JPH0291037A - 治療剤 - Google Patents

治療剤

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JPH0291037A JP1210543A JP21054389A JPH0291037A JP H0291037 A JPH0291037 A JP H0291037A JP 1210543 A JP1210543 A JP 1210543A JP 21054389 A JP21054389 A JP 21054389A JP H0291037 A JPH0291037 A JP H0291037A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＰｎｃｕＩＩｌｏｃｙｓｔｉｓ　　ｃａｒｌｎ
ｌｌ感染症の治療および予防に関する。更に詳しく言え
ば、本発明はＰｎｃｕａ＋ｏｃｙｓＬ［ｓ　　ｃａｒｌ
ｎｌｌ感染症の治療および予防におけるナフトキノン類
の使用、Ｐ、ｃａｒｉｎｉｌ感染症の治療および予防の
ための治療剤製造における前記化合物の使用、および前
記化合物を含む新規製剤に関する。
Ｐｎｃｕｍｏｃｙｓｔｌｓ　ｃａｒｉｎｌｌは肺組織を
生息環境とする寄生体である。健常な免疫系をもつ宿主
においては、Ｐ、ｃａｒｉｎｉｌが病原性であるとは考
えられない。しかし、免疫系が欠損する場合、Ｐ、ｃａ
ｒｌｎｉｉは肺炎を起こし易い。免疫系が欠損あるいは
不全となりうる状況は色々ある。例えば、未熟児または
早熟光（新生児）においては免疫系の欠損が普通である
。また、例えば器官移植を受けたある種の患者に考えら
れるある種の薬物による免疫抑制、あるいは例えば癌の
化学療法の副作用として避けることのできない抑制から
も起こりうる。例えば、ある型の癌の場合のように、免
疫系の一つ以上の構成部分の成長障害も免疫不全を起こ
しうる。
更にまた、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を含めて、
ウィルス感染によっても免疫不全が起こりうる。後天性
免疫不全症候群（エイズ）をもつ患者の少なくとも６０
％はＰｎｃｕｍｏｅｙｓｔｌｓ　ｃａｒｉｎｌｌ肺炎に
罹ることが報告されている［Ｈｕｇｈｅｓ、ν、Ｔ。
（１９８７）　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｐｒｏｐ
ｈｙｌａｘｉｓ　ｏｆ’Ｐｎｅｕｍｏｅｙｓｔｌｓ　　
ｃａｒｌｎｉｉ　　ｐｎｃｕｍｏｎｉａ、Ｐａｒａｓｌ
ｔｏｌｏｇｙＴｏｄａｙ　３（１１）　３３２〜３３５
）。
本明細書中では不全あるいは欠損免疫系をもつ宿主を記
述するとき「免疫弱体化宿主」という用語を用いること
にする。
もし処置をしなければ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｌｓ　ｃ
ａｒｉｎｌｌ肺炎は免疫弱体化宿主においては殆ど常に
致命的である。この症状に対して最も広く使用される治
療剤はトリメトプリム−スルファメトキサゾール（コト
リモキサオール）およびペンタミジンである。しかし、
これら治療剤は両者共エイズ患者では仁かおよそ５０〜
７０％有効であるに過ぎず、通常の罹患率よりもはるか
に高い薬害反応を生ずる（約５０９６）と報告されテイ
ル（Ｗｏｒｓｙ、Ｃ，Ｂ。
ＡｎＬｉｍｌｃｒｏｂｌａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　Ａｎｎｕ
ａｌ、１９８８．１巻、３７７〜４００頁）。従って、
とりわけＰ、ｃａｒｌｎｌｉ肺炎の予防のための新規薬
剤が要望されている。
広範囲のナフトキノン類がこの分野で公知である。この
ような化合物は抗マラリア、抗コクシジウム、および抗
マラリア活性を有するとして種種と記載されて来た。あ
る化合物は外部寄生生物に対して活性を有するとも記述
されている。このように、例えばＰｌｅｓｅｒ等、　Ｊ
、　Ａｍａｒ、　ＣｈｅＩｌｐ、　Ｓｏｃ。
１９４８、７０．３１５６〜３１Ｇ５　（およびこの論
文中に引用された参考文献）は、抗マラリア活性をもつ
とされる多数の２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナ
フトキノン類を記載している。これら化合物の幾つかは
米国特許第２，５５３，６４８号明細書にも記載されて
いる。抗マラリア、抗コクシジウムおよび（または）抗
タイレリア剤として活性をもつ更に他の群の２−置換−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン類は米国特許第
３．３６７．８３０号および第３，３４７，７４２号明
細書、英国特許第１５５３４２４号明細書および欧州特
許第２．２２８．７７５５１号および第７７５５０号明
細書に記載されている。欧州特許願第１２３２３９号明
細書は抗原虫性ナフトキノン類および４−ビリジノール
あるいはそのアルカン酸エステルの相乗作用のある組み
合わせを開示しており、このものはマラリアの治療また
は予防に特に有用であると言われる。
欧州特許第１２３，２３８号明細書は式（Ｉ）：■ ［式中、Ｒは水素、Ｒ２はＣ １〜Ｂアルコキシ。
アルアルコキシ、Ｃアルキル−Ｃア ｌ〜６　　　　　１〜６ ルコキシ、置換フェニル（ハロゲンおよびＣ１〜Ｇアル
キルから選ばれる１個または２個の基により置換）、ハ
ロゲンおよびペルハローＣＩ〜６アルキルから選ばれ、
あるいはＲ１およびＲの両方ともＣアルキルまたはフェ
ニｌ〜６ ルであり、ｎはゼロまたは１である］で表わされる２−
置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン類ならび
にその生理学上容認しうる塩類を記載している。ｎが０
である式（１）の化合物はヒトマラリア寄生虫Ｐｌａｓ
ｍｏｄｌｕｍ　　ｂａｌｃｌｌｐａｒｕｒａに対し、ま
たコクシジウム症を起こす生物であるＥ１ｍｅｒｌａ種
、例えばＥ、Ｌｅｎｅｌ　ＩａおよびＥ、ａｃｅｒｖｕ
ｌ　ｉ　ｎａに対しても活性があると言われる。ｎが１
である式（Ｉ）の化合物はＴｈａｉ　Ｉｃｒｉａ属の原
虫、特にＴ、ａｎｎｕｌａｔａおよびＴ、ｐａｒｖａに
対して活性があると言われる。
本発明者等は種々なナフトキノン類が生体内でラットに
おけるＰｎｅｕｎ＋ｏｃｙｓｔｉｓ　　ｃａｒｉｎｌｉ
肺炎感染に対し活性があることをここに発見した。活性
はＰ、ｃａｒｌｎｌｉの容器内調製物においても実証さ
れた。
第一の面において、本発明は哨乳動物（ヒトを含む）に
おけるＰｎｃｕｍｏｃｙｓＬｉｓ　　ｃａｒＩｎｌｌ感
染症（例えば、Ｐ、ｃａｒｌｎｉｉ肺炎）の治療および
（または）予防に使用されるナフトキノンを提供するも
のである。
他の面において、本発明は哺乳動物（ヒトを含む）にお
けるＰｎｅｕＩＩｌｏｃｙｓｔｉｓ　　ｅａｒｌｎｉｌ
感染症の治療および（または）予防のための治療薬製造
にナフトキノンを使用する方法を提供する。
更にもう一つの面において、本発明は哺乳動物よび（ま
たは）予防の方法を提供するもので、本方法はＰ、ｃａ
ｒｉｎｉｉ　　ｐｎｅｕｍｏｎｉａに感染し易い哺乳動
物（ヒトを含む）へ有効量のナフトキノンを投与するこ
とからなる。
Ｐ、ｃａｒｉｎｉｉ感染の防止は前記のように免疫弱体
化宿主においては特に重要である。ＨＩＶ感染から生ず
る免疫抑制の場合には、ＨＩＶに対し血清陽性期と診断
された者ならびに進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ）
あるいはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）をもつ名およびエ
イズに罹っている患者に予防が必要である。
本発明に使用されるナフトキノン類は一般式（）： ［式中、 Ｒはハロ、Ｃアルコキシ、ヒドロキ １〜６ シ、フェニル、フェニル−〇　　　アルコキ１〜６ シおよびフェニル−〇　　　アルキルから選１〜６ ばれる１個以上の置換基により任意に置換された０１〜
３．非芳呑族炭化水索残基で、このような各フェニル基
またはフェニル部分はＣアルコキシ、Ｃアルキル。
１〜６　　　　　　１〜Ｂ Ｃアルコキシ−Ｃアルキル、ヒ １〜６　　　　　　１〜６ ドロキシ、ハロゲン１．へローＣアルキ１〜Ｂ ル、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキル−
アミノから選ばれる１個以上の基により任意に置換され
、 Ｒ４はヒドロキシ、ハロゲン。
基０ＣＯＲＣ式中、Ｒは０１〜１ｏアルキル”　　０３
〜１０シクロアルキル基。
Ｃ１〜１０アルコキシ基、またはフェニルあるいはナフ
チル基であり、そしてこのような各Ｒ５基は、例えばア
ミノ、モノ−またはジーＣアルキルアミノ、カルホキ １〜４ シまたはヒドロキシにより任意に置換される）。
基ＯＲまたはＳＲ６（式中、Ｒ６はＲ５に対して定義し
た通りの任意に置換されたＣ１〜１ｏアルキル、０３〜
１ｏシクロアルキル、フェニルまたはナフチル基である
）。
あるいは 基ＮＲＲ（式中、ＲおよびＲ８は各 各独立して水素またはＣアルキルを １〜４ 表わすか、あるいは基ＮＲ７Ｒ８は５〜７員飽和腹素璋
を表わし、そしてこの環は窒素、酸素または硫黄から選
ばれるもう一つのへテロ原子をｆ、Ｅｆｆｉに含みうる
）であるコ で表わされる１、４−ナフトキノン類ならびにその生理
学上容認しうる塩類および他の生理学的機能をもつ誘導
体を包含する。
Ｃ１〜３５非芳香族炭化水素残基Ｒ３は直鎖または分枝
鎖Ｃ（例えばＣ）アルキルま １−１４　　　　　１〜８ たはＣ（例えばＣ）アルケニル基ま ２〜１４　　　　　２〜８ たはＣ（例えばＣ）シクロアルキル ３〜１０　　　　３〜８ 基でよく、これらの各々は０３〜１ｏ（例えば０３〜６
）シクロアルキル基を任意にもっことができ、そして前
記シクロアルキル基の各々はＣ１例えば（Ｃ）アルキル
基を任意 １〜１０　　　　　　１〜４ にもつことがある。この非芳香族炭化水素残基Ｒ３は１
から２０炭素原子、例えば１から１４炭素原子を含むの
がよい。適当な残：ｙ、　Ｒ３はＣ〜　シクロアルキル
−〇　　　アルキル。
３　１０　　　　　　　　　１〜８ Ｃアルキル−０３〜１０シクロアルキル。
Ｃアルキル−Ｃシクロアルキル＝ １−１０　　　　　　３〜１０ ０１〜１ｏアルキルおよび０３〜１０シクロアルキル−
０３〜１０シクロアルキルを包含する。
酸性のヒドロキシあるいはカルボキシ基を含む式（■）
の化合物、例えばＲ４がヒドロキシである化合物は塩基
と塩を形成することができ、そして塩基性アミノ基を含
む化合物（ＩＩ）は酸と塩を形成しうる。適当な塩基塩
には無機塩基塩、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリ
ウムおよびカリウム）塩およびアルカリ土類金属（例え
ば、カルシウム）塩、有機塩基塩、例えばフェニルエチ
ルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン。
エタノールアミンおよびジェタノールアミン塩。
およびアミノ酸塩、例えばリジンおよびアルギニン塩が
包含される。適当な酸付加塩には塩酸、臭化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸
、グルタミン酸、シュウ酸。
アスパラギン酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸。
フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、イセチオン酸、
ステアリン酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルポン酸、ラクトビオン酸
およびグルクロン酸から形成される塩が含まれる。
理論にしばられる積りはないが、Ｒ４が基−ＯＣＯＲ、
ＯＲ、Ｓ、Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８である式（ＩＩ）の化
合物は前駆薬物あるいはバイオプレカーサーとして作用
することがあり、これらは生体内で宿主か寄生体により
Ｒ４がヒドロキシである式（ｎ）の化合物へ変換される
と考えられる。このような化合物は以後「生理学的機能
性誘導体」と呼ぶ。しかし、このような化合物も固Ｈの
生物活性をもっことがある。
本発明は式（ｎ）の化合物の異性体およびかかる異性体
の混合物の使用をその範囲に包含するものである。式（
ＩＩ）の化合物は互変異性形で存在でき、ヒドロキシル
基はそのプロトンをオキソ基の一つに与える。このよう
な互変異性形の使用も本発明の範囲内に含まれる。しか
し安定形は式（ｆＩ）で示した構造であると考えられる
。
本発明により使用される特に適当なｍｍの化合物は式（
■）： ｃ式中、Ｒ９は Ｃアルキル基； １〜１０ Ｃシクロアルキル基（これは直鎖または５〜７ 分枝鎖Ｃアルキル基、ハローＣア ｌ〜６　　　　　　　　　１〜６ ルキル基、Ｃアルコキシ基またはフエニｌ〜６ ル基によりｒ′Ｅ意に置換されることがあり、そしてこ
のフェニル基自身もＣアルキルおよｌ〜Ｂ びハロゲンから選ばれる１個以上の置換基により任意に
置換される）；あるいは Ｃアルキル−０５〜７シクロアルキル基１〜１Ｇ （式中、シクロアルキル部分は前記Ｃ５〜７シクロアル
キル基に対して定義したように任意に置換されうる）で
表イブされる化合物、ならびにその生理学上容認される
塩類および他の生理学的機能性誘導体である。
本発明により使用される化合物のもう一つの群は式（■
）： （式中、Ｒ１０は１から１０炭素原子のアルキル基であ
り、ｍは０か１である）で表わされる化合物、ならびに
その生理学上容認しつる塩類および他の生理学的機能性
誘導体である。
式（ＩＶ）の化合物におけるＲＩＯは直鎖Ｃ１〜４ アルキル基、なるべくはメチルが適当である。
本発明により使用される更に一つの化合物群は、前に定
義した式（１）の化合物、ならびにその生理学上容認し
うる塩類および他の生理学的機能性誘導体である。
本発明により使用される特に適当な式（１）の化合物に
はｎがゼロ、Ｒが水素、そしてＲ２はハロゲンおよびＣ
アルキル、なるべくはハｌ〜６ ０ゲンから選ばれる１個か２個の基により置換されたフ
ェニルである化合物が含まれる。
本発明に使用するのに特に適した化合物は下記のものを
包含する： ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
シ−１，４−ナフトキノン ２”（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノン２−［４−（４−クロ
ロフェニル）シクロへキシル］−３−クロロー１．４−
ナフトキノンならびにその生理学上容認しうる塩類およ
び生理学的機能性誘導体。
本発明に従って使用するのにとりわけ適した化合物は式
（Ｖ）： により表われる２−［４−（４−クロロフェニル）シク
ロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
ならびにその生理学上容認しうる塩類および他の生理学
的機能性誘導体である。
従って、本発明はその特に好ましい面において、哺乳動
物（ヒトを含む）におけるＰｎｃｕｍｏｃｙｓＬｉｓｃ
ａｒｉｎｌｌ感染症（例えば、Ｐ、ｃａｒｌｎｌ　ｉ肺
炎）の治療および（または）予防に使用される式（Ｖ）
の化合物、ならびにその生理学上容認しうる塩類および
他の生理学的機能性誘導体を提供する。
本発明はもう一つの特に好ましい面において、哺乳動物
（ヒトを含む）におけるＰｎｅｕＩＩｌｏｃｙｓｔｉｓ
ｅａｒｉｎｉｌ感染症の治療および（または）予防に対
する治療薬製造に、式（Ｖ）の化合物、ならびにその生
理学上容認しうる塩類および他の生理学的機能性誘導体
を使用する方法を提供する。
本発明の更に一つの特に好ましい面は、Ｐｎｅｕｍｏｅ
ｙｓｔｌｓ　　ｃａｒｌｎ！１感染症の治療および（ま
たは）予防の方法を提供するものであって、本方法はＰ
、ｃａｒｌｎｌｌ　　ｐｎｅｕｍｏｎｉａに感染し易い
哺乳動物（ヒトを含む）に有効量の式（Ｖ）の化合物、
またはその生理学上容認しうる塩、または他の生理学的
機能性誘導体を提供することである。
Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＶ
）および（Ｖ）の化合物はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性
体として存在しうる、即ちシクロヘキシル環はナフトキ
ノン核によりまたシクロヘキシル環上の置換２Ｊ（式（
Ｖ）の場合にはそのクロロフェニル基）によりｃｌｓま
たはｔ　ｒａｎｓ置換されうろことは明らかであろう。
ｃｉｓおよびｔ　ｒａｎｓ異性体の両方ともまたその混
合物はどんな割合のものも本発明により使用できる。一
般に、化合物が異柱体混合物の形にあるとき、ｔ　ｒａ
ｎｓ異性体は約５０％の量で存在するか、または主要異
性体となるであろうが、ｃｉｓ異性体の方が多い混合物
の使用も本発明の範囲に含まれる。異性体の特定の割合
は必要に応じ変えられるが、典型的な混合物はｃｌｓ／
１ｒａｎｓ異性体比が１：１，４０：６０および５：９
８であるものが包含される。本発明に従って使用するに
は、式（Ｖ）の化合物のｔ　ｒａｎｓ異性体、あるいは
少なくとも９５％、例えば９９％のｔ　ｒａｎｓ異性体
を含有するｃｌｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物が好
ましい。
式（Ｖ）の化合物の生理学的機能性誘導体には式（■）
： ［式中、 ＲおよびＲ１２の各々は一〇を表し、そして点線はキノ
ン環の２位と３位との間の二重結合を表わし、その場合
Ｒ１３はＪ、＆−０ＣＯＲ５，基ＯＲ６またはＳＲ、ま
たは基ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ５Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は
前に定義した通りである）を表わし、あるいは点線はキ
ノール環の１．２位および３．４位の二重結合を表わし
そしてＲ１１ＲおよびＲ１３は各々基−０ＣＯＲ１４（
Ｒ１４は任意に置換されたＣ　　　アルキル基を表わす
）を表わす］を有する化合物が包含される。
式（ＶＩ）の化合物は新規であると考えられ、本発明の
更に一つの面を構成する 式（ＶＩ）の化合物は後で説明するように寄生生物ＰＩ
ａｓａ＋ｏｄｉｕｍ　　ｆ’ａｌｃｌｐａｒｕｎに対し
容器内でまた寄生生物ＰｌａｓｍｏｄｉｕＩｌｙｏｅｌ
ｉｉに対し生体内で活性を示すことが分かった。従って
これら化合物はマラリア、の治療および（または）予防
に有用である。
式（ＶＩ）の特に適当な化合物は２−アセトキシ−３−
［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロロフェニル）シクロヘ
キシル］−１，４−ナフトキノンである。この化合物は
式（Ｖ）の粗化合物と比較して水溶性が良いという長所
をもつ。
式（ＶＴ）の更にもう一つの特に適当な化合物は２−　
［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロロフェニル）シクロへ
キシル−１，３，４−）リアセトキシナフタレンである
。この化合物は化合物（Ｖ）（黄色）と著しく違って無
色であり、従ってその製剤化および提供の点で有利であ
る。
本発明に従って使用できる化合物（Ｖ）の更に他の誘導
体は式（■）： （式中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素。
またはヨウ素原子、なるべくは塩素原子である）を有す
る化合物である。
Ｘが塩素である式（■）の化合物は、例えば式（１）の
化合物の製造における中間体として以前から記述されて
来たが、この化合物に基づく生物活性はなかった。従っ
て、本発明の更にもう一つの面は治療薬として、例えば
抗原虫剤として、あるいはＰｎｅｕＩＩｌｏｃｙｓｔｉ
ｓ　　ｅａｒｌｎｉｌ感染症の治療に向けられる治療薬
として使用される式（■）の化合物を提１」（すること
である。
式（１）から（■）までの化合物を合成するには化学文
献（例えば、前に掲げた特許明細書）に記載された既知
法によるか同様な方法による。特に式（ＶＩ）の新規化
合物は下記の方法により製造でき、これら方法は本発明
の更に一つの面を構成する。
リ　式（Ｖ）式（Ｖ）の化合物と、必要な基Ｒ、また必
要に応じ基Ｒ１１およびＲ１２を導入するのに役立つ化
合物との反応。
（へ）式（■）： （式中、Ｒ１３は前に定義した通りである）を有する化
合物と、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル基
の導入に役立つ供与体化合物との反応。
方法（イ）に関して、化合物（■）（式中、Ｒ１１およ
びＲ１２は−Ｏを表わし、Ｒ１３は基０ＣＯＲ５を表わ
す）は化合物（Ｖ）のエステル化によりつくられる。エ
ステル化反応は常法により適当な酸Ｒ５Ｃ０ＯＨあるい
は酸誘導体、例えば酸無水物、酸塩化物あるいは活性化
エステル、例えばアルキルハロホルメート、例えばアル
キルクロロホルメートを使用して行なうことができる。
式（ＶＩ）（式中、Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は各々
基−０ＣＯＲ’を表わす）の化合物をつくるにはエステ
ル化を還元剤、例えば亜鉛の存在下で行なう。
式（■）（式中、Ｒ１３は基ＯＲ６またはＳＲ６である
）の化合物は化合物（■）（式中、Ｘは１１０ゲン原子
である）からつくられる。従って、例えば基ＯＲ６は適
当なアルコール、例えばメタノールまたはエタノールと
ナトリウム存在下の反応により導入することができ、ま
た基ＳＲ６は対応するチオールＲ６５Ｈとの反応により
導入できる。
式（■）（式中、Ｒは−ＮＲ”　Ｒ８である）の化合物
は、例えばテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリ
チウムを使用して対応する化合物（式中、Ｒ１３はアジ
ドである）を還元し、続いて必要に応じ、または希望に
応じて、生じたアミノ基をアルキル化することによりつ
くられる。このアジド化合物は式（■）（式中Ｘはハロ
ゲンである）の化合物から、例えばアジ化ナトリウムと
の反応によりつくられる。
式（■）の化合物は、例えば後述する方法（ロ）と同様
にしてつくることができる。
方法（ロ）に関して、適当な供与体化合物は酸化的脱炭
酸を受けうる対応するシクロアルカンカルボン酸である
。例えば、銀イオンのような触媒と過硫酸塩との併用は
この目的に便利である（Ｊａｃｏｂｓｏｎ、　Ｎ、等、
　Ａｎｎａｌｅｎ、１９７２．７８３．１３５およびＡ
ｃｔａ　Ｃｈｅｌｌ、５ｃａｎｄ、１９７３．２７．３
２１１参照）。酸化剤として過硫酸アンモニウムを使用
し、また触媒が硝酸銀であるのが便利である。この方法
の更に詳細は欧州特許願第１２３２３８号明細書に記載
されている。出発原料として使用される式（■）の化合
物は、方法（イ）と同様な方法を用いて対応する３−ハ
ロ化合物からつくることができる。
以ド、Ｐ、ｃａｒｌｎｉｉに対して活性のあるナフトキ
ノン類は、式（１）から（ＶＩ）により更に詳しく記述
された化合物ならびにそれらの生理学上容認しうる塩類
および他の生理学的機能性誘導体を含めて、「ナフトキ
ノン」と呼ぶことにする。
Ｐ、ｃａｒｌｎｉｌの治療または予防に使用されるナフ
トキノンの量は、就中、個々の化合物の活性、投与経路
、患者の年令と体重、および処置を受ける症状の軽重に
依存するであろうことは明らかである。
一般に、Ｐ、ｃａｒ＋ｎ１１肺炎の治療に対しヒトへの
投与に適した用量は、体重１キログラム当り０．ｌｆｆ
１ｇから２００ｍｇ／日、例えば１ｍｇ／ｋｇから１０
０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１０から５０ｍｇ／ｋｇの範囲
内にある。吸入による投与に対しては、その用量は０．
１から２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．５から１０ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲にあるのが便利である。明らかに、新
生児への投与はもつと少ない用量で済むであろう。
予防処置に対しては、ナフトキノンを低い頻度で、例え
ば１日おきに１回、週１回か２回、あるいは月１回から
２回与えることができる。予防処置のための投薬量は、
就中、ナフトキノンの活性、投与の頻度、モしてデボ−
製剤あるいは徐放性製剤を使用する場合には活性成分の
放出速度に依存するであろう。従って、週１回の投与に
適した予防用量は、０．０５から１００　ｔａｇ／　ｋ
ｇ、例えば０．０５から５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ５か
ら５０ｍｇ　／　ｋｇの範囲内でよい。
ヒトにおけるマラリアの治療または予防に適した式（Ｖ
Ｉ）の化合物の投薬量も、ｐ、ＣＨｒｌｎｉｌｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａの治療および予防について前述した範囲内に
ある。
本発明に従って使用されるナフトキノンは医薬品製剤と
して提供するのがよい。
医薬品製剤はナフトキノンあるいはその生理学上容認し
うる塩あるいは他の生理学的機能性誘導体と共に１種以
上の製薬上容認しうる担体および（１：意に他の治療お
よび（または）予防成分を含有する。担体（複数のこと
もある）は製剤中の他の成分と融和することができ、モ
して受薬者に対して有害でないという意味で容認しうる
ちのでなければならない。
ナフトキノンは単位剤形の医薬製剤として提供するのが
便利である。便利な単位用量製剤は、１０ＩＩＩｇから
３　ｇ　ｓ例えば１０＋ｎｇから１ｇの量でナフトキノ
ンを含む。
医薬品製剤は経口、局所（皮膚１口内、および舌下を含
む）、直腸または非経口（皮下、皮内。
筋肉内および静脈内を含む）、鼻および肺投与（例えば
、吸入による）に適したものを包含する。
製剤は必要に応じ、個々の投与単位として提供するのが
便利であり、調剤分野で公知の方法のいずれかにより製
造できる。どの方法においても、ナフトキノンを液体担
体あるいは微粉砕固体担体あるいは両方と合わせ、次に
必要に応じ生成物を望む製剤に成形する工程を含む。
担体が固体である経口投与に適した医薬品製剤は、各々
が所定量のナフトキノンを含をする大粒火剤、カプセル
または錠剤のような単位用量製剤として提供するのが最
も好ましい。錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧
縮または成形によりつくられる。圧縮錠剤は、自由流動
形、例えば粉末または顆粒としたナフトキノンを任意に
結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑用薬剤、界面活性
剤、または分散剤と混合して適当な機械で圧縮すること
により製造される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤を成
形することによりつくられる。錠剤は任意に被覆でき、
もし被覆しないならば任意に刻み目をイ寸けることもで
きる。カプセルはナフトキノンを単独で、あるいは１種
以上の付属成分と混合してカプセル殻中に詰め、次にこ
れを常法により封じることにより製造できる。カシェは
カプセルと同様、ナフトキノンを付属成分（複数のこと
もある）と−緒にライスベーパーの外包に封じる。
ナフトキノン化合物はまた分散性顆粒としても処方でき
、このものは例えば投与前に水に懸濁させてもよく、あ
るいは食物の上にふりかけてもよい。
この顆粒剤は、例えば袋に入れて包装できる。担体が液
体である経口投与に適した製剤は、水性液体または非水
性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型
乳濁液として提供される。
経口投与用製剤には徐放性剤形、例えばナフトキノンを
適当な徐放性マトリックス中に入れて処方するか、ある
いは適当な徐放性フィルムで被覆した錠剤が包含される
。このような製剤は予防用として特に都合よい。
担体が固体である直腸投与に適した医薬品製剤は単位用
量座薬として提供するのが最も便利である。適当な担体
にはカカオ脂およびこの分野で常用される他の材料が含
まれる。座薬は軟化または融解した担体（複数のことも
ある）とナフトキノンを混合し、続いて型の中で冷却、
成形することにより便利につくられる。
非経口投与に適した医薬品制剤には水性または油性ビヒ
クル中ナフトキノンの無菌溶液または懸濁液が含まれる
。注射用製剤は１回注射あるいは連続点滴に合うように
つくられる。このような製剤は単位用量または多回付用
量容器に入れて提供するのが便利であり、これら容器は
製剤導入後使用に必要になるまで封じておく。別法とし
て、ナフトキノンを粉末状にし、使用前に発熱物質を含
まない無菌水のような適当なビヒクルで構成することが
できる。
ナフトキノンはまた作用が持続するデポ−製剤としても
処方でき、このものは筋肉的注射によるか、あるいは皮
下または筋肉内に植え込むことにより投与できる。デポ
−製剤には、例えば適当な重合体材料あるいは疎水性材
料、あるいはイオン交換樹脂が包含される。このような
長く作用が持続する製剤は予防用に特に便利である。
口腔を経て肺投与するのに適した製剤は、ナフトキノン
を含み望ましくは０．５から７ミクロンの範囲内の直径
をもつ粒子を受薬者の気管支管系中に送り込むように提
供される。このような製剤は微粉砕粉末の形にあり、例
えばゼラチンの貫通できるカプセルに入れ吸入装置で使
用するように提供するか、あるいはナフトキノン、適当
な液体または気体推進剤、および任意に他の成分、例え
ば界面活性剤および（または）固体希釈剤からなる自己
推進型製剤（エーロゾル製剤とも呼ぶ）として提供する
のが便利である。適当な液体推進剤はプロパンおよびク
ロロフルオロカーボンを包含し、適当な気体推進剤は二
酸化炭素を包含する。
適当な界面活性剤にはソルビタントリオレエート（この
ものは、例えば商品名ｒＡｒｌａｃｅｌ　８５Ｊとして
人手できる）　、Ｐｏ１ｙｓｏｒｂａｉｅ　２０、およ
びオレイン酸が包含される。自己推進型製剤はまた活性
成分を溶液または懸濁液の小滴の形で分与する形式でも
使用できる。自己推進型製剤は典型的には０．０５から
２０１１１ｇ／ｍｌ、例えば０．１から５ｍｇ／ｍｌの
活性成分を含む。
このような自己推進型製剤はこの分野で公知のものと類
似し、確立された手順により製造できる。
これら製剤は望む噴霧特性を有する手動あるいは自動の
弁を具えた容器に入れて提供するのが適当であり、各１
回の操作で一定量、例えば２５から１００マイクロリツ
トルを供給する計量型の弁が有利である。
更に一つの可能性としてナフトキノンは噴霧器あるいは
ネブライザーで使用するため溶液または懸濁液の形をと
ることができ、それにより加速された空気流あるいは超
音波撹拌を使用して吸入用の微細な液滴の霧をつくり出
す。このような溶液または懸濁液はナフトキノンおよび
溶媒（複数のこともある）に加えて、界面活性剤のよう
な任意成分を含有しうる。適当な界面活性剤には自己推
進型製剤に対して前述したものが包含される。溶液また
は懸濁液は典型的には０．０５から２０１１１ｇ／ｌＴ
１１％例えば０．１から５ｍｇ／ｍｌのナフトキノンを
含む。ナフトキノン懸濁液を用いる場合、この化合物は
なるべく微粉砕形、例えば微小体にするのがよい。
鼻内投与に適した製剤は肺投与に対して前述したものと
一般に同様の製剤を包含する。調剤のとき、このような
製剤は鼻腔内に留まることができるよう１０から２００
ミクロンの範囲の粒径をもつことか望ましく、そしてこ
れは適宜適当な粒径の粒子を用いるか、適当な弁を選択
するかにより達成できる。他の適当な製剤には、鼻まで
近づけて保持した容器から鼻道を通って迅速に吸入する
ことにより投与できるように２０から５００ミクロンの
範囲内の粒径をもつ粗粉、および水性または油性溶液ま
たは懸濁液中ナフトキノン０．２から５％ｖ／ｖを含有
する点鼻薬が包含される。
前記担体成分に加えて、前述した種々な投与経路に向け
られる医薬品製剤は、適宜１種以上の担体成分、例えば
希釈剤、緩衝剤、フレーバ剤、結合剤、界面活性剤、シ
ック−１潤潤剤、防腐剤（酸化防止剤を含めて）など、
および製剤を意図する受薬者の血液と等張にする目的で
含める物質を更に含有しうろことは明らかである。
前に掲げた引用文献のうち式（ｎ）の化合物を鼻または
肺経路で投与するという請求を含むもの、あるいは前記
化合物がもしこのような方法で投与したならば該文献に
教示された症状の治療に有効であろうとする示唆を含む
ものはなく、同様に前記開示は鼻または肺経路による投
与に適した製剤についての記述も含まない。
鼻または肺経路による投与に合うようにつくられた式（
ＩＩ）の化合物の医薬品製剤は、新規製剤に相当すると
考えられ、従って本発明の更に一つの特徴をなす。
式（ＶＩ）の新規化合物はまたマラリアの治療および（
または）予防に使用するように前記方法で処方でき、こ
のような製剤も本発明の更に一つの面を構成する。
前記ナフトキノンは他の治療剤、例えば抗癌剤、例えば
インターフェロン、例えばアルファーインターフェロン
、抗ウィルス剤、例えばアジドチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ、
　シトプシン）、免疫刺激剤、および免疫拡張剤を含め
て免疫弱体化患者の治療に使われる薬剤と組み合わせて
、あるいは同時に本発明に従って使用できる。ナフトキ
ノンは４−ビリジノール化合物（欧州特許願第１２３．
２３９号明細書記載）、例えば３．５−ジクロロ−２，
６−シメチルピリジノール（メチクロルビンドール）と
組み合わせて投与することもできる。
下記の例は就中、本発明の次の諸点： Ｐ、ｃａｒｉｎｌｉ感染症の治療および予防に対するナ
フトキノンの使用、 新規医薬品製剤、 式（ＶＩ）の新規化合物、 を説明するものであるが、これら例に制限されることは
ない。
例１ 化合物（Ｖ）の製造 ノン 塩化アセチル（３０ｇ）と微粉化塩化アルミニウム（６
