KR0160758B1 - 나프토퀴논 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

니프토 퀴논
본 발명은 소아폐렴균(Pneumocystis carinii) 감염증의 치료 및 예방에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 소아폐렴균 감염증의 치료 및 예방에 있어서 나프로토퀴논을 사용하는 방법, 소아례렴균 감염증의 치료 및 예방을 위한 약물을 제조하는데 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 함유하는 신규의 제제에 관한 것이다.
소아폐렴균은 폐조직에 천연서식지를 가지는 기생생물이다. 정상면역체계를 가진 숙주에서 소아폐렴균은 병원균으로 생각되지 않는다. 그러나, 면역체계에 결함이 있는 경우, 소아 폐렴균은 폐렴을 발병시킬 수 있다. 면역체계에 결함이 생기는 데에는 다수의 환경적 요인이 있다. 예컨대, 면역체계결핍은 미숙아 또는 조숙아(신생아)에서 흔하다. 또한 이것은 기관 이식을 수용한 특정환자에서 생각할 수 있는 특정약제에 의한 억제로부터 기인하거나, 암의 화학요법에 의한 부작용으로서 불가피한 것이기도 하다. 면역체계중 하나이상의 구성부의 성장이 불량한 경우, 특정유형의 암에서와 같이 면역결핍중이 유발될 수도 있다.
면역결핍증은 또한 인체면역결핍비루스(HIV)를 비롯한 비루스 감염에 의해 유발될 수 있다. 선천성면역결핍증(AIDS) 환자의 적어도 60%가 소아폐렴성 폐렴에 의해 발병된다고 보고된 바 있다(참고문헌 : Hughes, V. T. (1987) 소아폐렴균성 폐렴의 치료 및 예방, Parasitology Today 3(11) 332-335).
본 명세서에서 면역손상숙주는 결핍면역체계를 가진 숙주를 나타내는데 사용한다.
치료하지 않는 경우, 소아폐렴균성 폐렴은 면역손상 숙주에서 대단히 치명적이다. 이러한 상태의 치료에 가장 널리 사용되는 것은 트리메토프림-설파메톡사졸(코트리목사올)과 펜타미딘이다. 그러나, 이들에 의한 치료는 AIDS 환자에 있어서 약 50-70% 만이 효과적이며 통상범위의 역반응(약 50%) 보다 더 높은 비율로 역반응이 발생한다고 보고되었다(Wofsy, C.B. Antimicrobial Agents Annual, 1986, Vol 1, p 377-400). 따라서, 신규 약제, 특히 소아폐렴균성 폐렴의 예방을 위한 약제가 요망되고 있다.
당해 기술분야에는 광범위한 나프토 퀴논이 공지되어 있다. 이러한 화합물은 항말라리아 활성(antimalarial activity), 항구충활성(anticoccidial activity) 및 항테일레리아 활성(antitheilerial activity)을 가지는 것으로 다양하게 기술되어 있다. 이 중 일부 화합물들은 또한 외부 기생충에 대한 활성을 가지는 것으로도 기술되어 있다. 즉, Fieser 등의 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 3156-3165 (본 발명에 참고문헌으로 인용)]에는 다수의 2-치환3-히드록시-1,4-나프토퀴논이 항말라리아활성을 가지는 것으로 기술되어 있다. 다수의 이러한 화합물들은 미합중국 특허 명세서 제 2 553 648호에도 기술되어 있다. 또한 항말라리아활성, 항구충활성 및/또는 항테일레리아활성을 가지는 2-치환-3-히드록시-1,4-나프토퀴논류가 미합중국 특허 제 3 367 830호 및 제 3 347 742호, 영국특허 명세서 제 1553424호, 및 유럽특허 명세서 제 2 228,77551 및 77550호에 기술되어 있다. 유립특허 출원 제 123239호에는
항원충성(anti-protozoal) 나프토퀴논과 4-피리디놀 또는 이들의 알칸 에스테르의 상승작용 혼합물이 개시되어 있는바, 말라리아의 치료 또는 예방에 특히 유용한 것으로 기술되어 있다.
유럽특허 제 123,238호에는 하기 일반식(I)의 2-치환-3-히드록시-1,4 나프토퀴논 및 이들의 생리학적 허용염이 개시되어 있다 :
Figure kpo00001
식중, Rl은 수소이고 R2는 Cl-6알콕시, 아르알콕시, Cl-6알킬-Cl-6알콕시, 할로겐과 Cl-6알킬 및 할로겐과 퍼할로-Cl-6알킬에서 선택된 1 또는 2 의 기로 치환된 페닐이거나, Rl및 R2가 모두 Cl-6알킬 또는 페닐이고, n 은 0 또는 1 이다.
n 이 0 인 일반식(I)의 화합물은 인체 말라리아 기생충 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)과 포자충증(coccidiosis)의 원인성 유기체인 에이메리아 테넬라(E. tenella) 및 에이 메리아 아세르불리나(E. acervulina)와 같은 에이메리아(Eimeria) 종에 대한 활성을 가지는 것으로 기술되어 있다. n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물인 테일레리아(Theileria) 속의 원생동물, 특히 티. 아눌라타(T. annulata) 및 티. 파르바(T. parva)에 대한 활성을 가지는 것으로 기술되어 있다.
본 발명자들은 각종 나프토퀴논이 래트(rat)의 소아폐렴균성 폐렴증에 대해 생체내 활성을 나타냄을 밝혀내었다. 이 활성은 소아폐렴균의 생체외 시험을 통해 입증되었다.
본 발명은 사람을 비롯한 포유동물의 소아폐렴균 감염증(예를들면, 소아폐렴균성 폐렴)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 나프토퀴논을 제공한다.
본 발명은 또한 사람을 비롯한 포유동물의 소아폐렴균 감염증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 나프토퀴논을 사용하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명에 의하면 소아폐렴균성 폐렴에 감염된 사람을 비롯한 포유동물에 유효량의 나프토퀴논을 투여하는 것으로 구성되는 포유동물의 소아폐렴균성 감염증의 치료 및/또는 예방방법을 제공한다.
소아폐렴균성 감염증의 예방은 전술한 바와 같은 면역손상숙주에 있어서 특히 중요하다. HIV 감염으로 인한 면역억제의 경우, HIV에 혈청양성인 것으로 진단된 환자, 및 진행성의 전신 임파선중(PGL) 또는 AIDS-관련 컴플렉스(ARC)에 걸린 환자는 물론 AIDS 환자로부터 예방되어야 한다.
본발명에 따라 사용하기 위한 나프토퀴논에는 하기 일반식(Ⅱ)의 1,4-나프토퀴논 및 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 작용 유도체가 포함된다 :
Figure kpo00002
식중, R3는 할로, C1-6알콕시, 히드록시, 페닐, 페닐-C1-6알콕시 및 페닐-C11-6알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-35의 비-방향성 탄화수소 잔기이고, 각 페닐기 또는 페닐부는 C1-6알콕시, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시, 할로겐, 할로-C1-6알킬, 아미노, 및 모노-또는 디-C1-4알킬-아미노에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되며, R4는 히드록시, 할로겐, OCOR5의 기(여기에서, R5는 C1-10알킬기, C3-10시클로알킬기, C1-10알콕시기, 또는 페닐 또는 나프틸기이고, 각 R5기는 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노, 카르복시 또는 히드록시로 임의 치환된다).
OR6또는 SR6의 기(여기에서, R6는 R5에서 정의한 바와 같은 Cl-l0알킬, C3-l0시클로알킬, 페닐 또는 나프틸기로 임의 치환된다), 또는 NR7R8의 기(여기에서, R7및 R8은 각각 수소 또는 Cl-4알킬이거나, NR7R8기는 질소, 산소 또는 황에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-7 원의 포화헤테로시클릭 고리이다)이다.
Cl-35의 비-방향성 탄화수소잔기 R3는 직쇄 또는 분지쇄의 Cl-14(예를들면, Cl-8)알킬 또는 C2-14(예를들면, C2-8) 알케닐기 또는 C3-10(예를들면, C3-8) 시클로알킬기이고, 이들 각각은 C3-10(예를들면, C3-6) 시클로알킬기를 임의로 포함하며, 전술한 시클로알킬기 각각은 Cl-l0, 예를들면(Cl-4) 알킬기를 임의로 포함한다. 비-방향성 탄화수소 잔기 R3는 1 내지 20 의 탄소원자, 예를들면, 1 내지 14 의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 잔기 R3에는 C3-10시클로알킬-Cl-3-알킬, Cl-10알킬-C3-10시클로알킬, Cl-10알킬-C3-10시클로알킬-Cl-10알킬 및 C3-10-시클로알킬-C3-l0시클로알킬이 포함된다.
R4가 히드록시인 화합물과 같이 산성 히드록시기 또는 카르복시기를 포함하는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 염기에 의해 염을 형성할 수 있으며, 염기성아미노기를 함유하는 화합물(Ⅱ)는 산에 의해 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기성 염에는 알카리 금속(예를들면, 나트륨 및 칼륨)염과 알카리토류금속(예를들면, 칼슘) 염과 같은 무기 염기성염, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민 및 디에탄올아민염과 같은 유기 염기성염, 및 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산염이 포함된다. 적합한 산부가염에는 염산, 브롬산, 질산, 과염산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 글루타민산, 옥살산, 아스파트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 옥살로 아세트산, 이세트온산, 스테아린산, 프탈산, 메탈설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠설폰산, 락토비온산 및 글루쿠론산으로부터 형성된 것들이 포함된다.
이론에 의해 한정시키고 싶지는 않지만, R4가 기-OCOR5, OR6, SR6또는 NR7R8인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 숙주 또는 기생충에 의해 생체내에서 R4가 히드록시인 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환되는 전-약제(pro-drug) 또는 생체 전구체(bioprecursor)로서 작용하는 것으로 추정된다.
일반식(11)의 화합물의 이성질체 및 이러한 이성질체의 혼합물의 사용방법도 본 발명의 범위내에 포함된다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 히드록실기가 그것의 양성자를 옥소기중의 하나에 제공하는 호변체(tautomer) 형태로 존재할 수도 있으며 이러한 호변체 형태를 사용하는 방법도 본 발명의 범위내에 포함된다. 그러나, 안정한 형태는 일반식(Ⅱ)로 나타낸 것으로 사료된다.
본 발명에 따라 사용하는데 바람직한 화합물군은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 이들의 생리학적 허용염 및 기타 생리학적 작용 유도체들이다 :
Figure kpo00003
식중, R9는 C1-10알킬기, C5-7시클로알킬기(여기에서, 직쇄 또는 분지쇄의 Cl-6알킬기, 할로-Cl-6알킬기, Cl-6알콕시기 또는 페닐기로 임의 치환가능하고, 페닐기 자체도 Cl-6알킬 및 할로겐에서 선택된 하나이상의 치환체로 임의 치환된다).
또는, Cl-l0알킬-C5-7시클로알킬기(여기에서, 시클로알킬부는 전술한 C5-7 시클로알킬기에서 정의한 바와 같이 임의 치환가능하다)이다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 다른 화합물군은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 이들의 생리학적 허용염 및 기타 생리학적 작용유도체들이다 :
Figure kpo00004
식중, Rl0은 1 내지 10 의 탄소원자를 포함하는 알킬기이고 m은 0 또는 1 이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물에서, Rl0은 직쇄의 Cl-4알킬기, 바람직하게는 메틸기가 적합하다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 또다른 화합물군은 전술한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물과 이들의 생리학적 허용염 및 기타 생리학적 작용유도체들이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 일반식(I)의 대표적인 화합물에는 n 이 0 이고, Rl이 수소이고 R2가 할로겐 및 Cl-6알킬, 바람직하게는 할로겐에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물들이 포함된다.
본 발명에 따라 사용하기에 특히 바람직한 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다
2-(4-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1,4-나프토퀴논
2-(4-t-부틸시클로헥실메틸)-3-히드록시-1,4-나프토퀴논
2-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-클로로-1,4-나프토퀴논 및 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 작용유도체.
본 발명에 따라 사용하기에 특히 바람직한 화합물은 하기 구조식(V)의 2-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-히드록시기-1,4-나프토퀴논과 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 작용유도체이다 :
Figure kpo00005
따라서, 본 발명은 사람을 비롯한 포유동물의 소아폐렴균성 감염증 (예를들면, 소아폐렴균성 폐렴)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 구조식(V)의 화합물과 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 작용유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 사람을 비롯한 포유동물의 소아폐렴균성 감염증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 구조식(V)의 화합물과 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 작용유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 소아폐렴균에 감염된 사람을 비롯한 포유동물에 유효량의 구조식(V)의 화합물과 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 유도체를 투여하는 것으로 구성되는 소아폐렴균성 감염증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
R1이 수소인 일반식(I)의 화합물, 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 시스 또는 트란스 이성질체로서 존재할 수 있는 바, 즉 시클로헥실 고리는 나프토퀴논 핵 및 시클로헥실 고리상의 치환체(일반식(V)의 경우, 클로로페닐기)에 의해 치환된 시스 또는 트란스일 수 있다는 것이다. 시스 및 트란스 이성질체와 임의 비율의 이들의 혼합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 일반적으로 화합물이 이성질체의 혼합물 형태인 경우, 트란스 이성질체가 약 50%의 분량으로 존재하거나 주이성질체일 것이나, 시스 이성질체가 주성분인 혼합물의 사용방법도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이성질체간의 특정비율은 필요에 따라 변화시킬 수 있으며, 대표적인 혼합물은 시스/트란스 이성질체 비가 약 1:1, 40:60 및 5:98 인 혼합물이 포함된다. 본 발명에 따라 사용하기 위해서, 일반식(V)화합물의 이성질체, 또는 그 시스와 트란스의 혼합물은 적어도 95%, 예를들면 99%의 트란스 이성질체를 함유하는 것이 바람직하다.
일반식(V) 화합물의 생리학적 작용유도체에는 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물이 포함된다 :
Figure kpo00006
식중, Rll및 Rl2는 각각 =0 이고, 점선은 퀴논고리의 2 및 3 위치간의 이중결합을 표시하며, 이경우, Rl3은 -OCOR5기, OR6또는 SR6기, 또는 NR7R8기이고, R5, R6, R7및 R8은 전술한 바와 같으며, 또는 점선은 퀴논고리의 1, 2 및 3, 4 위치의 이중결합을 표시하고 Rll, Rl2및 R13은 각각 -OCOR14기(여기에서, Rl4는 임의 치환된 Cl-l0알킬기이다)를 표시한다.
일반식(Vl)의 화합물은 신규한 것으로 사료되며 이것은 본 발명의 또다른 일면을 구성한다.
일반식(Vl)의 화합물은 전술한 바와 같이 기생충 플라스모듐 팔시파룸에 대한 시험관내 활성 및 기생충 플라스모듐 요엘리(Plasmodiym yoelii)에 대한 생체내 활성을 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이 화합물은 말라리아의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
일반식(Vl)의 대표적인 화합물은 2-아세톡시-3-[트란스-4-(4-클로로페닐) 시클로헥실]-1,4-나프토퀴논이다. 이 화합물은 일반식(V)의 모화합물에 비해 수용성이 개선된 잇점을 가진다.
일반식(Vl)의 또다른 대표적인 화합물은 2-[트란스-4-(4-클로로페닐) 시클로헥실]-1,3,4-트리아세톡시나프탈렌이다. 이 화합물은 황색인 화합물(V)에 비해 무색이므로, 제제 및 외형면에서 잇점을 가질수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물(V)의 또다른 유도체는 일반식(Ⅶ)의 화합물이다 :
Figure kpo00007
식중, X는 할로겐원자, 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드원자이며, 염소원자가 바람직하다.
X가 염소인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(I) 화합물 제조시의 중간체로서 이미 기술된 바 있으나, 생리학적 활성에 대해서는 기술된 바가 없다. 따라서 본발명은 항원충성 약제와 같은 약물, 또는 소아폐렴균성 감염증의 치료용 약물로 사용하기 위한 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제공한다.
일반식(I) 내지 (Ⅶ) 화합물의 합성은 화학문헌(예를 들면, 위에서 예시한 특허 명세서)에 기술된 공지의 방법 또는 유사방법에 따라 실시할 수 있다. 특히 일반식(Ⅵ)의 신규화합물은 본 발명의 또다른 일면을 형성하는 하기방법에 따라 제조할 수 있다 : (a) 일반식(V) 또는 (Ⅶ)의 화합물을 필요한 Rl3기, 필요에 따라서 Rll및 Rl2기를 도입시키는 화합물과 반응시키거나, (b) Rl3이 위에서 정의한 바와 같은 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 4-(4-클로로페닐) 시클로헥실기를 도입시키는 도너(donor) 화합물과 반응시킨다 :
Figure kpo00008
방법(a)와 관련하여 Rll및 Rl2가 = 0 이고 Rl3이 OCOR5기인 화합물(Ⅵ)는 화합물(V)를 에스테르화시켜서 제조할 수 있다. 에스테르화는 적합한 산 R5COOH 또는 산 유도체, 예를들면 산무수물, 산염화물 또는 알킬클로로 포메이트 등의 알킬할로포메이트와 같은 활성에스테르를 사용하여 통상의 방법으로 실시할 수 있다. Rll, Rl2및 Rl3이 각각 -OCOR14기인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 환원제, 예를들면 아연의 존재하에서 에스테르화를 실시한다.
Rl3이 OR6또는 SR6기인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 X가 할로겐원자인 화합물(Ⅶ)로부터 제조할 수 있다. 즉, OR6기는 나트륨의 존재하에서 적합한 알코올, 예를들면 메탄올 또는 에탄올과의 반응에 의해 첨가시킬 수 있고, SR6기는 당해 티올, R6SH와의 반응에 의해 첨가시킬 수 있다.
Rl3이 -NR7R8인 일반직(Ⅵ)의 화합물은 Rl3이 아지도인 당해 화합물을 테트라히드로푸란중의 리튬알루미늄히드라이드를 사용하여 환원시킨 후, 필요에 따라서 형성된 아미노기를 알킬화시켜서 제조할 수 있다. 아지도화합물은 X 가 할로겐인 일반식(Ⅶ)의 화합물로부터 나트륨 아지드 등과 반응시켜서 제조할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 전술한 방법(b)와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
방법(b)와 관련하여 적합한 도너화합물은 산화적 탈카르복실화를 일으킬 수 있는 당해 시클로알칸 카르복실산이다. 예를들면, 은 이온과 같은 촉매를 가진 퍼설페이트는 이러한 목적에 유리하다(참고문헌 : Jacobson, N. 등, Annalen, 1972, 763, 135 및 Acta Chem. Scand, 1973, 27, 3211). 통상의 암모늄 퍼설페이트를 산화제로서 사용할 수 있으며, 촉매는 질산은 이다. 이 방법에 대한 상세한 설명은 유럽특허 명세서 제 123238 호에 기술되어 있다. 출발물질로서 사용된 일반식(Ⅷ)의 화합물은 방법(a)와 유사한 방법을 이용하여 당해 3-할로 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식(I) 내지 (Ⅵ)에 의해 구체적으로 설명한 화합물과 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 작용유도체를 비롯해 소아폐렴균에 대해 활성인 나프토퀴논은 이하에서 나프토퀴논으로 약칭한다. 소아폐렴균의 치료 또는 예방에 사용하는데 필요한 나프토퀴논의 양은 특정화합물의 활성, 투여경로, 환자의 연령 및 체중과 치료하고자 하는 상태의 심각성에 따라 좌우된다. 일반적으로, 소아폐렴균성, 폐렴의 치료를 위해 인체에 투여하는데 적합한 투약량은 하루에 체중(㎏)당 0.1㎎ 내지 200㎎의 범위, 예를들면 1㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏이며, 10 내지 50㎎/㎏이 바람직하다. 흡입에 의해 투여하는 경우, 투약량은 일반적으로 0.1 내지 20 ㎎/㎏/일, 예를들면 0.5 내지 10㎎/㎏/일의 범위이다. 신생아에게 투여하는 경우에는 그보다 적은 양이 필요하다.
예방적 치료의 경우, 나프토퀴논의 투여빈도를 줄일 수 있는바, 예를들면 격일이나 일주당 1 회 또는 2 회 또는 한달에 1 회 또는 2 회로 단일 투약량을 제공할 수 있다. 예방적 치료의 투약량은 나프토퀴논의 활성과 투여 빈도에 따라 좌우되며, 저장형 제제(depot preparation) 또는 서방성 제제(controlled release formulation)를 사용하는 경우에는 활성 성분의 방출률에 좌우된다. 따라서 1주에 1회 투여하는 경우 적합한 예방적 투여량은 0.05 내지 100 ㎎/㎏, 예를들면 0.05 내지 50㎎/㎏, 특히 5 내지 50㎎/㎏을 사용할 수 있다.
인체의 말라리아를 치료 또는 예방하기 위한 식(Ⅵ)의 화합물의 적당한 투여량은 소아폐렴균의 치료 및 예방에 대해 위에서 제시한 범위와 같다.
본 발명에 따라 사용함에 있어서 나프토퀴논은 약학적 제제로 제공되는 것이 바람직하다.
약학적 제제는 나프토퀴논 또는 생리학적 허용염, 그것의 기타 생리학적 작용 유도체와 함께 하나 이상의 약학적 허용 담체 및 기타 임의의 치료 및/또는 예방용 성분을 포함한다. 담체(들)은 기타 제제의 성분과 상용할 수 있으며 그것의 수용자에게 유해하지 않아야만 허용될 수 있다.
나프토퀴논은 단일 투여 형태의 약학적 제제로 제공되는 것이 편리하다. 편리한 단일 투여 제형은 10㎎ 내지 3g, 예를들면 10㎎ 내지 1g의 나프토퀴논을 포함한다.
약학적 제제는 경구, 국소(경피, 구강, 설하), 직장내 또는 비경구(피하, 피내, 근육내 및 정맥내), 비내 및 폐투여(예를들면, 흡입)에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 필요에 따라 개별투여 단위로 제공되는 것이 편리하며 약제 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 모든 방법들은 액체 담체나 미분상태의 고형 담체 또는 양 담체와 함께 나프토퀴논을 혼합하고, 필요하다면 생성물을 소정의 체형으로 성형시키는 단계를 포함한다.
담체가 고체인 경구 투여에 적합한 약학적 제제는 소정량의 나프토퀴논을 포함하는 거환, 캡슐 또는 정제와 같은 단위 투여제형으로 제공되는 것이 가장 바람직하다. 정제는 하나이상의 임의의 보조성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조된다. 압착 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말이나 과립과 같은 자유-유동 형태의 나프토퀴논을 적당한 기계로 압착 시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제를 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 피복할 수도 있으며, 피복하지 않는 경우, 임의로 자국을 낼 수 있다. 캡슐은 나프토퀴논 단독 또는 하나이상의 보조 성분과의 혼합물로 캡슐용 쉘에 채우고 통상적인 방법으로 그것을 밀봉함으로써 제조할 수 있다. 카세(Cachets)는 캡슐과 유사한 것으로 나프토퀴논을 임의의 보조 성분(들)과 함께 당지(rice pacer) 봉투 안에 밀봉시킨 것이다. 나프토퀴논 화합물은 분산성 과립으로 제제화되기도 하는데, 이것은 예를들어 투여전에 물에 현탁시키거나 음식물에 산포할 수 있다. 과립은 향낭 중에 포장할 수 있다. 담체가 액체인 경구투여에 적합한 제형은 수성액 또는 비수성액 중의 현탁액 또는 용액, 또는 수중유의 액체유제로 제공할 수 있다.
경구 투여용 제형은 서방성 투여제형을 포함하는데, 예를들면 나프토퀴논이 적당한 분비 조절 매트릭스 내에 제제화되거나 적당한 분비 조절 막으로 피복된 정제이다. 상기 제형은 특히 예방용으로 유리하다.
담체가 고체인 직장내 투여에 적합한 약학적 제제는 단위 투여형 좌약으로 제공되는 것이 가장 바람직하다. 적당한 담체는 코코아 버터 및 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 기타 물질을 포함한다. 좌약은 나프토퀴논을 연화 또는 용응된 담체(들)과 혼합한 후, 금형내에서 냉각 및 성형 시킴으로써 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제제는 수성 또는 유성용매 중의 나프토퀴논의 멸균용액 또는 현탁액을 포함한다. 주사제는 농축괴(bolus) 주사제 또는 연속점적제가 적당하다. 상기 제형들은 사용할 때까지 상기 제형들을 봉입한 후 밀봉되는 단위 투여용기 또는 다중-투여용기내에 제공하는 것이 편리하다. 또한, 나프토퀴논은 사용 전에 적당한 용매, 예를들면, 멸균의 탈-피로전수로 구성된 분말 형태일 수 있다.
나프토퀴논은, 또한 장기활성의 저장형제제로 제제화할 수도 있는데, 이것은 근육내 주사에 의해서, 또는 피하 또는 근육내 이식에 의해서 투여될 수 있다. 저장형제제는, 예를들면, 적당한 중합체 또는 소수성물질 또는 이온 교환 수지를 포함한다. 이러한 장기활성 제제는 특히 예방용으로 편리하다.
구강을 통해 폐로 투여하는데 적당한 제제는 나프토퀴논을 포함하며 바람직하게는 0.5 내지 7 마이크론 범위의 직경을 갖는 입자가 수용체의 기관지로 전달되도록 제공된다. 이러한 제제는 미분말형 일 수 있으며 이것은 흡입장치에 사용하기 위한 젤라틴과 같은 기공성캡슐에 봉입하는 것이 편리하며, 나프토퀴논, 적당한 액체나 가스 분사제 및 계면활성제 및/또는 고형 희석제 같은 기타 임의 성분을 포함하는 자가-분사 제제(에어로졸 제제로도 언급됨)로 할 수도 있다. 적당한 액체 분사제는 프로판과 클로로플루오로카본을 포함하며 적당한 기체 분사제는 이산화탄소를 포함한다. 적당한 계면활성제는 소르비탄 트리올레이트(예, 상표명 Arlacel 85 로 시판됨), 폴리소르베이트 20과 올레산을 포함한다. 자가-분사제제는 또한 활성 성분을 용액 또는 현탁액의 소적 형태로 분산시켜서 사용할 수도 있다. 자가-분사 제제는 전형적으로 활성성분을 0.05 내지 20㎎/㎖, 예를들면 0.1 내지 5㎎/㎖로 포함한다.
상기의 자가 분사 제제는 당해 기술분야에 공지된 것과 유사하며, 기존의 방법으로 제조할 수 있다. 이것은 소정의 분무 특성을 갖는 수동식 또는 자동식 밸브를 구비한 용기 내에 제공되는 것이 적합하며, 상기 밸브는 그것의 매 작동시마다 고정 부피, 예를들면, 25 내지 100μI를 전달하는 계량형이 유리하다.
또 다른 가능성으로, 나프토퀴논은 가속화된 공기흐름이나 초음파 진탕을 이용하여 흡입을 위한 미세소적 형태의 안개를 생성함으로써 분무기에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액 형태일 수도 있다. 그러한 용액 또는 현탁액은 나프토퀴논 및 용매(들)과 함께 계면활성제 같은 성분을 포함할 수 있다. 적당한 계면활성제는 자가-분사제제에 대해 위에서 설명한 것들을 포함한다. 용액 또는 현탁액은 전형적으로 0.05 내지 20㎎/㎖, 예를들면, 0.1 내지 5㎎/㎖의 나프토퀴논을 포함한다. 나프토퀴논의 현탁액을 사용하는 경우, 이 화합물은 미분 형태, 예를들면, 마이크로화된 형태가 바람직하다.
비내 투여에 적합한 제제는 폐투여에 대해 위에서 설명한 것들과 일반적으로 유사한 제제들을 포함한다. 처방된 상기 제제들은 비강 내에서 체류할 수 있도록 10 내지 200 마이크론 범위의 입경을 갖는 것이 바람직하며, 이것은 적당한 입자 크기의 분말을 사용하거나 적당한 밸브를 선택하므로서 성취할 수 있다. 적합한 다른 제제들은 입자 직경이 20 내지 500 마이크론 범위인 조분말을 포함하며, 이것은 코에 인접하여 고정되어 있는 용기로부터 비강을 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되며, 또한 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 중에 0.2 내지 5% w/v의 나프토퀴논을 포함하는 비강점적제를 포함한다.
전술한 담체 성분과 함께 상기의 각종 투여 경로를 위한 약학적 제제들은 필요에 따라 희석제, 완충제, 향료, 결합제, 계면활성제, 농조화제, 윤활제, 보존제(항-산화제 포함) 등의 적당한 하나 이상의 부가의 담체 성분과, 제제를 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하기 위한 물질들을 포함할 수 있다
상기한 참고문헌 중에는 식(Ⅱ)의 화합물을 코 또는 폐를 통해 투여자에게 투여하는 것에 관한 기재나, 상기 방식으로 투여하는 경우, 위에서 제시한 질병상태를 치료하는데 효과적인지에 대한 기재를 찾아볼 수 없으며, 코 또는 폐 경로로 투여하기에 적합한 어편 제제에 관한 기술도 없다.
코 또는 폐 경로로 투여하기에 적합한 식(Ⅱ)의 화합물의 약학적 제제는 신규의 제제인 것으로 믿어지며, 따라서 본 발명의 또다른 특징을 구성한다.
식(Ⅵ)의 신규 화합물은 또한 말라리아의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위해 전술한 방식으로 제제화 할 수 있으며 이 제제도 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
상기의 나프토퀴논은 본 발명에 따라 다른 치료제, 예를들면 인터페론(α-인터페론) 같은 항암제, 아지도티미딘(AZT, 지도부딘) 같은 항생제, 면역촉진제 및 면역지속제를 비롯하여 민역손상 환자의 치료에 사용되는 약물과 병용할 수 있다. 나프토퀴논은 유럽특허 출원 제 123,239호에 기술된 바 대로 4-피리디놀 화합물(예, 3,5-디클로로-2,6-디메틸 피리디놀(메티클르핀돌))과 함께 투여할 수도 있다. 이하, 다음과 같은 측면의 본 발명을 실시예에 의해 설명하고자 하나, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다 :
소아폐렴균 감염증을 치료 및 예방하는데 나프토퀴논을 사용하는 방법; 신규 약학적 제제;
식(Ⅳ)의 신규 화합물.
[실시예 1 - 화합물(Ⅴ)의 제조]
2-[트란스-4-(4-클로로페닐) 시클로헥실]-3-히드록시-1,4-나프토퀴논a 4-(4-클로로페닐) 시클로헥산-1-카르복실산
아세틸 클로라이드(30g)와 미세분말의 알루미늄 클로라이드(60g)을 이황화탄소(120㎖)에 넣고 교반한 다음 CO2/옥시톨 조에서 -50℃로 냉각하였다. 미리 -50℃로 냉각시킨 시클로 헥센(30g)을 10분간 적가하고, 그동안 반응 혼합물의 온도를 -20℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 -50℃에서 60분간 더 교반하고 용매를 경사분리시켜 점착성의 오렌지색 복합물을 수득하였다. 소량의 클로로벤젠을 주위 온도로 가온시켜 첨가하고, 나머지 클로로벤젠(총 300 ㎖)를 첨가하여 수득한 용액을 교반하에 40℃에서 3 시간 동안 가열하고, 얼음과 진한 염산의 혼합물에 붓고 유기층을 분리한 다음, 2M 염산, 2M 수산화나르륨 및 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨 후 증발건조시켰다. 생성물을 진공상태에서 증류하고, 140-154℃(0.1㎜Hg)에서 비등하는 분획물을 수집하여 동부피의 석유 에테르(40-60)으로 희석하고, -6℃로 냉각시킨 후 기포화된 질소가스를 연속적으로 흐르게하고, 분리된 무색의 고체를 회수하였다.
브롬수(2.8㎖)를 0℃에서 수산화나트륨(6.2g)을 함유한 수용액에 첨가하였다. 상기 수득한 치환된 헥사히드로아세토페논(3.1g)을 디옥산(15㎖)에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 20℃ 이하로 유지시키면서 냉각된 하이포브로마이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 6시간동안 교반하고 밤새 방치하였다. 나트륨 메타비설파이트를 첨가하여 과잉의 하이포브로마이트를 제거하고, 혼합물을 냉각한 다음 산성화시켜 무색의 고체를 수득하였다. 고체를 여과분리하고, 물로 세정한 후, 건조시키고 에탄올로부터 재결정화하여 응점이 254-256℃인 4-(4-클로로 페닐) 시클로헥산-1-카르복실산을 수득하였다.
b) 2-[4-(4-클로로페닐) 시클로헥실]-3-클로로-1,4-나프톤퀴논
2-클로로-1,4-나프톤퀴논(3.95g, 0.02몰), 4-(4-클로로 페닐)시클로헥산-1-카르복실산(4.9g, 0.02몰) 및 분말상 질산은의 혼합물을 40㎖의 아세토너트릴중에서 격렬히 교반하면서 가열환류시켰다. 물 50㎖에 용해된 암모늄 퍼설페이트(12.0g, 0.0525몰) 수용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3 시간동안 재환류시키고 얼음에서 30분간 냉각시킨 후 여과하고, 점성의 잔류 고형물을 비등하는 클로로포름으로 2 회 추출하여 무기 물질을 제거하였다. 클로로포름을 증발제거하여 황갈색의 고체(약 2.7g)를 수득하였다. 이것을 40㎖의 비등 아세토니트릴에 용해하고, 약간의 불용성 물질은 여과제거하였다. 냉각시키자, 황색결정상의 표제화 합물이 분리되었다(550㎎).
융점 172-175℃.
Figure kpo00009
c) 2-[4-(4-클로로페닐) 시클로헥실]-3-히드록시-1,4-나프토퀴논
단계(b)의 생성물을 10㎖의 비등 메탄올에 현탁시키고 물 5.5㎖에 용해된 0.55g의 수산화 칼륨을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 그 혼합물을 암적색의 용액이 형성될 때까지 재환류시키고, 약 6 시간 후 2㎖의 진한 염산을 조심스럽게 적가하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 여과한다음, 고형잔류물을 물로 완전히 세정 하였다. 세정수를 재-산성화시켜서 여과하였다. 고형잔류물들을 합하고 융점이 200-209℃인 이 고형 잔류물(500㎎)을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 216-219℃인 트란스-이성체(300㎎) 상태의 표제화합물을 수득하였다.
[실시예 2]
2-메톡시-3-[트란스-4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-1,4-나프토퀴논나트륨(0.3g, 0.013몰)을 20㎖의 메탄올에 용해시키고 실시예 1(b)의 화합물(1.5g, 0.04몰)을 첨가하였다. 그 혼합물을 4 시간동안 가열환류시킨 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류하는 암적색 고형물을 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 클로로포름층을 먼저 얼음 냉각된 희석 수산화나트륨, 이어서 물로 세정하고 건조 및 증발시켜 황색고형물(900㎎)을 수득하였다. 이것을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 117-120℃인 불순 생성물(800㎎)을 수득하고 이것을 에탄올로부터 다시 재결정화시켜 융점이 120-122℃ 인 표제화합물(600㎎)을 수득하였다.
Figure kpo00010
[실시예 3]
2-아미노-3-[트란스-4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-1,4-나프토퀴논
a) 2-아지도-3-[트란스-4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-1,4-나프토퀴논
물 6㎖에 용해된 나트륨 아지드(0.42g, 0.006몰)의 용액을 에탄올 15㎖에 현탁된 실시예 1(b)의 화합물(1.1g, 0.003몰) 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반 하에 가열환류시킨 다음, 15㎖의 에탄올과 6㎖의 물을 더 첨가하였다.
가열환류를 4 시간 동안 지속한 후 냉장고에서 1시간 동안 냉각시켰다. 생성된 황색 결정을 여과분리하고 물과 에탄올로 세정하여 융점이 130-135℃인 불순의 표제화합물(0.9g)을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 2-아미노-3-[트란스-4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-1,4-나프토퀴논
단계(a)의 불순 생성물(0.9g)을 무수 테트라히드로푸란(THF)에 용해하고 THF에 현탁된 리튬 알루미늄히드라이드(2.0g) 현탁액에 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물 2.0㎖를 조심스럽게 적가하였다. 혼합물에 공기를 1시간 동안 유통시킨 다음 물 6 ㎖에 용해된 0.7g의 수산화나트륨용액을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 THF로 세정하였다. 여과물을 증발 건조시켜 비정질의 오렌지색 물질을 수득하고 이것을 SVM으로 배산시켜 오렌지색의 결정을 형성시켰다. 이것을 여과분리하고 SVM으로 세정한 후 건조시켜 융점이 210-215℃인 최초 생성물(200㎎)을 수득하였다. 상기 반응과정을 반복하여 융점이 200-210℃인 추가 생성물(300㎎)을 수득하였다. 상기 두 생성물을 합하고 클로로 포름을 용리제로 사용하여 크로마토그래피 처리하여 융점이 212-215℃ 인 표제 화합물(350㎎)을 수득하였다.
Figure kpo00011
[실시예 4]
2-[트란스-4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-(3-디메틸아미노 프로폭시)-1,4-나프토퀴논 염산염
나트륨(0.10g, 4.5 밀리 몰)을 3-디메틸아미노-프로판-1-올(1.55g, 5 당량)에 용해하고 냉각시킨후 실시예1(b)의 화합물(1.15g, 3 밀리 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산(1㎖)를 첨가하고, 그 혼합물을 톨루엔(30㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 물로 세정하고(4×20㎖) 건조(MgSO4)시킨 후, 진공 증발시켜서 자색의 반 고형물을 수득하였다. 이것을 아세톤에 용해시키고 자색 용액이 오렌지색으로 변화될 때까지 디에틸 에테르와 염산의 혼합물을 첨가하였다. 상기 용액을 진공 증발시켜 건조시키고 톨루엔으로 수회 세정하여 황색/베이지색 고형물을 수득하였으며, 이것을 메탄올/톨루엔(1:99)로부터 재결정화시켜 융점이 191-194℃인 황색/녹색의 결정성 고형물(0.92g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure kpo00012
[실시예 5]
아세톡시-3-[트란스-4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-1,4-나프토퀴논
실시예 1(c)의 화합물(1.5g, 0.004몰)을 아세트산 무수물(3㎖)에 현탁시키고 강교반하에 진한 황산 두어 방울을 첨가하였다. 이어서, 아세트산 무수물(3㎖)를 추가로 첨가하고 30분간 교반한 후 15㎖의 물에 부어 격렬히 반응시켰다. 생성된 혼합물을 얼음에서 행각시키고 여과하여 담황색의 결정을 수득하였으며 이것을 물로 세정하고 건조시켜서 융점이 149-152℃ 인 불순 생성물(1.6g)을 수득하였다.
이것을 100㎖의 SVM으로부터 재결정화시켜서 융점이 158-160℃인 표제 화합물(1.3g)을 수득하였다.
Figure kpo00013
[실시예 6]
2-에톡시카르보닐옥시-3-[트란스-4-(4-클로로페닐) 시클로헥실]-1,4-나프토퀴논
실시예 1(c)의 화합물(1.1g, 0.003몰)과 피리딘(0.24g, 0.003몰)을 5㎖의 톨루엔 중에 교반시키고 4㎖의 에틸 클로로포르메이트를 15분에 걸쳐 적가하면서 수조에서 냉각시켰다. 상기 혼합물을 30 분간 더 교반한 후 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리, 건조 및 증발시켜서 황색 고형물을 수득하였으며, 이것을 클로로포름/페르톨로부터 재결정화시켜서 융점이 145-149℃인 불순 생성물(850㎎)을 수득하였다. 이 물질을 클로로포름에 용해시키고 얼음 냉각시킨 0.1N 수산화나트륨과 이어서 물로 수회 세정하였다. 유기층을 건조 및 증발시켜서 융점이 147-149℃인 생성물(450㎎)을 수득하였다. 상기 반응과정을 동일 규모로 반복하여 수득한 생성물을 전술한 물질과 합한 다음 클로로포름/페르톨로부터 재결정 화시켜서 융점이 153-155℃ 인 표제 화합물(1.3g)을 수득하였다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[실시예 7]
2-[트란스-4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-(4-디메틸아미노 벤조일옥시)-1,4-나프토퀴논
무수 피리딘(0.44g, leq)을 함유하는 무수 톨루엔(50㎖) 중의 실시예 1(c)의 화합물(2.0g, 5.4 밀리몰)을 실온 부근에서 교반하였다. 무수 톨루엔(25㎖) 중의 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(1g, leq)를 15분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 실온부근에서 1시간 동안 교반하고, 10 시간동안 환류가열한 후, 38시간동안 방치하고, 이어서 다시 7시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 냉각시키고, 물, 중탄산나트륨 용액 및 다시 물로 세정하고, 건조(MgSO4) 시킨다음 진공 증발시켜서 황색고체를 수득하고, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켜서 융점이 117∼121℃(113℃ 이상에서 응고)인 표제 화합물(1.25g)을 수득하였다 :
Figure kpo00016
[실시예 8]
2-[트란스-(4-클로로페닐)시클로헥실]-1,3,4-트리아세톡시 나프탈렌
실시예 1(c) 의 화합물(1.0g)과 아연분말(1.0g)을 1방울의 TEA와 함께 아세트산 무수물(6 ㎖)중에서 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 물(50㎖)에 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 물로 세정(4×20㎖)하고 건조시켜서 융점이 177-179℃인 표제 화합물(0.4g)을 수득하였다.
Figure kpo00017
[실시예 9]
다음의 실시예는 본 발명에 따라 사용가능한 종래의 약학적 제제들을 예시하는 것이다.
[A. 주사용액]
하기 성분들을 혼합하여 근육주사용 용액을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[실시예 10]
다음의 실시예는 본 발명에 의한 신규의 약학적 제제들을 예시하는 것이다.
[A. 분무용 현탁액제]
a) 멸균시킨 실시예 1의 화합물 1.0㎎ 주사용수 (총) 10.0㎖가 되게 하는 양
멸균용기내에서 미리 멸균시킨 주사용수에 나프토퀴논을 분산시킨 후, 무균 조건하에서 멸균유리 앰플에 앰플당 10㎖로 충전하고 유리를 용융시켜 각 앰플을 밀봉시켰다.
b) 이하의 성분으로부터 현탁액을 제조하였다 :
미분화된 실시예 1의 화합물 1.0g
폴리소르베이트 20 0.1% w/v
주사용수 (총) 10㎖가 되게하는 양
폴리소르베이트 20을 주사용수에 분산시킨 후, 이어서 실시예 1의 화합물을 분산시켰다. 상기 현탁액을 무균조건 하에서 유리앰플에 앰플상 10㎖을 충전하고, 유리를 용융시켜 앰플을 밀봉시켰다.
[B. 에어로졸 제제]
a) 미분화된 실시예 1의 화합물 1.0㎎
에어로졸 분사제 (총) 5.0㎖가 되게 하는 양
미분화된 나프토퀴논을 에어로졸 분사제내에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 예비성형된 에어로졸 카니스터내에 밸브구멍을 통해 카니스터 당 5㎖를 충전하였다.
b) 미분화된 실시예 1의 화합물 1.0㎎
아르라셀 85 0.1% w/v
에어로졸 분사제 (총) 5㎖가 되게 하는 양
아르라셀 85를 에어로졸 분사제내에 분산시키고, 이어서 실시예 1의 화합물을 첨가하였다. 현탁액을 예비성형시킨 에어로졸 카니스터내에 가압하에서 밸브구멍을 통해 카니스터 당 5㎖를 충진하였다.
[C. 분말 흡입제]
미분화된 실시예 1의 화합물 1.0㎎
락토오스 20.0㎎
미분화된 나프토퀴논을 락토오스로 배산 및 혼합하여 생성된 분말 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 쉘 내에 캡슐당 30㎎을 충전하였다.
[D. 비강 점적액]
실시예 1의 화합물 100.0㎎
메틸히드록시벤조에이트 10.0㎎
주사용수 (총) 10.0㎖가 되게하는 양
나프토퀴논과 메틸히드록시벤조에이트를 주사용수에 분산시키고, 상기 현탁액을 적당한 드로퍼(dropper) 병내에 병당 10㎖를 충전한 후, 드로퍼 노즐과 병뚜껑을 단단히 죄어 밀폐시켰다.
생물학적 시험결과
[실시예 11]
소아 폐렴균에 대한 활성
시험 화합물
Figure kpo00024
a) 예방
10마리 쥐들을 1군으로하여 덱사메타손으로 처치하여 잠복성 소아폐렴균(Pneumocystis carinii)에 의한 감염증을 발병시켰다. 또한 상기 세균감염으로부터 보호하기 위해 테트라사이클린도 투여하였다. 덱사메타손을 처치하고 4 일째되는 날로부터 시험 화합물 A를 100 ㎎/㎏/일의 투여량으로 섭식투여하였다. 2개의 대조군 쥐들에게는 덱사메타손과 테트라사이클린만을 처치하였다. 또 다른군의 쥐들에게는 시험 화합물 대신에 코트리목사졸(트리메토프림+설파메톡사졸, 50+250mg/㎏/일, 경구)을 투여하였다
시험기간 말기에 쥐들을 희생시키고 부겸을 실시하였다. 폐를 꺼내어 오른쪽 폐를 2 등분하였다. 현미경 슬라이드 상에서 날염을 실시하여 톨루이딘블루로 염색하였다. 폐의 1/2은 포르말린 중에 넣고 파라핀 블록 내에서 처리한 후, 조각들로 잘라내어 고모리(Gomori)메탄아민 질산은법으로 염색하였다.
부검후 소아 폐렴균에 의한 폐렴 발병정로를 각각 다음과 같이 등급을 나누어 기록한다.
없음 … 균들이 관찰되지 않은 경우 ; 1 + … 25배 고배율장(h. p. f.)당 1개 이하로 소아 폐렴균 낭들이 드문 드문 분포된 것으로 관찰되는 경우 ; 2 + … 소아 폐렴균에 의한 폐렴 발병 병소부위들이 정상폐의 10∼25배 고배율장에 의해 둘러싸인 경우 ; 및 3+ … 거의 모든 고배율장에서 폐에 균들이 광범위하게 분포되어 있는 것이 관찰되는 경우.
[결과]
[표 1]
Figure kpo00025
* 1마리는 섭식으로 인해 초깅 죽고, 1마리는 잡아먹혔다.
b) 예방
전술한 것과 동일한 일반적인 방법을 이용하여 또 다른 일련의 시험들을 실시하였다. 시험 화합물 A를 각기 다른 투여량으로 섭식투여 및 먹이에 섞여 투여하였다. 결과는 이하의 표 2에 나타내는 바와 같다.
[표 2]
예방처치 후의 소아폐렴균에 의한 발병정도 : 폐조각의 조직병리학(고모리-그로코트 염색)
Figure kpo00026
* 사고로 죽거나(섭식에 의해) 잡아먹힌 쥐들을 제외한 수
c) 치료
1군당 10마리의 쥐를 상기 실험(a)에서 설명한 바와 같이 4-6주간 덱사메타손과 테트라사이클린으로 처치하였다. 면역억제 처리 4주후 소아 폐렴균에 의한 폐렴(PCP)이 발병하면 그로부터 시험 화합물 A로 3개 군의 쥐들을 치료하기 시작하였다. 병행연구를 실시한 또다른 군의 쥐들에게는 면역억제 처리 6주후에 PCP 감염이 상당히 진전된 단계에서 시험 화합물 A로 치료하였다. 결과는 이하의 표3에 나타내는 바와 같다.
[표 3]
예방처치후의 소아폐렴균에 의한 발병정도 : 폐조각의 조직병리학(고모리-그로코트 염색)
Figure kpo00027
* 면역억제 처리하고 4주째에 치료약제를 투여하기 시작할 때 10마리중 5마리가 죽었음
실험하는 동안 내내 모든 쥐들에게 덱사메타손과 테트라사이클린 투여를 계속하였음.
(a) 덱사메타손 처치 4주후에 시험 화합물로 치료를 시작함.
(a) 덱사메타손 처치 6주후에 시험 화합물로 치료를 시작함.
d) 치료
1군 15마리의 쥐들을 상기 실험(a)에서 설명한 바와 같이 덱사메타손과 테트라사이클린으로 처치하였다. 5주째되는 날로부터 7주가 끝나는 날까지 위장튜브를 이용하여 시험 화합물(A)-(E)를 경구투약하였다.
각 시험 화합물과 병행하여 1개군의 쥐들을 대조군으로하여 그들에게는 셀라콜을 투여하였다. 결과는 이하의 표 4에 나타내는 바와 같다.
Figure kpo00028
[실시예 12]
화합물(Ⅵ)의 항말라리아활성
시험방법
시험관내에서의 열대열말라리아윈충(Plasmodium Falciparum)에 대한 활성
시험방법은 데스자딘 등의 문헌[항균제제 및 화학요법(Antimicrob. Agents and Chemotherapy) 1979년 16권 710-718페이지]에 기재된 것을 변경시킨 것이다.
화합물을 에탄올에 4.8×10-3M 농도로 희석시키고, 1×10-4M로 희석시켰다.
미세적정 플레이트내에서 RPMI 1640 배지+10% 인체혈장을 사용하여 약제용액을 연속적으로 희석시켰다. 기생충이 감염된 것과 신선한 적혈구 세포들을 RPMI 1640배지+10% 인체혈장내에 G-3H-하이포크산틴과 함께 첨가하고, 배양물을 48시간동안 배양하였다. 이어서 배양물을 수거하여 미립자물들을 유리섬유 여과지로 수집하고 물로 충분히 세정하였다. 여과지를 건조시키고, 신틸레이션 계수기를 이용하여 방사성을 측정하였다. 대조예로서 기생충을 감염시키고 약제처리하지 않은 배양물과 기생충 감염처리-약제처리 둘다를 행하지 않은 배양물에 대하여 시험을 실시하였다. 결과는 이하의 표 5 에 나타내는 바와 같다.
[생체내에서의 플라스모듐 요엘리(Plasmodium yoelii)에 대한 활성]
나프토퀴논을 0.25%(w/v) 셀라콜 수용액중에서 26℃에서 16-24시간동안 밀링(milling)처리하여 현탁시켰다. 이어서 상기 현탁액을 0.25%(w/v)셀라콜 수용액을 사용하여 연속적으로 희석처리하였다.
0시간째에, 인산염 식염수 단위 ㎖ 당 5×106개의 플라스모듐 요엘리가 감염된 적혈구 세포가 현탁되어 있는 현탁액 0.1㎖를 15-20g 체중의 생쥐에게 꼬리정맥을 통해 정맥주사하였다. 처리군당 5 마리의 생쥐에게 6, 22, 30, 46, 54, 70 및 78 시간째에 0.2㎖의 약제 현탁액을 경구투여하였다. 96시간째에 꼬리혈액 도말표본을 취하여 김사(Giemsa)로 염색한 후, 감염된 적혈구 세포들의 비율(%)을 측정하여 약제처리 않고 감염시킨 대조군과 비교하였다. 억제율과 투여량을 상호관련시켜 ED50값을 구하였다. 결과는 이하의 표 5에 나타내는 바와 같다.
[표 5]
[시험관내 및 생체내에서의 항말라리아 활성]
Figure kpo00029

Claims (20)

  1. 소아폐렴균(Pneumocystis carinii) 감염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 나프토퀴논과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 나프토퀴논이 하기일반식(Ⅱ)의 화합물과 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 작용유도체인 약학 제제.
    Figure kpo00030
    식중, R3는 할로, Cl-6알콕시, 히드록시, 페닐, 페닐-Cl-6알콕시 및 페닐-Cl-6알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 Cl-35의 비-방향성 탄화수소 잔기이고, 각 페닐기 또는 페닐부는 Cl-6알콕시, Cl-6알킬, Cl-6알콕시-Cl-6알킬, 히드록시, 할로겐, 할로-Cl-6알킬, 아미노, 및 모노-또는 디-Cl-4알킬-아미노에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되며, R4는 히드록시, 할로겐, OCOR5의 기(여기에서, R5는 Cl-10알킬기, C3-10시클로알킬기, Cl-l0알콕시기, 또는 페닐 또는 나프틸기이고, 각 R5기는 아미노, 모노-또는 디-Cl-4알킬아미노, 카르복시 또는 히드록시로 임의 치환된다). OR6또는 SR6의 기(여기에서, R6는 R5에서 정의한 바와 갈은 임의치환된 Cl-10알킬, C3-10시클로알킬, 페닐 또는 나프틸기이다), 또는 NR7R8의 기(여기에서, R7및 R8은 각각 수소 또는 Cl-4알킬이거나, NR7R8기는 질소, 산소 또는 황에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-7 원의 포화 헤테로시클릭 고리이다)이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나프토퀴논이 2-(4-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1,4-나프토퀴논, 2-(4-t-부틸시블로헥실메틸)-3-히드록시-1,4-나프토퀴논, 2-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-클로로-1,4-나프토퀴논, 및 이들의 생리학적 허용염 및 생리학적 작용유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  4. 2-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-히드록시-1,4-나프토퀴논 또는 이들의 생리학적 허용염 또는 생리학적 작용유도체와 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 소아페렴균 감염증 치료 또는 예방용 약학제제.
  5. 제4항에 있어서, 2-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-히드록시-1,4-나프토퀴논이 트랜스 이성 질체의 형태 또는 95% 이상의 트랜스 이성질체를 함유하는 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물 형태인 약학 제제.
  6. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 :
    Figure kpo00031
    식중, Rll및 Rl2는 각각 =0 이고, 점선은 퀴논고리의 2 및 3 위치간의 이중결합을 표시하며, 이 경우, Rl3은 -OCOR5기(여기에서, R5는 Cl-l0알킬기, C3-10시클로알킬기, Cl-l0알콕시기, 또는 페닐 또는 나프틸기이고, 각 R5기는 아미노, 모노- 또는 디-Cl-4 알킬아미노, 카르복시 또는 히드록시로 임의치환된다), OR6또는 SR6기(여기서, R6는 R5에서 정의한 바와 같은 임의 치환된 Cl-l0알킬, C3-l0시클로알킬, 페닐 또는 나프틸기이다) 또는 NR7R8기(여기에서, R7및 R8은 각각 수소 또는 Cl-4알킬이거나, NR7T8기는 질소, 산소 또는 황에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-7원의 포화 혜테로시클릭 고리이다)이고, 또는 점선은 퀴논고리의 1, 2 및 3, 4 위치의 이중결항을 표시하고, Rl1, Rl2및 R13은 각각 -OCOR14기(여기에서, Rl4는 임의 치환된 Cl-l0알킬기이다)를 표시한다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비강투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폐투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학제제.
  9. 소아폐렴균(Pneumocystis carinii) 감염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제8항에 의한 일반식(Ⅵ)의 화합물과 함께 이들의 약학적 허용 담체를 포함하는 약학제제.
  10. Rll및 Rl2가 =0를 나타내고 Rl3이 OCOR5기를 나타내는 제8항에서 정의한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 일반식(V)의 화합물을 적합한 산 R5COOH 또는 산 유도체로 에스테르화시키는 것을 포함하는 방법.
    Figure kpo00032
  11. Rll, Rl2및 R13이 OCOR14기를 나타내는 제8항에서 정의한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 환원제의 존재하에서, 제12항에서 정의한 일반식(Ⅴ)의 화합물을 적합한 산 R5COOH 또는 산 유도체로 에스테르화시키는 것을 포함하는 방법.
  12. Rl3이 OR6또는 SR6기를 나타내는 제8항에서 정의한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, X가 할로겐 원자인 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 염기의 존재하에서, 적합한 알코올(HOR6) 또는 티올(HSR6)과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
    Figure kpo00033
  13. Rl3이 NR7T8기를 나타내는 제8항에서 정의한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, X가 할로겐 원자인 제14항에서 정의한 일반식(Ⅶ)의 화합물을 아지도기를 도입하도록 고안된 적합한 시약과 반응시키고, 적합한 환원체에 의해 아지도기를 환원시켜서 아미노기를 형성하고, 그 다음 적합한 알킬화제로 아미노기를 알킬화시키는 것을 포함하는 방법.
  14. Rl3이 제8항에서 정의한 것과 같은 제8항에서 정의한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 적합한 산화제의 존재하에서, 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을, 4-(4-클로로페닐)시클로헥실기를 도입시키는 도너 화합물과 첨가 반응시키는 것을 포함하는 방법.
    Figure kpo00034
  15. 제3항에 있어서, 비강투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학제제.
  16. 제4항에 있어서, 비강투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학제제.
  17. 제5항에 있어서, 비강투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학제제.
  18. 제3항에 있어서, 폐투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학제제.
  19. 제4항에 있어서, 폐투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학제제.
  20. 제5항에 있어서, 폐투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학제제.
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