HU209301B - Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU209301B
HU209301B HU908242A HU824290A HU209301B HU 209301 B HU209301 B HU 209301B HU 908242 A HU908242 A HU 908242A HU 824290 A HU824290 A HU 824290A HU 209301 B HU209301 B HU 209301B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
defined above
substituted
Prior art date
Application number
HU908242A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56566A (en
HU908242D0 (en
Inventor
Marie-Therese Comte
Claude Gueremy
Jean-Luc Malleron
Jean-Francois Peyronel
Alain Truchon
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR898916459A external-priority patent/FR2655652B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU908242D0 publication Critical patent/HU908242D0/hu
Publication of HUT56566A publication Critical patent/HUT56566A/hu
Publication of HU209301B publication Critical patent/HU209301B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms
    • C07D227/087—One doubly-bound oxygen atom in position 2, e.g. lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 209 301 B
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, a vegyületek sói, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
Rí jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4- es helyzetben fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-hidroxi-fenil- vagy 5-fluor-indol-3-il-csoporttal helyettesített; piperidinocsoport, amely 4-es helyzetben fenil-, 4fluór-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-fluor-benzoil- vagy
5- fluor-indol-3-il-csoporttal helyettesített; piperazin-l-il-csoport, amely 4-es helyzetben fenil-, 4-fluor-fenil-vagy 4-hidroxi-fenilcsoporttal helyettesített;
R2 jelentése -SO2Rt általános képletű csoport, ahol R4 jelentése alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, vagy R2 és R3 nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik (a), (b), (c), (e), (f) képletű csoportot vagy (d) általános képletű csoportot képez, amelyben
R5 jelentése alkilcsoport vagy -(CH2)n-Rj általános képletű csoport, n értéke 2, 3 vagy 4.
Fenti meghatározásokban és az ezt követőkben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoport, a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képzett sói is.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk egy (III) általános képletű halogénezett vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, n értéke az (I) általános képletű vegyületnél megadott, és Rj jelentése a fentiek szerinti.
A reakciót előnyösen bázis, mint alkálifém-hidrid, alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát jelenlétében, inért oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban végezzük 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületeket az alábbi irodalmi helyekben ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő; Kaufmann, Η. P. és munkatársai által a Chem. Ber.-ben [6, 1499 (1922)]; Ullmann, F. és munkatársai által a Chem. Ber.-ben [43, 2684 (1910)] és Rees, C. W. és munkatársai által a J. Chem. Soc.-ben [993, (1971)], valamint a példákban ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű halogénezett vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint, ahol Rj jelentése a (III) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk egy (V) általános képletű dihalogénezett vegyülettel, ahol Hal és X jelentése halogénatom és n értéke 2,3 vagy 4.
A reakciót általában inért oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy acetonitrilben végezzük bázis, mint alkálifém-karbonát jelenlétében, 20 ’C és az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Duncan, R. L. és munkatársai, J. Med. Chem. [13, 1 (1970]; Nedelec, L. és munkatársai, Eur. Med. Chem. [22, 33 (1987)]; Yunk, D. K. és munkatársai, J. Med. Chem. [21, 1301 (1978)]; Yevich, J. P. és munkatársai, J. Med. Chem. [29, 3 (1896)]; Thunus, L. és munkatársai, Ann. Pharm., [38, 353 (1980)]; Gootes, L. és munkatársai, Arzneim. Forsch. [17, 1145 (1967)]; Bergman, J. és munkatársai, J. Hét. Chem., [1071, (1970)] és a következő szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek vagy a leírásban a példákban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő: 213 9084 számú német szabadalmi leírás, 62 630 számú belga szabadalmi leírás, 110 435 számú európai szabadalmi leírás, 4 470 989 számú és a 3 575 999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Az (I) általános képletű vegyületeket, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3 és n jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal.
A reakciót általában inért oldószerben, mint tetrahidrofüránban vagy dimetil-formamidban végezzük, bázis, mint alkálifém-hidrogén-karbonát, vagy trietilamin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű dihalogénezett származékkal.
A reakciót inért oldószerben, mint dimetil-formamidban végezzük nátrium-hidrid segítségével 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyet különböző módszerekkel kezelhetjük hagyományos fizikai módszerekkel (bepárlás, extrahálás, desztillálás, kristályosítás, vagy kromatográfiás eljárás), vagy kémiai eljárással (sóképzéssel).
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis alakjában állítjuk elő, és addíciós sóvá alakíthatjuk ásványi vagy szerves savval, szerves oldószerben, mint alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. A vegyületek a szerotonin (5 HT2 receptorok) antagonistái, így hasznosak mindazon megbetegedések kezelésében, amelyet a szerotonin idéz elő, nevezetesen a központi idegrendszer, a kardiovaszkuláris rendszer és gasztrointesztinális traktus megbetegedéseiben.
Ezek a vegyületek elsősorban a szorongás, az alvászavar, a depresszió, a pszichózis, nevezetesen skizofrénia, migrén, asztma, magas vérnyomás és urtikária kezelésére alkalmas, és analgetikumként, valamint a vérlemezkék aggregációjának gátlására.
HU 209 301 B
Az (I) általános képletű vegyületek affinitását a központi szerotonin receptorok pontjaihoz (S2 típus) Leysen, J. E. és munkatársai által a Mól. Pharmacol.ban [21, 301 (1982)] ismertetett módszere szerint vizsgáltuk, amely abból áll, hogy a vegyület affinitását mértük a triciummal jelzett ketánszerin kötődési pontjaihoz. A vizsgálat szerint a (I) általános képletű vegyületek IC50 értéke 24 nM-nál kisebb.
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély. Általában egereknek egyszer 300 mg/kg-ot adagolva nem toxikus.
Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, 4-fenil-piperidino-csoport, 4-(4fluor-benzoil)-piperidino-csoport vagy 4-fenil-piperazin-l-il-csoport, ahol a fenilmag adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált.
Különösen értékesek az alábbi vegyületek: -l-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-5,6dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,3dioxid,
-l-[4-(4-fluor-fenil)-piperazinil)-propil]-5,6-dihidro(1H,4H) 1,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid, -l-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazinil)-propil]-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]-kinolin-2,2-dioxid, -(3RS)-2-[4-(4-fluor-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3-fenil-1,2-benzizotiazol-1,1 -dioxid.
A terápiában a (I) általános képletű vegyületeket bázisként vagy gyógyászatban alkalmazható sóikként használjuk fel.
A gyógyászatban alkalmazható sókként ásványi savval képzett sókat említhetjük meg, mint a hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát vagy a szerves savakkal képzett sókat, mint acetát, propionát, szukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, metánszulfonát, etanolszulfonát, teofillin-acetát, szalicilát, fenolftalinát, metilénbisz-P-oxinaftoát vagy ezen vegyületek szubsztituált származékai.
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, azonban minden korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
2,6 g 5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2ij]kinolin-2,2-dioxid 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,45 g nátriumhidrid (80%-os ásványolajos szuszpenziója) 20 ml NjN-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 15 percen keresztül keverjük, majd 3,51 g l-(3klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 90 percen keresztül hevítjük 80 °C-on, majd lehűtjük és 100 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,20,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 50 cm. Eluensként etil-acetátot használunk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 2-6. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. Etil-acetátban átkristályosítjuk, és így
3,7 g l-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]-kinolin2,2-dioxidot kapunk, amely 120 °C-on olvad.
Az 5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 8-amino-l,2,5,6-tetrahidrokinolin 90 ml diglimmel készített oldatához 6 g szulfamidot adunk és 160 °C-on hevítjük 90 percen keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyével hígítjuk. A szerves fázist háromszor 300300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,8 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 6 cm, magassága 60 cm. 0,7 bar nyomású nitrogénatmoszférában ciklohexán és etilacetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 12-22. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 9,4 g 5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tiadiazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot kapunk, amely 96 °C-on olvad.
A 8-amino-l,2,5,6-tetrahidrokinolint Hazlewood, és munkatársai által a J. Pr. Soc.-ben [N. S. Wales, 71, 4462 (1937-1938)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
Az l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,4,6-tetrahidropiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
ml l-bróm-3-klór-propán és 5,1 g 4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridin 60 ml acetonitrillel készített oldatát 20 órán keresztül keverjük 25 °C-on 97 g kálium-karbonáttal. Az elegyet szüljük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,20,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 40 cm. Eluensként ciklohexán és etilacetát 50-50 térfogatarányú elegyét használjuk és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 7-13. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 5 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridint kapunk sárga olajként.
‘H-NMR spektrum (CDC13):
57,35 bd2HC6H5orto
57,28 bt 2H C6H5 méta
57,18 bt lHC6H5para bs IH CH etil (H3)
53,612H CH2C1 (2xH3-)
53,1 bs 2H CH2-N (2xHr) d2,7t2H CH2-N (2xHr)
52,55 m 4H CH2 (2xH6+2H5) m 2H CH2 (2xH2>)
2. példa
5,34 g 5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2ij]-kinolin-2,2-dioxid 50 ml vízmentes N,N-dimetilfoimamiddal készített oldatát cseppenként 0,72 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 15 percen keresztül keverjük, majd 7,68 g l-(33
HU 209 301 B klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül 100 °C-on hevítjük, majd lehűtjük és 300 ml víz és 500 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist háromszor 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 6 cm, magassága 50 cm. 0,7 bar nyomású nitrogénatmoszférában ciklohexán és etilacetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 10-28. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 80 ml etanolban átkristályosítjuk. így 7,2 g l-[4-(4-fluor-fenil)-piperazinil)-propil]-5,6-dihidro( 1 H,4H) 1,2,5-tia-diazolo [4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot kapunk, amely 98 °C-on olvad.
Az l-(3-klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő:
ml l-bróm-3-klór-propán és 50 g 4-(4-fluor-fenil)-piperazin 400 ml acetonitrillel készített oldatát 20 órán keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten 97 g kálium-karbonáttal. A reakcióelegyet szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopot, amelynek átmérője 9 cm, magassága 60 cm. Eluensként etil-acetátot használunk és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 5-7. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 44,4 g 1 -(3 -klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazint kapunk sárga olajként.
’H-NMR spektrum (CDC13):
56,8-6,95 m 4H aromás
83.6 t2H CH2C1 (2xH3-)
83,1 m 4Η 2CH2-N
82.6 m 4H 2CH2-N
82,5 t2H CH2N (2xHr) m 2H CH2 (2xH2.)
3. példa g l-(3-klór-propil)-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid, 4,75 g 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin, 5,88 ml trietil-amin 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 90 percen keresztül hevítjük visszafolyató alkalmazásával, majd lehűtjük és 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist háromszor 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 300 ml etil-acetátban átkristályosítjuk és szárítjuk. így 2,8 g l-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1 -il)-propil]-5,6-dihidro( 1 H,4H) 1,2,5tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot kapunk, amely 182 °C-on olvad.
Az 1 -(3-klór-propil)-5,6-dihidro(l H,4H) 1,2,5-diatiazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid 30 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,69 g nátriumhidrid (80% ásványolajos szuszpenziója) 20 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 30 percen keresztül keveijük, majd 3,25 g l-bróm-3klór-propán 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keveijük 25 °C hőmérsékleten, majd 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyével hígítjuk. A szerves fázist háromszor 200-200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,20,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 50 cm. 0,7 bar nyomású nitrogénatmoszférában ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 4-12. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 4,2 g l-(3-klór-propil)-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot kapunk sárga olajként.
’H-NMR spektrum (CDC13):
86.95 1 1H A
86,8 bd 1H >3 aromás
86,73 bd 1H )
83.95 12H CH2-N-SO2
83,75 m 4H CH2C1 és CH2-N-SO2
82,8012H CH2-<
82,35 et 2,20 2xm, 2xCH2 (CH2 centrális)
Az l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dihidrobromidot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 4-(4-metoxi-fenÍl)-piperazin-dihidrokloridhoz 30 perc alatt 20 °C hőmérsékleten 720 ml vizes, 47%os hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 15 órán keresztül keveijük ezen a hőmérsékleten, majd az elegyet 40 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa; 20 Hgmm) betöményítjük. A kapott olajat 300 ml acetonitrillel felvesszük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 50-50 ml acetonitrillel, kétszer 100-100 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 85,2 g 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dihidrobromidot kapunk (olvadáspontja 260 °C fölötti), amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
4. példa
3,4 g l-(2-klór-etil)-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tiadiazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid, 2,25 g 4-(4-fluorfenil)-piperazin és 1,75 ml trietil-amin 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd lehűtjük és 300 ml víz, valamint 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist háromszor 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 50 cm. 0,7 bar
HU 209 301 B nyomású nitrogénatomoszférában ciklohexán és etilacetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, és 125 ml-es frakciókat szedünk. A 33-43. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. 50 ml diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 0,85 g l-[4-(4-fluor-fenil)-piperazinl-il)-etil]-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij] kinolin-2,2-dioxidot kapunk, amely 118 °C-on olvad.
Az 1 -(2 -klór-etil)-5,6-dihidro( 1 H,4H) 1,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,69 g nátriumhidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 20 ml N,Ndimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 15 percen keresztül keveqük, majd 3,29 g l-bróm-2klór-etán 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keveqük 20 °C-on majd 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyével hígítjuk. A szerves fázist háromszor 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelyek átmérője 44 cm, magassága 40 cm. 0,7 bar nyomású nitrogénatmoszférában ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 8-16. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 3,4 g l-(2-klór-etil)-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot kapunk, amely 70 °C-on olvad.
5. példa
A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
3,8 g l-(3-klór-propil)-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tiadiazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid, 2,9 g 4-(5-fluor-indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridin és 3,3 g nátrium-hidrogén-karbonát 40 ml dimetil-formamid és 25 ml tetrahidrofurán elegyéből indulunk ki. Az elegyet 48 órán keresztül forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagél-oszlopon, argonatmoszférában, amelynek nyomása 0,5-1,5 bar, eluensként etil-acetátot használunk, és a kapott terméket 200 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 2,5 g l-{3-[4-(5-fluor-indol3-il)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il]-propil}-5,6-dihidro (lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot kapunk, amely 178 °C-on olvad.
A 4-(5-fluor-indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridint Nedelec, L. és munkatársai által az Eur. J. Med. Öleimben [22, 33 (1987)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
6. példa
4,5 g l-(4-klór-butil)-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tiadiazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid, 2,7 g 4-(4-fluor-fenil)-piperazin és 2,1 ml trietil-amin 45 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 90 percen keresztül forraljuk Visszafolyató alkalmazásával, majd lehűtjük és 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist háromszor 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 50 cm. 0,7 bar nyomású nitrogénatmoszférában ciklohexán és etil-acetát 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 7-16. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. 40 ml diizopropil-éterben átkristályosítjuk, és így 2,7 g l-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-butil-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot kapunk, amely 87 °C-on olvad.
Az l-(4-klór-butil)-5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tiadiazolo[4,3,2-ij]kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
g 5,6-dihidro(lH,4H)l,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,69 g nátriumhidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 20 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 30 percen keresztül keveqük, majd 3,93 g l-bróm-4klór-bután 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 20 °C-on, majd 200 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyével hígítjuk. A szerves fázist háromszor 200200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 50 cm. 0,7 bar nyomású nitrogénatmoszférában ciklohexán és etilacetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 3-9. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 4,5 g l-(4-klór-butil)-5,6-dihidro(lH,4H) 1,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxidot kapunk.
7. példa
5,6 g 6H-dimenzo[l,2-c,e]tiazin-5,5-dioxid 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,72 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 30 percen keresztül keverjük és ekkor 5,6 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6tetrahidropiridin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen keresztül hevítjük 100 °C-on, és 30 percen keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, lehűtjük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 50 cm. Eluensként először diklór-metán, majd diklór-metán és
HU 209 301 B etanol 98:2 térfogatarányú elegyét, majd 96:4 térfogatarányú elegyet használjuk. 250 ml-es frakciókat szedünk. A 8-12. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 200 ml forrásban lévő etanolban oldjuk. A meleg oldatot szüljük és 2 g oxálsav 20 ml etanollal készített oldatával kezeljük. Lehűtés után a keletkezett kristályokat leszívatjuk, etanollal mossuk és szárítjuk. így 7 g 6-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]6H-dibenzo[l,2-c,e]tiazin-5,5-dioxid savanyú oxalátsóját kapjuk, amely 170 ’C-on olvad bomlás közben.
A 6H-dibenzo[c,e]-l,2-tiazin-5,5-dioxidot Ullmann, F., és Grob, C. által a Chem. Ber.-ben [43, 2694 (1910)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
8. példa
1,7 g 6H-dibenzo[l,2-c,e]tiazin-5,5-dioxid 15 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,25 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 30 percen keresztül keverjük, majd 2,1 g l-(3-klór-propil)-4-(4-fluor-benzoil)-piperidin 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 percen keresztül hevítjük 100 °C-on, majd lehűtjük és 150 ml víz, valamint 150 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,06-0,02 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, magassága 25 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 7-16. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 40 ml etanolban átkristályosítjuk, a kapott kristályokat leszívatjuk, 5 ml etanollal mossuk és szárítjuk. így
1,8 g 6-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-piperid-l-il]-propil}6H-dibenzo[l,2-c,e]tiazin-5,5-dioxidot kapunk, amely 114 ’C-on olvad.
Az l-(3-klór-propil)-4-(4-fluor-benzoil)-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő:
3,9 ml l-bróm-3-klór-propán és 2,4 g 4-(4-fluorbenzoil)-piperidin 20 ml acetonitrillel készített oldatát 20 órán keresztül keverjük 25 ’C-on 8 g káliumkarbonáttal. Az elegyet szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,06-0,02 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, magassága 20 cm. Eluensként diklórmetán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. A 9-17. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 2,1 g 1 -(3-klórpropil)-4-(4-fluor-benzoil)-piperidint kapunk olajként.
A 4-(4-fluor-benzoil)-piperidint Duncan, R. L. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [13, 1 (1970)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
9. példa g 6H-dibenzo[l,2-c,e]tiazin-5,5-dioxid 15 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,27 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 30 percen keresztül keverjük, majd 2,2 g l-(3-klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazin 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra és 15 percen keresztül hevítjük 100 ’C-on, majd lehűtjük és 200 ml víz és 180 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist háromszor 80-80 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 60 ml acetonitrilben átkristályosítjuk, a kapott kristályokat leszívatjuk, 5 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 2,8 g 6-{3[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-6H-dibenzo[
1.2- c,e]tiazin-5,5-dioxidot kapunk, amely 163 ’C-on olvad.
10. példa
8,8 g lH,3H-nafto[l,8-cd][l,2,6]tiadiazin-2,2-dioxid 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához cseppenként 1,2 g nátrium-hidrid (80%os ásványolajos szuszpenzió) 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 15 percen keresztül keverjük, majd 9,36 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hevítjük 100 ’C-on, majd lehűtjük, és 500 ml víz, valamint 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 40 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 300 ml etanollal hígítjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk, majd 200 ml vizes, 0,ln nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük, amelyben részlegesen oldódik. Az elegyet szűqűk, a nemoldódó részeket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 60 ml etil-acetátban átkristályosítjuk és így 2,38 g l,3-bisz-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il) -prop il] -1 H,3H-nafto-[ 1,8-cd] [ 1,2,6]tiadiazin2.2- dioxidot kapunk, amely 140 ’C-on olvad. A fentiekben kapott szűrlet pH értékét 4-re állítjuk be In hidrogén-klorid-oldattal. A keletkezett csapadékot 30 ml 100 ’C hőmérsékletű N,N-dimetil-formamidban oldjuk, a meleg oldatot szüljük, majd 150 ml etanollal hígítjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml etanollal mossuk, majd szárítjuk. így 0,95 g l-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-lH,3H-nafto[l,8-cd][l,2,6]tiadiazin-2,2-dioxidot kapunk, amely 240 ’C-on olvad.
A 3 -metil-1 -[3 -(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 il)-prop il] -1 H,3H-nafto[ 1,8-cd] [ 1,2,6]tiadiazin-2,2-di oxidot a következőképpen állíthatjuk elő:
0,66 g l-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)propil]-lH,3H-nafto[l,8-cd][2,6]tiadiazin-2,2-dioxid 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,105 g nátrium-hidridet adunk (80%-os ásványolajos szuszpenzió). 15 percen keresztül keverjük,
HU 209 301 B majd 3 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keveijük 20 °C hőmérsékleten, majd 200 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyével hígítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, magassága 40 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50, majd 25:75 térfogatarányú elegyét használjuk, majd pedig etil-acetátot, a kapott terméket elkülönítjük és 20 ml etil-acetátban átkristályosítjuk. így 0,15 g 3-metil-l-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil] -1 H,3H-nafto[l ,8-cd] - [ 1,2,6]tiadiazin-2,2-dioxidot kapunk, amely 146 °C-on olvad.
Az lH,3H-nafto[l,8-cd][l,2,6]tiadiazin-2,2-dioxidot Rees, C. W. és munkatársai által a J. Chem. Soc.ben [993 (1971)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
77. példa
1,7 g 2,3-dihidro-nafto[l,2,-d]izotiazol-3-on-l,ldioxid 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,27 g nátrium-hidrid (80%os ásványolajos szuszpenzió) 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 30 percen keresztül keveijük, majd 1,94 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 90 percen keresztül hevítjük 80 ’C hőmérsékleten, majd lehűtjük és 200 ml víz, valamint 200 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,20,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 40 cm. Eluensként ciklohexán és etilacetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 mles frakciókat szedünk. Az 5-12. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. Etil-acetátban átkristályosítjuk és így 1,7 g 2-[3(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il) -propil]-2,3 -dihidro-nafto[ 1,2-d]izotiazol-3-on-1,1 -dioxidot kapunk, amely 150 ’C-on olvad.
A 2,3-dihidro-nafto[ 1,2-d]izotiazol-3-on-l, 1 -dioxidot Kaufmann, Η. P. és munkatársai által a Chem. Bér.-ben [6, 1499 (1922)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
72. példa g (3RS)-3-fenil-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxid 15 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,37 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 30 percen keresztül keveijük, majd az oldatot 3,2 g l-(3-klór-propil)-4(4-fluor-fenil)-piperazin 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hevítjük 100 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és 200 ml víz, valamint 100 ml diklór-metán elegyével kezeljük. A szerves fázist kétszer 80-80 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 35 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A13-24. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 20 ml forrásban lévő etanolban oldjuk és a meleg oldatot 0,8 g furnársav 15 ml vízzel készített oldatával kezeljük. A kapott kristályokat leszívatjuk, 5 ml etanollal mossuk, majd 10 ml éterrel, és szárítjuk. így 2,6 g (3RS)-2-{3-[4-(4fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-fenil-l,2-benziotiazol-l,l-dioxid-szeszkvifúmarátot kapunk, amely 182 ’C-on olvad.
A 3-fenil-1,2-benzizotiazol-1,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő:
ml tömény kénsav oldatot, amelyet 0 °C-ra lehűtünk, 10 g N-terc-butil-2-(alfa-hidroxi-benzil)-benzolszulfonamidot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük 25 ’C-on, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. 1 órán keresztül keveijük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, majd 100 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves oldatot kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 7,1 g 3-fenilI, 2-benzizotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 118 ’Con olvad.
A N-terc-butil-2-(alfa-hidroxi-benzil)-benzolszulfonamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
8,5 g N-terc-butil-benzolszulfonamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített 0 ’C hőmérsékletű oldatához 64 ml, hexános, 1,6 mólos N-butil-lítium-oldatot adunk. 1 órán keresztül keveijük, majd 6,5 ml benzaldehid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és a keverést 2 órán keresztül folytatjuk 0 ’C-on. Az elegyet 30 ml 2n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A szilárd maradékot 50 ml diizopropil-éterrel mossuk, leszívatjuk és szárítjuk. így
II, 7 g N-terc-butil-2-(alfa-hidroxi-benzil)-benzol-szulfonamidot kapunk, amely 160 ’C-on olvad.
A N-terc-butil-benzolszulfonamidot Lombardino, J. G. által a J. Org. Chem.-ben [36,1843 (1971)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
13. példa
2,45 g (3RS)-3-fenil- 1,2-benzizotiazol-1,1-dioxid 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,3 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. 30 percen keresztül keverjük, majd 2,4 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-piperidin 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra és 30 percen keresztül hevítjük 100 ’C-on, lehűtjük és csökkentett nyomáson (0,1 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kroma7
HU 209 301 B tográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,06-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 30 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 12-24. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 10 ml forrásban lévő etanolban oldjuk, a meleg oldatot 0,37 g fumársav 5 ml vízzel készített oldatával kezeljük. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, 5 ml etanollal és 10 ml éterrel mossuk, majd szárítjuk. így
1,6 g (3RS)-3-fenil-2-[3-(4-fenil-piperid-l-il)-propil]l,2-benzizotiazol-l,l-dioxid savanyú fumarátsóját kapjuk, amely 191 °C-on olvad.
A l-(3-klór-propil)-4-fenil-piperidint a kövekezőképpen állíthatjuk elő:
g 4-fenil-piperidin és 20 ml l-bróm-3-klór-propán 80 ml acetonitrillel készített oldatát 24 órán keresztül keveqük 25 °C-on 28 g kálium-karbonáttal. Az elegyet szüljük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,06-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 25 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 60 ml-es frakciókat szedünk. A 6-10. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 8 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-piperidint kapunk olajként.
14. példa
6,6 g N-(l-naftil)-metánszulfonamid 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,9 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 15 percen keresztül keverjük, majd 7,2 g l-(3-klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 óra és 30 percen keresztül hevítjük 110 °C-on, majd lehűtjük és 300 ml víz, valamint 500 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük, 50 ml térfogatig. A keletkezett kristályokat szűrjük, háromszor 50-50 ml etil-acetáttal mossuk, majd kétszer 30-30 ml diizopropil-éterrel, és szárítjuk. 300 ml etil-acetátban átkristályosítjuk, és így 4,84 g N-{3-[4-(4-fhior-fenil)piperazin-1 -il]-propil} -N-(l -naftil)-metánszulfonami dót kapunk, amely 170 °C-on olvad.
75. példa
6,6 gN-(l-naftil)-metánszulfonamid 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,9 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. 30 percen keresztül keverjük, majd 7,2 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd lehűtjük és 300 ml víz, valamint 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,8 kPa) szárazra betöményítjük, A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 60 cm. Eluensként diklór-metánt, majd diklór-metán és etanol 98:2 és 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A 11-15. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. 80 ml etil-acetátban átkristályosítjuk, és így 4,57 g N-{3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil}-N(l-naftil)-metánszulfonamidot kapunk, amely 162 ’Con olvad.
16. példa
2,34 g N-fenil-benzolszulfonamid 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként 0,24 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos szuszpenzió) 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 15 percen keresztül keveqük, majd 2,34 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hevítjük 140 °C-on, hűtjük, és 200 ml víz, valamint 200 ml etilacetát elegyébe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,20,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 40 cm. Eluensként először diklór-metánt, majd diklór-metán és etanol 98:2 és 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-9. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. 150 ml diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 2,4 g N-[3(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-propil]-N-fenil-benzolszulfonamidot kapunk, amely 112 °C-on olvad.
17. példa
1,3 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziója és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez argonatmoszférában 30 perc alatt 4,5 g benzo[cd]indol-2-on 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát vezetjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül hevítjük 100 ’Con, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően 10 perc alatt 9,3 g l-(3-bróm-propil)-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre. A maradék olajat 40 ’C-on és csökkentett nyomáson (20 Hgmm;
2,7 kPa) szárazra betöményítjük, majd flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, argonatmoszférában, amelynek nyomása 0,51,5 bar. Eluensként etil-acetátot használunk. így 7,4 g N-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-propil]-benzo[ cd]indol-2-ont kapunk, sárga olajként (savanyú oxalátsójának olvadáspontja 138 ’C).
Az l-(3-bróm-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
HU 209 301 Β
8,7 g l-(3-hidroxi-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 100 ml toluollal készített oldatához 2,7 ml foszfor-tribromidot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot fritt-üvegen át kiszűrjük, majd 250 ml diklórmetánnal és 150 ml desztillált vízzel felvesszük. A szerves fázist leöntjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,7 kPa) 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 14 g l-(3-bróm-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridint kapunk, hidrobromid sójának olvadáspontja 85 °C, és amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Az l-(3-hidroxi-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
ml 3-bróm-propanol, 73,4 ml t rietil-amin és
51,5 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid 700 ml toluollal készített elegyét 16 órán keresztül forraljuk. Az elegyet lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 42 g l-(3-hidroxi-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridint kapunk barna olajként, amely kikristályosodik, olvadáspontja 40 °C-nál kisebb és a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szabad formában, vagy valamely savval gyógyászatban alkalmazható sóik alakjában, egyedül vagy inért vagy fiziológiásán aktív gyógyászatban alkalmazható anyaggal együtt. A találmány eszerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy lokálisan alkalmazhatjuk.
Szilárd orális készítményként alkalmazhatunk tablettákat, pilulákat, porokat (zselatinkapszula, ostya), vagy granulátumot. Ezek a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot egy vagy több inért vivőanyaggal, mint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel együtt tartalmazzák, a keverést argonatmoszférában végezzük. A készítmények tartalmazhatnak a vivőanyagon kívül más segédanyagot is, mint lubrifikánst, mint magnézium-sztearátot vagy talkumot, színezéket, bevonóanyagot (drazsé) vagy lakkot.
Orális folyékony készítmények a gyógyászatban alkalmazható oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, és elixírek, amely inért hígítóanyagként tartalmazhatnak vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat, vagy praffinolajat. A készítmények a vivőanyagon kívül tartalmazhatnak még nedvesítőszert, édesítőanyagot, sűrítőanyagot, ízanyagot vagy stabilizálószert.
Steril parenterális készítmények a vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy az emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit, mint etil-oleátot vagy más, megfelelő szerves oldószereket. Készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, elsősorban nedvesítőszert, izotonizálószert, emulgeálószert, diszpergálószert és stabilizálószert. A sterilezést többféleképpen végezhetjük el, például aszeptikus szűréssel, a sterilezőanyagot bevive a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. Szilárd steril készítmények alakjában is előállíthatjuk, amelyet az alkalmazás előtt oldunk közvetlenül ionmentesített vízben vagy más steril, befecskendezhető közegben.
Rektális készítmények a kúpok vagy a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagként kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy poli(etilénglikol)-t tartalmaznak.
Lokális készítmények a krémek, kenőcsök, lottók, a szemcseppek, a szájvizek, orrcseppek és az aeroszol készítmények.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a humán terápiában azokban a megbetegedésekben alkalmazhatjuk, amelyeket a szerotonin idéz elő, elsősorban a központi idegrendszer, a kardiovaszkuláris rendszer és a gasztrointesztinális traktus megbetegedéseiben. így elsősorban az anxietás, az alvászavarok, a depresszió, pszichózisok, elsősorban a skizofrénia ellen, migrén, asztma, magas vérnyomás és urtikária esetén alkalmazhatjuk, vagy analgetikumként és a vérlemezkék aggregáctóját gátló készítményként.
Az adagok az alkalmazott területtől, a kezelés időtartamától, valamint az alkalmazás módjától függnek; felnőtteknek naponta általában 10 és 300 mg közötti adagot adunk, az egyes adagok 5-150. mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Általában az orvos határozza meg az adagot, amely a beteg korától, testsúlyától és egyéb tényezőitől függ.
A következő példák a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket mutatják be:
A példa
A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalma-
zó zselatinkapszulákat a következő összetétellel állítjuk elő: l-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l- il)-propil]-5,6-dihidro-(lH,4H)l,2,5-
tiadiazolo-[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid 50 mg
cellulóz 18 mg
laktóz 55 mg
kolloid kovasav 1 mg
karboxi-metil-keményítő-nátrium 10 mg
talkum 10 mg
magnézium-sztearát 1 mg
B példa
A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalma-
zó tablettát a következő összetétellel állíthatjuk elő: l,3-bisz[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-lH,3H-nafto[l ,8-
cd] [ 1,2,6]-tiadiazin-2,2-dioxid 50 mg
laktóz 104 mg
cellulóz 40 mg
poli(vinil-pirrolidon) 10 mg
karboximetil-keményítő-nátrium 22 mg
talkum 10 mg
HU 209 301 B magnézium-sztearát 2 mg kolloid kovasav 2 mg hidroximetilcellulóz-glicerin, és titán-dioxid (71-3,
5-24, 5 térfogatarányú elegye) amennyi elegendő ahhoz, hogy a bevonattal ellátott tabletta végső súlya 245 mg legyen.
C példa mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot a következő összetétellel állíthatunk elő:
l-[3-(4-fluor-fenil)-piperazinil-propil]5,6-dihidro-(lH,4H)l ,2,5-tia-diazolo[4,3,2-ij]kinolin-2,2-dioxid 10 mg benzoesav 80 mg benzilalkohol 0,06 ml nátrium-benzoát 80 mg
95%-os etanol 0,4 ml nátrium-hidroxid 24 mg propilén-glikol 1,6 ml ionmentesített víz, amennyi elegendő ml oldathoz.
A vegyületek biológiai hatását a Mól. Pharmacol.
21, 301 (1982) közlemény módszere szerint vizsgálva, a következő eredményeket kaptuk.
Példa száma lc50 (Nmól) (Ketanserin) LD50 mg/kg
1. 0,5 >300
2. 0,8 >300
3 0,5 >300
4. 1,7 >300
5. 2,5 >300
6. 7 >300
7. 10 >300
8. 8 >300
9. 5 >300
10. 1,2 >300
8
11. 5 >300
12. 1 100-300
13. 4 100-300
14. 5,5 >300
15. 5 >300
16. 10 >100
17. 9,8 300
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savval képzett sóik előállítására a képletben
Rj jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4-es helyzetben fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-hidroxi-fenil- vagy 5-fluor-indol-3-il-csoporttal helyettesített;
piperazin-l-il-csoport, amely 4-es helyzetben fenil-,
4- fluor-fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoporttal helyettesített;
piperidinocsoport, amely 4-es helyzetben fenil-, 4fluor-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-fluor-benzoil- vagy
5- fluor-indol-3-il-csoporttal helyettesített;
R2 jelentése -SO2R4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R2 és R3 nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, (a), (b), (c), (e) vagy (f) képletű csoportot vagy (d) általános képletű csoportot képez, és utóbbiban
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-Ri általános képletű csoport, n értéke 2, 3 vagy 4 azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R2 és
R3 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (III) általános képletű halogénezett vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, n jelentése a tárgyi kör szerinti és Rí jelentése a fentiek szerinti, vagy
b) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol n, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol RÍ jelentése a fentiek szerinti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval addiciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rj 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-pirid-l-il-, 4-fenil-piperidino-, 4-(4-fluor-benzoil)-piperidino- vagy 4-fenil1-piperazinil-csoport, amelynek fenilcsoportja adott esetben fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - Rb R2, R3 és n az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savval képzett sóik előállítására a képletben
Rí jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4-es helyzetben fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-hidroxi-fenil- vagy 5-fluor-indoí-3-il-csoporttal helyettesített; piperazin-l-il-csoport, amely 4-es helyzetben fenil, 4-fluor-fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoporttal helyettesített;
piperidinocsoport, amely 4-es helyzetben fenil-, 4fluor-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-fluor-benzoil- vagy 5 -fluor-indol-3 -il-csoporttal helyettesített;
R2 jelentése -SO2R( általános képletű csoport, ahol
HU 209 301 B
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R2 és R3 nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik (a), (b), (c), (e) vagy (d) általános képletű csoportot képez, és utóbbiban
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-Rj általános képletű csoport, n értéke 2,3 vagy 4 azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 és
R3 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (III) általános képletű halogénezett vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, n jelentése a tárgyi kör szerinti és Rj jelentése a fentiek szerinti, vagy
b) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol n, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol R! jelentése a fentiek szerinti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval addíciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1989. 12. 13.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rj 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1 -il-, 4-fenil-piperidino-, 4-(4-fluor-benzoil)-piperidino- vagy 4-fenil-l-piperazinil-csoport, amelynek fenilcsoportja adott esetben fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1989. 12. 13.)
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - Rb R2 R3 és n a 4. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1989. 12. 13.)
7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savval képzett sóik előállítására a képletben
Rí jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4-es helyzetben fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-hidroxi-fenil- vagy 5-fluor-indol-3-il-csoporttal helyettesített; piperazin-l-il-csoport, amely 4-es helyzetben fenil-,
4- fluor-fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoporttal helyettesített;
piperidinocsoport, amely 4-es helyzetben fenil-, 4fluor-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-fluor-benzoil- vagy
5- fluor-indol-3-il-csoporttal helyettesített;
R2 jelentése -SO2R4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése W szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R2 és R3 nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, (f) képletű csoportot képez, n értéke 2, 3 vagy 4 azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (III) általános képletű halogénezett vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, n jelentése a tárgyi kör szerinti és R3 jelentése a fentiek szerinti, vagy
b) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol n, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése a fentiek szerinti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval addíciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1990. 06. 05.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R! 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1 -il-, 4-fenil-piperidino-, 4-(4-fluor-benzoil)-piperidino- vagy 4-fenil-l-piperazinil-csoport, amelynek fenilcsoportja adott esetben fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1990. 06. 05.)
9. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - Rb R2, R3 és n a 7. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU908242A 1989-12-13 1990-12-12 Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same HU209301B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR898916459A FR2655652B1 (fr) 1989-12-13 1989-12-13 Antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR9006943A FR2662696A2 (fr) 1989-12-13 1990-06-05 Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU908242D0 HU908242D0 (en) 1991-06-28
HUT56566A HUT56566A (en) 1991-09-30
HU209301B true HU209301B (en) 1994-04-28

Family

ID=26227724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908242A HU209301B (en) 1989-12-13 1990-12-12 Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5130313A (hu)
EP (1) EP0433149B1 (hu)
JP (1) JPH03255063A (hu)
KR (1) KR910011816A (hu)
AT (1) ATE101612T1 (hu)
AU (1) AU643241B2 (hu)
CA (1) CA2032104A1 (hu)
DE (1) DE69006699T2 (hu)
DK (1) DK0433149T3 (hu)
ES (1) ES2062465T3 (hu)
FI (1) FI906108A (hu)
FR (1) FR2662696A2 (hu)
HU (1) HU209301B (hu)
IE (1) IE904487A1 (hu)
IL (1) IL96617A0 (hu)
NO (1) NO905368L (hu)
NZ (1) NZ236436A (hu)
PT (1) PT96197A (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057513A (en) * 1989-05-25 1991-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-thiazepine derivatives useful as paf antagonists
ES2093099T3 (es) * 1990-05-31 1996-12-16 Pfizer Preparacion de piperidinas sustituidas.
FR2675802B1 (fr) * 1991-04-26 1993-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant.
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NZ255580A (en) * 1992-09-14 1997-08-22 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(imidazolyl)alkylene-condensed thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
US6001827A (en) 1993-12-24 1999-12-14 Suntory Limited Benzothiazine derivative
KR100366962B1 (ko) * 1993-12-24 2003-03-03 산토리 가부시키가이샤 벤조티아진유도체
JPH0912562A (ja) * 1995-06-22 1997-01-14 Suntory Ltd 置換ベンゾチアジン誘導体
US5874429A (en) * 1993-12-24 1999-02-23 Suntory Limited Benzothiazine derivative
US5728835A (en) * 1993-12-27 1998-03-17 Toa Eiyo, Ltd. Substituted cyclic amine compound, production process thereof and pharmaceutical composition for circulatory organ use containing the same
GB9416571D0 (en) * 1994-08-16 1994-10-12 Battelle Memorial Institute Novel alkylamino derivatives as sigma 2 selective ligands
JPH0967367A (ja) * 1995-06-23 1997-03-11 Suntory Ltd チオピラン誘導体
JP4076234B2 (ja) 1996-06-28 2008-04-16 明治製菓株式会社 テトラヒドロベンズインドール化合物
PT956287E (pt) * 1996-12-23 2003-11-28 Aventis Pharma Inc Derivados de 3-aril-2-(1-substituido-4-piperidinil)-1(1-di)oxo-3h-benzo¬disotiazol sua preparacao e sua utilizacao como moduladores da funcao neurotransmissora
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
WO1999010346A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 Eli Lilly And Company Limited Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
DE19746612A1 (de) * 1997-10-22 1999-04-29 Basf Ag 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6960579B1 (en) * 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
WO1999066927A1 (en) * 1998-06-25 1999-12-29 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
GB9903784D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303189A (en) * 1965-03-11 1967-02-07 Smith Kline French Lab 2, 1-benzothiazine-2, 2-dioxides
US4110449A (en) * 1977-05-23 1978-08-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted benzisothiazol-3-ones
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
FR2628425B1 (fr) * 1988-03-08 1992-04-03 Rhone Poulenc Sante Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
IL90858A (en) * 1988-07-07 1994-08-26 Rhone Poulenc Sante History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT56566A (en) 1991-09-30
IL96617A0 (en) 1991-09-16
EP0433149A2 (fr) 1991-06-19
DE69006699D1 (de) 1994-03-24
CA2032104A1 (fr) 1991-06-14
US5130313A (en) 1992-07-14
NO905368D0 (no) 1990-12-12
FI906108A0 (fi) 1990-12-12
IE904487A1 (en) 1991-06-19
DK0433149T3 (da) 1994-03-14
FI906108A (fi) 1991-06-14
HU908242D0 (en) 1991-06-28
DE69006699T2 (de) 1994-06-09
ATE101612T1 (de) 1994-03-15
JPH03255063A (ja) 1991-11-13
AU6798190A (en) 1991-06-20
NZ236436A (en) 1993-03-26
EP0433149A3 (en) 1992-03-18
EP0433149B1 (fr) 1994-02-16
FR2662696A2 (fr) 1991-12-06
AU643241B2 (en) 1993-11-11
NO905368L (no) 1991-06-14
KR910011816A (ko) 1991-08-07
PT96197A (pt) 1991-09-30
ES2062465T3 (es) 1994-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209301B (en) Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same
JP3531169B2 (ja) 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
AU624280B2 (en) Heterocyclic derivatives, their preparation and medicinal products containing them
JP2763791B2 (ja) （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物
EP0329168A2 (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
IE921340A1 (en) Heterocyclic antiserotonin derivatives, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
JP2779216B2 (ja) 抗精神病性を有する３―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体
US5563144A (en) Antiserotonins, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20040053956A1 (en) Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
JPH07119214B2 (ja) 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン
EP0107930B1 (en) Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine
WO1993013105A1 (fr) Compose de thiophene condense et utilisation pharmaceutique de ce compose
US4650798A (en) Antiarrhythmic 2,2-dialkyl-1-(aminoalkyl)-spiro[chroman-4,4&#39;-imidazolidine]-2&#39;,5&#39;-diones
JPS6332069B2 (hu)
JP2974529B2 (ja) 両性型三環系化合物
FI93109B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2571903B2 (ja) 新規アミノアルキルクロモン、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
US20060211735A1 (en) 4-Arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
EP0753514A1 (en) Alkylenediamine derivative
KR890001184B1 (ko) 융합된 방향족 디아제피논 및 이의 황동족체
KR890002093B1 (ko) 융합된 방향족 옥사제핀 및 이의 황 동족체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee