DK172273B1 - 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquioner og fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents
2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquioner og fremgangsmåde til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK172273B1 DK172273B1 DK193584A DK193584A DK172273B1 DK 172273 B1 DK172273 B1 DK 172273B1 DK 193584 A DK193584 A DK 193584A DK 193584 A DK193584 A DK 193584A DK 172273 B1 DK172273 B1 DK 172273B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 172273 B1
Opfindelsen angår 2-substituerede-3-hydroxy-1,4 -naphthoquinoner og fremgangsmåde til fremstilling heraf.
2-Substituere-3-hydroxy-l,4-naphthoquinoner 5 har tidligere været beskrevet indenfor faget som værende i besiddelse af antiprotozoisk virkning, især anti-malarial virkning, og i en mindre udstrækning anticoccidial virkning. Fieser et al. (J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 3156) beskriver således nogle hundreder af sådanne 10 forbindelser som værende i besiddelse af antimalaria-virkning. En række af disse, hvori cycloalkylgruppen var bundet til quinonkernen, blev betragtet som særlig aktive og beskrevet i U.S. patentskrift nr. 2.553.648.
En række af forbindelserne blev administreret til menne-15 sker, men forbindelserne havde den ulempe, at der krævedes store doser til opnåelse af en virkning. Følgelig rettede man i stedet opmærksomheden mod forbindelser med en ω-cyclohexylalkyl-sidekæde, især menocton, 2-(8-cyclohexyloctyl)-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon 20 (f.eks. Fieser et al. J. Med. Chem. 1967, 1_0, 513), men igen aftog interessen på grund af ringe virkning hos mennesket.
I U.S. patentskrift 3.347.742 beskrives anvendelsen af 2-(4'-cyclohexylcyclohexyl)-1,4-naphthoquinon 25 som et anticoccidialt middel, men denne forbindelse har aldrig opnået praktisk anvendelse.
I britisk patentskrift nr. 1.553.424 beskrives 2-hydroxy-3-cyclohexylalkyl- og 2-hydroxy-3-cyclohexyl- 1,4-naphthoquinonderivater som effektive til forebyg-30 gelse og behandling af theileriosis. I europæisk patentskrift nr. 0002228 omtales blandt andet 3-hydroxy-l,4-naphthoquinoner, hvori substituenten i 2-stilling er en cycl°alkylring, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe, især en methylgruppe. Imidler- 35 tid er der ikke beskrevet en sådan substitueret for- DK 172273 B1 2 bindelse, og der er heller ingen angivelse af på hvilke steder cycloalkyIringen skal substitueres.
Det har nu vist sig, at visse hidtil ukendte substituerede naphthoquinoner som beskrevet nedenfor 5 udviser en meget høj aktivitet mod en eller flere protozoer. Således udviser visse af forbindelserne (2-hydroxy-3- (4- (4-chlorphenyl) cyclohexyl) -1,4-naphtho-quinon) en meget højere aktivitet mod den humane parasit Plasmodium falciparum end beslægtede forbindel-ser (2-hydroxy-3-(4-phenyl-cyclohexyl)-1,4-naphthoqui-non omhandlet af US patentskrift nr. 2.553.648), der tidligere blev betragtes som potentielle antimalaria-midler. Desuden udviser disse forbindelser et godt bredt aktivitetsspektrum mod kommercielt vigtige 15 Eimeria arter, der forårsager coccidiosis.
Andre af forbindelserne udviser en meget god aktivitet mod theileria parasitter og er bemærkelsesværdige på grund af deres aktivitet mod både T. parvum og T. annulata, idet de udviser en meget højere aktivi-20 tet end de naphthoquinoner, der tidligere er nævnt som antitheileriamidler.
Opfindelsen angår følgelig 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquinoner med den almene formel (I) 25 0
R
®3C
so y hvori R betegner phenyl substitueret med en eller to grupper valgt blandt halogen og C1_galkyl eller halogen 35 eller perhalogen-C1_galkyl, samt fysiologisk acceptable salte deraf med baser.
3 DK 172273 B1
Idet hydroxylgruppen i forbindelserne med formlen I kan danne salte med passende baser, omfatter fysiologisk acceptable salte de, der dannes med alkalimetal-kation, såsom natrium eller kalium, og de, der dannes 5 med organiske baser såsom ethanolamin, diethanolamin og N-methylglutamin.
Forbindelserne med formlen I kan forekomme på tautomere former, hvori hydroxylgruppen afgiver dets protoner til den ene af oxogrupperne, og sådanne tau-10 tomere former er omfattet af opfindelsen. Det antages imidlertid, at den form, der vises i formlen I, er den stabile form.
Det skal bemærkes, at 2- og 3-stillingerne er identiske i den usubstituerede 1,4-naphthoquinonring, 15 og således vil vedtagne regler angive om cyclohexyl-sibstituenten eller hydroxylgruppen er placeret i 2-stilling. Af bekvemmelighed defineres, at substituen-ten er placeret i 2-stilling gennem denne beskrivelse, når forbindelserne omtales generelt.
20 Det ses, at forbindelserne med formlen I
kan forekomme som cis- eller trans isomere, dvs. at cyclohexylringen kan være cis- eller transsubstitueret med naphthoquinonkernen og gruppen R. Opfindelsen omfatter både cis- og trans-isomere 25 og blandinger deraf i alle forhold. Sædvanligvis vil trans-isomeren være til stede i en mængde på ca. 50%, eller den vil være den fremherskende isomer, når forbindelsen forefindes som en blanding af isomere. Også blandinger, hvor cis-isomeren er fremherskende, ligger 30 indenfor rammerne af opfindelsen. Det specifikke forhold mellem isomerene kan varieres efter ønske. Typiske blandinger er de, hvori cis/trans-isomerforholdet er ca. 1:1, 40:60 og 5:95.
Forbindelserne med formlen I er af særlig 35 interesse som antimalariamidler og anticoccidiale midler.
DK 172273 B1 4
Forbindelser med formlen IB
ØQC V ”
O
er af værdi som mellemprodukter ved fremstilling af 10 forbindelser med formlen I ovenfor.
Af forbindelserne med formlen I foretrækkes de, hvori: (a) R er (i) phenyl med en eller to substituenter valgt 15 blandt halogen, f.eks. chlor, og C1_galkyl, f.eks. methyl, fortrinsvis i 3- og/eller 4-stilling, (ii) halogen, f.eks. fluor, (iii) perfluor-C1_6alkyl, f.eks. trifluormethyl.
2 Q
Specifikke forbindelser indenfor rammerne af formel I omfatter: 2-(4-(4-chlorphenyl) cyclohexyl) -3-hydroxy-l,4-naphthoqui-non; 25 2-(4-(3,4-dichlorphenyl)cyclohexyl)-3-hydroxy-l, 4-naph- thoquinon; 2-[4-(3,4-dimethylphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon; 2-(4-fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon; 30 2-hydroxy-3-(4-trifluormethylcyclohexyl)-1,4-naphtho quinon;
Ifølge en anden side af opfindelsen tilvejebringes forbindelser med formlen I (som defineret ovenfor) og fysiologisk acceptable salte deraf ned baser til an-35 verdelse son terapeutiske midler, f.eks. til anvendelse ved behandling eller profylakse af protozosygdomme hos dyr eller mennesker.
5 DK 172273 B1
Forbindelser med formlen I har vist sig at være ekstremt aktive overfor den humane malariaparasit
Plasmodium falciparum, og de er således nyttige til behandling og/eller profylakse af malaria hos mennesker.
5 Forbindelserne med formlen I har desuden vist sig at være ekstremt aktive overfor protozoer, der forårsager de kommercielt vigtige former for coccidiosis, især Eimeria tenella og E. acervulina, og de er således nyttige til behandling eller profylakse af coccidiosis 10 hos dyr, især fugle.
Det vil kunne forstås, at den mængde forbindelse med formlen I , der kræves til brug ved behandling eller profylakse, ikke kun vil variere med den aktive forbindelse, men også med indgivelsesvejen og infek-15 tionens eller sygdommens art. En passende dosis til behandling af et pattedyr (eller menneske),f.eks. mod malaria, vil generelt ligge i området fra 0,1 mg til 200 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, med et foretrukket område fra 1 mg til 100 mg/kg, især 10 mg til 40 mg/kg. Til profy-20 lakse eller behandling af coccidiosis vil forbindelsen normalt blive administreret ad libidum i drikkevand eller i kosten, og passende koncentrationer af medikamentet vil være i området fra 1 til 500 ppm, fortrinsvis 10 til 400 ppm, ideelt set 200 ppm.
25 Udtrykkene "den effektive mængde, dosis eller enhedsdosis" anvendes heri til at betegne en forudbestemt mængde af forbindelsen, som er tilstrækkelig effektiv overfor protozoer, f.eks. hos kvæg eller får ved administrering in vivo. Til medvirkning ved eller 30 til opnåelse af profylakse eller helbredelse, kan noq-le præparater indeholde flere gange den dosis, der er nødvendig for et enkelt dyr.
En typisk begyndelsesdosis for kvæg, der vejer 400 kg, kan være 0,2 til 10 g, hensigtsmæssigt 0,5 35 til 2,5 g, og for kalve eller får 50 mg til 1,0 g, fortrinsvis fra ca. 0,1 til 0,5 g, af den aktive forbindelse, men andre doser kan gives.
6 DK 172273 B1
Forbindelserne med formlen I foreligger fortrinsvis som teraputiske (farmaceutiske eller veterinære) præparater.
Terapeutiske præparater indeholder mindst en 5 forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable bærere og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske komponenter. Bæreren eller bærerne skal være "acceptable" i betydning af at være for-10 ligelige med præparatets øvrige komponenter og ikke skadelige for recipienten.
De aktive forbindelser kan hensigtsmæssigt foreligge (som et farmaceutisk praparat) på enhedsdosisform. Et hensigtsmæssigt enhedsdosispræparat indeholder 15 den aktive komponent i en mængde på mellem 10 mg og 1 g.
Terapeutiske præparater omfatter de, der er egnede til oral, rektal eller parenteral (herunder intra-muskulær og intravenøs) administrering, skønt den foretrukne vej er oral administrering. Præparater kan, 20 hvor det ønskes, hensigtsmæssigt foreligge i adskilte dosisenheder, og de kan fremstilles ved alle de velkendte teknikker indenfor farmacien. Alle fremgangsmåder omfatter et trin, hvor den aktive forbindelse bringes i kontakt med flydende og/eller findelte faste bærere, 2 5 hvorefter der om nødvendigt sker en formgivning af produktet til det ønskede præparat.
Terapeutiske præparater, der indeholder et fast stof som bærer og er egnede til oral indgivelse, foreligger fortrinsvis som enhedsdosispræparater, såsom 30 bolusser, kapsler, cachetter eller tabletter, der hver indeholder en forudbestemt mængde af den aktive komponent. En tablet kan fremstilles ved sammenpresning eller støbning, eventuelt sammen med en eller flere tilsætningsstoffer. Sammenpressede tabletter kan frem-35 stilles ved, at man i en passende maskine presser den aktive forbindelse på fritflydende form, f.eks. som pulver eller granulat, eventuelt blandet med et 7 DK 172273 B1 binde-, smøre-, dispergerings- eller inert fortyndingsmiddel eller et overfladeaktivt stof. Støbte tabletter kan fremstilles ved støbning med et inert fortyndingsmiddel. Tabletter kan eventuelt overtrækkes og, hvis 5 de ikke overtrækkes, kan de eventuelt forsynes med delekærv. Kapsler kan fremstilles ved at fylde den aktive forbindelse, enten alene eller blandet med et eller flere tilsætningsstoffer, i kapselhylstre, og dernæst lukke dem på den sædvanlige måde. Cachetter 10 er analoge til kapsler, hvori den aktive komponent sammen med alle tilsætningsstoffer kapsles ind i et rispapirhylster. Terapeutiske præprater, der indeholder en væske som bærer og er egnede til oral indgivelse, kan foreligge som opløsninger eller suspensioner i 15 vandige eller ikke-vandige væsker, eller som flydende olie-i-vand- eller vand-i-olieemulsioner.
Terapeutiske præparater, der indeholder et fast stof som bærer og er egnede til rektal administrering, foreligger fortrinsvis som enhedsdosissuppositorier.
20 Egnede bærere omfatter kakaosmør og andre materialer, der sædvanligvis anvendes i sådanne præparater og suppositorierne kan hensigtsmæssigt fremstilles ved blanding af den aktive forbindelse med de blødgjorte eller smeltede bærere, hvorefter der afkøles og formgives ved støb-25 ning.
Terapeutiske præparater, der er egnede til parenteral indgivelse omfatter sterile opløsninger eller suspensioner af den aktive forbindelse i vandige eller olieagtige bærere. Sådanne præparater foreligger hen-30 sigtsmæssigt som enhedsdosis- eller multidosisbeholdere, som opbevares lukkede fra præparatet fyldes i , til de skal anvendes.
Det må forstås, at de ovenfor beskrevne præparater foruden de førnævnte bærerkomponenter efter ønske 35 kan indeholde en eller flere yderligere bærerkomponenter, såsom fortyndingsmidler, puffere, smagsstoffer, bindemidler, overfladeaktive stoffer, fortykningsmid- DK 172273 B1 8 ler, smøremidler, konserveringsmidler (herunder anti-oxidanter) og lignende, samt stoffer, der er tilsat for at gøre præparatet isotonisk med den påtænkte recipients blod.
5 De terapeutiske præparater til veterinær anven delse, især mod coccidiosis, kan hensigtsmæssigt foreligge enten på pulverform eller som flydende koncentrater. I overensstemmelse med normal praksis for veterinære præparater, kan sædvanlige vandopløselige excipien-10 ter, såsom lactose eller saccharose, indkorporeres i pulverpræparaterne til forbedring af deres fysiske egenskaber. Særligt egnede pulvere ifølge opfindelsen indeholder således 50 til 100% vægt/vægt, fortrinsvis 60 til 80% vægt/vægt af de aktive komponenter, og 0 til 50% 15 vægt/vægt, fortrinsvis 20 til 40% vægt/vægt af sædvanlige veterinære excipienter. Disse pulvere kan enten sættes til dyrefoder, f.eks. som forblandinger, eller de kan opløses i dyrenes drikkevand.
Flydende koncentrater indeholder 20 hensigtsmæssigt en vandopløselig forbindelse med formlen I eller et salt deraf, og kan eventuelt indeholde et veterinært acceptabelt, vand-blandbart opløsningsmiddel, f.eks. polyethylenglycol, propylengly-col, glycerol, glycerolformiat, eller et sådant opløs-25 ningsmiddel blandet med op til 30% vol/vol ethanol.
De flydende koncentrater kan tilføres til dyrenes drikkevand, især når det gælder fjerkræ.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også anvendes sammen med andre terapeutiske midler, f.eks.
30 andre antiprotozomidler. Især kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes sammen med kendte antimalaria-, anticoccidia- og/eller antitheileriamidler.
Blandingerne som defineret ovenfor er, især når et andet antimalaria- eller anticoccidiamiddel 35 anvendes, af værdi blandt andet til udsættelsen af indtrædelsen af resistens mod forbindelserne med formlen I.
DK 172273 B1 9
Egnede terapeutiske midler til anvendelse i blandinger som defineret ovenfor omfatter f.eks. pyrimeth-amin, chloroquin, mefloquin, quinin, primaquin, monen-sin, halofuginon, arprinocid og zoalen.
5 Når forbindelser med formlen I anvendes sammen med et andet effektivt terapeutisk middel mod den samme parasit, vil doserne af hver af forbindelserne være forskellige fra de doser, der bruges, når forbindelserne anvendes alene. Passende doser kan let bestem-10 mes af fagfolk.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved brug af de i litteraturen beskrevne fremgangsmåder.
Yderligere en side ved opfindelsen er tilveje-15 bringeisen af en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I og fysiologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man a) hydrolyserer den tilsvarende 3-X-substituerede forbindelse, hvori X betegner en gruppe, der kan hy- 20 drolyseres til en hydroxygruppe, eller hydrolyserer det tilsvarende 2,3-epoxid, eller b) oxiderer en forbindelse med formel (II)
OH
25 v ^“R (II)
OH
30 hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller c) omsætter en forbindelse med formlen (III) 35 10 DK 172273 B1 il t§XjXv 10 hvori Y betegner en hydroxygruppe eller en gruppe, som kan hydrolyseres dertil, med en donorforbindel-se, som indfører den R-substituerede cyclohexyl-gruppe, hvor R har den ovenfor anførte betydning, !5 og, i tilfælde af at Y betegner en hydrolyserbar gruppe, hydrolyserer denne til en hydroxygruppe og eventuelt omdanner den opnåede forbindelse med formlen (I) til et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
Ved fremgangsmåde a) , kan forbindelser med formlen
20 I f.eks. fremstilles ved, at man omdanner de tilsvarende 3-halogenanaloger, f.eks. 3-chlor- eller 3-bromana-loger, med formlen V
‘ οζχΡ-' ·
O
30 hvori R er som defineret i formel I, og X er halogen, til de tilsvarende 3-hydroxyforbindelser ved alkalisk hydrolyse, f.eks. med et alkalimetalhydroxid i et passende medium, f.eks. har kaliumhydroxid i vandig methanolisk opløsning vist sig at være hensigtsmæs- 35 sigt.
DK 172273 B1 11
Forbindelserne med formlen V ovenfor er hidtil ukendte forbindelser. Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er kendte indenfor fagområdet, til fremstilling af forbindelser med ana-5 loge strukturer, f.eks. fremgangsmåderne beskrevet af Fieser, L., J. Am. Chem. Soc.,1948, 3165 og følgende sider.
Andre hydrolyserbare grupper, som kan være til stede i 3-stillingen i udgangsmaterialet, er acyloxy- 10 grupper, f.eks. C^_^alkanoyloxygrupper, såsom acetoxy, eller aroylgrupper, såsom benzoyloxy, og C1_galkoxy-grupper, såsom methoxy.
I forbindelse med fremgangsmåden a) kan man desuden hydrolysere 2,3-epoxidet med formlen VI
15 0 ,-v
>“R
20 <> til en forbindelse med formlen I, f.eks. med fortyndet vandig syre eller base.
25 Forbindelserne med formlerne V og VI ovenfor kan f.eks. fremstilles ved henholdsvis halogenering eller epoxidering på sædvanlig måde af forbindelser med formlen O ,_
30 \_r VII
OCJ
O
35 (hvori R er som defineret ovenfor).
DK 172273 Bl 12
Forbindelser med formlen VII kan desuden udsættes for en Thiele-acetylering ved omsætning med et passende acetyleringsmiddel (f.eks. eddikesyreanhydrid) under tilstedeværelse af et oxideringsmiddel (f.eks per-5 chlorsyre) til dannelse af forbindelser med formlen Ila. Forbindelser med formlen Ila kan omdannes til forbindelser med formlen Ilb ved hydrolyse, og forbindelserne med formlen Ilb kan igen omdannes til forbindelser med \ formlen I ved oxidation i overensstemmelse med frem-10 gangsmåden b), f.eks. ved en fremgangsmåde, der er analog til den, der er beskrevet i Organic Reactions, vol 19, side 222. Passende oxidationsmidler er f.eks. jern(III)chlorid og en mineralsyre eller chromsyre.
15 0«' _ >—R « y=COCH3
( J b) R =H
0/C' 20 I fremgangsmåden c) kan den hydrolyserbare gruppe Y i formlen III være en gruppe som defineret for X i fremgangsmåden a) ovenfor, f.eks. halogen, såsom chlor eller brom, eller en hydroxy-, acetoxy- eller C^_galk-25 oxygruppe.
Donorforbindelsen i fremgangsmåden c) er sædvanligvis en forbindelse, der er i stand til at tilvejebringe den substituerede cyclohexylgruppe som et frit radikal med elektronen i den 30 korrekte stilling l.i9e ovenfor t-alkylsubstituenten enten spontant eller under oxiderende betingelser.
En passende donorforbindelse er den korresponderende cycloalkancarboxylsyre, som kan undergå oxidativ decarboxylering. F.eks. persulfat med en katalysator, 35 såsom sølvioner, er hensigtsmæssig til dette formål (se Jacobsen N., et al., