含む。
実施例D.3:フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
100gのA.I.、570gのラクトース及び200gの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウム及び10gのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再びふるう。次いでそこに100gの微結晶セルロース及び15gの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含有する10.000個の錠剤を得る。
コーティング
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを溶融し、75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。
実施例D.4:注射用溶液
1.8gの4−ヒドロキシ安息香酸メチル及び0.2gの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5lの注射用煮沸水に溶解した。約50℃に冷却した後、4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコール及び4gのA.I.を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却し、1lの容積となるのに十分な注射用水を補足し、4mg/mlのA.I.の溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し、無菌の容器に充填した。
実施例D.5:座薬
3グラムのA.I.を、25mlのポリエチレングリコール400中の3グラムの2,3−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解した。12グラムの界面活性剤及び300グラムのトリグリセリドを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得られる混合物を37〜38℃の温度で型中に注ぎ、それぞれ30mg/mlのA.I.を含有する100個の座薬を形成した。
Claims (16)
- 式
[式中、
XはCH又はNであり;mは2又は3であり、nは1、2又は3であり;ここで
1つの二重結合を含有することもできる
部分のCH2基の1つもしくは2つのC−原子はC1-6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ又はC1-6アルキルオキシで置換されていることができ;
ならびに/又は該CH2基の2つのC−原子はC2-4アルカンジイルで架橋されていることができ;
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、Ar、ArNH−、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシメチル又はベンジルオキシメチルであり;
R2及びR3は水素であるか、あるいは一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の2価の基を形成することができ;
XがCHを示す場合、Lは基L1、L2又はL3であり;あるいは
XがNを示す場合、Lは基L2又はL3であり;
L1はAr−C1-6アルキルオキシ、Ar−オキシ、Ar−チオ、Ar−カルボニルアミノ、ジ−Ar−メチルオキシ−、N−Ar−ピペラジニル、N−Ar−ホモピペラジニル、2−ベンズイミダゾリノニル、Ar−NR4−、Ar−Alk−NR4−、Ar−NR4−Alk−NR5−又はHet−NR4−であり;
L2はAr、Ar−カルボニル、Ar−CH=CH−CH2−、ナフタレニル又はHetであり;
L3はAr、Ar−オキシ又はAr−チオから選ばれる1つもしくは2つの基で置換され、さらに場合によりシアノ又はヒドロキシで置換されていることができるC1-6アルキル;2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル;2,2−ジメチル−1H−2,3−ジヒドロインデニル;Ar−ピペリジニル又はAr−NR4−Alk−であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルから選ばれ;
Arはフェニル;ハロ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、トリハロメチル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル又はヒドロキシからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル;C1-6アルキルで置換されたオキサジアゾールで置換されたフェニルであり;
Hetは単環式又は2環式複素環であり;単環式複素環はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり;2環式複素環はインドリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル及びチオクロマニルであり;それぞれの単環式及び2環式複素環は場合により炭素原子上においてハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ又はトリハロメチルからそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基により置換されていることができ;
AlkはC1-6アルカンジイルである]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体。 - R1がC1-6アルキルであり、XがCHであり、mが2であり、nが2である請求の範囲第2項に記載の化合物。
- R1がC1-6アルキルであり、XがNであり、mが2であり、nが2である請求の範囲第2項に記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2及びR3が水素であり、XがCH又はNであり、LがAr−ピペリジニル又はハロもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである請求の範囲第2項に記載の化合物。
- R1が水素又はジ(C1-6アルキル)アミノであり、R2及びR3が水素であり、mが2であり、nが2である請求の範囲第2項に記載の化合物。
- 化合物が
3−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリダジン、
3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]ピリダジン、
3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペリジニル]ピリダジン、
3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−1−ピペリジニル]ピリダジン、
3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]ピリダジン、
1−[6−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−3−ピリダジニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンアミン、及び
N,N−ジメチル−5−[6−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−3−ピリダジニル]−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン;その立体異性体、製薬学的に許容され得る酸付加塩又はN−オキシド形態である請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として治療的に有効量の請求の範囲第1〜7項のいずれか1項に記載の化合物を含む製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容され得る担体及び請求の範囲第1〜7項のいずれか1項に記載の化合物を緊密に混合する請求の範囲第8項に記載の製薬学的組成物の調製法。
- 薬剤として用いるための請求の範囲第1〜7項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2及びR3が請求の範囲第1項におけるとおりに定義され、そしてWが適した脱離基である式(II)のピリダジンを、X、L、m及びnが請求の範囲第1項におけるとおりに定義される式(III)のアミンを用いて反応に不活性な溶媒中で、適した塩基の存在下にN−アルキル化するか、
あるいは式(I)の化合物を互いに転換し;そして必要に応じて、式(I)の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し;そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はN−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。 - R 1 、R 2 、R 3 、m及びnが請求の範囲第1項におけるとおりに定義される式(IV)のピリダジンアミンを、Wが適した脱離基であり、そしてL 3 が請求の範囲第1項におけるとおりに定義される式(V)の中間体を用いて反応に不活性な溶媒中で、適した塩基の存在下にN−アルキル化するか、
あるいは式(I−a)の化合物を互いに転換し;そして必要に応じて、式(I−a)の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し;そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はN−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式(I−a)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。 - R 1 、R 2 、R 3 、X、Alk、m及びnが請求の範囲第1項におけるとおりに定義される式(VII)のピリダジンアミンを、Arが請求の範囲第1項におけるとおりに定義される式(VIII)のフェノールと反応に不活性な溶媒中で縮合させるか、
