KR900001287B1

KR900001287B1 - 나프토퀴논류의 제조방법

Info

Publication number: KR900001287B1
Application number: KR1019880008518A
Authority: KR
Inventors: 토마스 허드슨 알란; 윈체스터 랜달 안토니
Original assignee: 더 웰컴 파운데이숀 리미티드; 미첼 피터 잭슨
Priority date: 1981-10-16
Filing date: 1988-07-07
Publication date: 1990-03-05
Also published as: EP0077550A3; FI823531A0; KR890000374B1; DE3264682D1; FI78677B; FI862616A0; OA07231A; KR900002683A; HU196354B; IL66999A0; KR840001944A; US4485116A; EP0077550A2; GB2111047A; FI823531L; ZW21982A1; CA1205082A; EP0077550B1; GB2111047B; DZ466A1

Abstract

내용 없음.

Description

나프토퀴논류의 제조방법

본 발명은 나프토퀴논류의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특별히, 본 발명은 2-치환된-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논류, 그 제조방법, 그를 함유하는 제제 및 인간과 동물에 있어서 원생 동물감염의 치료적 용도에 관한 것이다.

2-치환된-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논류가 원생동물 저해성, 특히 항말라리아 및 약간의 항코시다이알성(anticoci-dial activity)을 갖는다는 것이 서술되어 왔었다. 피에서 등은(J. Amer Chem Soc. 1948,70,3156), 항말라리아성을 갖는 상기 화합물의 수백종을 서술하였다. 시클로알킬기가 퀴녹핵에 부착되어 있는 이들의 상당수는 특별한 활성을 가지며, 미국특허 제2,553,648호에 서술되어 있다. 다수의 화합물이 인간에게 투여되지만, 인간에게 치료적 효과를 주기위해 다량으로 사용해야 하므로 해롭다. 그 다음으로 중요한 화합물은 W-시클로헥실 알킬 결사슬을 갖는 화합물로, 특히 메녹톤인 2-(8-시클로 헥실옥틸)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(예, 피에서 등, J. Med. Chem. 1967, 10 513)이지만, 인간에 있어서는 적은 활성을 가지므로 중요하지 않다.

미국특허 제3,347,742호에서는 2-(4'-시클로헥실시클로헥실)-1, 4-나프토퀴논을 안티코시다이알성 작용제로서 사용하였으나, 본 화합물이 판매된 적은 없다. 영국특허 제1553424호에는 타일레이아증의 예방괴치료제로서 효과적인 2-히드록시-3-시클로헥실알킬과 2-히드록시-3-시클로헥실 1, 4-나프토퀴논 유도체에 대하여 서술되어

유럽특허출원 제78,101,426호에는 그중에서도, 2-위치의 치환제가 C_1-4알킬기, 특히 메틸기인 C_3-12시클로알킬환인 3-히드록시-1, 4-나프토퀴논류에 관한 것이다. 그러나 치환제를 갖는 특별한 화합물이나 시클로알킬의 어떤 자리가 치환되어야 하는지에 대하여서도 언급되지 않았다.

본원의 치환된 나프토퀴논류가 하나 이상의 원생동물에 있어서 매우 높은 활성을 나타낸다는 것이 알려졌다. 그와 같은 화합물류는 항말라리아제로서 언급된 화합물보다 인체의 기생충인 플라스모디움 팔시파룸에 있어서의 더 큰 활성을 보인다. 여기에 부가해서, 본 화합물은 상업적 중요한 메이메리아종, 즉 포자충증 형성의 원인에 대하여 좋은 광대한 스펙트럼 활성을 보인다.

그밖의 화합물은 타일레리아 기생충에 대하여 매우 좋은 활성을 보이며 T. 파르붐과 T. 아눌라라에 있어서의 활성은 항타일레리아제로서 이미 주목된 나프토퀴논 보다 강력한 활성을 보인다. 본 발명은 하기 식(I)의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 그의 염에 관한 것인데

상기 식에서, R은 C₁-C₁₀알킬기이며, n은 0 또는 1이다.

식(I)의 화합물은 하기 식(IA)의 화합물을 포함하는데,

상기식에서, R은 상기 정의된 것과 같다. 식(IA)의 화합물은 항말라리아제와 항코시다이알제로서 특히 중요하다.

식(I)의 화합물에는 하기 식(IB)의 화합물도 포함되는데,

상기 식에서, R은 상기 정의된 것과 같다.

식(IB)의 화합물은 항타일레리아제로서 특히 중요하다. 식(IB)의 화합물은 상기식(IA) 화합물 제조의 중간물질로서도 중요하다.

치환되지 않은 1, 4-나프토퀴논환에 있어서, 2와 3위치는 동일함으로 화합물의 명명에 있어서 일반적으로 시클로헥실치환제 또는 히드록실기가 2-위치에 있는지의 유무를 나타낸다. 본 명세서에 있어서 치환체가 2-위치에 있다고 정의되는 경우 화합물들은 비-특이적으로 간주된다.

식(I)의 화합물에 있어서 R은 직쇄 C_1-4알킬기가 적당하다. 양호한 기는 메틸과 에틸이다. 식(I)의 화합물이 시스와 트란스 이성질체로 존재한다는 것이 인지되어야 하

식(I)의 범주에 포함되는 특별한 화합물들은 다음과 같다 :

2-(4'-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논, 2-히드록시-3-(4'-t-펜틸시클로헥실)-1, 4-나프토퀴논, 2(4'-t-부틸시클로헥실메틸)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논, 과 2-히드록시-3-(4'-t-펜틸시클로헥실메틸)-1, 4-나프토퀴논 및 이들의 순수한 시스와 트란스 이성체와 그들의 혼합물이다.

