SA95160138B1 - مركبات نفثوكوينون naphthoquinones لعلاج والوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني pneumocystis carinii - Google Patents

مركبات نفثوكوينون naphthoquinones لعلاج والوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني pneumocystis carinii Download PDF

Info

Publication number
SA95160138B1
SA95160138B1 SA95160138A SA95160138A SA95160138B1 SA 95160138 B1 SA95160138 B1 SA 95160138B1 SA 95160138 A SA95160138 A SA 95160138A SA 95160138 A SA95160138 A SA 95160138A SA 95160138 B1 SA95160138 B1 SA 95160138B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
naphthoquinone
group
hydroxy
alkoxy
Prior art date
Application number
SA95160138A
Other languages
English (en)
Inventor
فيكتوريا سوسان ليتر
وينستون ادوارد جتردج
آلان توماس هودسون
Original Assignee
ذي ولكام فاونديشن ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888819477A external-priority patent/GB8819477D0/en
Priority claimed from GB888819480A external-priority patent/GB8819480D0/en
Priority claimed from GB888819479A external-priority patent/GB8819479D0/en
Priority claimed from GB888819478A external-priority patent/GB8819478D0/en
Application filed by ذي ولكام فاونديشن ليمتد filed Critical ذي ولكام فاونديشن ليمتد
Publication of SA95160138B1 publication Critical patent/SA95160138B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/30—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الإختراع الحالي بإستخدام مركبات نفثوكوينون naphthoquinones معروفة وجديدة في علاج والوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني pneumocystis carinii، ومن أجل تصنيع أدوية لعلاج والوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني pneumocystis carinii، ومستحضرات جديدة تحتوي على المركبات المذكورة.

Description

v ‏لعلاج و الوقاية من‎ Naphthoquinones ‏مركبات نفثوكوينون‎ pneumocystis carinii ‏عدوى طفيليات نيموتيستيس كاريتي‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الا ختراع‎ ‏في تصنيع دواء‎ naphthoquinones ‏يهتم الإختراع الحالي بإستخدام مركبات نفثوكوينون‎ .pneumocystis carinii ‏لمعالجة والوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني‎
نيموثيستيس كاريني ‎carinii‏ 006070007585 هو طفيل موطنه الطبيعي في نسيج الرئة ‎lung tissue‏ في مضيف ‎host‏ له جهاز مناعة طبيعي. لا يعتبر نيموئيستيس كاريني ‎carinii‏ 006000007505 مسببا للأمراض ‎pathogenic‏ مع ذلك؛ عند قصور نظام المناعة يكون نيموثيستيس كاريني ‎pneumocystis carinii‏ مسئولا عن التسبب في الإلتهاب الرئوي ‎pneumonia‏ توجد حالات عديدة يكون ‎Led‏ جهاز المناعة قاصرا أو غير فعال. بذلك؛ على ‏أو غير مكتملي‎ immature ‏سبيل المثال قصور جهاز المناعة أمر شائع في الأطفال المبتسرين‎ ٠ ‏الذي‎ suppression ‏عن الكبح‎ Lad ‏قد ينتج‎ (neonates ‏النمو (حديثي الولادة‎ premature ‏تسببه عقاقير معينة؛ الذي قد يكون مقصودا مثل في حالات معينة لزرع الأعضاءء؛ أوبطريقة‎ ‏عرضية كأثر جانبي للعلاج الكيميائي للسرطان. النمو المضطرب لواحد أوأكثر من الأجزاء‎ ‏المكونة لجهاز المناعة؛ مثل في أشكال معينة من السرطانء قد ينتج عنه أيضا قصور المناعة.‎
‎vo‏ علاوة على ذلك قد ‎Lay‏ قصور المناعة بسبب عدوى فيروسية؛ بما في ذلك فيروس قصور المناعة البشري ‎(HIV)‏ جرى تسجيل
‎(Hughes, W.T. (1987) Treatment and Prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia, Parasitology Today 3(11) 332-335) ‏أنه على الأقل 77650 من المرضى المصابين بأعراض قصور المناعة المكتسبة (إيدز) يعانون‎
‎.pneumocystis carinii ‏الإلتهاب الرئوي نيموئيستيس كاريني‎ Ga Ye "immunocompromised host ‏في هذا الشرح يستخدم المصطلح "مضيف مشكوك في مناعتة‎ defective ‏أو معيب‎ deficient ‏في وصف مضيف له جهاز مناعة قاصر‎
‏بدون العلاج؛ الإلتهاب الرئوي نيموئيستيس كاريني ‎carinii‏ 016011007508 يكون دائما
‏مميتا في مضيف مشكوك في مناعته. أكثر العلاجات شيوعا في الإستخدام لهذه الحالة هي
‎.trimethoprim-sulphamethoxazole (cotrimoxazole) and pentamidine Ye‏ مع ذلك كل ‎TA‏ v ‏من هذين العلاجين سجل أنه فقط فعال في حوالي 770-56 من مرضى الإيدز وينتج‎ (For ‏جدا من ردود الأفعال الضارة (حوالي‎ Aa jo ‏عنهما حالات‎ ‏ص. 500-79 ). بذلك‎ ١ ‏جزء‎ VAT (Antimicrobial Agents Annual «wofsy B.C) ‏هناك حاجة لعوامل جديدة؛ خصوصا للوقاية من الإلتهاب 0 503( نيموثيستيس كاريني‎ .pneumocystis carinii ٠ ‏معروفة في مجال العلاج. وصفت هذه‎ naphthoquinones ‏تشكيلة واسعة من النفثوكوينون‎ ‏مضاد للجراثيم الكروية‎ cantimalarial ‏المواد بأن لها العديد من النشاط المضاد للملاريا‎ ‏ومضاد للطفيليات الأولية. وصفت أيضا بعض المركبات بأنها تحوز نشاط ضد‎ anticoccidial
Fieser et al, J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 3156-3165 ‏الطفيليات الخارجية. بذلك»‎ ‏(ومراجع مذكورةفيهما)يصف عدد كبيبسر مسن‎ ٠ ‏بأن لها نشاط مضاد للملاريا. وصسفت‎ 2-substituted-3-hydroxy-1,4-naphthoquinones
YOOTTEA ‏أيضا العديد من هذه المركبات في شرح براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ ‏لها نشاط‎ 2-substituted-3-hydroxy-1,4-naphthoquinones ‏أصناف إضافية من‎ Jd se ‏مضاد للملارياء وللبكترياء ومضاد للجراثيم الكروية و/ أو مضاد للطفيليات الأولية‎ ‏جرى وصفها في براءة الإختراع الأمريكية رقم 717870؟؟ ورقم‎ antitheilerial agents ‏مد‎ ‏وشرح براءة الإختراع‎ NV OOTEYE ‏وشرح براءة الإختراع البريطانية رقم‎ 7 777
YYYAVVoo. 177877651 ‏الأوروبية رقم‎ ‏عن توليفة متجانسة الأثر من‎ ١77774 ‏كشف طلب براءة الإختراع الأوروبية رقم‎ 4- ‏مضاد - للكائنات وحيدة الخلية (البروتوزوا) ؛- بيريدينول‎ naphthoquinones ‏نفتّوكوينون‎ ‏منهاء يعتقد أنها نافعة بوجه خاص في علاج‎ alkanoic esters ‏أو إسترات الكانويك‎ pyridinols ٠ ‏أو الوقاية من الملاريا. ض‎ ‏عن‎ ١778+ ‏تكشف باراءة الإختراع الأوروبية رقم‎ (I) ‏من الصيغة‎ 2-substituted-3-hydroxy-1,4-naphthoquinones 0 R!
OT
OH
0
TYA
¢ حيث سواء ‎RU‏ هو هيدروجين ‎R25‏ مختار من ‎Cig‏ الكوكسي ‎calkoxy‏ أر الكوكسي ‎caralkoxy‏ ‏.ل الكيل ‎—alkyl‏ ,© الكوكسيء ‎phenyl did‏ مستبدل بواحد أو اثنين من ‎Glo gana‏ مختارة من هالوجين وي.,6 الكيلء هالوجين وبيرهالو ‎perhalo Cg‏ الكيل أو !18 ‎R25‏ كلاهما ‎Cog‏ الكيل أو فنيل؛ و« هو صفر أو ‎١‏ و أملاح مقبولة فسيولوجيا من ذلك. مركبات من © الصيغة (1) حيث © هو صفر يعتقد أنها ‎dads‏ ضد طفيل الملاريا البشري ‎"Plasmodium‏ ‎falciparum"‏ وأيضا ضد أنواع ‎(E.acervulina s E.tenella Jie Eimeria‏ التي تعتبر كائنات عضوية مسببة للبكتريا الكروية. مركبات من الصيغة (1) حيث 0 هو ‎١‏ يعتقد أنها نشطة ضد الكائنات وحيدة الخلية من سلالة ‎.T.parvay T.annulata La sai (Theileria‏ الوصف العام ‎Ha‏ اع ‎١‏ وجدنا الآن أن العديد من مركبات نفثوكوينون ‎naphthoquinones‏ نشطة في جسم الكائن ضد عدوى الإلتهاب الرئوي نيموثيستيس كاريني ‎pneumocystis carinii‏ في الفثران. كما أظهرت أيضا نشاطاً في التحضير في المختبر لنيموثيستيس كاريني ‎.pneumocystis carinii‏ في أولى مظاهره يوفر الإختراع الحالي نفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ للإستخدام في صناعة دواء لعلاج و/ أو الوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني ‎pReumocystis‏ ‎carinii ve‏ (مثلا؛ إلتهاب رئوي نيموثيستيس كاريني ‎(pneumocystis carinii‏ في ‎lua ill‏ (بما في ذلك الإنسان). منع عدوى نيموثيستيس كاريني ‎pneumocystis carinii‏ هام بوجه خاص في مضيف مشكوك في مناعته؛ كما ناقشنا هنا مسبقا. في حالة كبح المناعة الناتج عن عدوى ‎HIV‏ تحتاج إلى الوقاية الحالات المشخصة بأنها موجبة المصل ‎seropositive‏ إلى ‎HIV‏ و الحالات ‎٠‏ المصابة بإلتهاب الغدد اللمفاوية ‎lymphadenopathy‏ العام المتقدم ‎(PGL)‏ أو مركب متعلق بالإيدز ‎(ARC)‏ وكذلك حالات المرضى الذين يعانون من الإصابة بالإيدز. الوصف التفصيلي للاختراع تتضمن مركبات نفثوكوينون ‎naphthoquinones‏ للإستخدام طبقا للإختراع الحالي 0< نفثوكوينون ‎naphthoquinones‏ من الصيغة العامة (1): ‎TYA‏
° 0 ‎R3‏ ‎an‏ ‎RA‏ ‏0 ‏حيث: ‏3 هو ‎Cag‏ بقية هيدروكربون غيرعطري مستبدل إختياريا بواحد أو أكثر من ‎iad‏ مختار من ‎Cg sla‏ الكوكسي؛ هيدروكسي؛ فنيل؛ فنيل- ‎Cg‏ الكوكسي وفنيل- ‎Cg‏ الكيل؛ كلا مجموعة أو جزء الفنيل مستبدل إختياريا بواحد أو أكثر من مجموعات مختارة من ‎Clg‏ ‏الكوكسي؛ ‎Cg‏ الكيل؛ .ل الكوكسي- ‎Cg‏ الكيل؛ هيدروكسي؛ هالوجين؛ هالو- ‎Crp‏ الكيلء أميني؛ وأحادي- أو ثنائي- ‎Cy‏ الكيل- أميني؛ و ‎RY‏ هو هيدروكسي؛ هالوجين؛ مجموعة 000175؛ حيث ‎RS‏ هو مجموعة الكيل ‎«Cppg‏ مجموعة الكيل حلقي ‎Cy pg‏ مجموعة ‎٠‏ الكوكسي ن,.,©؛ أو مجموعة نفثيل ‎naphthyl‏ أو فنيل؛ كل مجموعة ‎RS‏ مستبدلة إختياريا ‎Mie‏ ‏بأميني؛ أحادي- أوثنائي - ‎Cp‏ الكيل أميني ‎alkylamino‏ كربوكسي أو هيدروكسي؛ مجموعة ‎ORE‏ أو ‎(SRO‏ حيث ‎RE‏ هو مستبدل إختياريا ‎Cp‏ الكيل» ‎Cy pg‏ الكيل حلقيء مجموعة نفثيل أو ‎ud‏ كما هو محدد في ‎(RS‏ أو مجموعة ‎(NRTRS‏ حيث 187 و 83 كل منهما على حدة يمثل هيدروجين أو © الكيلء أو ‎ve‏ المجموعة 1187188 تمثل حلقة 7-5 أعضاء حلقة مختلطة مشبعة؛ قد تحتوي إختياريا على ذرة إضافية مختارة من نيتروجين؛ أكسجين أو كبريت؛ و أملاح مقبولة فسيولوجيا ومشتقات فعالة فسيولوجيا أخرى من ذلك. المتبقي 183 هيدروكربون غير عطري ‎C55‏ قد يكون سلسلة مستقيمة أو متفرعة .© (مثلا ‎(Cg‏ الكيل أو مي (مثلا ‎(Cpg‏ مجموعة ‎of alkenyl Jill‏ وين (متلا ‎(Cig‏ ‏© مجموعة الكيل حلقي؛ كل منها قد يحمل إختياريا مرو (مثلا ‎Ae gana (Ca‏ الكيل حلقي؛ وكل من مجموعات الكيل حلقي المذكورة مسبقا تحمل إختياريا ‎Cp pp‏ (مثلا ‎(C4‏ مجموعة الكيل. يفضل أن يحتوي المتبقي 183 هيدروكربون غيرالعطري على من ‎١‏ إلى ‎5١0‏ ذرة كربون؛ ‎Wa‏ ‎١‏ إلى ‎١4‏ ذرة كربون. تتضمن بقايا 183 مناسبة ‎Cy pp‏ الكيل حلقي- ‎Cg‏ الكيل؛ و00 ‎TYA‏
0 الكيل- ‎Cy yg‏ الكيل حلقي؛ ‎Cy‏ الكيل- ‎Capp‏ الكيل حلقي- ‎Cp yg‏ الكيل و ‎Cy jg‏ الكيل حلقي< ‎Capp‏ الكيل حلقي. مركبات من الصيغة ‎(TT)‏ تحتوي على هيدروكسي حمض أومجموعة كربوكسي؛ مثل المركبات حيث ‎RY‏ هو هيدروكسي؛ قد تشكل أملاح مع قواعد؛ و مركبات ‎(IT)‏ تحتوي على ‎٠‏ مجموعة أمينية قاعدية قد تشكل أملاح مع أحماض. أملاح قاعدة مناسبة تتضمن أملاح قاعدة غيرعضوية مثل أملاح فلز قلوي (مثلا صوديوم و بوتاسيوم) و أملاح فلز أرضسي قري ‎alkaline earth metal‏ (مثلا كالسيوم)؛ أملاح قاعدة عضوية مفلل أمسلاح ‎«dibenzylethylenediamine «phenylethylbenzylamine‏ ‎‘ethanolamine and diethanolamine salts‏ و أملاح حمض أميني مثل ‎.arginine s lysine‏ ‎0s‏ تتضمن أملاح إضافة حمض تلك المتكونة من أحماض ‎«tartaric «citric «sulphuric «perchloric «nitric <hydrobromic <hydrochloric‏ ‎«phosphoric‏ عتاعقاء ‎«succinic «acetic «pyruvic «aspartic «oxalic «glutamic‏ ‎«methanesulphonic «phthalic «stearic «isethionic «oxaloacetic «maleic «fumaric‏ ‎.glucuronic acids s lactobionic «benzenesulphonic «p-toluene sulphonic‏ ‎ae‏ بدون الرغبة في التقيد بالنظرية.؛ يعتقد أن مركبات الصيغة ‎(IT)‏ حيث 84 هو مجموعة -00015-؛ ‎SRO «ORS‏ أو 118785 تعمل كعقاقير مؤيدة أو مواد أولية (طلائع) حيوية ‎bioprecursors‏ تتحول في الكائن سواء بواسطة المضيف أو الطفيل إلى مركب من الصيغة ‎(TI)‏ حيث ‎RY‏ هو هيدروكسي. يشار إلى هذه المركبات هنا فيما بعد 'مشتقات فعالة فسيولوجيا ‎physiologically functional derivatives‏ مع ذلك قد تحوز هذه المركبات أيضا ‎٠‏ > نشاط حيوي في ذاتها. يتضمن الإختراع داخل نطاقه إستخدام زمر 1500068 مركبات الصيغة (11) وخلطات من هذه الزمر ‎isomers‏ توجد مركبات الصيغة ‎(II)‏ في شكل مركب صنوي 18011010616 فيه تمنح مجموعة الهيدروكسيل البروتون إلى واحدة من المجموعات المحتوية على أكسجين ويدخل إستخدام هذه الأشكال الصنوية في نطاق هذا الإختراع. مع ذلك. يعتقد أن الشكل المستقر هو ‎sve‏ يظهر في الصيغة ‎(II)‏ ‏مجموعة مركبات مفضلة للإستخدام في الإختراع هي من الصيغة ‎(ID)‏ ‎TYA‏
0 ‎RY‏ ‎OH‏ ‏0 ‏حيث ‎RY‏ هو: ‎Cy pg‏ مجموعة الكيل؛ دول مجموعة الكيل حلقي (يمكن إستبدالها إختياريا مع مجموعة سلسلة مستقيمة أو متفرعة ‎Cy.‏ ‎٠‏ » الكيل؛ مجموعة هالو- ,© ‎«OSU‏ مجموعة ‎Cp‏ الكوكسي أو مجموعة فنيل؛ مجموعة الفنيل ذاتها تستبدل إختياريا مع واحد أو أكثر من بدائل مختارة من ‎Cg‏ الكيل و هالوجين)؛ أو مجموعة ‎Cj‏ الكيل- .ول الكيل ‎la‏ حيث جزء الالكيل الحلقي يمكن إستبداله إختياريا كما هو محدد لمجموعة و0 الكيل حلقي؛ و أملاح مقبولة فسيولوجيا ومشتقات فعالة فسيولوجيا أخرى من ذلك. ‎١‏ مجموعة مركبات أخرى يمكن إستخدامها طبقا للإختراع الحالي هي من الصيغة ‎(IV)‏ ‎CH, 0‏ 0 ‎٠‏ سبل ‎OH‏ ‏0 ‏حيث 1810 هو مجموعة الكيل لها من ‎١‏ إلى ١٠ذرة‏ كربون و ‎sam‏ صفر ‎Vfl‏ وأملاح مقبولة فسيولوجيا ومشتقات فعالة فسيولوجيا أخرى من ذلك. في مركبات الصيغة ‎(IV)‏ من المناسب أن يكون ‎RIO‏ هو مجموعة سلسلة مستقيمة ,© ‎JS ve‏ يفضل مثيل. مجموعة مركبات إضافية يمكن إستخدامها طبقا للإختراع الحالي هي من ‎aad‏ () المحددة هنا فيما ‎(J‏ وأملاح مقبولة فسيولوجبا ومشتقات فعالة فسيولوجيا أخرى من ذلك. مركبات مفضلة من الصيغة () للإستخدام طبقا للإختراع الحالي تتضمن تلك حيث « هو صفر؛ !18 هو هيدروجين ‎R25‏ هو فنيل مستبدل بمجموعة أو إثنتين مختارة من هالوجين ‎Cros‏ ‎٠‏ الكيل؛ يفضل هالوجين. مركبات مفضلة للغاية للإستخدام طبقا للإختراع الحالي تتضمن: ‎TYA‏
A
2-(4-t-butylcyclohexyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone 2-(4-t-butylcyclohexylmethyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone 2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-chloro-1,4-naphthoquinone وأملاح مقبولة فسيولوجيا ومشتقات فعالة فسيولوجيا من ذلك. مركب مفضل بوجه خاص للإستخدام طبقا للإختراع الحالي هو ‎(2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone‏ تمله الصيغة (7): 0 ‎Jo‏ 7 ‎OH‏ ‏: 0 وأملاح مقبولة فسيولوجيا ومشتقات فعالة فسيولوجيا أخرى من ذلك. ‎lly 1‏ في ‎cla‏ مفضل يوفر الإختراع الحالي إستخدام مركب الصيغة ‎(V)‏ وأملاح مقبولة فسيولوجيا ومشتقات فعالة فسيولوجيا أخرى من ذلك لصناعة دواء لعلاج و/ أو الوقايبة من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني ‎pneumocystis carinii‏ (مثلا إلتهاب رئوي نيموثئيستيس كاريني ‎(pneumocystis carinii‏ في الثدييات (بما في ذلك الإنسان). ‏يجب إدراك أن مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RE‏ هو هيدروجين؛ ومركبات الصيغ ‎(IV)‏ و ‎(V) 5‏ قد توجد مثل الزمير سيس ‎cls‏ ترائس 08ة»؛ بمعنى أن حلقة الهكسيل الحلقي قد تكون سيس أو ترانس مستبدل بنواة النفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ والبديل على حلقة الهكسيل الحلقي (في ‎Alla‏ الصيغة ‎de sane (V)‏ الكلوروفنيل ‎DUS. (chlorophenyl‏ الزمر سيس وترانس وخلطات منها بأية نسب يمكن إستخدامها طبقا للإختراع الحالي. عموما عندما يكون المركب في شكل مزيج زمر يوجد الزمير ترانس بكمية حوالي ‎75٠‏ أو يكون الزمير السائد لكن إستخدام ‏خلطات ‎Led‏ الزمير سيس هو السائد يدخل ‎Lad‏ في نطاق الإختراع. تتنوع النسبة المحددة للزمر حسب الطلب؛ تتضمن خلطات نموذجية تلك التي فيها نسبة الزمير سيس/ ترانس هي حوالي ‎61:١‏ 0:40 و49:5. للإستخدام طبقا للإختراع الحالي يفضل الزمير ترانس من مركب الصيغة ‎((V)‏ أو خليط من زمر سيس وترانس يحتوي على الأقل على 794-1755 ‏زمير ترانس. ‎YA‏ q (VI) ‏تتضمن تلك من الصيغة‎ (V) ‏مشتقات فعالة فسيولوجيا من مركب الصيغة‎
R! 1 oo
R13
R12 ‏ويمثل الخط المنقط رابطة مزدوجة بين المواضع 7 و3 لحلقة‎ OF ‏و1812 كل منهما يمثل‎ RY ‏أو 516؛ أو مجموعة‎ ORS ‏الكوينون؛ في هذه الحالة يمتل 1813 مجموعة 000185-؛ مجموعة‎ © ‏هم كما هو محدد هنا من قبل.‎ RE (R7 (RS (RY ‏حيث‎ 1875 ‏يمكن إستخدامها طبقا للإختراع الحالي هي تلك من الصيغة‎ (V) ‏مشتقات أخرى من المركب‎ (VID) 0
CY) (CD CJ) wn
X
) 0 dodine ‏أو أيودين‎ bromine ‏برومين‎ «chlorine ‏ذرة كلورين‎ Mie ‏حيث عر هو ذرة هالوجين؛‎ ٠ ‏يفضل ذرة كلورين.‎ ‏هو كلورين تم وصفه مسبقا كمركب وسيط مثلا في تحضير‎ X ‏حيث‎ (VID) ‏مركب الصيغة‎ ‏مركب الصيغة )1( لكن لم ينسب إليه أي نشاط حيوي. لذلك في جانب إضافي يوفر الإختراع‎ ‏عامل مضاد للكائنات وحيدة الخلية» أو‎ Dia ‏للإستخدام كدواء؛‎ (VII) ‏مركب من الصيغة‎ Ja
Pneumocystis carinii ‏دواء لعلاج عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني‎ ae ‏بطرق معروفة بالفعل و موصوفة في المراجع‎ (VID) ‏يجري تخليق مركبات الصيغ () إلى‎ ‏سبيل المثال مواصفات البراءات المدونة هنا من قبل) أو بطرق مماثلة. يمكن‎ Jo) ‏الكيميائية‎ ‏آخرآً من هذا‎ Gila ‏بالطرق التالية التي تشكل‎ (VI) ‏تحضير مركبات جديدة معينة من الصيغة‎ ‏الإختراع:‎ ‎R13 ‏مع مركب يعمل على تقديم مجموعة‎ (VID) ‏أو‎ (V) ‏تفاعل مركب من الصيغة‎ )( ٠ (R12 4 RIT ‏المطلوبة؛ وعندما يكون ذلك ملائما المجموعات‎
YA
١ (VID) ‏(ب) تفاعل مركب من الصيغة‎ 0 ‏يتم‎ ‏3ج‎ ‎0 ‏كماهومحدد أعلاه مع مركب مانح يعمل على تقديم المجموعة‎ RIB ‏حيث‎ ‎.4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl ٠ ‏و 812 يمثلان -0 و 813 يمثل‎ RIT ‏حيث‎ (VI) ‏بالنسبة للعملية (أ) يمكن تحضير مركبات‎
AV) ‏المركب‎ esterification ‏بواسطة أسترة‎ 00015 Ae sana ‏يمكن إجراء الأسترة بطريقة تقليدية بإستخدام الحمض المناسب 2500011 أو مشتق حمض‎ ‏مثلا‎ calkylhaloformate Jie ‏كلوريد حمض أوإستر منشط‎ (aes anhydride ‏أنهيدريد‎ Jie ‏قل كل‎ (RI1Z (RI ‏حيث‎ (VI) ‏من أجل تحضيرمركب من الصيغة‎ .alkylchloroformate | ٠ zine ‏منهم يمثل مجموعة 00014؛ تجري الأسترة في وجود عامل إختزال؛ مثلا زنك‎ ‏من مركب‎ SRE ‏هومجموعة 084 أو‎ R13 ‏حيث‎ (VI) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏هو ذرة هالوجين. بذلك على سبيل المثال تقديم المجموعة 086 بالتفاعل مع‎ X ‏حيث‎ (VID
SRS ‏ميثانول أو إيثانول في وجود صوديوم؛ و يمكن تقديم المجموعة‎ Jie ‏الكحول المناسب؛‎
ROSH ‏بالتفاعل مع ثيول المقابل»‎ vo ‏هو 108783 بواسطة إختزال المركب‎ RIB ‏حيث‎ (VI) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏في‎ lithium aluminium hydride ‏هو أزيدو 5060 متلا بإستخدام‎ 1013 Cus ‏المقابل‎ ‏بليه عند الضرورة و/ أو الرغبة بالتحول القلوي للمجموعة الأمينية الناتجة.‎ ctetrahydrofuran ‏هو هالوجين؛ بالتفاعل مثلا مع‎ X ‏حيث‎ (VID) ‏يمكن تحضير المركب أزيدو من مركب الصيغة‎ sodium azide ‏أزيد صوديوم‎ |» ‏على سبيل المثال بطريقة مماظلة للعملية (ب)‎ (VID) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ (Sa ‏الموصوفة أدناه.‎ ‏المقابل‎ cycloalkane carboxylic ‏مناسب هو حمض‎ sibs ‏يتعلق بالعملية (ب)؛ مركب‎ Lad persulphate ‏المثال بيرسلفات‎ Jus ‏الذي قد يتعرض لإزالة كربوكسيلية مؤكسدة. على‎
TA
١ ‏”از مناسب لهذا الغفرضء‎ dons ‏مع مادة حفازة؛ مثل أيونات فضة‎ «Acta Chem. Scand 3'4VYY ‏كك كلكلا‎ (Jacobson, N., et al, Annalen ‏(للمقارنة‎ ‏كعامل‎ ammonium persulphate ‏يمكن بصورة مناسبة إستخدام‎ (1 AVY (TY TY ‏أكسدة وتكون المادة الحفازة هي نترات الفضة. تفصيلات إضافية عن هذه العملية موصوفة في‎
SF ‏المستخدم كمادة بادئة من مركب‎ (VII) ‏م20 177738. يمكن تحضير مركب الصيغة‎ ٠ ‏هالو المقابل بإستخدام طرق مماثلة للعملية (أ).‎ ‏نشطة ضد نيموتيستيس كاريني‎ naphthoquinones ‏يلي هنا مركبات نفثوكوينون‎ Laid (VD) ‏؛ بما في ذلك مركبات موصوفة بتحديد أكثر في الصيغ )0( إلى‎ pneumocystis carinii ‏وأملاحها المقبولة فسيولوجيا و مشتقات فعالة فسيولوجيا أخرى منها يشار إليها 'نفثوكوينون‎ ‏المطلوبة للإستخدام‎ naphthoquinone ‏يجب إدراك أن كمية النفثوكوينون‎ 'maphthoquinone | ٠ ‏تعتمد على؛ ضمن أمور‎ pneumocystis carinii ‏في معالجة أو الوقاية من نيموثيستيس كاريني‎ ‏المركب المعين؛ طريقة التعاطي؛ سن ووزن المريض و شدة الحالة المعالجة.‎ BL ‏أخرى.‎ ‏عموماء جرعة مناسبة يتعاطاها الرجل لعلاج إلتهاب روي نيموثيستيس كاريني‎ ‏ملليجرام لكل كيلوجرام من‎ 5٠١ ‏ملليجرام إلى‎ ١١ ‏تكون في حدود‎ 006000007505 carinii ‏ملليجرام/ كجم؛‎ ٠٠١ ‏ملليجرام/ كجم إلى‎ ١ ‏وزن الجسم في اليوم؛ على سبيل المثال من‎ 0 ‏إلى 04 ملليجرام/ كجم. من أجل التعاطي بالإستنشاق من المناسب أن تكون‎ ٠١ ‏خصوصا‎ ‏ملليجرام/ كجم/ يوم.‎ ٠١ ‏إلى‎ ١6 ‏ملليجرام/ كجم/ يوم؛ مثلا‎ ٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏الجرعة في حدود‎ ‏يجب إدراك أنه للتعاطي لحديثي الولادة؛ نحتاج إلى جرعات أدنى.‎ .-- ‏يمكن أيضا إعطاء‎ prophylactic treatment ‏من أجل الإستخدام في العلاج الوقائي‎ ‏بتكرار أقل؛ مثلا جرعة واحدة يوم بعد يوم مرة أو مرتين‎ naphthoquinone ‏نفثوكوينون‎ ٠ ‏أسبوعيا أو مرة أو مرتين شهريا. تعتمد الجرعة للعلاج الوقائي ضمن أشياء أخرى على نشاط‎ ‏تكرار التعاطي؛ و؛ عند إستخدام مستحضر مستودع أو‎ maphthoquinone ‏النفثوكوينون‎ ‏مستحضر للإطلاق المتحكم فيه؛. معدل إطلاق المقوم النشط. بذلك من أجل التعاطي مرة واحدة‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠.06 ‏المناسبة في حدود‎ prophylactic dose ‏أسبوعيا تكون الجرعة الوقائية‎ ‏ملليجرام/ كجم.‎ ٠٠ ‏ملليجرام/ كجم؛ وخصوصا 6 إلى‎ ٠٠ ‏إلى‎ ١.٠6 ‏مليجرام/ كجمء مثلا‎ ve naphthoquinone ‏من أجل الإستخدام طبقا للإختراع الحالي يفضل تقديم النفثوكوينون‎ ‏كمستحضر دوائني.‎
TYA
١" ‏أو ملح مقبول فسيولوجيا أو‎ naphthoquinone ‏تشمل المستحضرات الدوائية النفثوكوينون‎ ‏مشتق فعال فسيولوجيا آخر من ذلك معا مع واحد أو أكثر من مواد حاملة مقبولة دواتيا لذلك‎ ‏وإختياريا مقومات علاجية و/أو وقائية أخرى. يجب أن تكون المادة (المواد) الحاملة مقبولة‎ ‏بمعنى متوافقة مع المقومات الأخرى للصيغة وغير ضارة لمتلقيها.‎ ‏بصورة ملائمة كمستحضر دوائي في شكل‎ naphthoquinone ‏يمكن تقديم النفثوكوينون‎ ° ‏بكمبة‎ naphthoquinone ‏جرعة وحدة. يحتوي مستحضر جرعة وحدة ملائم على النفثوكوينون‎ ‏جرام.‎ ١ ‏ملليجرام إلى‎ ٠١ ‏ملليجرام إلى ؟ جرام؛ مثلا‎ ٠١ ‏من‎ ‏تتضمن المستحضرات الدوائية تلك المناسبة للتعاطي بالفم؛ موضعيا (بما في ذلك الجلدي؛‎ ‏الفقمي وتحت اللسان)؛ شرجي أو بالحقن (بما في ذلك تحت الجلد؛ داخل الجلد؛. داخل العضل‎ ‏وداخل الوريد)؛ من الأنف ومن الرئة مثلا بالإستنشاق. يمكن تقديم المستحضر بصورة مناسبة؛‎ ٠ ‏عند الحاجة؛ في وحدات جرعة منفصلة و يمكن تحضيرها بأي طريقة معروفة جيدا في مجال‎ ‏مع المواد الحاملة‎ naphthoquinone ‏الأدوية. تتضمن كل الطرق خطوة إندماج النفثوكوينون‎ ‏السائلة أو مواد حاملة صلبة مقسمة دقيقة أو كلاهما ثم؛ عند الضرورة؛ تشكيل المنتنج في‎ ‏المستحضر المرغوب.‎ ‏مستحضرات دوائية مناسبة للتعاطي بالفم حيث المادة الحاملة مادة صلبة هي الأفضل في‎ yo ‏منها على‎ JS ‏البرشامة؛ الكبسولات أو الأقراص تحتوي‎ Jie ‏التقديم كمستحضر جرعة وحدة‎ ‏يمكن تصنيع قرص بالضغط أو‎ naphthoquinone ‏كمية محددة مسبقا من النفثوكوينون‎ ‏القولبة؛ إختياريا مع واحد أو أكثر من المقومات الإضافية. يمكن تحضير الأقراص المضغوطة‎ ‏في آلة مناسبة في شكل تدفق حر مثل مسحوق أو‎ naphthoquinone ‏بضغط النفثوكوينون‎ ‏مادة مزلقة 10011681 مادة مخففة خاملة؛‎ cbinder ‏حبيبات مختلطة إختياريا مع مادة رابطة‎ vo ‏عامل تزليق؛ عامل منشط سطح (التوتر السطحي) أو عامل تشتيت. يمكن تصنيع الأقراص‎ ‏المقولبة بواسطة تشكيل مادة مخففة سائلة خاملة. يمكن تغليف الأقراص إختياريا و؛ إذا كانت‎ ‏غير مغلفة؛ يمكن إختياريا خدشها. يمكن تحضير الكبسولات بتعبئة النفثوكوينون‎ ‏_سواء وحده أو في مزيج مع واحد أو أكثر من المقومات الإضافية؛ في‎ 801010010006 ‏غطاء الكبسولة ثم إغلاقها بالطريقة المعتادة. الكبسولة الذوابة مماثلة للكبسولة حيث يغلق على‎ vo ‏مع أي مقوم (مقومات) إضافية في غلاف من ورق الأرز.‎ naphthoquinone ‏النفتوكوينون‎ ‏كحبيبات قابلة للتشتت؛ يمكن على‎ naphthoquinone ‏يمكن أيضا تحضير مركب النفثوكوينون‎
TVA
لا سبيل المثال تعليقها في الماء قبل التعاطي؛ أو رشه على الطعام. يمكن تعبئة الحبيبات مثلا في غلاف. مستحضرات مناسبة للتعاطي بالفم حيث المادة الحاملة هي سائل يمكن تقديمها كمحلول أو معلق من سائل مائي أو سائل غير مائي؛ أو مستحلب سائل زيت في ماء. تتضمن المستحضرات للتعاطي بالفم أشسكال جرعة إطلاق متحكم فيه ‎controlled release dosage ٠‏ مثل الأقراص حيث يتم تحضير النفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ ‏في نسيج إطلاق- متحكم فيه ‎controlling matrix‏ أو يغلف بغشاء إطلاق- متحكم فيه مناسب. هذه المستحضر ات ملائمة بوجه خاص في الإستخدام الوقائي ‎prophylactic use‏ مستحضرات دوائية مناسبة للتعاطي الشرجي ‎Cua rectal‏ المادة الحاملة هي مادة صلبة من الأفضل تقديمها كجرعة وحدة تحاميل. تتضمن المواد الحاملة المناسبة زبدة الكاكاو و مواد ‎٠‏ أخرى مستخدمة عموما في هذا الفن. يمكن تشكيل التحاميل بصورة ملائمة عن طريق مزج النفتوكوينون ‎naphthoquinone‏ مع المادة (المواد) الحاملة اللينة أو المنصهرة ثم التبريد و التشكيل في قوالب ‎moulds‏ ‏مستحضرات دوائية مناسبة للتعاطي بالحقن تتضمن محاليل معقمة أو معلقات من النفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ من حوامل مائية أو زيتية. يمكن إسخدام مستحضرات الحقن ‎ve‏ في الحقن البرشامة أو الإفراغ المستمر. تقدم هذه المستحضرة بصورة ملائمة في جرعة وحدة أو حاويات جرعة متعددة يتم إغلاقها بعد إدخال المستحضر حتى يطلب إستخدامه. كبديل» قد يكون التفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ في شكل مسحوق يتكون مع ‎Jala‏ مناسب؛ مثقل ماء معقم؛ خالي من المسثخان!”) 08 قبل الإستخدام. يمكن أيضا تحضير النفوكوينون ‎naphthoquinone‏ كمستحضر مستودع طويل المفعول ‎Jong-acting depot |‏ يمكن تعاطيه بالحقن في العضل أوالزرع مثلا تحت الجلد أو في العضل. تتضمن مستحضرات المستودع؛ على سبييل المثالء؛ مواد بوليمرية أو كارهة للماء ‎hydrophobic‏ مناسبة؛ أو راتنجات تبادل أيون. هذه المستحضرات طويلة المفعول ملائمة بوجه خاص للإستخدام الوقائي. تقدم مستحضرات مناسبة للتعاطي الرثوي عبر تجويف الفم بحيث تصل الدقائق المحتوية ‎ve‏ على النفثوكوينون ‎cnaphthoquinone‏ و يفضل لها قطر في حدود ‎١,8‏ إلى ‎١‏ ميكرون» إلى © المسخان: مادة تحفز توليد الحرارة في الجسم وتؤدي إلى رفع درجة حرارته. ‎TA‏
¢ 1 الشعب الهوائية للمتلقي. هذه المستحضرات تكون في شكل مساحيق مطحونة جيدا يمكن تقديمها بصورة ملائمة في كبسول يمكن إختراقه؛. على سبيل المثال من الجلاتين؛ للإستخدام في أداة إستنشاق ‎«inhalation device‏ أو كمستحضر للدفع الذاتي ‎self-propelling‏ (يشار إليه أيضا بمستحضر_رذاذي) يشمل النفثوكوينون ‎cnaphthoquinone‏ ودافع سائل أو غازي مناسب ‎oo‏ وإختياريا مقومات أخرى مثل منشط سطح و/أو مخفف صلب. تتضمن المواد الدافعة السائلة المناسبة بروبان ‎propane‏ وكلوروفلوروكربون ‎(CFC)‏ وتتضمن المواد الدافعة الغازية المناسبة داي أكسيد كربون. تتضمن منشطات سطح مناسبة 112016848 ‎sorbitan‏ (المتاح على سبيل المثال تحت الإسم التجاري "85 ‎acid 5 polysorbate 20 «("Arlacel‏ عن6اه. يمكن ‎laf‏ ‏إستعمال مستحضرات للدفع الذاتي حيث يتشتت المقوم النشط في شكل قطرات من محلول أو ‎٠‏ معلق . تحتوي نموذجيا مستحضرات الدفع الذاتي على من ‎١.06‏ إلى ‎Yoo‏ ملليجرام/ ‎alll‏ ‏مثلا ‎١١‏ إلى © ملليجرام/ ملليلتر من المقوم النشط. هذه المستحضرات للدفع الذاتي مماثلة لتلك المعروفة في هذا المجال و يمكن تحضيرها بإجراءات معروفة. من المناسب تقديمها في حاوية مزودة سواء بصمام يعمل يدويا أو يعمل ذاتيا لها خواص الرش المرغوبة؛ يفضل أن يكون الصمام من نوع محدد المقاس يوصل حجم ‎ve‏ ثابت؛ على سبيل ‎cdl‏ ©؟ إلى ‎٠٠١‏ ميكرولتر؛ عند كل تشغيل له. كإحتمال إضافي يمكن أن يأخذ النفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ شكل محلول أو معلق للإستخدام في بخاخ ‎atomiser‏ أو رذاذ :06501156 ‎Cus‏ يستعمل تيارهواء متسارع أو رج فائق صوتي ‎ultrasonic agitation‏ في إنتاج غشاء من قطرات دقيقة للإستنشاق. قد تشمل هذه المحاليل أو المعلقات؛ بالإضافة إلى النفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ والمذيب (المذيبات)؛ ‎٠‏ - مقومات إختيارية ‎Jue‏ منشطات السطح ‎surfactants‏ تتضمن منشطات سطح مناسبة تلك الموصوفة أعلاه لمستحضرات الدفع الذاتي. نموذجيا يحتوي المحلول أوالمعلق على من 00 إلى ‎٠١‏ ملليجرام/ ‎١5١ She «alle‏ إلى © ملليجرام/ ملليلتر نفثوكوينون ‎.naphthoquinone‏ ‏عند إستعمال معلق من النفثوكوينون ‎cnaphthoquinone‏ يفضل أن يكون هذا المركب في شكل مقسم بدقة؛ مثلا شكل مجهري. ‎Ye‏ تتضمن مستحضرات مناسبة للتعاطي بالأنف أنواع مماثلة عموما لتلك الموصوفة أعلاه للتعاطي الرئوي. عند تشتيتها يفضل أن يكون لهذه المستحضرات قطر جزيء في حدود ‎٠١‏ ‏إلى ‎٠٠0١‏ ميكرون ليمكن من البقاء في التجويف الأنفي؛ يمكن تحقيق ذلك بواسطة؛ حسب ‎YA‏
Vo ‏الملاءمة؛ إستخدام مسحوق له مقاس جزيء مناسب أو إختيار صمام ملائم. تتضمن‎ ‏إلى 5080 ميكرون؛‎ ٠١ ‏مستحضرات مناسبة أخرى مساحيق خشنة ذات قطر جزيء في حدود‎ ‏للتعاطي بالإستنشاق السريع خلال ممر الأنف من حاوية ممسوكة بالقرب من الأنف؛ وقطرات‎ ‏في محلول أو معلق‎ naphthoquinone ‏إلى 725 وزن/ حجم من النفثوكوينون‎ ١.7 ‏أنف تشمل‎ ‏أو زيتي.‎ Slo ‏مما يتوجب إدراكه أنه بالإضافة لمقومات الحامل السالفة الذكر قد تتضمن المستحضرات‎ ‏حسب الملاءمة؛ واحد أو أكثر من مقومات‎ Del ‏الدوائية للطرق المختلفة للتعاطي الموصوفة‎ ‏عوامل منكهة؛ مواد رابطة؛ عوامل‎ buffers ‏حامل إضافية مثل المواد المخففة؛ محاليل منظمة‎ ‏منشطة للسطح. مواد مغلظة؛ مواد مزلقة؛ مواد حافظة (تشمل مواد مضادة للأكسدة) وما أشبه؛‎ ‏مع دم المتلقي‎ isotonic ‏المستحضر مساواة في الضغط الحلولي‎ mie ‏ومواد مضافة بغرض‎ ٠ ‏المقصود.‎ ‎(ID) ‏لاتحتوي أي من المراجع المدونة هنا أعلاه على دعوة لتعاطي المركبات من الصيغة‎ ‏بطريق الأنف أو الرئة أو أي إقتراح بأن المركبات المذكورة؛ إذا تعاطيت بهذه الطريقة تكون‎ ‏فعالة في علاج الحالات المذكورة فيها؛ بالمثل لا تحتوي المؤلفات المذكورة على وصف لأي‎ ‏مستحضر مناسب للتعاطي بطريق الأنف أو الرئة.‎ 0o ‏المعدة للتعاطي عن طريق الأنف أو الرئة‎ (IT) ‏المستحضرات الدوائية من مركبات الصيغة‎ ‏مستحضرات جديدة وبذلك تشكل جانب إضافي للإختراع الحالي.‎ Jud ‏يعتقد أنها‎ ‏بالطريقة الموصوفة أعلاه للإستخدام‎ (VI) ‏يمكن أيضا تحضير مركبات جديدة من الصيغة‎ ‏في علاج و/ أو الوقاية من الملاريا و تشكل هذه المستحضرات جانب إضافي للإختراع الحالي.‎ ‏أعلاه طبقا للإختراع الحالي‎ naphthoquinones ‏أيضا إستخدام مركبات النفثوكوينون‎ (Sa Y. ‏عوامل مستخدمة في علاج‎ Jud ‏في توليفة أومتزامنة مع عوامل علاجية أخرى؛ على سبيل‎ ‏مثلا‎ cinterferons ‏حالات مشكوك في مناعتها؛ تتضمن عوامل مضادة للسرطان مثل‎ ‏(21ى‎ azidothymidine ‏مقل‎ Clu ill ‏عوامسل مسضادة‎ talpha-interferons ‏تعاطي النفثوكوينون‎ Lay ‏عوامل مثيرة للمناعة وعوامل مخففة للمناعة. يمكن‎ «(zidovudine
EPA ‏كما هو موصوف في‎ 4-pyridinol ‏في توليفة مع مركب‎ naphthoquinone | ٠ .3,5-dichloro-2,6-dimethylpyridinol (meticlorpindol) ‏مثل‎ ١ ‏4؟؟؟‎ ‎TYA
١ ‏تصور الأمثلة غير المحدودة التالية ضمن أشياء أخرى الجوانب التالية للإختراع الحالي:‎ ‏في تصنيع دواء لعلاج و الوقاية من عدوى‎ naphthoquinones ‏إستخدام النفتوكوينون‎ ‏و‎ tpneumocystis carinii ‏طفيليات نيموتيستيس كاريني‎ ‏مستحضرات دوائية جديدة؛‎ (V) ‏مثال ١:تحضير المركب‎ © 2-[trans-4-(4-Chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1.4-naphthoquinone 4-(4-Chlorophenyl)cyclohexane-1-carboxylic Acid ‏أ)‎
يقلب كلوريد أستيل ‎To)‏ جرام) مع كلوريد ألومنيوم ‎aluminium chloride‏ )+7 جرام)
مسحوق بدقة في ‎VY) carbon disulphide‏ ملليلتر) ثم يبرد إلى ‎(ge)‏ في حمام
‎٠‏ 002/ أكسيتول 0<2401. يضاف في قطرات سيكلوهكسين ‎T+) cyclohexene‏ جرام)؛ المبرد مسبقا إلى ‎(gio)‏ خلال ١٠دقائق‏ مع الإحتفاظ بدرجة حرارة خليط التفاعل أدنى من (-٠7مئوية).‏ يقلب الخليط عند ‎(geo 0m)‏ لمدة ‎٠0‏ دقيقة إضافية ثم ينقل المذيب إلى إناء
‎Al‏ ليترك معقد برتقالي اللون صمغي ‎gummy orange complex‏ يضاف قليل من كلوروبنزين ‎chlorobenzene‏ عند تدفئة ‎sald)‏ إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ثم يضاف باقي
‎١‏ الكلوروبنزين (إجمالي ‎(ALL 70٠0‏ يسخن المحلول الناتج عند (40أمتوية) لمدة ؟ ساعات مع ‎cli‏ يصب في مزيج من الثلج وحمض هيدروكلوريك مركز وتنفصل الطبقة العضوية؛
‏تغسل مع حمض هيدروكلوريك ‎OM‏ هيدروكسيد صوديوم و ماء؛ تجفف فوق سلفات صوديوم لامائي وتتبخر حتي تجف. يقطر المنتج تحت التفريغ؛ تجمع الأجزاء المغلية عند (40 ‎-"١‏
‏4 أمثوية) )1,0 ‎Hg‏ «ت)؛ تخفف مع حجم مساوي من اثير بترول ‎oe)‏ تبرد إلى (-
‎(Rs ©‏ ويمر خلالها تيار مستمر من غاز النيتروجين؛ وتجمع المادة الصلبة عديمة اللون
‏المنفصلة.
‏يضاف برومين ‎YA) Bromine‏ ملليلتر) إلى محلول هيدروكسيد صوديوم ‎NY)‏ جرام) في
‏ماء ‎£Y)‏ ملليلتر) عند صفرأمئوية. ‎,٠١( hexahydroacetophenone‏ جرام) المستبدل الناتج
‏أعلاه يذاب في داي إكسان ‎V0) dioxan‏ ملليلتر) ثم يضاف محلول ‎hypobromite‏ البارد؛
‎ve‏ للإحتفاظ بمزيج التفاعل عند أدنى من ‎Aue Ye‏ يقلب مزيج التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 7ساعات ثم يترك طوال الليل. يضاف ‎Sodium metabisulphite‏ للقضاء على هيدروبروميت الفائض؛ يبرد المزيج ثم يحمض ليعطي مادة صلبة عديمة اللون. ترشح المادة ‎TYA‏
لاا السصلبة؛ تسل بالماء؛ تجفف و تعاد بلورتها من إيشائول لتعطسي ‎«4-(4-chlorophenyl)cyclohexane-1 carboxylic acid‏ نقطة الإنصهار 54 ؟'- ‎YOU‏ مئوية. ب) ‎2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-chloro-1,4-naphthoguinone‏ ‎o‏ يسخن إلى إرتداد البخار مع التقليب العنيف في ‎٠‏ ؟ ‎lle‏ أسيتونتريل ‎Jay la‏ من ‎2-chloro-1 ,4-naphthoquinone‏ )32,¥ جرام؛ 0,07 جزيء جرامي)؛ ‎4-(4-chlorophenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid‏ )£19 جرام؛ ‎١507‏ جزيء جرامي) ونترات فضة مسحوقة )1,00 جرام؛ 0077 جزيء جرامي). يضاف في قطرات خلال ساعة واحدة محلول من بيرسلفات أمونيوم ‎١ Y)‏ جرام؛ 09785 جزيء جرامي)في ‎or‏ ‎٠‏ > ملليلتر ماء. يسخن المزيج مع إرتداد البخار لمدة * ساعات ثم يبرد في الثلج لمدة ‎Ve‏ دقيقة؛ و بعد ذلك يرشح؛ ويستخلص المتبقي اللزج الصلب مرتان مع كلوروفورم مغلي لإزالة المادة غير العضوية. يزال الكلوروفورم بالتبخير ليتركِ مادة صلبة أصفر- بني (حوالي ‎TY‏ جرام). تذاب هذه المادة في 0٠؛‏ ملليلتر أسيتونتريل مغلي؛ تزال مادة غير قابلة للذوبان قليلة بالترشيح. عند التبريد؛ ينفصل مركب العنوان كبلورات صفراء )+00 ملليجرام) نقطة الإنصهار ‎SOV‏ ‎١/9 ve‏ مئوية. ‎8.05(2H, mult., B-naphth), 7.85(2H, mult., o-naphth), 7.30‏ (1450ط511)1 ‎NMR,‏ ‎(4H, s., PhH), 3.30 (1H, br., CH), 2.67 (1H, br.t,, CH) 1.2-2.4 (8H, mult,,‏ ‎4xCH,).‏ ‎2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1.4-naphthoguinone (—‏ ‎Y.‏ يعلق المنتج من المرحلة (ب) أعلاه في ١٠ملليلتر‏ ميثانول مغلي و يضاف في قطرات خلال 5 ٠دقيقة‏ 005 جرام هيدروكسيد بوتاسيوم في 0,0 ملليلتر ماء. يسخن المزيج مع إرتداد البخار حتى يتكون محلول أحمر داكن؛ (بعد حوالي 7ساعات) عندها يضاف بحذر في قطرات ؟ ملليلتر حمض هيدروكلوريك مركز. يبرد المزيج ويرشح؛ ويغسل المتبقي الصلب جيدا بالماء . يعاد تحميض المواد المغسولة بالماء وترشح. تعاد بلورة المواد ‎Aha BA gad)‏ ‎Yo‏ المتحدة (00© ملليجرام) نقطة إنصهار 0٠٠7*-708أمئوية‏ من أسيتو نتريل لتعطي منتج العنوان مثل زمير- ترائنس (00© ملليجرام) نقطة إنصهار ‎AAT ANT‏ ‎WA‏
ا مثال ؟ ‎2-Methoxy-3-[trans-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-1 4-naphthoquinone‏ يذاب صوديوم )01 جرام؛ 5007© جزيء جرامي) في ‎Yo‏ ملليلتر ميثانول و يضاف المركب من المثال ١(ب)‏ أعلاه )0,) جرام؛ 004 جزيء جرامي). ‎by‏ المزيج إلى إرتداد ‎Jade‏ لمدة ؛ساعات؛ ثم يتبخر تحت ضغط منخفض. تقسم المادة الصلبة ذات اللون الأحمر الداكن بين ماء وكلوروفورم. تغسل طبقة الكلوروفورم مع هيدروكسيد صوديوم مخفف مبرد؛ ثم بالماء ثم يجفف ويتبخر ليعطي مادة صلبة صفراء (900 ملليجرام). تعاد بلورة هذه المادة من أسيتونتريل لتعطي المنتج غير النقي ‎Av)‏ ملليجرام) نقطة الإنصهار ‎Ga fe VY = NY‏ الذي تعاد بلورته إضافة من إيثانول ليعطي مركب العنوان )+ + ‎(allel‏ نقطة الإنصهار ‎١77-9٠7600٠‏ مئوية. ‎8.0(2H, mult., B-naphth), 7.85(2H, mult., a-naphth), 7.35‏ (11)4-01150ة ‎NMR,‏ ‎(4H, s., PhH), 4.03H, s., OMe), 3.1(1H, br.t,, CH) 2.6 (1H, br.t., CH), 1.5-‏ ‎2.2(8H, m, 4xCH,).‏ مثال ؟ ‎2-Amino-3-[trans-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-1.4-naphthoguinone Yo‏ ‎2-azido-3-[trans-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-1.4-naphthoquinone {‏ يضاف محلول أزيد صوديوم )6 ‎plan‏ 5007© جزيء جرامي) في ‎١‏ ملليلتر ماء إلى معلق من مركب المثال ١(ب) ‎,١(‏ جرام؛ 5007© جزيء جرامي) في ‎١١‏ ملليلتر إيشانول. يسخن المزيج إلى إرتداد البخار مع التقلبب ثم يضاف ‎١١‏ ملليلتر إيثانول و١‏ ملللتقر ماء ‎٠‏ - إضافي. يستمر التسخين تحت إرتداد البخار يتبعه التبريد في مبرد لمدة ساعة واحدة. ترشح البللورات الصفراء الناتجة و تغسل بالماء و الإيثانول لتعطي مركب العنوان غير النتقي )3 جرام) نقطة الإنصهار ‎AG 4 TOIT‏ تستخدم هذه المادة في المرحلة التالية بدون تنقية إضافية. ب ( ‎2-Amino-3-[trans-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-1.4-naphthoquinone‏ ‎Yo‏ يذاب المنتج غير النقي من المرحلة 0 في ‎tetrahydrofuran‏ جاف ‎(THF)‏ و يضاف في قطرات إلى معلق من ‎Y) lithium aluminium hydride‏ جرام) في ‎THF‏ يقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم يضاف في قطرات بحرص ‎LILY‏ ماء. يمر تيار ‎WA‏
من الهواء خلال المزيج لمدة ساعة واحدة ثم يضاف ‎١57‏ جرام هيدروكسيد صوديوم في ‎+١‏ ‏ملليلتر ماء. يرشح المزيج و يغسل مع ‎THF‏ تتبخر المادة المرشحة حتى تجف و تترك مادة برتقالية غير متبلورة يتم سحقها مع ‎SVM‏ عندها تتشكل البللورات البرتقالية. ترشح هذه البللورات؛ تغسل جيدا مع ‎SVM‏ و تجفف لتنتج الدفعة الأولى من المنتج ‎Yoo)‏ ملليجرام) نقطة ‎٠‏ إنصهار ١٠715-77”مئوية.‏ يتكرر التفاعل ليعطي دفعة أخرى من المنتج ‎Yoo)‏ ملليجرام) نقطة إنصهار ١٠٠"*-١٠7”"متوية.‏ تتحد الدفعتان و تحلل كروماتوجرافياء يفصل مع الكلوروفورم ليعطي مركب العنوان ‎You)‏ ملليجرام) نقطة إنصهار "= ‎ATV‏ ‎8.0(2H, muit., naphth), 7.8(2H, mult., naphth), 7.35 (4H, q,‏ (1150طم1)4آة ‎NMR,‏ ‎PhH), 6.7(2H, s, NH,), 2.6-3.0(2H, mult., CH) 1.5-2.4(8H, mult., CH,).‏ ‎fh ٠‏ ‎2-[trans-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-(3-dimethylaminopropoxy)-1.4-‏ ‎naphthoquinone hydrochloride‏ يذاب صوديوم )+ )+ جرام؛ 0,£ مللي جزيء جرامي) في ‎3-dimethylamino-propan-‏ ‏1-01 (95, جرام؛ © مكافئ) و يبرد و يضاف مركب المثال ١(ب)‏ (1,19 جرام؛ ؟ مللي ‎Ne‏ جزيء جرامي). يقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ يلي ذلك إضافة حمض أستيك ‎١( acetic‏ ملليلتر) و يخفف المزيج مع تولوين ‎(alle 7١( toluene‏ يغسل المحلول مرتين بالماء (074 7 ملليلتر) و يجفف ‎(MgS0,)‏ ويتبخر تحت التفريغ إلى مادة شضبه صلبة أرجوانية اللون. ترفع المادة في أسيتون ويضاف مزيج من اثير داي إثيل و حمض هيدروكلوريك حتى يتحول المحلول الأرجواني إلى اللون البرتقالي. يتبخر المحلول تحت التفريغ حتي يجف ويغسل عدة مرات مع تولوين ليعطي مادة صلبة صفراء/ بيج؛ تعاد بلورتها من ميثانول/ تولوين )391( ليعطي مركب العنوان كمادة صلبة بللورية صفراء/ خضراء ‎LAT)‏ ‏جرام) نقطة إنصهار ‎٠95-9191‏ "مئوية. ‎8.06(2H, mult., B-naphth), 7.74 (2H,mult., a-naphth),‏ (ب11)010ة ‎NMR,‏ ‎NCH,) 2.95 (6H, 5.‏ ,ا ‎7.25(4H, mult, PhH), 4.28(2H, t., OCH,), 3.48(2H,‏ ‎2xMe), 3.17(1H, br.t., CH), 2.67(1H, br.t., CH), 2.54(2H, mult, CH,) 1.4-2.3(8H, vo‏ ‎mult, 4xCH,).‏ ‎TYA‏
ص مثال © ‎2-Acetoxy-3-[trans-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-1.4-naphthoquinone‏ ‏يعلق مركب المثال ١(ج)‏ (*, ‎١‏ جرام» 0.004 مللي جزيء جرامي) من ‎acetic‏ ‎anhydride‏ ‏(؟ ملليلتر) و تضاف بضعة قطرات من حمض كبرتيك مركز مع التقليب العنيف. عندئذ تضاف كمية إضافية من أنهيدريد أستيك (© ملليلتر)؛ يقلب المزيج لمدة ‎Te‏ دقيقة ثم يصب في ‎٠‏ ملليلتر ليحدث تفاعل قوي. يبرد المزيج الناتج في ثلج و يرشح ليعطي بللورات صفراء باهتة تغسل بالماء وتجفف لتعطي المنتج غير النقي (1,1 جرام) نقطة إنصهار 5 ‎-*١‏ ‏"٠”متوية.‏ تعاد بلورة المادة من ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎SVM‏ لتعطي مركب العنوان ‎VY)‏ جرام) نقطة ‎٠‏ إنصهار ‎Augie TeV OA‏ ‎NMR, 8H(dg-DMSO) 8.1(2H, m, $-naphth), 7.9(2H, m, a-naphth), 7.35(4H, s,‏ ‎PhH), 3.1(1H, br.t., CH), 2.6(1H, br.t., CH), 2.5(3H, s, COMe), 1.5-2.0(8H, m,‏ ‎CH,).‏ ‏مثال + ‎2-Ethoxycarbonyloxy-3-[trans-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-1.4 Vo‏ ‎naphthoquinone‏ ‏مركب المثال ١(ج) ‎,١(‏ جرامء؛ ‎١00‏ مللي جزيء جرامي) و بيريدين ‎loa YE)‏ ‎lle +o oT‏ جزيء جرامي) يقلب في © ‎able‏ تولوين و يبرد في حمام ماء بينما يضاف ؛ ملليلتر ‎ethyl chloroformate‏ في قطرات خلال ‎١١‏ دقيقة. يقلب المزيج لمدة ‎٠‏ دقيقة إضافية © ثم يصب في مزيج من أسيتات إثيل و ماء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف و تتبخر إلى مادة صلبة صفراء تعاد بلورتها من كلوروفورم/ بترول لتعطي منتج غير نقي ‎١(‏ 85 ملليجرام) نقطة إنصهار 6 ‎5-7١‏ ٠١”متوية.‏ تذاب هذه المادة في كلوروفورم؛ تغسل عدة مرات مع هيدروكسيد صوديوم 0.177 مبرد ثم بالماء. تجفف الطبقة العضوية و تتبخر لتعطي منتج )£00 ملليجرام) ‎Ada‏ إنصهار 94-9167؟٠”مئوية.‏ يتكرر التفاعل بنفس الطريقة؛ يتحد المنتج مع المادة ‎vo‏ المذكورة مسبقا ثم تعاد بلورته من كلوروفورم/ بترول ليعطي مركب العنوان ‎VY)‏ جرام) نقطة إنصهار 07 ‎Agi) 55-١‏ ‎TYA‏