０ｓｒ）とを二硫化炭素（１２０ｍｌ）中で一緒にかき
まぜ、次にＣＯ２／オキシトール浴中で一５０℃に冷却
した。前景て一５０℃に冷却したシクロヘキセン（３０
ｓｒ）を１０分間で滴下し、この間反応混合物の温度を
一２０℃以下に保った。
混合物を一５０℃で更に６０分かきまぜ、次に溶媒をデ
カンテーションしてガム状オレンジ色の複合体を残した
。混合物が室温まで温まるにつれ少量のクロロベンゼン
を加え、次に残りのクロロベンゼン（計３００ｍ１）を
加えた。このようにして得られた溶液をかきまぜながら
４０℃で３時間加熱し、氷と濃塩酸との混合物上に注ぎ
、有機層を分離し、２Ｍ塩酸、２Ｍ水酸化ナトリウム、
および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発乾固した。生成物を真空で蒸留し、１４０〜１５４℃
（０，１ｍｍ１ｇ）で沸騰する留分を集め、同体積の石
油エーテル（４０−６０）で希釈した。
これを−６℃に冷却し、連続した窒素ガス流を通じ、分
離した無色結晶を採取した。
水酸化ナトリウム（６，２ｇ）の水（４２ｍｌ）中の溶
液に０℃で臭素（２，８ｍ１）を加えた。上で得た置換
ヘキサヒドロアセトフェノン（３，１ｇ）をジオキサン
（１５ｍｌ）に溶かし、次に反応混合物を２０℃以下に
保ちつつこの冷次亜臭素酸塩溶液を加えた。反応混合物
を室温で６時間かきまぜてから一晩放置した。メタ重亜
硫酸ナトリウムを加えて過剰の次亜臭素酸塩を分解し、
混合物を冷却し、次に酸性にして無色の固体を得た。固
体を濾別し、水洗し、乾燥し、エタノールから再ｌして
４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１−カル
ボン酸、融点２５４〜２５６℃を青た。
ン ２−クロロ−１，４−ナフトキノン（３，９５ｇ０．０
２モル）、４−（４−クロロフェニル（シクロヘキサン
−１−カルボン酸（４，９ｇ。
０．０２モル）および硝酸銀粉末（１，０５ｇ。
０．００６２モル）をアセトニトリル４０ｍ１中で激し
くかきまぜながら還流加熱した。水５０ｍ１過硫酸アン
モニウム（１２，Ｏｇ、０．０５２５モル）の溶液を１
時間にわたり滴加した。混合物を３時間還流してから３
０分間水冷し、その後濾過し、残留粘若性固体を沸騰ク
ロロホルムで２回抽出して無機物質を除いた。クロロホ
ルムを蒸発させて除き黄褐色固体（約２．７ｇ）を得た
。これを４０ｍ１の沸騰アセトニトリルに溶かし、少量
の不溶物質を濾別した。冷却すると、表題化合物が黄色
結晶（５５０＋ｎｇ）、融点１７２〜１７５℃として分
離した。
ＮＭＲ，δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．０５　（２Ｈ。
ｎｕｌｌ、、β−ｎａｐｈｔｈ）　、　　７．　８５　
（２Ｈ，ａ＋ｕｌｔ、ｔａ　−ｎａｐｌｔＬｈ）　、　
　７．　３０　（４Ｈ，ｓ　、、ＰｈＨ）　。
３．３０　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）、２．６７（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、ｔ、、ｃＨ）、１．２−２．４　（８Ｈ。
ｍｕｌＬ、、４　ｘ　ＣＨ２）。
キノン 段階（ロ）の生成物を１０ｍ１の沸騰メタノールに懸濁
させ、水５．５ｍｌ中水酸化カリウム０．５５ｇを１５
分にわたり滴加した。暗赤色溶液を生ずるまで（約６時
間後）混合物を還流し、次に濃塩酸２ｍｌを注意深く滴
加した。混合物を冷却し、濾過し、固体残留物を水でよ
く洗浄した。
水洗液を再び酸性にし、濾過した。合わせた固体残留物
（５００ＩＩ１ｇ）、融点２００〜２０９℃をアセトニ
トリルから再結晶し、表題生成物をｔｒａｎｓ異性体（
３００ｍｇ）、融点２１６〜２１９℃として得た。
例２ ２−メトキシ−３−［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロロ
フェニル）シクロヘキシル］−１，４−ナフトキノン ナトリウム（０，３ｇ、０．０１３モル）をメタノール
２０ｍ１に溶かし、例１（ロ）の化合物（１，５ｇ、０
．００４モル）を加えた。混合物を４時間加温還流し、
次に減圧下で蒸発させた。
残った暗赤色固体を水とクロロホルムの間に分配した。
クロロホルム層を氷冷した希水酸化ナトリウムで、次に
水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させることにより黄色固
体（９００ｍｇ）を得た。これをアセトニトリルから再
結晶して不純生成物（８００ｍｇ）、融点１１７〜１２
０°を得、このものを更にエタノールから再結晶して表
題化合物（６００ｍｇ）、融点１２０〜１２２°を得た
。
ＮＭＲ，６Ｈ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．０　（２Ｈ。
ａ＋ｕｌＬ、、β−ｎａｐｈｔｈ）　、　　７．８５　
（２Ｈ，ｍｕｌｔ、。
ａ　−ｎａｐｈｔｌｔ）　、　　７．　３５　（４Ｈ，
ｓ、、ＰｈＨ）　。
４．０　（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）、３．１　（ＩＨ，ｂｒ
。
ｔ、、ＣＨ）、２．６　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）。
１−５　２．２　（８Ｈ，ｍ、　４　ｘ　ＣＨ２）。
例３ ２−アミノ−３−［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロロフ
ェニル）シクロヘキシル］−１，４−ナフトキノンリ　
２−アジド−３−［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロロフ
ェニル）シクロヘキシル］　−１，４−ナフトキノン アジ化ナトリウム（０，４２ｇ、０．００６モル）の水
６ｍｌ中の溶液を、エタノール１５ｍ１中例１（ロ）の
化合物（１，１ｇ、０．００３モル）の懸濁液へ加えた
。混合物をかきまぜながら加熱還流させ、更に１５ｍ１
のエタノールと６ｍｌの水を加えた。還流下で加熱を４
時、間続け、続いて冷蔵庫中で１時間冷却した。生じた
黄色結晶を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、不純
な表題化合物（０，９ｇ）、融点１３０〜１３５°を得
た。この物質はそれ以上精製せずに次の段階で使用した
。
に）　２−アミノ−３−［１ｒａｎｓ　−４−（４−ク
ロロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ナフトキノ
ン 段階（イ）の不純な生成物（０，９ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、ＴＨＦ中水素化アルミ
ニウムリチウム（２，０ｇ）の懸濁液へ滴加した。混合
物を室温で１時間かきまぜ、次に２．０ｍｌの水を注意
しながら滴加した。混合物中に１時間空気流を通し、次
に水６ｍｌ中水酸化ナトリウム０．７ｇを加えた。混合
物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固して無
定形オレンジ色の物質をぐ、これをＳＶＭとすりまぜる
とオレンジ色の結晶が生じた。これらを濾別し、ＳＶＭ
でよく洗い、乾燥することにより第一の生成物（２０Ｏ
ＬＩ１ｇ）、融点２１０〜２１５″′を得た。
この反応を繰り返し、更に生成物（３００ａ＋ｇ）。
融点２００〜２１０＠を得た。二つの生成物を合わせ、
クロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけ、表
題化合物（３５０ｍｇ）、融点２１２〜２１５°を得た
。
ＮＭＲ，δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．０　（２Ｈ。
ｍｕｌｔ、、ｎａｐｈｔｈ）　７．８　（２Ｈ，ｍｕＨ
，、ｎａｐｈｔｈ）　。
７．３５　（４Ｈ，ｑ、、ＰｈＨ）、６．７　（２Ｈ。
ｓ　、　　Ｎ　Ｈ２）　、２．　６−３．０　（２Ｈｌ
ｍｕｌｔ、。
ＣＨ）　、１．５　２．４　（８Ｈ，ａ＋ｕｌｔ、、ｃ
Ｈ２）。
例４ ２−　［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロロフェニル）シ
クロヘキシル］　−３−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）−１，４−ナフトキノン塩酸塩 ナトリウム（０，１０ｇ、４．５ミリモル）を３−ジメ
チルアミノ−プロパン−１−オール（１，５５ｇ、５当
ｍ）に溶かし、冷却し、例１（ロ）の化合物（１，１５
ｇ、３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間かき
まぜ、その後酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物をトルエン
（３０ｍｌ）で希釈した。溶液を水（４Ｘ２０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、真空で蒸発させて紫色
の半固体を得た。これをアセトンにとり、紫溶液がオレ
ンジ色に変わるまで、ジエチルエーテルと塩酸との混合
物を加えた。溶液を真空で蒸発乾固し、トルエンで数回
洗浄して黄／ベージュ色の固体を得、これをメタノール
／トルエン（１：９９）から再結晶することにより表題
化合物を黄／緑結品性固体（０，９２ｇ）、融点１９１
〜１９４゜として得た。
ＮＭＲ，δＨ（ＣＤＣｆＩ３）　８．０６　（２Ｈ。
ｍｕｌＬ、、β−ｎａｐｈｔｈ）　、　　７．　７４　
（２Ｈ，ｍｕｄ、。
ａ−ｎａｐｈＬｈ）　、　　７．　２５　（４Ｈ，ｍｕ
ｌＬ、、ＰｈＨ）　。
４．２８　（２Ｈ，Ｌ、、０ＣＨ２）、３．４８（２Ｈ
，ｔ、、　ＮＣＲ２）　、２．９５　（６Ｈ，ｓ　、。
２ｇＭｅ）、３．１７　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）。
２．６７　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）、２．５４（２
Ｈ，ｌｌ１ｕｌｔ、、ＣＨ２）　１．４−２．３　（８
Ｈ。
ｍｕｌＬ、、４　ｘ　ＣＨ２）。
例５ ２−アセトキシ−３−［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロ
ロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ナフトキノン 例１（ハ）の化合物（１，５ｇ、０．００４モル）を無
水酢酸（３ｍｌ）に懸濁し、数滴の濃硫酸を激しくかき
まぜながら加えた。次に、更に無水酢酸（３ｍｌ　）を
加え、混合物を３０分かきまぜ、次に水１５ｍ１中に注
ぐと激しい反応を起した。生じた混合物を水冷し、濾過
して淡黄色結晶を得、このものを水洗し、乾燥して不純
生成物（１，６ｇ）、融点１４９〜１５２’を得た。こ
れをＳＶＭｌｏｏｍｌから再結晶し表題化合物（１，３
ｓｒ）。
融点１５８〜１６０°を得た。
ＮＭＲ，δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．１　（２Ｈ。
ｍ、β−ｎａｐｈＬｈ）　、　　７．　９　（２Ｈ，ｍ
、　　ａ　−ｎａｐｈＬｈ）　、　　７．　３５　（４
Ｈ，ｓ、　　ＰｈＨ）　。
３、　１　（ＩＨ，ｂｒ、　　ｔ、、ＣＨ）　、　　２
．　６　（ＬＨ。
ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）、２．５　（３Ｈ，ｓ、ＣＯＭｅ）
。
１−５　２．０　（８Ｈ，ｍ１ＣＨ２）。
例６ ２−エトキシカルボニルオキシ−３−［ｔｒａｎｓ　−
４−（４−クロロフェニル）シクロへキシル］−１，４
−ナフトキノン 例１（ハ）の化合物（１，１ｇ、０．００３モル）およ
びピリジン（０，２４ｇ、０．００３モル）をトルエン
５ｍｌ中でかきまぜ、水浴で冷却しながらクロロギ酸エ
チル４ｍｌを１５分にわたり滴加した。混合物を更に３
０分かきまぜ、次に酢酸エチルと水との混合物に注入し
た。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて黄色固体を得
、このものをクロロホルム／石油エーテルから再結晶し
て不純生成物（８５０ｍｇ）、融点１４５〜１４９’を
得た。この物質をクロロホルムに溶かし、氷冷した０、
ＩＮ水酸化ナトリウムで数回、次に水で洗浄した。有機
層を乾燥し、蒸発させて生成物（４５０ｍｇ）、融点１
４７〜９°を得た。この反応を同じ規模で繰り返し、そ
の生成物を上記物質と合わせ、次にクロロホルム／石油
エーテルから再結晶して表題化合物（１，３ｇ）、融点
１５３〜１５５°を得た。
ＮＭＲ，δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．１　（２Ｈ。
ｍ、β−ｎａｐｈｔｈ）　、　　７．　９　　（２Ｈ，
ｍ、　　ａ　−ｎａｐＭｈ）、７．４　　（４Ｈ，ｓ、
ＰｈＨ）、４．３（２Ｈ，ｑ、　０ＣＨ２）　、　３．
１　（ＩＨ，ｂｒ、　ｔ、。
ＣＨ）、２．６　　（ＩＨ，ｂｒ、　　ｔ、、ＣＨ）、
１．５２、０　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）　、１．４　（
３Ｈ。
Ｌ、、Ｍｅ）。
例７ ２−　［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロロフェニル）シ
クロヘキシル］　−３−（４−ジメチルアミノベンゾイ
ルオキシ）−１，４−ナフトキノン 乾燥ピリジン（０，４４ｇ、１当量）を含む乾燥トルエ
ン（５０ｍｌ）中例１（ハ）の化合物（２，０ｇ、５．
４ミリモル）を室温付近でかきまぜた。乾燥トルエン（
２５ｍｌ）中塩化４−ジメチルアミノベンゾイル（Ｉｇ
、１当量）を１５分にわたり滴加した。混合物を室温付
近で１時間がきまぜ、１０時間還流加熱し、３８時間放
置し、次に更に７時間還流した。次に混合物を冷却し、
水１重炭酸ナトリウム溶液、そして再び水で洗浄し、乾
燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空で蒸発させて黄色固
体を得、これをエタノールから再結晶して表題化合物（
１，２５ｇ）融点１１７〜１２１゜（１１３’以上で収
縮）、を得た。
ＮＭＲ，δＨ（ＣＤＣＮ　３）　８．１．６．７５（４
Ｈ，ｍｕｌｔ、、　　β−ｎａｐｈｔｈ十ａ　−Ｍ　ｅ
　２Ｎ　−Ｐｈ）　、　７．　７２　（２Ｈ，ｍｕｌＬ
、、ａ　−ｎａｐｈＬｈ）　。
７、　１８　（４Ｈ，ｍｕｌｔ、、ＰｈＨ）　、　　６
．　７２（２Ｈ，ｄ、β−Ｍ　ｅ　２　Ｎ　　Ｐ　ｈ　
）　、３−１８（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）、３．１４
　（６Ｈ，ｓ、。
２ｘＭｅ）、２．５２　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）。
１、４−２．２　（８Ｈ，ｍｕｌｔ、、４ｘｃＨ２）。
例８ ２−　［ｔｒａｎｓ　−４−（４−クロロフェニル）シ
クロヘキシル］　−１，３，４−）リアセトキシナフタ
レン 例１（ハ）の化合物（１，０ｇ）および亜鉛末（１，０
ｇ）を無水酢酸（６ｍｌ　）中１滴のＴＥＡと共に室温
で２４時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、水（５０
ｍｌ）に加え、１時間かきまぜた。
生じた白色沈殿を濾過し、水洗しく４Ｘ２０ｍｌ）、乾
燥して表題化合物（０，４ｇ）、融点１７７〜１７９°
を得た。
ＮＭＲ，δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）７．８７　（２Ｈ。
ｍｕｌｔ、、β−ｎａｐｈｔｈ）　、　　７．　６３　
（２Ｈ，ｍｕｌｔ、、α−ｎａｐｈｔｈ）　、　　７．
　３５　（４Ｈ，ｓ、＋Ｐｈ、　Ｈ）　。
２．９５　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）、２．６４（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）、２．６２　（３Ｈ，ｓ、。
０Ａｃ）、２．４９　（３Ｈ，ｓ、、０Ａｃ）、１゜４
−２．３　（８Ｈ，ｍｕｌＬ、、４ｘＣＨ２）。
例９ 下記の例は本発明に従って使用できる通常の医薬品製剤
を説明する。
Ａ、　注射用溶液 下記成分： 例１の化合物　　　　　　　　　９．５重量部ジメチル
スルホキシド　　　　１９．０重量部ソルビタンモノオ
レエート　　　４．！ｌ＋ｆｆ１ｆｆｉ部とうもろこし
油　　　　　　　　６７．０重量部ｔｏｏ、。
を混合する二とにより筋肉注射用溶液を調製できる。
Ｂ、　注射用溶液 例１の化合物　　　　　　　　　　５重量部Ｎ−メチル
−ピロリドン　　　　４８．３重量部Ｔｗｅｅｎ　８０
　　　　　　　　　　　　２重量部５ｐａｎ　　８０　
　　　　　　　　　　４．７重量部Ｍｉｇｌｙｏｌ　８
１２　　　　　　　　　４０　　重量部１００．０ Ｃ２錠剤 例１の化合物　　　　　　　　　　２５．０　ｍｇ乳糖
（英国薬局方）　　　　　　　　　４８．５ａ＋ｇミク
ロクリスタリンセルロース　　　ｌＯ，ｏ＋ｎｇ（英国
薬局方）（ｒＡｖｉｃｅｌ　ｐＨ１０１Ｊ　）低置換度
ヒドロキシプロピル；　　　　１０．Ｏｍｇセルロース
英国薬局方（ｒＬＩＩＰｃ　Ｌｌｌ−１１１）グリコー
ル酸デンプンナトリウム　　３．０ｍｇ（英国薬局方）
（ｒＥｘｐｌｏｔａｂＪ　）ポビドン（英国薬局方）（
「Ｋ　３０Ｊ　）　　３．Ｏｌｌ１ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　０．５＋＋＋ｇ（英国薬局方） Ｄ、　経口用懸濁系 例１の化合物 八ｖｉｃｃｌ　　ＲＣ５９１ ショ糖シロップ メチルヒドロキシベンゾエート 石色料 チェリーフレーバ剤 Ｔｖｅｅｎ　８０ 水 Ｅ、　注射用懸濁液 例１の化合物 ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） Ｔｗｃｃｎ　８０ メチルヒドロキシベンゾエート 注射用水 Ｆ、　　カプセル 例１の化合物 デンプン１５００ １００．０　ｍｇ ０ｍｇ ７５＋ｎｇ ３．５ｍ１ 　ｍｇ Ｏ，０１９ｉｉ　　ｖ／ｖ Ｏｌｌ　　％　ｖ／ｖ Ｏ１２％　ｖ／ｖ ５　ｍｌとする量 １００＋ｎｇ ７０ｍｇ ｏ、２　％　ｖ／ｖ Ｏ６ｌ　％　ｗ／ｖ ３ｍｌとする量 １００　ｆｌｌｇ １５０　ｆｆ１ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　２．５ｍｇ硬質ゼラ
チンカプセルに詰める 例１０ 下記の例は本発明による新規医薬品製剤を説明する。
Ａ、　噴霧療法用懸濁液 ０〉　例１の化合物、無菌　　　　　１．０＋ｎｇ注射
用水　　　　　　　　ＩＱ、Ｏｍｌとする量ナフトキノ
ンを滅菌容器内で前以て滅菌した注射用の水に分散させ
る。無菌条件下で無菌ガラスアンプル、１０ｍ１／アン
プルに詰め、ガラスを融封して各アンプルをシールする
。
（０）　　下記懸濁系を調製した： 例１の化合物（微粉イい　　１．０ｇ ポリソルベート２０　　　　　０．Ｌ％ｖ／ｖ注射用水
　　　　　　　　１０ｍ１とする量ポリソルベート２０
を注射用の水に分散し、続いて例１の化合物を分散させ
た。この懸濁系を無菌条件下で無菌のガラスアンプル（
１０ｍｌ／アンプル）に詰め、ガラスを融封してアンプ
ルをシールした。
Ｂ、　エーロゾル製剤 ０）例１の化合物（微粉化）　　　　１．０ｍｇエーロ
ゾル推進剤　　　　５．０　ｍｌとする量微粉化ナフト
キノンをエーロゾル推進剤中に懸濁させる。この懸濁系
を前以てつくったエーロゾル生伍に加圧下で弁口金を通
して詰める（　５　ｍｌ　７缶）。
に）例１の化合物（微粉化）　　　　１．Ｏｎ＋ｇＡｒ
ｌａｃｅｌ　８５　　　　　　　　　０．１％ｗ／ｖエ
ーロゾル推進剤　　　　　５ｍｌとする量Ａｒ１ａｃｅ
ｌ　ｌｊ５をエーロゾル推進剤中に分散し、次に例１の
化合物を加える。この懸濁系を前以てつくったエーロゾ
ル小指中に圧力下で弁口金を通して詰める（　５　ｍｌ
　７缶）。
Ｃ０吸入用パウダー 例１の化合物（微粉化）　　　　１．０ｍｇ乳糖　　　
　　２９．Ｏ１１１ｇ 微粉化ナフトキノンを乳糖とすりまぜ混合する。
得られた粉末配合物を硬質ゼラチンカプセル殻に詰める
（３０ｍｇ／カプセル）。
０１点鼻薬 例１の化合物　　　　　　　　　１００．０　ｍｇメチ
ルヒドロキシベンゾエート　　１０．Ｏｆｆ１ｇ注射用
水　　　　　　　　　１０．０ｍｌとする量ナフトキノ
ンとメチルヒドロキシベンゾエートを注射用の水に分散
させる。この懸濁系を適当な滴下びんに詰め（１０ｍｌ
／びん）、滴下ノズルとびんのふたをしつかり取り付け
ることにより閉じる。
生物学的試験結果 例１１ Ｐｎｃｕｍｏｃｙｓｔｌｓ　ｃａｒｉｎｌｉに対する活
性試験化合物： Ａ　：　２−　［ｔｒａｎｓ　−４−（４−りｏロフェ
ニル）シクロヘキシルゴー３−ヒドロキシ−１，４−ナ
フトキノン Ｂ　：’２−　［ｃｉｓ　−４−（４−りｏｏフェニル
）シクロヘキシルゴー３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノン Ｃ：　２−　［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキ
シル］−３−クロロ−１，４−ナフトキノンＤ：２−（
４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１
，４−ナフトキノン Ｅ：２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３
−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン住）予防 １０匹のラットの群をデキサメタソンで処理して潜伏性
Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｌｓ　　ｃａｒｉｎ！１感染症を
起こさせた。またテトラサイクリンを投与して細菌感染
から保護した。試験化合物Ａをデキサメタソン処置の４
日日から１００１１１ｇ／　ｋｇ／日の用量で胃管によ
り投与した。ラットの二つの対照群はデキサメタソンと
テトラサイクリンだけで処置した。更にもう一つのラッ
ト群には試験化合物の代りにコトリムオキサゾール（ト
リメトプリム＋スルファメトキサゾール、　　５０　＋
２５０ｍｇ／ｋｇ／日、経口）を与えた。
試験期間の終りに、動物を殺し、解剖した。肺を取り出
し、右肺を二分した。顕微鏡スライド上に押し付け、ト
ルイジン青で染色した。肺の半分はホルマリンに入れ、
パラフィンブロックで処理し、切片とし、Ｇｏａ＋ｏｒ
ｌメタナミン硝酸銀法で染色した。
解剖後、Ｐ、ｃａｒｊｎｌｉ肺炎の程度を次のような符
号で採点した：即ち、もし生物が見られなければなし；
もし２５の高倍率視野（ｈ、　　ｐ、　　ｆ、　）当り
１未満でＰ、ｃａｒｌｎｉｌ嚢胞がまばらに分布して見
られれば１＋；もし１０から２５のり、　　ｐ、　　ｆ
。
の王宮な肺によりＰ、ｃａｒｉｎｌｌ肺炎の病巣域が囲
まれていれば２＋；また殆どすべてのり、ｐ、ｆ。
Ｓ、に肺が広汎に生物を含んでいれば３＋。
に）予防 前記と同じ一般法を用いて更に一連の試験を行なった。
試験化合物Ａは種々な用量レベルで胃管により、また餌
に入れて投与した。
結果を表２に示す。
ぐ９治療 １０匹のラットからなる群を、前記実験（イ）記載のよ
うにして、デキサメタソンおよびテトラサイクリンで４
〜６週間処置した。ラットの三つの群は免疫抑制の４週
間後（ＰｎｅｕＯ１ｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉ＋肺炎
（Ｐ　ＣＰ）が現われたとき）に試験化合物Ａによる治
療を開始した。平行した実験でもう一群のラットは、Ｐ
ＣＰ感染症が進んだ段階にあるとき、即ち免疫抑制の６
週間後に試験化合物Ａで治療した。結果を表３に示す。
（→　戒−較 １５匹のラットからなる群を、前記実験（イ）記載のよ
うにしてデキサメタソンおよびテトラサイクリンで４週
間処置した。試験化合物（Ａ）〜（Ｅ）を、５週目の始
まりから７週目の終りまで胃管により経口投与した。
各試験化合物と平行して、対照として１群のラットにセ
ラコールを投与した。結果を表４に示す。
例１２ 化合物（ＶＩ）の抗マラリア活性 試験法 容器内のＰＩａｓｍｏｄｌｕｎ＋　Ｐａｌｃｉｐａｒｕ
ｍに対する活性試験法は１）ｅ３ｊＨｒｄｌｎｓ等、　
ＡｎｔｌｌｌｅｒＯｂ、　ＡｇｅｎｔＳａｎｄ　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ、　１９７９．１６．７１０〜７１
８により記述された方法の変法である。化合物をエタノ
ールに４．８Ｘ１０’Ｍ濃度で溶かし、ｌＸｌ０−’Ｍ
まで希釈した。この薬物溶液はミクロ滴定板でＲＰＭ１
１６４０培地＋１０％ヒト血漿を用いて連続的に希釈し
た。前記生物の寄生した新鮮赤血球をＲＰＭ１１６４０
培地＋１０％ヒ培地＋１０％ヒト血漿中水キサンチンと
共に加え、培養を４８時間インキュベーションした。次
に培養を採取し、粒子性をガラス繊維濾紙上に集め、多
量の水で洗浄した。濾紙を乾燥し、シンチレーションカ
ウンターを用いて放射能を測定した。感染未処置および
未感染未処置培養を対照として含めた。
結果を表５に示す。
ナフトキノンを水中０．　２５９６　（ｖ／ｖ）セラコ
ール中に２６℃で１６〜２４時間摩砕することにより懸
渇させた。その後この懸濁液を水中０．２５％（Ｖ／Ｖ
）セラコールで連続希釈した。
０時間で、５Ｘ１０６個のＰ、ｙｏｅｌｉ＋寄生赤血球
寄生赤血球／リン酸塩食塩水１液ｌ、１ｍｌを尾の静脈
からマウス（１５〜２０ｇ）へ静脈注射した。
５匹のマウスからなる群／処置に、０．２ｍｌの薬物懸
濁液を６．２２，３０，４６．５４．７０および７８時
間目に経口投与した。例４の化合物も静脈内投与した。
尾の血液塗抹を９６時間で採り、ギムザ染色し、感染赤
血球の百分率を決定し、未処置感染対照と比較した。抑
制パーセントを用量と相関させＥＤ５ｏ値を得た。結果
を表５に示す。
表５ ：容器内および生体内の抗マラリア活性０．００２ ０．３６ １．１４ ０．０５９ ０．０３ ５．８ １．２６ ０．６１ ０．６８ ２．０８ ｏ、ｏｅｓ ０．０８０ ０．２２ ０．１２ ０．０９ ０．１２

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）哺乳動物における￥Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ￥
    ￥ｃａｒｉｎｉｉ￥感染症の治療および（または）予防
    用医薬品組成物において、活性成分としてのナフトキノ
    ンと共に製薬上容認しうる担体を含有してなる上記組成
    物。
  2. （２）ナフトキノンは一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾３はハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ヒドロキシ
    、フェニル、フエニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシおよ
    びフエニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルから選ばれる１個
    以上の置換基により任意に置換されたＣ＿１＿〜＿３＿
    ５非芳香族炭化水素残基で、このような各フェニル基ま
    たはフェニル部分は Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
    ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
    、アミノ、およびモノ−またはジ− Ｃ＿１＿〜＿４アルキル−アミノから選ばれる１個以上
    の基により任意に置換され、 Ｒ＾４はヒドロキシ、ハロゲン、 基ＯＣＯＲ＾５（式中、Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿１＿０ア
    ルキル基、Ｃ＿３＿〜＿１＿０シクロアルキル基、Ｃ＿
    １＿〜＿１＿０アルコキシ基、あるいはフェニルまたは
    ナフチル基であり、そしてこのような各Ｒ＾５は、例え
    ばアミノ、モノ−またはジ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルア
    ミノ、カルボキシ、またはヒドロキシにより任意に置換
    される）、 基ＯＲ＾６またはＳＲ＾６（式中、Ｒ＾６はＲ＾５に対
    して定義した通りの任意に置換されたＣ＿１＿〜＿１＿
    ０アルキル、Ｃ＿３＿〜＿１＿０シクロアルキル、フェ
    ニルまたはナフチル基である）、 あるいは基ＮＲ＾７Ｒ＾８（式中、Ｒ＾７およびＲ＾８
    は各々独立して水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルを表
    わすか、あるいは基ＮＲ＾７Ｒ＾８は５〜７員飽和複素
    環を表わし、そしてこの環は窒素、酸素または硫黄から
    選ばれる更に一つのヘテロ原子を任意に含むことができ
    る） である］ で表わされる化合物、ならびにその生理学上容認しうる
    塩および他の生理学的機能性誘導体である特許請求の範
    囲第１項記載の医薬品組成物。
  3. （３）ナフトキノンは ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
    シ−１，４−ナフトキノン ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３−ヒ
    ドロキシ−１，４−ナフトキノン２−［４−（４−クロ
    ロフェニル）シクロヘキシル］−３−クロロ−１，４−
    ナフトキノン、およびその生理学上容認しうる塩ならび
    に生理学的機能性誘導体から選ばれる、特許請求の範囲
    第１項または特許請求の範囲第２項に記載の医薬品組成
    物。
  4. （４）ナフトキノンは２−［４−（４−クロロフェニル
    ）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
    キノンあるいはその生理学上容認しうる塩または他の生
    理学的機能性誘導体を有効成分として含有する、哺乳動
    物における ￥Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ￥￥ｃａｒｉｎｉｉ￥感染
    症の治療および（または）予防用医薬品組成物。
  5. （５）化合物は￥ｔｒａｎｓ￥異性体あるいは￥ｔｒａ
    ｎｓ￥異性体少なくとも９５％を含む￥ｃｉｓ￥および
    ￥ｔｒａｎｓ￥異性体の混合物の形にある、特許請求の
    範囲第４項記載の医薬品組成物。
  6. （６）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、 Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２の各々は＝Ｏを表わし、そ
    して点線はキノン環の２位と３位との間の二重結合を表
    わし、その場合Ｒ＾１＾３は基−ＯＣＯＲ＾５、基ＯＲ
    ＾６またはＳＲ＾６、または基ＮＲ＾７Ｒ＾８（式中、
    Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前に定義した通
    りである）を表わし、あるいは点線はキノール環の１、
    ２位および３、４位の二重結合を表わし、そしてＲ＾１
    ＾１、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は各々基−ＯＣＯＲ
    ＾１＾４（式中、Ｒ＾１＾４は任意に置換されたＣ＿１
    ＿〜＿１＿０アルキル基を表わす）を表わす］ を有する新規化合物。
  7. （７）特許請求の範囲第１項から第５項のいずれか１項
    に定義されたナフトキノンと共に、製薬上容認しうる担
    体を含有してなる、鼻内投与に適合する医薬品製剤。
  8. （８）特許請求の範囲第１項から第５項のいずれか１項
    に定義されたナフトキノンと共に、製薬上容認しうる担
    体を含有してなる、肺投与に適合する医薬品製剤。
  9. （９）薬学的に許容し得る担体と共に式（VI）の化合物
    を含有するマラリアの治療および（または）予防用医薬
    製剤。
  10. （１０）哺乳動物における￥Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ
    ￥￥ｃａｒｉｎｉｉ￥感染症の治療および（または）予
    防用の医薬品製剤において、式（VI）の化合物を製薬上
    容認しうる担体と共に含有してなる上記製剤。
  11. （１１）特許請求の範囲第８項に定義された式（VI）の
    化合物の製造法において、 （イ）式（Ｖ）または（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｘはハロゲン原子である）の化合物を、必要な
    基Ｒ＾１＾３またもし必要ならば、そして（または）望
    むならば基Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２の導入に役立つ
    化合物と反応させ、あるいは （ロ）式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル
    基の導入に役立つ供与体化合物と反応させる ことからなる上記方法。
JP1210543A 1988-08-16 1989-08-15 治療剤 Expired - Lifetime JP2804302B2 (ja)

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