식(I)의 화합물은 하나의 옥소기에 자신의 양자를 주는 히드록실기가 있는 토토머형으로 존재하기도 하는데 이와 같은 토토머형은 본 발명에 포함된다. 그러나 식(I)로 보여지는 형은 안전한 형태라고 믿어진다.

식(I)의 화합물의 히드록실기는 적당한 염기와 함께 염을 형성하므로 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 양이온에 의하여 형성된 염과 에탄올아민, 디에탄올아민과 N-메틸글루타민과 같은 유기염기에 의하여 형성된 염이 약학적으로 허용 가능한 염에 포함된다. 식(I)이 화합물은 유사한 구조의 화합물을 제조하는 공지된 방법으로 제조된다.

그와 같은 방법중의 하나는 알맞는 매체내에서 알칼리금속 수산화물에 의한 것과 같은 알칼리 가수분해에 의하여, X가 할로겐인 식(II)의 화합물과 같은 대응되는 3-할

식(II)의 화합물은 다음과 같은데

상기식에서, R과 n은 식(I)에서 정의된 것과 같으며 X는 할로겐이다. 상기 식(II)의 화합물은 신규이며 본 발명의 또다른 예이다. 식(II)의 화합물은 유사한 구조의 화합물을 제조하는데 공지된 방법으로 제조되는데, 예를 들자면 피에서에 의한 L., J. Am. Chem. Soc., 1948, 3165 et. seg.에 서술된 방법이다. 식(IA)의 화합물은 식(IB)의 대응된 화합물로부터, 후커산화(c. f. J. Chem. Soc. 1948, 3174 또는 3215)에 의하여 제조된다.

식(I)의 화합물의 또다른 제조방법은 공지된 방법에 의하여 식(III)의 화합물을 전환시키는 것을 포함하는데;

상기 식에서, n과 R은 상기 정의된 것과 같다.

예를 들자면, 식(III)의 화합물은 식(II)의 화합물로 할로겐화(브롬화)된 뒤 식(I)의

그뒤 묽은 수용성산 또는 묽은 수용성염기에 의하여 가수분해되어 식(I)의 화합물로 산출된다.

식(III)의 화합물은 산화제(예, 과염소산)의 존재하에서 적당한 아세틸화제(예, 아세트산무수물)에 의한 티알아세틸화에 의하여 식(Va)의 화합물이 된다. 식(Va)의 화합물은 가수분해에 의하여 식(Vb)의 화합물이 되고 산화에 의하여 식(I)의 화합물로 전환되는데 일례로 Organic Reaction Vol 19 p.222에 서술된 것과 유사한 방법에 의한다. 적당한 산화제는 염화제 2철과 광산 또는 크롬산을 포함한다.

본 분야의 숙련자들에게는, 상기에 서술된 방법에 의하여 식(I) 화합물의 이성질체 혼합물(시스와 트란스)이 제조되거나, 순수한 출발물질이 사용되었을때는 식(I) 화합물의 순수한 시스 또는 트란스 화합물이 제조된다는 것이 자명할 것이다.

식(I) 화합물의 또다른 제조방법은 Y가 할로게노(예, 클로로 또는 브로모)원자 또는 히드록시, 아세톡시 또는 알콕시기인 하기 식(VI)의 화합물을,

자발적으로 또는 산화조건하에서 t-알킬 치환체와 마주 보이는 자리에 있는 전자와 유리된 라디칼로서, 치환된 시클로헥실 또는 시클로헥실메틸기를 제공할 수 있는 형태로 정의된

부분을 함유하는 시클로헥실 또는 시클로메틸 공급화합물과 반응시키는 것이며, 만약 원한다면 생성된 2-시클로알킬축합물에서의 Y기(히드록시기가 아닌)를 3-히드록시기로 가수분해시킨다.

적당한 공급물은 산화성 탈카르복실화 반응을 하는 대응되는 시클로 알칸카르복실산이다. 예를 들자면, 은이온 같은 촉매와 퍼셀페이트가 본 목적에 적합하다(c.f. 제이콥슨 엔. 등이 지음. Annalen, 1972, 763, 135 Acta Chem. Scand, 1973, 27, 3211). 양호하게는, 퍼셀페이트가 상기 조건에서 사용될 때, 반응은 Y가 히드록시기가 아닌 1, 4-나프토퀴논으로 진행된다. 일반적으로 암모늄퍼셀페이트가 산화제로서 사용될 수 있으며, 촉매는 질산은이다. 만약 필요하다면, 주된 짝지음 반응에 이은 가수분해로서 히드록시기가 제조된다. 알칼리 상태가 가수분해에 양호한 상태이다.

공급물 자체가 과산화물기를 운반하는 예로는 미국특허 제2,553,647호에 의해 제시된 바와 같은 적당하게 치환된 시클로 알카노일 퍼옥사이드를 사용하는 방법이 있다. 공급물로부터의 자발적인 이탈에 의한 시클로알킬 유리 라디칼의 공급은 트리시클로알킬보란의 사용에 의해 성취될 수 있다. 그와 같은 시약은 시클로알켄을 보란디메틸설파이드와 반응시킴으로서 용이하게 제조된다. 본 반응은 테트라하이드로푸란과 같은

그밖의 시클로헥실 또는 시클로헥실메틸 공급물로는 t-알킬치환된 시클로헥세닐; 또는 시클로헥세닐메틸 카르복실산이 있다. 그와 같은 경우에 있어서 생성된 축합물이 식(I)의 화합물이 되기 위해서는 부가적인 환원이 필요하다.

본 분야의 숙련자들은 상기 방법이 시스와 트란스 이성질체의 혼합물에도 적용이 됨을 알 수 있을 것이다. 비-입체특이적 제조방법은 시스와 트란스 이성질체의 비율이 약 1 : 1인 경우에 적용되는데, 회수된 생성물에 있어서 트란스 이성질체의 양은 반응조건을 조절함으로서 증가되는데, 특히 트란스 이성질체가 덜 용해되는 용매를 선택했을때 그렇다. 그와 같은 용매는 시험에 의하여 용이하게 결정되는데, 특히 효과적이라고 알려진 용매시스템은 물과 아세토니트릴의 혼합물이다. 상기 시스템을 사용하였을때 시스와 트란스외 비율은 약 2 : 3에서 약 1 : 4로 얻어진다.

시스 또는 트란스의 단일 이성질체가 필요하다면 이는 예를 들자면 상기 서술된 것과 같은 후커산화와 같은 입체특이적 또는 물리적 방법에 의한 이성질체의 분리에 의하여 산출된다. 그와 같은 방법은 공지되었으며, 그 예로는 분별결정화 또는 크로마토그라프 분리등이 있다.

식(I) 화합물중에서 시스 이성질체, 특히 식(IA)의 화합물의 시스 이성질체는 그의 트란스 이성질체로 에피머화된다. 그와 같은 식(I) 화합물의 시스에서 트란스 이성질체로의 에피머화는 본 발명의 또 하나의 방법이다. 상기의 방법은 특히 진한 황산과 같은 광산의 처리에 의하여 성취된다. 상기 에피머화에 있어서의 시스이성질체에서 트란스 이성질체로의 전환정도는 적당한 반응상태 특히 온도와 반응시간등을 선택함으로서 조절된다. 알맞는 조건하에서 실질적으로 순수한 트란스 이성체가 산출된다. 적당한 온

본원에 서술되어진 에피머화 반응은 순수한 시스 이성질체에 적용되지만 가장 용이하게는 비-입체특이성 합성방법에 의해 얻어진 이성질체의 혼합물에 적용된다. 본 반응은 시스 이성질체가 실질적으로 유리된 식(I)화합물의 트란스 이성질체 또는 적당한 시스와 트란스 이성질체의 비율을 갖는 혼합물을 산출하는데 그 예로는 5 : 95, 3 : 97 또는 그밖의 원하는 비율이다.

본 발명은 식(VII)의 화합물도 제공하는데,

상기 식에서, Y'은 할로게노, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 C_1-6알콕시기이다. 이들은 신규이며 상기 서술된 합성에 있어서 매체로서 유용하다. 생체내에서 히드록시기로 쉽게 가수분해되는 Y'을 함유하는 화합물은 제제의 예비약으로 사용되거나 가수분해된 최종 생성물을 제공하기위한 처리를 위하여 사용된다. 아세틸 또는 벤조일기는 가수분해되며 따라서 활성화합물의 장기간 활성을 지닌 전구체이다.

식(IA)의 화합물은 인체의 말라리아기생충 플라스모디움팔시파룸에 대해 뛰어난 활성을 갖는다는 것이 알려졌으며, 그로 인하여 인체에 있어서 말라리아의 치료 및/혹은 예방에 사용된다. 식(IA)의 화합물은 포장충증이 원인이 되는 원생동물에 대해서도 좋은 활성을 나타내는데 특히 아이머리아테낼라와 이. 아세트불리나가 그것이며 그로 인하여

식(I)의 화합물은 실험실적 실험에 의하여 래비트의 다형핵에 있어서 시클로옥시게나제와 리프옥시게나제효소 모두를 억제한다고 알려졌다. 식(I)의 화합물은 경과와 국소투여후 염증이 생성된 래트의 눈에서 안방액내의 루코사이트 응집을 억제한다.

식(I)의 화합물은 아라키돈산(A,A) 신진대사시에 리프옥시게나제와 시클로옥시게나제를 억제함으로서 완화되는 약리학적 상태의 치료에 효과적인데 그 예로는 관절염, 염증성 피부(예 습진)과 눈(예 결막염)의 상태의 치료등이 있다.

치료나 예방에 있어서 필요한 식(IA) 화합물의 양은 활성 화합물 뿐만 아니라 투여의 경로, 감염의 성질 또는 상태에 따라 매우 다양하다. 일반적으로 포유동물(인간을 포함)의 치료에 필요한 적당한 용량은, 말라리아에 있어서는, 하루에 몸무게 kg당 0.1mg에서 200mg의 범위이며 1mg에서 100mg이 양호한데 특히 10에서 40mg이다. 포자충증의 예방과 치료에 있어서, 화합물은 식수 또는 식이요법으로 ab lib 투여되는데 약의 적당한 함량은 1에서 500ppm이며 10-400ppm가 양호한데 약 20ppm이 가장 적당하다.

식(IB)의 화합물은 타일레리아종의 원생동물에 대해 특히 활성을 갖는데, 가축과 양의 치료 및/혹은 예방에 사용된다. 본 화합물은 특히 T. 아눌라타의 감염에 활성을 갖는다는 것이 알려졌다. 타일레리아 감염의 치료 또는 예방에 필요한 식(IB) 화합물의 양은 활성화합물 뿐만아니라 투여의 경로와 감염의 성질에 따라 매우 다양하다.

본원에 사용된 ＂효과적인 양, 용량 또는 단위용량＂은 예를 들자면 가축이나 양에게 생체내 투여된 경우 타일레리아 유기체에 충분히 효과적인 화합물의 투여된 양을 뜻한다. 예방 또는 치료에 도움을 주거나 성취하기 위하여 때때로 단일 동물에 요구되는

원생동물 구제제제로서의 사용에 있어서, 식(I)의 화합물은 조화학물질로 투여되는 것도 가능한데, 치료적(약학적 또는 수의학적) 제제로서, 활성성분을 제공하는 것이 양호하다. 치료적 제제는 활성화합물, 그를 위한 1개 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와, 선택적으로 그밖의 치료 및/혹은 예방성분으로 구성된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분들과 양립할 수 있어야 하며 수용체를 위해시켜서는 안된다. 활성성분은 편리한 단위용량형(약학적 제제로서)으로 존재하여야 한다. 편리한 단위용량제제는 10mg에서 1g의 활성성분의 화합물을 함유하여야 한다.

치료적 제제는 경구, 직장 또는 비경구적(근육내와 정맥내)투여제 적당한 형태를 취하는데 경구투여가 양호한 경로이다. 적당한 제제는 분리된 용량단위로서 존재하며 약제조의 공지된 방법으로서 제조된다. 모든 방법은 활성화합물을 액체담체 또는 세분된 고체담체 또는 그들 모두와 혼합하는 단계를 포함하는데 필요하다면 생성물을 원하는 형태로 성형한다.

담체가 고체인 경구투여에 적당한 치료적 제제는 각각 활성성분의 예정된 양을 함유하는 볼루스, 캡슐, 카쉐트 또는 정제형의 단위용량으로 제조되는 것이 양호하다. 정제는 하나 이상의 보조제와 함께 압착 또는 틀에 찍힘으로써 제조된다. 압착된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성희석제, 표면활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 입자와 같은 자유-유동성의 활성화합물을 적당한 기계로 압착함으로서 제조된다. 몰딩된 정제는 불활성 액체희석제를 틀로서 찍어 제조된다. 정제는 선택적으로 피복되고 만

담체가 액체인 경구투여에 적당한 치료적 제제는 수용액 또는 비-액성 액체내의 현탄액 또는 용액으로서는 유-중-수 또는 수-중-유의 현탄액으로서 제조된다. 담체가 고체인, 직장투여에 적당한 치료적 제제는 단위용량 좌약으로 제조되는 것이 양호하다. 적당한 담체로는 코코아 버터 및 본 공정에 사용되는 일반적인 물질이 있으며 좌약은 활성화합물을 유연화되거나 용융된 담체와 혼합한뒤 냉각성형함으로서 용이하게 제조된다.

비경구적 투여에 적당한 치료적 제제는 액체 또는 유질의 매체에 활성화합물의 살균용액 또는 현탁액을 포함한다. 그와 같은 제제는 단위용량 또는 다용량 형으로 존재하며 제제의 형성후 사용될때까지 봉해진다. 상기 언급된 담체성분에 부가해서 상기 언급된 약학적 제제는 희석제, 완충액, 감미제, 결합제, 표면활성제, 농화제, 윤활제, 보존제(비-산화제 포함)등과 같은 하나이상의 부가적 담체 성분을 함유하며 치료될 유용체의 피와 등장성 형성을 하기 위한 물질이 포함되기도 한다.

수의학적 사용, 특히 포자충중의 치료에 사용하기 위한 제제는 분말 또는 액체 농축물 형이다. 표준수의학적 제제에 있어서, 그들의 물리적성분을 개선하기 위하여 일반적인 수용성 부형제, 즉 락토오즈와 수크로오즈가 분말에 첨가되기로 한다. 그러므로 본 발명에 특히 적당한 분말에 있어서 활성성분은 50에서 100%w/w, 양호하게는 60에서 80%w/w이며 일반적인 수의학적 부형제는 0에서 50%w/w, 양호하게는 20에서 40%가 함유된다. 이러한 분말은 매체와 섞여져서 동물사료에 첨가되거나 동물의 식수에 희

본 발명의 액체농축물은 식(I)의 수용성 화합물 또는 그외 염을 함유하며, 선택적으로 수의학적으로 허용가능한, 물에 혼합되는 용매를 함유하는데 일례로서 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 글리세롤포르말 또는 그와 같은 용매가 에탄올에 30%v/v로 혼합된 용매이다. 액체농축물은 동물들 특히 가금류의 식수로 투여된다.

본 발명의 화합물은 그외의 치료제 즉 그외의 원생동물 구제제와 결합되어 사용되기도 한다. 본 발명의 화합물은 특히 공지된 항말라리아 항포장충증 및/혹은 항타일레리아제와 함께 사용되기도 한다. 그러므로 본 발명은 본원에 명시된 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 그밖의 활성성분 특히 항말라리아 또는 항포자충증 제제로 구성된 혼합물도 포함한다. 상기에 의한 결합은 약학적 제제의 형으로서의 사용이 제안되므로 상기 정의된 바와 같이 약학적 허용가능한 담체와의 결합으로 구성된 약학적 제제도 본 발명의 범주에 포함된다. 상기 정의된 결합에서, 특히 2번째 항말라리아 또는 항포장충증제가 사용되었을때, 식(I) 화합물의 저항의 시작을 늦춘다는 것이 특히 중요하다.

상기 정의된 혼합물에 사용하기 위한 적당한 치료제로는 피리메트아민, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌, 프리마퀸, 모넨신, 할로푸귀논, 아르프리노시드와 조알렌 등이 있다. 식(I)의 화합물이, 똑같은 치료에 대하여 효과적인 2차 치료제와 결합하여 사용될때, 각 화합물의 용량은 단독으로 사용되었을때보다 다양하다. 적당한 용량은 본 공정에 숙련된 사람들에게는 용이하다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명한 것이다.

[실시예 1]

2-(4'-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시 1, 4-나프토퀴논의 제조

2-클로로-1, 4-나프토퀴논(21g), 4-t-부틸시클로헥산-1-카르복실산(19.

8g)과 질화은(3.6)의 혼합물을 아세토니트릴(30ml), 술폴란(90ml)와 물(210ml)의 혼합용매에서, 30분동안 교반하면서 70-75℃로 가열하였는데 이때 암모늄퍼설페이트

(34.2g)가 내재된 물(60ml)을 적가하였다. 교반과 가열을 수시간 계속한 뒤 혼합물을 얼음 냉각하고 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척, 건조하고 감압 증발시켜 반고체를 산출한뒤 아세토니트릴로부터 2번 결정화하여 2-(4'-t-부틸시클로헥실)-3-클로로-1, 4-나프토퀴논(융점 107-110°)을 산출하였다. 상기 제조된 클로로퀴논(12.1g)을 끊은 메탄올(300ml)에 현탁시키고, 수산화나트륨(12.1g)이 내재된 물(120ml)을 15분간 적가하였다. 혼합물을 수시간 환류시킨뒤 농축된 염산(60ml)로 처리한다. 혼합물을 얼음 냉각하고, 결정물질을 채집한뒤 수세하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 2-(4'-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(융점 123-126°)을 산출하였다. 시스/트란스의 비율은 약 1 : 1이다.

첫번째 단계에서 사용된 용매 혼합물을 아세토니트릴/물로 대치시키면 최종 생성물이 시스/트란스 비율은 2 : 8(융점 126-128°)이 된다.

[실시예 2]

2-/트란스-(4-t-부틸시클로헥실)메틸/-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논의 제조

A. 1-트란스-(4- -부틸시클로헥실)-아세트산의 제조

4-t-부틸시클로헥산-1-카르복실산(50g, 시스와 트란스 이성질체의 혼합물) , 수산화칼륨(150g)과 에틸렌글리콜(500ml)을 하룻밤 환류상태에서 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(2000g)에 붓고 진한 염산으로 산성화한뒤 생성된 백색 침전을 여과하

1-트란스-(4-t-부틸시클로헥실)-카르복실산(35g)를 무수에테르(250ml)에 용해시킨후 완만한 환류가 유지되도록 리튬알루미늄 히드리드(7.3g)가 내재된 무수에테르(200ml)에 천천히 첨가한다. 첨가가 종결된 후, 혼합물은 1 1/2시간동안 환류상태에서 고반가열한다. 반응혼합물을 얼음-배스에서 냉각시키고 얼음-냉각된 염산(200ml, 2N)을 첨가한다. 수용액층을 분리하고 에테르(100ml)로 세척한뒤, 결합된 유기추출물을 묽은 수산화 나트륨과 물의 차례로 세척한뒤 건조(마그네슘 설페이트)하고 진공에서 용매를 제거하면 무색의 오일 29g이 생성된다. 상기로부터의 1-트란스-(4-t-부틸시클로헥실)-메탄올(28g)을 무수아세토니트릴(330ml)에 용해시킨 뒤, 무수 리튬브로마이드(28.7g)와 클로로트리메틸실란(44.5g)을 첨가하고, 혼합물을 60시간동안 환류상태에서 가열한다. 그후 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 용매를 제거한다. 잔사를 에테르에 용해시킨 뒤 물(100ml), 10%의 중탄산나트륨(100ml), 물(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)한 뒤 용매를 감압하에서 제거한다. 조생성물을 칼럼 크로마토그라피 하면 1-트란스-(4-t-부틸시클로헥실)-1-메탄브로마이드가 오일(15.5g)로서 생성된다.

상기의 브로마이드(15g)를 소듐 시아나이드(4.83g)가 내지된 헥사 메틸포스포릭트리아미드에 첨가하고 주위온도에서 하룻밤 교반한다. 조 반응혼합물을 물(250ml)로₄

1-트란스(4-t-부틸시클로헥실)-메탄니트릴(10g), 수산화칼륨(20g), 에탄올(200ml)과 물(50ml)을 65시간동안 환류상태에서 가열한다. 대부분의 용매를 진공에서 제거한뒤 잔사를 물(300ml)에 용해시키고 에틸아세테이트(100ml)로 추출한다. 수용액층을 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트(2-100ml)로 추출한다. 유기층을 합한 뒤 물(200ml)로 세척, 건조(MgSO₄)하고 과량의 용매는 진공에서 제거하고 교체잔사는 냉수로 연화하면 1-트란스-(4-t-부틸시클로헥실)-아세트산(9.5g, 융점 93-95°)이 생성된다.

B. 2-/트란스-(4-t-부틸시클로헥실)메틸/-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논의 제조

2-클로로-1, 4-나프토퀴논(960mg), 1-트란스-(4-t-부틸시클로헥실)아세트산(990mg, J.Amer, Chem, Soc. 1970, 92, 2800에 서술되었거나 상기 서술된 방법으로 제조됨)과 질산은(250mg)이 내지된 아세토니트릴(9ml)의 혼합물에 암모늄퍼셀페이트(3.0g)가 내재된 물(12ml)을 1시간동안 적가하면서, 격심한 교반과 함께 환류 가열한다. 혼합물을 수시간 더 환류한뒤 얼음 냉각하고, 생성된 노란색 고체를 채집한 뒤 수세한다. 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로 추출한뒤 냉각하면 2-/트란스-(4-t-부틸시클로헥실)-메틸/3-클로로-1, 4-나프로퀴논(융점 154-156°)이 생성된다. NMR 스펙트럼으로 100% 트란스 이성질체임이 확인되었다.

상기 방법에 의해 제조된 클로로퀴논(6g)이 내재된 디메톡시 에탄(60ml)과

[실시예 3]

2-/트란스-(4'-t-펜틸시클로헥실)메틸/-3-히드록시-나프토퀴논의 제조

A. 1-트란스(4-t-펜틸시클로헥실)아세트산의 제조

트란스-t-펜틸시클로헥산-1-카르복실산(8.0t), 디클로로메탄(34.7mls)와 티오닐 클로라이드(17.77g)을 주위온도에서 22시간 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키면 검은색 잔사가 생성되는데 이것을 감압하에서 증류하면 트란스-4-t-펜틸시클로헥산-1-카르복실산 클로라이드(7.05g, 비점 107-110°/0.5mmHg)가 제조된다.

상기 산 클로라이드를 0°의 디아조메탄이 내재된 에테르에 30분간 적가한뒤 용액을 냉장고에 하룻밤 정치한다. 감압하에서 과량의 용매를 증발시키면 노란색 오일인 대응되는 디아조-케톤(6.8g)이 생성된다.

디아조-케톤(6.8g)을 무수 메탄올(60ml)에 용해시키고, 실버벤조에이트 (0. 45g)가 내지된 트리에틸아민(7ml)를 교반 적가한다. 본 용액을 1시간동안 환류가열하고, 냉각한 뒤 차코울로 여과하고 여액을 감압증발시켜 건조한다. 잔사를 증류하면 트란스-t-펜틸시클로헥실메틸아세테이트(비점 94-100°/0.2mmHg)가 생성된다. 트란스-t-펜틸시클로헥실메틸아세테이트(3.6g)를 메탄올(11ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.08g)이 내재된 물(5ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 에테르로 추출한다. 수용액상을 진한 염산으로 산성화하고 에

B. 2-/트란스(4'-t-펜틸시클로헥실)메틸/-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논의 제조

2-클로로-1, 4-나프토퀴논(0.95g), 1-트란스-(4-t-펜틸시클로헥실)-아세트산(1.0g)과 질산은(0.17g)이 내재된 아세토니트릴(1.5ml)의 혼합물에 암모늄 설페이트(1.7g)가 내재된 물(3ml)를 적가하면서 1시간동안 환류상태에서 격심한 교반과 함께 가열한다. 혼합물을 환류상태에서 수시간 가열하고, 열을 냉각한후 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 수세, 건조(마그네슘 설페이트)하고 증발시키면 2-/트란스-(4'-펜틸시클로헥실)메틸/-3-클로로-1, 4-나프토퀴논(700mg)이 생성된다.

상기에서 제조된 클로로퀴논(700mg)이 내재된 메탄올(21ml)에 수산화칼륨 (700mg)이 내재된 물(7ml)를 10분동안 적가하면서 환류상태에서 가열한다. 환류를 15분간 계속한뒤, 주위온도로 급냉하고 농축된 염산으로 산성화한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 충분히 수세한다. 유기 추출물을 건조(마그네슘 설페이트), 진공에서 증발시키면 오일이 생성된다. 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피(톨루엔으로 용출)하고 아세토니트릴로부터 재결정하면 2-/트란스-(4'-t-펜틸시클로헥실) 메틸/-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(150mg, 융점 132-135°)이 생성된다.

[실시예 4]

2-(트란스-4'-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논의 제조

2-(트란스-4'-부틸시클로헥실메틸)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(실시예 2)(4.36g)을 디옥산(32ml)에 용해시키고, 탄산나트륨염(1.6g)이 내재된 물(32ml)을 교반

혼합물을 증기 배스에서 때때로 교반하면서 10분동안 가열한 다음, 주위온도에서 10분간 교반한다. 혼합물을 여과하고 고체를 디옥산(2×10ml) : 물(2×10ml)과 디옥산(10ml)로 세척하고 결합된 여액을 진한 염산으로 산성화한다. 침전은 채집, 수세, 건조 그리고 석유에테르(30ml)로부터 재결정하면 2-(트란스-4'-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(융점 134-136°)이 제조되며, NMR 스펙트럼에 의하여 이성질체적으로 순수함을 보인다.

[실시예 5]

2-(시스-4'-부틸시클로헥실메틸)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논과 2-(시스-4'-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논

트란스 카르복실산 대신 시스 카르복실산이 사용되는 것을 제외한 실시예 2와 3의 방법에 의하여 2-(시스-4'-t-부틸시클로헥실메틸)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(융점 124-125°)과 2-(시스-4'-T-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(융점 113-115°)이 각각 제조되며, NMR 스펙트럼에 의하여 이성질체적으로 순수함을 보인다.

중간체인 3-클로로유도체, 2-(시스-4'-t-부틸시클로헥실메틸)-3-클로로 -1, 4-나프토퀴논의 융점은 111-113°이다.

[실시예 6]

2-히드록시-3-(4'-t-펜틸시클로헥실-1, 4-나프토퀴논

실시예 1의 방법에 의하여 2-히드록시-3-(4'-t-펜틸시클로헥실) 1, 4-나프토퀴논(융점 79-81°)이 제조되었다. 시스/트란스 이성질체의 비율이 NMR스펙트럼에 의하여 2 : 3으로 측정되었다. 중간체인 2-클로로-3-(4'-t-펜틸시클로헥실)-1, 4-나프토퀴논은 점성 오일이다.

[실시예 7]

시스 2-(4'-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논의 에피머화

약 1 : 1 시스/트란스 혼합물인 2-(4'-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(실시예 1)(10g)을 진한 황산(100ml)에 용해시킨뒤, 하기에 보이는 것과 같이 다양한 기간동안 다양한 온도로 용액을 유지한다. 반응의 끝에, 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음/물에 적가하여 산출된 조생성물을 전술된 재결정화 및/혹은 칼럼 크로마토그라피에 의하여 정제한다. 생성물의 이성질체 비율은 NMR, GLC에 의하여 측정되었고, 결과는 하기와 같다.

[실시예 8]

플라스모듐 팔시파룸에 대한 2-(치환된 시클로헥실)-3-히드록시나프토퀴논의 활성

식(I)의 화합물을 포함하는, 다음식의 화합물이 플라시모듐 팔라파룸에 대한 억제효과가 시험되었다.

시험방법은 Desjardins 등에 대한 Antimicrob, Agents and Chemotherapy, 1979, 16 710-718에 서술된 방법을 변형시켰다. 화합물을 100mg/L의 농도로 에탄올에 용해한 뒤 1mg/L로 희석하였다. 약품 용액은 RPMI 1640 메디움＋10% 인체 플라즈마에 기생충 감염된 것과 신선한 붉은 피의 세포와, G³H-하이포크산틴을 함께 첨가하고, 배지를 36시간동안 배양하였다. 그후 배지를 수집하고, 입자를 유리섬유 여과지상에 채집한 뒤, 다량의 물로 세척하였다. 여과지를 건조하고, 섬광 계수지를 사용하여 방사능을 측정하였다. 감염된 비처리 및 비감염된 처리 배지는 대조로서 포함되었다. 퍼센트 억제는 ED₅₀를 제공하는 용량과 상관 관계가 있었다.

결과는 표 1에 보여진다.

[표 1]

메녹톤/2-(8-시클로헥실옥틸)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논/의 ED₅₀는 2.55×10^-7이었다.

상기 결과에 의하여 식(I)의 화합물은 인간의 기생충 피. 팔사파룸에 대해서 다른 화합물보다 더욱 활성인 것으로 나타났다.

[실시예 9]

에이메리아에 대한 2-(치환된-시클로헥실)-3-히드록시 나프토퀴논의 활성

(a) 이.테넬라에 대한 실험실내 활성

실시예 8에서 시험된 화합물이 이.테넬라에 대한 활성을 평가하였다. 본 발명에 있어서, 세포 배지는 화합물의 첨가직후 이.테넬라의 스포로조이트 현탁액으로 감염시켰다. 최소 억제 농도(MIC)를 결정하기 위하여 실시예 8에서와 같이 19μg/1에서 20mg/1의 범위로 화합물 용액을 연속적으로 희석하였다. 96시간의 배양후 배지를 고정시키고, 세포는 0.1%톨루이딘 블루로 염색시켰다. 염색된 배지의 기생충 존재에 대한 현미경적 실험을 하였다. 얻어진 결과는 표2에 열거하였다.

[표 2]

(b) 이.테넬라와 이.아케르불리나에 대한 생체내 활성

실시예 9(a)에서 시험된 화합물을 생체내 항포자충증막에서 시험하였다. 상기 화합물을 5마리의 로스레인지 수평아리(부화된지 7일)에게 다양한 용량으로 6일간 식이요법식으로 투여하였다. 약물처리를 시작한 하루 뒤에 병아리들에게 에이메리아 테넬라와 이.아케르불리나를 감염시켰다. 이.테레라 감염이 제거된 새의 수는, 적하후 이.아케르불리나 미숙란의 존재 또는 부재에 의하여, 감염의 5일째에 주지되었다. 결과는 표 3에 보여지는데, 숫자는 이.테레라가 제거된 새의 숫자이며 문자는 이.아케르불리나의 존재 또는 부재를 가르킨다. A=부재; P=존재; M=처리되지 않은 대조와 비교했을때 95%의 제거.

[표 3]

[실시예 10]

A. 티.파르바와 티.아눌라타에 대한 생체의 활성

티.파르바와 티.아눌라타에 대한 식(IB)(R=CH₃) 화합물의 효능을 나타내는 생체외에서의 결과는 공지된 항타일레리아 2-히드록시-3-시클로헥실-1, 4-나프토퀴논과 비교하였다. 미소열충 상태의 티.파르바에 감염된 소의 림포블라스토이드 세포의 배지를 2-/트란스-(4-t-부틸시클로헥실)메틸/-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논과 2-히드록시-3-시클로헥실-1, 4-나프토퀴논의 다양한 농도의 존재하에 48시간동안 배양하였다. 그밖의 배지는 대조로 사용되기 위하여 약품없이 배양되었다. 화합물의 4배의 희석물이 ED₅₀값을 결정하기 위하여 분석되었는데 각 화합물은 최소한 2개의 시험으로 처리된다. ED₅₀은 48시간의 배양기간에 있어서 배양균의 열충-감염된 세포의 함량을 처리되지 않은 세포의 50%로 감소시키기 위해 필요한 약품의 농도(mg/L)이다.

결과는 표4에 주어졌다.

[표 4]

B. 티.아눌라타에 대한 생체내 활성

체중 115-140kg인 져어지 암소를 티.아눌라타의 히사르 스트레인(Hissar strain)으로 감염된 균질화된 진딧물(히말롬마 아나톨리쿰 아나톨리쿰)로부터 제조된 안정제 0.8ml을 주사하여 감염시켰다. 2-/트란스-(4-t-부틸시클로헥실)메틸/-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논(실시예 11에 의한 주사용 제제)을 감염 12일후에 목근육내로 투여하였다. 각각의 군 및 대조 대한 회복은 표5에 열거하였다.

[표 5]

B. 티.파르바에 대한 생체내 활성

2-/트란스-(4-t-부틸시클로헥실)메틸/-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논의 생체내에서의 티.파르브스에 대한 효능을 측정한뒤 공지된 항-타일레리아제인 2-히드록시-3-시클록헥실-1, 4-나프토퀴논과 비교하였다.

티.파르바의 항체에 대해 혈청학적으로 음성인 180-250kg 체중의 순수한 프리지아종 숫송아지를 1.0ml의 티.파르바 안정제 147을 피하주사하였다. 명백한 발열이 있는 3일째, 2-트란스-(4-t-부틸시클로헥실)메틸/-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논 (상기 B와 같은 주사용 제제)과 2-히드록시-3-시클로헥실-1, 4-나프토퀴논(비슷한 제제)을 2군의 프리지아종 숫송아지에게 근육내 주사하였다. 대조 동물과 비교한 여러 군의 회복은 표6에 열거하였다.

[표 6]

[실시예 11-독성]

레트에 있어서의 식(I) 화합물의 급성 경우 LD₅₀, 가표준 방법에 의하여 측정되었다. 결과는 하기에 열거하였다.

[실시예 12-제제]

＂붓기(pour-on)＂제제

송아지에 있어서의 ＂붓기＂제제는 다음과 같이 제조된다 :

수성 현탁액은 다음과 같이 제조된다 :

소금블록

식(I)의 화합물의 세분된 분말(0.5중량부)과 염화나트륨(99.5 중량부)를 혼합한 뒤, 블록형으로 혼합물을 압축하여 소금블록을 제조하였다.

페이스트

페이스트는 다음과 같이 제조된다 :

피하주사를 위한 용액은 다음을 혼합하여 제조한다.

근육내 주사를 위한 용액은 다음을 혼합하여 제조한다.

하기의 주사용 제제를 제조하였다 :

정제형 제제

[실시예 13]

식(IA) 화합물의 항 염성

(a) 생체외 활성

G. Blackwell과 R.J.Flower(Br. J. Pharmac. 63 : 360(1978))의 방법에 의한 습지 분석에서, 식(IA)의 화합물이 리프옥시게나제와 시클록시게니제 각각에 대하여 하기 표시된 것과 같은 억제 IC₅₀(uM)을 갖는다는 것이 알려졌다.

(b) 생체내의 활성

2-(4-t-부틸시클로헥실)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논을 경구와 국소투여한 뒤, 래트의 눈에 있어서의 항염성을 측정하였다. 그람-음성 박테리아 내독소를 래트의 먹이 패드(Food pad)에 주입시킨 뒤 사용한 시험에 대한 항염 반응이 발현되었다. (Rosenbaum등, Nature 286, 611-613(1980))

슬릿 램프(slit lamp)를 사용하여 24와 48시간의 혈관 확장이 분석되었고, 래트를 치사 시킨 뒤 단백질 농도와 총백혈구 수를 조사하기 위하여 체액을 뽑아냈다.

결과는 하기에 ED₅₀으로 나타내었다.

Claims

하기 식(IV)의 화합물을 가수분해시키는 것으로 구성된 하기 식(I)화합물의 제조방법.

상기 식에서, R은 C₁-C₁₀알킬기, n은 0 또는 1이다.
제1항에 있어서, 상기 식(I)의 화합물이 하기 식(IB)의 화합물인 제조방법.

상기 식에서, R은 상기 식(I)에서 정의된 것과 같다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 직쇄 C_1-4알킬기인 식(I) 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, R이 메틸인 식(I) 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서, 트란스 이성질체형인 식(I)의 화합물의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대응되는 시스 이성질체를 농축된 황산으로 에피머화하여 하기 식(IA)의 트란스 이성질체를 제조하는 것으로 구성되는 식(I)의 화합물의 제조방법.

상기 식에서 R은 상기 식(I)에서 정의된 것과 같다.