¥)
NMR, 8H(d¢-DMSO) 8.1 (2H, m, B-naphth), 7.9(2H, m, a-naphth), 7.4(4H, 5,
PhH), 4.3 (2H, q,0CH,), 3.1(1H, br.t,, CH), 2.6(1H, br.t.,CH),1.5-2.0 (8H, m,
CH,),1.4(3H,t,Me). مثال ‎١‏ ‎2-[trans-4-(4-Chlorophenyl)cyclohexyl]-3-(4-dimethylaminobenzoyloxy)-1.4- °‏ ‎naphthoquinone‏ ‏مركب المثال ١(ج)‏ )¥ جرام؛ 008 مللي جزيء جرامي) من تولوين جاف )01 ملليلتر) يحتوي على بيريدين ‎pyridine‏ جاف ‎١44(‏ جرام؛ ١مكافئ)‏ يقلب عند حوالي درجة حرارة الغرفة. يضاف في قطرات خلال ‎١١‏ دقيقة ‎4-Dimethylaminobenzoy! chloride‏ (اجراء؛ ‎٠‏ ١مكافئ)‏ من تولوين جاف ‎Yo)‏ ملليلتر). يقلب المزيج عند حوالي درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ يسخن عند إرتداد البخار لمدة ‎٠‏ ساعات؛ يترك ساكنا لمدة ‎TA‏ ساعة؛ ثم يسخن مع إرتداد البخار لمدة /اساعات إضافية. عندئذ يبرد المزيج؛ يغسل بالماء؛ محلول بيكربونات ‏صوديوم و ثانية بالماء؛ يجفف ‎(MgSO,)‏ و يتبخر تحت التفريغ إلى مادة صلبة صفراء تعاد بلورتها من إيثانول لتعطي مركب العنوان (75, جرام) نقطة إنصهار ‎AAV NY‏ ‎(ANT ‏(تنكمش فوق‎ ao ‎NMR, §H(CDCI;)8.1,6.75(4H, mult.,3-naphth + a-Me,N-Ph), 7.72(2H, mult.,a- naphth), 7.18 (4H, mult., PhH), 6.72(2H, d, b-Me,N-Ph), 3.18(1H, br.t., CH) 3.14(6H, s., 2xMe), 2.52(1H, br.t., CH), 1.4-2.2(8H, mult., 4xCH,). ‎A ‏مثال‎ ‎2-[trans-4-(4-Chlorophenyl)cyclohexvl]-1.3.4-triacetoxynaphthalene Y. ‏مركب المثال ١(ج)‏ ( ‎(oa)‏ ورماد زنك ‎zine dust‏ (١جرام)‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ "ساعة في أنهيدريد أستيك (١ملليلتر)‏ مع نقطة واحدة ‎TEA‏ يرشح مزيج التفاعل و يضاف إلى ماء ( ‎٠‏ ملليلتر) و يقلب لمدة ساعة واحدة. ترشح المادة المترسبة البيضاء الناتجة؛ تغسل بالماء (074؟ ملليلتر) و تجفف لتعطي مركب العنوان )08 جرام) نقطة ‎Yo‏ إنصهار 74-9177٠"مئوية.‏ ‎TA‏
YY
NMR, 8H(d¢-DMSO) 7.87(2H, mult., -naphth), 7.63(2H, mult., a-naphth), 7.35(4H, s., Ph.H), 2.95(1H, br.t., CH) 2.64(1H, br t., CH), 2.62(3H, s., OAc), 2.49(3H, s., OAc), 1.4-2.3(8H, mult., 4xCH,). 4 ‏مثال‎ ‏تصور الأمثلة التالية مستحضرات دوائية تقليدية يمكن إستعمالها طبقا للإختراع الحالي:‎ ‏محلول حقن‎ = ‏يمكن تحضير محلول للحقن في العضل عن طريق مزج:‎ ‏جزء بالوزن‎ 5 ١ ‏مركب المثال‎ ‏جزء بالوزن‎ 6 Dimethyl sulphoxide ‏جزء بالوزن‎ 8 Sorbitan monooleate ‏جزء بالوزن‎ ٠ ‏زيت ذرة‎ ١ “ae ‏محلول حقن‎ —o ‏جزء بالوزن‎ ١ ‏مركب المثال‎ ‏جزء بالوزن‎ EAT N-methyl-pyrollidone ‏جزء بالوزن‎ ٠,٠ Tween® 80 ‏بالوزن‎ ea EY Span® 80 ‏جزء بالوزن‎ ٠ Miglyol® 2 ١ ‏ب‎ ‏ج- أقراص‎ ‏ملليجرام‎ Yo,. ١ ‏مركب المثال‎ ‏ملليجرام‎ £A,0 lactose BP ‏ملليجرام‎ ٠ ('Avicel® pH 101) ‏بللوري مجهري‎ EP ‏سيلولوز‎ ‏ملليجرام‎ ٠٠١ Low-substituted Hydroxypropyl; Cellulose BP ("LHPCLH-11") ‏ملليجرام‎ ٠ Sodium Starch Glycollate BP ("Explotab") ‏ملليجرام‎ ٠ Povidone BP ("K30") ‏ملليجرام‎ 58 Magnesium Stearate BP ‏ملليجرام‎ ١ +o ‏معلق بالفم‎ —2 ‏ملليجرام‎ ١ ‏مركب المثال‎ al salle Vo, Avicel® RC 591 ‏ملليلتر‎ ve ‏شراب سكروز‎ ‏ملليجرام‎ ٠ Methylhydroxybenzoate ‏لون 200 وزن/ حجم‎ ‏وزن/حجم‎ 7١ (cherry flavour) ‏نكهة كرز‎ ‏حجم/ حجم‎ 7 vy Y Tween® 80 ‏ماء إلى © ملليلتر‎ ١
WA yy ‏ه- معلق حقن‎ ‏ملليجرام‎ ١ ret ١ ‏مركب المثال‎ ‏ملليجرام‎ ٠ polyvinyl pyrrolidone (PVP) ‏حجم/ حجم‎ YEA Tween® 80 ‏وزن/ حجم‎ 751 Methylhydroxybenzoate ‏ماء للحقن إلى © ملليلتر‎ ‏و- كبسولة‎ ‏ملليجرام‎ ٠ ١ ‏مركب المثال‎ ‏ملليجرام‎ 6 Yoo Us ‏معبأ في كبسولة جلاتين صلب 0,¥ ملليجرام‎ Magnesium stearate ٠١ ‏مثال‎ ‏تصور الأمثلة التالية مستحضرات دوائية جديدة طبقا للإختراع الحالي.‎ ‏أ- معلقات للرذاذ‎ ° ‏ملليجرام‎ ١ ‏معقم‎ ١ ‏مركب المثال‎ ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏ماء للحقن إلى‎ ‏في الماء للحقن المعقم مسبقا في حاوية تعقيم. يعبأ‎ naphthoquinone ‏يشتت النفثوكوينون‎ ‏في أمبولات (حبابات) زجاج معقمة؛ ١٠ملليلتر/ أمبول تحت شروط تطهير من الجراثيم؛‎ ‏ويغلق كل أمبول بصهر الزجاج.‎ : ‏(ب) يحضر المعلق التالي‎ ‏جرام‎ ٠ ‏مركب المثال )+ مجهري‎ ‏وزن/ حجم‎ 701 polysorbate 20 ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏ماء للحن إلى‎ ‏يعبأ هذا المعطلق في‎ .١ ‏في الماء للحقن؛ يليه مركب المثال‎ ٠١ polysorbate ‏يتشتت‎ vs ‏تغلق‎ و٠‎ a ‏أمبول تحث شروط تطهير من الجر‎ /رتليللم١‎ “og ‏أمبو لات زجاج معقم‎ ‏الأمبولات بإنصهار الزجاج.‎
Sl 9 ‏ب مستحضرات رش‎ ‏ملليجرام‎ ٠ ‏مجهري‎ ١٠ ‏(أ) مركب المثال‎ ‏مادة دافعة هوائية إلى © ملليلتر‎ ‏هذا المعلق‎ Lay ‏المجهري في مادة دافعة هوائية.‎ naphthoquinone ‏يعلق النفثوكوينون‎ . ‏ملليلتر/ العبوة تحت ضغط؛ خلال فتحة الصمام‎ © (ad a ‏في عبوات‎ yo ‏مجهري م ملليجرام‎ ١ ‏(ب) مركب المثال‎ ‏وزن/ حجم‎ 7١ Arlacel 85 ‏مادة دافعة هوائية إلى © ملليلتر‎
YA
Y¢ ‏المعلق في‎ bg) ‏في المادة الدافعة الهوائية ثم يضاف مركب المثال‎ Arlacel 85 ‏يتشتت‎ ‏ملليلتر/ عبوة تحت الضغط؛»؛ خلال فتحة الصمام.‎ © aac! ‏عبوات هوائية سابقة‎ ‏ج- مسحوق للإستنشاق‎ ‏ملليجرام‎ ٠ ‏مجهري‎ ١٠ ‏مركب المثال‎ ‏لاكتوز ؟ ملليجرام‎ ‏المجهري مع اللاكتوز. يعبأ مزيج المسحوق‎ naphthoquinone ‏يسحق و يمزج النفثوكوينون‎ ‏*ملليجرام لكل كبسولة.‎ ١ ‏الناتج في أغطية كبسولة جيلاتين صلب؛‎ ©
Gad ‏د- نقط‎ ‏ملليجرام‎ ٠ ١ ‏مركب المثال‎ ‏ملليجرام‎ ٠ Methylhydroxybenzoate ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏ماء للحقن إلى‎ ‏في ماء الحقن. يعبأ هذا المعلق في‎ methylhydroxybenzoate ‏و‎ naphthoquinone ‏يتشتت‎ ‏زجاجات تقطير مناسبة؛ ١٠ملليلتر/ زجاجة؛ و تغلق بتثبيت قطارة الأنف و غطاء الزجاجة.‎ ‏نتائج إختبار حيوي‎ ١١ ‏مثل‎ ٠ pneumocystis carinii ‏النشاط ضد نيموئيستيس كاريني‎ ‏مركبات الإختبار‎ 2-[trans-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone : 2-[cis-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone ‏ب‎ ‎2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-chloro-1,4-naphthoquinone :— ‏ذم‎ ‎2-(4-t-butylcyclohexyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone ‏د:‎ ‎2-(4-t-butylcyclohexylmethyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone ‏ه:‎ ‏الوقاية‎ ( ‏للسماح بتطوير عدوى‎ dexamethasone ‏فئران بواسطة‎ ٠١ ‏تعالج مجموعة من‎ ‏الكامن. يعطي أيضا تتراسيكلين للوقابة ضد‎ 00607000275805 carinii ‏نيموثيستيس كاريني‎ © ‏العدوي البكتيرية. يعطي مركب الإختبار أ؛ بواسطة أنبوب إلى المعدة؛ من اليوم الرابع لعلاج‎ ‏دكساميثازون؛ في جرعة ١٠٠ملليجرام/ كجم/ يوم. تعالج مجموعتين فئران للمقارنة‎ cotrimoxazole ‏بالدكساميثازون وتتراسيكلين فقط. تعطي مجموعة أخرى من الفثران‎
TYA
Yo ‏ملليجرام/ كجم/ يوم؛ بالقم) في مكان‎ ٠١+٠١ trimethoprim + sulphamethoxazole) ‏مركب الإختبار.‎ ‏في نهاية فترة الإختبار تموت الفثران و يتم التشريح. تزال الرئتان و تشرح الرئة اليمني.‎ ‏أزرق. توضع نصف‎ toluidine ‏تؤخذ شريحة دقيقة على شرائط منظار مكبر و تلون بتولودين‎ ‏تقطع و تلون بطريقة‎ dl jl ‏تعالج في قطع‎ formalin ‏الرثة في فورمالين‎ oo .Gomori methanamine silver nitrate pneumocystis carinii ‏بعد التشريح يسجل مدى الإلتهاب الرنوي نيموثئيستيس كاريني‎ ‏إذا شوهدت حويصلات‎ ٠+ ‏دراسة مرتبة بحيث لايوجد 3 | لم يشاهد أي كائنات؛‎ Cah
JiaYo ‏موزعة بكمية قليلة مع أقل من واحد لكل‎ pneumocystis carinii ‏نيموثيستيس كاريني‎ ‏أحيطت مناطق بؤّرة اإلتهاب رثوي نيموثتيستيس كاريني‎ | 3) Y+ ¢ (h.p. f) ‏عالي‎ 54 ys ‏من الرئة الطبيعية و +؟ إذا تعرضت‎ 1.0.1. Yo ‏إلى‎ ٠١ ‏بحوالي‎ pneumocystis carinii hp fl ‏الرئة بشدة و كثافة للكائنات تقريبا في كل‎ ‏النتائج‎ ‏رقم الفثران مع‎ ss ‏رقم المصابين بإلتهاب‎ Se ‏عدد موت‎ ‏رقم‎ [PCP ‏الفئران أو أكل .© كاريني‎ ‏الفئران المختبرة‎ ve Y+ ١+ ‏لا يوجد‎ ‏سد -ام‎ - A ry ٠١ ‏مركب الاختبار أ‎
AJA A - Y ٠١ ١ ‏المقارن‎ ‎٠٠٠ ‏؟ الم‎ = ~ - \ Y ‏المقارن‎ ‎٠١٠ - ٠١ SMZ/TMP ‏وفاة واحدة مبكرة؛ يعتقد نتيجة لانبوب المعدة؛ و حالة أكل واحدة.‎ *
Yo ‏ب) الوقاية‎ ‏تجرى سلسلة أخرى من الإختبارات بإستخدام نفس الطريقة الموصوفة أعلاه. يُعطي مركب‎ ‏الإختبار أ عند مستويات جرعة متنوعة؛ بواسطة أنبوب معدي في الغذاء.‎
Y.
TA
جدول ‎١‏ ‏مدى ‎P.‏ كاري بعد الوقاية: ‎Al‏ الأنسجة ‎dua yall‏ لمقا من الرئة ‎(Gomori-Grocott stain)‏ المجموعة عدد ‎oul‏ عدد الفئران * عدد المصابين بإلتهاب رئوي ‎P.‏ ‏(الجرعة لكل كجم/ يوم) المختبرة المفحوصة كاريني ع = انبوب معدي لكل مجموعة ‎Jaa!‏ ‎=r‏ حصة غذائية ‎١+ aaa‏ +ع + لايوجد المقارن: بدون عقار ‎A - ١ - 4 ٠‏ 1/4 ‎od‏ .. ملل جرام () ‎a ٠١‏ 9 -— - - -/ة أ: ١٠٠ملليجرام‏ () ‎٠١ Ve. ٠١‏ سا ا اس حرا أ: ١٠٠ملليجرام ‎A a Ye (g)‏ )= حاار أ: ١٠٠ماليجر‏ ام ‎q yo (g)‏ 9 - - - -/ة أ: ‎8٠0‏ ملليجرام ‎yy) y= 7 9 Ve (g)‏ أ: © ؟ملليجرام ‎١ ١ A ٠١ (g)‏ 140 الالم أ: ١٠ملليجرام ‎٠١ =) ١ Ve ٠١ (g)‏ ‎١/8 :SMZ/TMP‏ © ملليجرام ‎IK ٠ ٠١‏ - ا ‎Veof-‏ ‎(r)‏ ‏*- لايتضمن الموت الطاريء (انبوب معدي) و الفتران المأكولة. ° —( العلا = تعالج مجموعة من ١٠فثران‏ بواسطة ‎dexamethasone‏ و تتراسيكلين ‎sad‏ 6-4 أسابيع؛ كما هو موصوف في التجربة )1( أعلاه. تعالج ثلاث مجموعات من الفثران بمركب الإختبار أ بعد أربعة أسابيع من كبح المناعة؛ عند تطور إلتهاب روي نيموئيستيس كاريني ‎(PCP) pneumocystis carinii‏ تعالج مجموعة أخرى من الفثران في دراسة موازية بمركب ‎٠‏ - الإختبار أ بعد ستة أسابيع من كبح المناعة؛ عندما يكون 007 في مرحلة متقدمة. تظهر النتائج في الجدول 3. ‎TYA‏
جدول كلا مدي .7 كارينى بعد الوقاية: دراسة الأنسجة المريضة لمقطع رئة ‎(Gomori-Grocott stain)‏ المجموعة عدد الفئثران | عدد الفئران* عدد المصابين بإلتهاب رثوي ‎P.‏ ‎ic all)‏ لكل كجم/ يوم ( المختبرة المفحوصة كاريني ع = انبوب ‎(gra‏ لكل ‎Jaa)! Ac gana‏ ‎=T‏ حصة غذائية العدد + \ ‎Y+‏ +7 لأيوجد ‎Y alley f‏ ‎١‏ )0 ملليدٍ ام (ع) * ‎A= - - ~ A A Ya‏ أسابيع أ(١): ‎x J ov‏ ¥ أ (1): 0 ملليجرام (8) ‎EE A 9 ve‏ اسابيع أ ‎Yo :)١(‏ | ا ‎١‏ )1( 78 ملليجرام )8( » ‎ET A‏ الام أسابيع المقارن: بدون ‎١ 1١ ٠ 4 7 ١ _ ٍ ya ٠ * le‏ المقارن: بدون عقار ‎A= ~ 9 Ve‏ 4/4 ‎Y 20.70:‏ ‎٠ / SMZ/TMP‏ ؟ملليجرام "0 ‎٠" - ١ ١ A Y.‏ 0 7 اسابيع ‎ofy = =) ¢ ° 5 YA lla) ٠ )( ١‏ أسبوع المقارن: بدون عقار 2 2 - ‎efo ١ 7 ١‏ * توفيت ‎٠١/5‏ فئران بعد أربعة أسابيع من كبح المناعة عندها في بداية العلاج بالعقاقير. يستمر ‎dexamethasone‏ و تتراسيكلين خلال التجربة لكل الحيوانات. أ- ‎Tay‏ العلاج بمركب الإختبار بعد أربعة أسابيع من ‎.dexamethasone‏ ‏ب-_ يبدأ العلاج بمركب الإختبار بعد ستة أسابيعم من ‎.dexamethasone‏ ‏د العلاج تعالج مجموعة من 10 ‎Jl‏ بواسطة ‎dexamethasone‏ و تتراسيكلين لمدة ؛ أسابيع»؛ كما هو موصوف في التجربة 0 أعلاه. تعطي مركبات الإختراع أ- ‎—a‏ بالفم بواسطة أنبوب معدي ‎٠‏ .من بداية الأسبوع الخامس إلى نهاية الأسبوع السابع. بموازاة كل مركب إختبارء؛ يعطي سلاكول ‎Celacol‏ لمجموعة واحدة من الفئران للمقارنة. ‎TYA‏
YA
مركب المجموعة التسجيل رقم المصابين/ ‏ 7 الإختبار . (الجرعة/ كجم/ يوم) ‏ - ‎YY)‏ 2 _ رقم المفحوصينللمصابين 1. ٠4 7 ١-0 celacol ‏سلاكول‎ ° أ ‎٠‏ ملليجرام/ كجم ‎Y‏ ا ‎١/١ Yoo‏ ل
AY ٠ Y YY 5# " ‏ملليجرام/ كجم‎ Vo 14 A - ١ ‏كجم 4 لا‎ [al alle) +
You ١١7 - - ‏ل‎ A= celacol ‏سلاكول‎
A Vo vy - NY ty ¥ ‏أ © ؟ملليجرام/ كجم‎ 9 ١/١7 - YY fT) ‏ملليجرام/ كجم‎ ٠ ١ ٠ملليجرام/‏ كجم 4 ‎0١‏ 7 ات مرا بن
Yoo Yo/ve - - 7 ‏الم‎ celacol ‏سلاكول‎ ب © ؟ملليجرام/ كجم م ° ‎ay ٠٠١4 - ١‏
Ae ١١7 Y - 10000400 ‏ملليجرام/ كجم‎ ٠ ٠ملليجرام/‏ كجم ‎oY ١"‏ ءا ‎VEY‏ 1م
Ya Volvo - = 7 A= celacol ‏سلاكول‎ ٠ VEY e - ‏ز‎ 1 °o - ‏جب © ملليجرام/ كجم‎
Yee ٠٠/١ - 7 o ‏ملليجرام/ كجم = الم‎ 4 ٠٠ملليجرام/‏ كجم £1 - ‎٠٠١‏ ل
Yo ٠١١ ‏ال‎ 7 A - celacol ‏سلاكول‎ 7
Yoo ١١١ - ١ v ov = ‏©؟ملليجرام/ كجم‎ 3 ay VEY - ‏؛‎ 0 ١ ‏ملليجرام/ كجم‎ ٠
As ١١7 ‏لاا‎ YAY ‏كجم‎ /مارجيللم٠‎ سلاكول ‎celacol‏ - ال ا" الا ‎You ٠6‏ iy VEY ¢ fy Fr ١ ‏ه © ؟ملليجرام/ كجم‎ Yo
Yoo VE/VE 7100007 - ‏ملليجرام/ كجم‎ ٠ ٠ملليجرام/‏ كجم ‎١‏ ؛ ‎RE‏ ا ب
TYA

Claims (1)

  1. Yq ‏عناصر_ الحماية‎ (II) ‏من الصيغة العامة‎ naphthoquinone ‏إستخدام مركب نفثوكوينون‎ -١ 0٠١ 0 3 rR? 0 Y ‏حيث:‎ ‎non-aromatic hydrocarbon residue ‏متبقي هيدروكربون غير عطري‎ C35 ‏هو‎ R3 t Cis ‏الكوكسي‎ chalo ‏مستبدل إختياريا بواحد أو أكثر من البدائل؛ مختارمن هالو‎ ° phenyl-Cis ‏الكوكسي‎ Cpe ‏فتيل‎ phenyl ‏فنيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ calkoxy 1 ‏أو جزء الفنيل مستبدل‎ de gana ‏كلا‎ cphenyl-Cyg alkyl ‏الكيل‎ Cre ‏وفنيل‎ alkoxy 7 «Crs alkoxy ‏الكوكسي‎ Cpg ‏إختياريا بواحد أو أكثر من مجموعات مختارة من‎ A «Cy alkoxy-Cig alkyl ‏الكيل‎ Cg ‏الكوكسي-‎ C6 «Cig alkyl ‏الكيل‎ © 9 <halo Cy alkyl ‏الكيل‎ ©. alkyl ‏هالو‎ chalogen ‏هالوجين‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ Ve ‏ين‎ alkyl-amino sua ‏الكيل‎ ¢di- ‏أو ثنائي‎ mono- ‏و آحادي‎ camino ‏أمينو‎ ١ ¢ halogen ‏؛ هالوجين‎ hydroxy ‏هو هيدروكسي‎ RY ‏ب‎ ‏مجموعة و‎ «Cro alkyl Cp ‏هو مجموعة الكيل‎ RS ‏مجموعة 000175؛ حيث‎ Vr ‏أو مجموعة‎ «Crip alkoxy Cg ‏مجموعة الكوكسي‎ «Cy jo cycloalkyl ‏الكيل حلقي‎ 1 ‏مستبدلة إختياريا مثلا بأمينو‎ RS ‏مجموعة‎ JS naphthyl ‏أو نفثيل‎ phenyl Jui vo «mono- or di- Cy jalkylamino ‏أحادي- أوثنائي- .6 الكيل أمينى‎ camino 8 ¢hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ carboxy ‏كاربوكسي‎ VY «Cro alkyl ‏هو مستبدل إختياريا م0 الكيل‎ RO Cua (SRO ‏أو‎ ORS ‏مجموعة‎ VA ‏كما هو‎ naphthyl ‏أو نفثيل‎ phenyl ‏فنيل‎ de saaacCy 4 cycloalkyl ‏الكيل حلقي‎ 9-0 V4 SERS ‏محدد في‎ Y. ‏أو‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Jie ‏و 283 كل منهما على حدة‎ R7 ‏حيث‎ (NRTRS ‏مجموعة‎ 7 ‏أعضاء حلقة مختلطة‎ ١7-5 ‏أو المجموعة 118788 تمثل حلقة‎ «Cp alkyl ‏الكيل‎ ©: YY TYA
    Ya. ‎YY‏ مشبعة ‎saturated heterocyclic ring‏ قد تحتوي إختياريا على ‎heteroatom‏ إضافية ‎Yi‏ مختارة من نتروجين ‎nitrogen‏ أوكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎¢sulphur‏ ‎Yo‏ وأملاح مقبولة فسيولوجياً ومشتقات فعالة فسيولوجياً ‎physiologically acceptable salts‏ ‎physiologically functional derivatives 71‏ أخرى من ذلك لتصنيع دواء لعلاج و/ أو الوقاية ‎vy‏ من عدوى طفيليات نيموئيستيس كاريني ‎Pneumocystis carinii ifections‏ في الحيوانات. ‎=Y 0٠١‏ الإستخدام ‎Wh‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث مركب نفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ مختار من: ‎2-(4-t-butylcyclohexyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone Y 2-(4-t-butylcyclohexylmethyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone v 2-[4-(4-chlorophenyl)-cyclohexyl]-3-chloro-1,4-naphthoquinone ¢ physiologically acceptable salts Ga ol gud ‏وأملاح مقبولة فسيولوجياً ومشتقات فعالة‎ ° ‏من ذلك.‎ physiologically functional derivatives 1 2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-Hydroxy- ‏من‎ ١ ‏الإستخدام طبقا لعنصر الحماية‎ =v ١ ‏مقبولة فسيولوجياً ومشتقات فعالة فسيولوجياً‎ rol ‏أو‎ 1,4-naphthoquinone Y ‏من ذلك‎ physiologically functional derivatives s physiologically acceptable salts ‏1و‎ ‎Pneumocystis ‏لتصنيع دواء لعلاج و/ أو الوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني‎ 1 -mamals ‏في الثدييات‎ carinii ° ‎—f ٠‏ الإستخدام طبقا لعنصر الحماية ؟ حيث يكون المركب في شكل زمير ترانس ‎trans isomer‏ أو مزيج من ‎ya)‏ 1800065 سيس ‎Cis‏ و ترانس ‎trans‏ ويحتوي على الأقل على ‎he‏ زمير 3 ترانس. ‎١‏ *-مستحضر دوائي يشمل مركب نفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ كما هو محدد في عناصسر ‎Y‏ الحماية ‎١‏ إلى ؛ معا مع مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا لذلك؛ معد للتعاطي بالأنف
    ‎.nasal administration 3‏ ‏0 ١-مستحضر‏ (صيغة) دوائي يشمل مركب نفثوكوينون ‎naphthoquinone‏ كما هو محدد في ‎Y‏ عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛ معا مع مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا لذلك؛ معد للتعاطي الرثوي ‎pulmonary administration Y‏ ‎TYA
SA95160138A 1988-08-16 1995-08-05 مركبات نفثوكوينون naphthoquinones لعلاج والوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني pneumocystis carinii SA95160138B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819477A GB8819477D0 (en) 1988-08-16 1988-08-16 Medicaments
GB888819480A GB8819480D0 (en) 1988-08-16 1988-08-16 Medicaments
GB888819479A GB8819479D0 (en) 1988-08-16 1988-08-16 Medicaments
GB888819478A GB8819478D0 (en) 1988-08-16 1988-08-16 Medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA95160138B1 true SA95160138B1 (ar) 2006-03-15

Family

ID=27450160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA95160138A SA95160138B1 (ar) 1988-08-16 1995-08-05 مركبات نفثوكوينون naphthoquinones لعلاج والوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني pneumocystis carinii

Country Status (20)

Country Link
EP (2) EP0362996B1 (ar)
JP (1) JP2804302B2 (ar)
AT (1) ATE178311T1 (ar)
AU (1) AU633836B2 (ar)
CA (1) CA1329621C (ar)
CY (1) CY1863A (ar)
DE (2) DE68928964T2 (ar)
DK (1) DK175787B1 (ar)
ES (2) ES2130199T3 (ar)
FI (1) FI893835A (ar)
HK (1) HK103395A (ar)
HU (1) HU208624B (ar)
IE (1) IE65715B1 (ar)
IL (1) IL91308A (ar)
LV (1) LV11273B (ar)
MX (1) MX9202995A (ar)
NZ (1) NZ230313A (ar)
PT (2) PT91456B (ar)
SA (1) SA95160138B1 (ar)
SG (1) SG23618G (ar)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8921516D0 (en) * 1989-09-22 1989-11-08 Wellcome Found Medicaments
EP0567162A1 (en) * 1989-09-22 1993-10-27 The Wellcome Foundation Limited Medicaments for the treatment of toxoplasmosis
GB9103075D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Washington Odur Ayuko Trinitrobenzene derivatives and their therapeutic use
GB9121316D0 (en) * 1991-10-09 1991-11-20 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9126874D0 (en) * 1991-12-18 1992-02-19 Wellcome Found Medicaments
GB9207517D0 (en) * 1992-04-06 1992-05-20 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9216859D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Wellcome Found Medicaments
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
WO1996013254A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Glaxo Wellcome House Pharmaceutical composition comprising atovaquone
GB9613309D0 (en) * 1996-06-25 1996-08-28 Univ Sheffield Quinone bacterial inhibitors
CN101048154A (zh) * 2004-07-30 2007-10-03 财团法人日本健康科学振兴财团 抗原虫剂
WO2009007991A2 (en) 2007-04-19 2009-01-15 Ipca Laboratories Limited A new process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof
ITMI20070941A1 (it) * 2007-05-09 2008-11-10 Chimico Internazi0Nale S P A L Procedimento per la preparazione di naftochinoni trans2,3-disostituiti
WO2013093937A2 (en) * 2011-09-16 2013-06-27 Alkem Laboratories Ltd. ''3-(5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) methyloxy-2- trans-[(4-chloro phenyl) cyclohexyl] [1,4]naphthaquinone"-atovaquone prodrug
MA45411A (fr) 2016-06-20 2019-04-24 Scripps Research Inst Compositions antimalariques et leurs utilisations
WO2022144920A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Ipca Laboratories Limited Atovaquone prodrugs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1553424A (en) * 1976-02-10 1979-09-26 Wellcome Found Method of treating protozal diseases
US4485117A (en) * 1981-10-16 1984-11-27 Hudson Alan T Antiprotozoal compounds
GB8310140D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
GB8310141D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Naphthoquinone derivatives
GB8500292D0 (en) * 1985-01-07 1985-02-13 Wellcome Found Treatment of babesiosis
DE3801743A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-19 Bayer Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von substituierten 1,4-naphthochinonen und neue substituierte 1,4-naphthochinone

Also Published As

Publication number Publication date
EP0362996A2 (en) 1990-04-11
IL91308A0 (en) 1990-03-19
DK399989A (da) 1990-02-17
JP2804302B2 (ja) 1998-09-24
DE68928964D1 (de) 1999-05-06
PT91456B (pt) 1996-06-28
FI893835A0 (fi) 1989-08-15
PT101734B (pt) 1997-08-29
IL91308A (en) 1994-07-31
DE68928964T2 (de) 1999-07-29
ATE178311T1 (de) 1999-04-15
LV11273B (en) 1996-10-20
SG23618G (en) 1995-09-18
LV11273A (lv) 1996-06-20
AU633836B2 (en) 1993-02-11
ES2052012T3 (es) 1994-07-01
IE892616L (en) 1990-02-16
EP0362996B1 (en) 1994-04-27
HU911004D0 (en) 1991-10-28
FI893835A (fi) 1990-02-17
HU208624B (en) 1993-12-28
NZ230313A (en) 1992-07-28
IE65715B1 (en) 1995-11-15
AU3994889A (en) 1990-02-22
EP0580185B1 (en) 1999-03-31
DE68914930T2 (de) 1994-08-18
DE68914930D1 (de) 1994-06-01
CY1863A (en) 1996-04-05
HK103395A (en) 1995-07-07
DK399989D0 (da) 1989-08-15
JPH0291037A (ja) 1990-03-30
MX9202995A (es) 1992-07-01
DK175787B1 (da) 2005-02-21
HUT57041A (en) 1991-11-28
CA1329621C (en) 1994-05-17
ES2130199T3 (es) 1999-07-01
EP0362996A3 (en) 1992-04-15
EP0580185A1 (en) 1994-01-26
PT101734A (pt) 1996-01-31
PT91456A (pt) 1990-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA95160138B1 (ar) مركبات نفثوكوينون naphthoquinones لعلاج والوقاية من عدوى طفيليات نيموثيستيس كاريني pneumocystis carinii
AP111A (en) Medicaments.
US5310762A (en) Medicaments
CN102985402B (zh) 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
KR101865194B1 (ko) 아라키돈산 유사체 및 이를 사용한 진통제 치료 방법
JP2013523816A (ja) 毛細血管拡張性運動失調症の治療
JPS59118750A (ja) カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
JPS59205341A (ja) ナフトキノン誘導体
AU685408B2 (en) Combination of atovaquone with proguanil for the treatment of protozoal infections
US5225184A (en) Medicaments
TW200845987A (en) Antibacterial quinoline derivatives
CA1336266C (en) Medicaments
KR0160758B1 (ko) 나프토퀴논
DK175868B1 (da) 2- (4-chlorphenyl) cyclohexylnaphthoquinonderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, forbindelserne til anvendelse i terapi samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii.........
IL107407A (en) History of 2-T 4-) Chlorophenyl (cyclohexyl [-naphthoquinone, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
WO1993020044A1 (en) 1,4 naphthoquinone derivtives with anti-protozoal and anti-parasitic activity
HU206665B (en) Process for producing new naphtoquinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH05320050A (ja) アレルギー疾患治療剤