あるいは式(I−b)の化合物を互いに転換し;そして必要に応じて、式(I−b)の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し;そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はN−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式(I−b)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。 - R 1 、R 2 、R 3 、X、Alk、m及びnが請求の範囲第1項におけるとおりに定義され、そしてWが適した脱離基である式(IX)のピリダジンアミン誘導体を式(VIII)のフェニルを用いて、反応に不活性な溶媒中で、適した塩基の存在下にO−アルキル化するか、
あるいは式(I−b)の化合物を互いに転換し;そして必要に応じて、式(I−b)の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し;そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はN−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式(I−b)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。 - 式(X)
[式中、R 1 、R 2 、R 3 、m及びnは請求の範囲第1項におけるとおりに定義される]
のケトンを式(XI)
[式中、R 6 及びR 7 はアリール又はC 1-6 アルキルであるか、あるいはR 6 はアルキルオキシであり、R 7 はO - である]
のイリドと反応させ、続いてかくして得られる中間体(XII)
を適した還元剤の存在下に、反応に不活性な溶媒中で還元し、式
の化合物を得るか、
あるいは式(I−c)の化合物を互いに転換し;そして必要に応じて、式(I−c)の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し;そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はN−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式(I−c)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96200085 | 1996-01-15 | ||
EP96200085.7 | 1996-01-15 | ||
PCT/EP1997/000201 WO1997026258A1 (en) | 1996-01-15 | 1997-01-14 | Angiogenesis inhibiting pyridazinamines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000503014A JP2000503014A (ja) | 2000-03-14 |
JP4169368B2 true JP4169368B2 (ja) | 2008-10-22 |
Family
ID=8223585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52465697A Expired - Lifetime JP4169368B2 (ja) | 1996-01-15 | 1997-01-14 | 脈管形成阻害性ピリダジンアミン |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5985878A (ja) |
EP (1) | EP0876366B1 (ja) |
JP (1) | JP4169368B2 (ja) |
KR (1) | KR100443893B1 (ja) |
CN (1) | CN1104430C (ja) |
AT (1) | ATE203534T1 (ja) |
AU (1) | AU717744B2 (ja) |
CA (1) | CA2237273C (ja) |
DE (1) | DE69705819T2 (ja) |
DK (1) | DK0876366T3 (ja) |
ES (1) | ES2162235T3 (ja) |
GR (1) | GR3036900T3 (ja) |
IL (1) | IL124461A (ja) |
MY (1) | MY117098A (ja) |
NO (1) | NO309653B1 (ja) |
NZ (1) | NZ326354A (ja) |
PT (1) | PT876366E (ja) |
SI (1) | SI0876366T1 (ja) |
TW (1) | TW480256B (ja) |
WO (1) | WO1997026258A1 (ja) |
ZA (1) | ZA97288B (ja) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6228871B1 (en) | 1995-07-10 | 2001-05-08 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
BR9809793A (pt) | 1997-05-14 | 2000-06-27 | Atherogenics Inc | Monoésteres de probucol para o tratamento de doença inflamatória e cardiovascular |
US6852878B2 (en) | 1998-05-14 | 2005-02-08 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1 |
US6670398B2 (en) | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
AU732129B2 (en) * | 1997-06-24 | 2001-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives |
KR100523755B1 (ko) | 1997-06-24 | 2005-10-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체 |
US6833369B2 (en) | 1997-06-24 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives |
HU224812B1 (en) * | 1997-06-24 | 2006-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AR013693A1 (es) * | 1997-10-23 | 2001-01-10 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria |
DE69826883T2 (de) * | 1997-10-27 | 2005-02-03 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
WO1999043658A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Warner-Lambert Company | Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers |
US7265115B2 (en) | 1999-01-29 | 2007-09-04 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic CNS active agents |
US6833370B1 (en) * | 1999-05-21 | 2004-12-21 | Abbott Laboratories | Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
US6887870B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
HUP0204071A3 (en) * | 2000-01-20 | 2003-07-28 | Eisai Co Ltd | Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same and their use |
IT1316986B1 (it) * | 2000-01-25 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati glicosamminoglicani parzialmente desolfatati nonanticoagulanti ad attivita' antiangiogenica. |
CA2404044A1 (en) | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality |
US7208503B2 (en) | 2000-04-21 | 2007-04-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives |
MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
GB0111078D0 (en) | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7390813B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
TWI345974B (en) * | 2003-07-30 | 2011-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-coa desaturase |
US7754711B2 (en) * | 2003-07-30 | 2010-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
US20050065178A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Anwer Basha | Substituted diazabicycloakane derivatives |
DE102004003812A1 (de) * | 2004-01-25 | 2005-08-11 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylsubstituierte Heterozyklen, Verfahren ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7319108B2 (en) | 2004-01-25 | 2008-01-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
WO2005080378A1 (ja) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | 縮合ピリダジン誘導体 |
JP5094398B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-12-12 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 |
EP1807085B1 (en) * | 2004-09-20 | 2013-08-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
US7919496B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-04-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
BRPI0515489A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase |
CN101083992A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物 |
JP5043668B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-10-10 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
MX2007003330A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
CA2580857A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
US7880002B2 (en) | 2004-12-29 | 2011-02-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists |
US7635698B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
CA2598456A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity |
WO2007046867A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-04-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2007130075A1 (en) | 2005-06-03 | 2007-11-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
EP1910352A1 (en) * | 2005-07-20 | 2008-04-16 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
CA2632936A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
TW200826936A (en) | 2006-12-01 | 2008-07-01 | Merck Frosst Canada Ltd | Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
AR064965A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-06 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados de azacicloalcanos como inhibidores de estearoil - coenzima a delta -9 desaturasa |
US8252840B2 (en) | 2007-03-26 | 2012-08-28 | Salutria Pharmaceuticals Llc | Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes |
MX2010004493A (es) | 2007-10-25 | 2010-06-11 | Exelixis Inc | Compuestos de tropano. |
AU2009241561B2 (en) | 2008-04-29 | 2013-05-16 | Eli Lilly And Company | Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists |
UA102115C2 (ru) | 2008-11-03 | 2013-06-10 | Эли Лилли Энд Компани | Дизамещенные фталазиновые антагонисты сигнального пути hedgehog |
US8445493B2 (en) | 2008-11-17 | 2013-05-21 | Eli Lilly And Company | Tetrasubstituted pyridazines hedgehog pathway antagonists |
WO2010056588A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Eli Lilly And Company | Tetrasubstituted pyridazine hedgehog pathway antagonists |
AR077014A1 (es) | 2009-06-19 | 2011-07-27 | Lilly Co Eli | Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer |
WO2011002067A1 (ja) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
US9102669B2 (en) | 2011-12-06 | 2015-08-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors |
US9238658B2 (en) | 2011-12-06 | 2016-01-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors |
GB201309508D0 (en) | 2013-05-28 | 2013-07-10 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
GB201311953D0 (en) * | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
PL3762368T3 (pl) | 2018-03-08 | 2022-06-06 | Incyte Corporation | ZWIĄZKI AMINOPIRAZYNODIOLOWE JAKO INHIBITORY PI3K-γ |
WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
CN108912116A (zh) * | 2018-08-15 | 2018-11-30 | 翟学旭 | 一种含氮杂环类衍生物及其在视网膜疾病中的应用 |
WO2023034836A1 (en) * | 2021-08-30 | 2023-03-09 | Remix Therapeutics Inc. | Compounds and methods for modulating splicing |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
US4992433A (en) * | 1987-11-23 | 1991-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridazinamine derivatives |
US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
NZ233526A (en) * | 1989-05-15 | 1991-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions |
GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
ZA9010357B (en) * | 1989-12-26 | 1992-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antipicornaviral pyridazinamines |
JO1645B1 (en) * | 1989-12-26 | 1991-11-27 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Pyridazine compounds are antibacterial viruses |
US5100893A (en) * | 1990-04-18 | 1992-03-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicornaviral pyridazinamines |
US5242924A (en) * | 1992-07-02 | 1993-09-07 | Sterling Winthrop Inc. | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents |
-
1997
- 1997-01-14 AT AT97901059T patent/ATE203534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 DK DK97901059T patent/DK0876366T3/da active
- 1997-01-14 EP EP97901059A patent/EP0876366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-14 MY MYPI97000130A patent/MY117098A/en unknown
- 1997-01-14 JP JP52465697A patent/JP4169368B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-14 IL IL12446197A patent/IL124461A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 ZA ZA97288A patent/ZA97288B/xx unknown
- 1997-01-14 CA CA002237273A patent/CA2237273C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-14 NZ NZ326354A patent/NZ326354A/xx unknown
- 1997-01-14 SI SI9730191T patent/SI0876366T1/xx unknown
- 1997-01-14 DE DE69705819T patent/DE69705819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-14 WO PCT/EP1997/000201 patent/WO1997026258A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-14 KR KR10-1998-0703682A patent/KR100443893B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 PT PT97901059T patent/PT876366E/pt unknown
- 1997-01-14 ES ES97901059T patent/ES2162235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-14 CN CN97191705A patent/CN1104430C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-14 AU AU14439/97A patent/AU717744B2/en not_active Expired
- 1997-01-23 TW TW086100703A patent/TW480256B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-05 NO NO982037A patent/NO309653B1/no unknown
- 1998-07-09 US US09/119,075 patent/US5985878A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-16 GR GR20010401770T patent/GR3036900T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2162235T3 (es) | 2001-12-16 |
CA2237273C (en) | 2009-01-13 |
ATE203534T1 (de) | 2001-08-15 |
KR19990067654A (ko) | 1999-08-25 |
NO309653B1 (no) | 2001-03-05 |
AU717744B2 (en) | 2000-03-30 |
EP0876366B1 (en) | 2001-07-25 |
CA2237273A1 (en) | 1997-07-24 |
GR3036900T3 (en) | 2002-01-31 |
NO982037D0 (no) | 1998-05-05 |
CN1208415A (zh) | 1999-02-17 |
MY117098A (en) | 2004-05-31 |
DE69705819D1 (de) | 2001-08-30 |
DK0876366T3 (da) | 2001-11-05 |
NO982037L (no) | 1998-09-15 |
IL124461A (en) | 2000-07-26 |
IL124461A0 (en) | 1998-12-06 |
PT876366E (pt) | 2002-01-30 |
TW480256B (en) | 2002-03-21 |
US5985878A (en) | 1999-11-16 |
NZ326354A (en) | 1999-05-28 |
CN1104430C (zh) | 2003-04-02 |
DE69705819T2 (de) | 2002-04-11 |
ZA97288B (en) | 1998-07-14 |
EP0876366A2 (en) | 1998-11-11 |
AU1443997A (en) | 1997-08-11 |
KR100443893B1 (ko) | 2004-10-15 |
WO1997026258A1 (en) | 1997-07-24 |
JP2000503014A (ja) | 2000-03-14 |
SI0876366T1 (en) | 2001-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4169368B2 (ja) | 脈管形成阻害性ピリダジンアミン | |
JP2011528341A (ja) | ベンズアゼピン誘導体及びそれらのヒスタミンh3拮抗薬としての使用 | |
JPH0629255B2 (ja) | 新規なピリダジンアミン誘導体 | |
EP0433149B1 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
JP4191826B2 (ja) | 新規なピペラジン及びピペリジン化合物 | |
JPH08506354A (ja) | 5−[2−(4−(ベンゾイソチアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル)エチル−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの製造方法及び製造用中間体 | |
US8530474B2 (en) | Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-HT6 receptor antagonists | |
CA2897469A1 (en) | Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
JPWO2003026661A1 (ja) | インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体 | |
KR101589775B1 (ko) | 트리아졸 유도체 또는 그의 염 | |
US8933101B2 (en) | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists | |
US4988699A (en) | Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents | |
WO1998058929A1 (en) | Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives | |
TW200404067A (en) | New compounds | |
EP0993452B1 (en) | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives | |
US7208503B2 (en) | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives | |
JP2017532300A (ja) | 新しいピリジニルオキシ及びフェニルオキシピラゾリル化合物 | |
US6833369B2 (en) | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives | |
JPH083152A (ja) | アルキレンジアミン誘導体 | |
MXPA00000150A (en) | Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives | |
WO1991018893A1 (en) | Novel 1,4-thiazine derivative and cardiotonic containing the same as active ingredient |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070813 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080205 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080729 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080805 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110815 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110815 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120815 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130815 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |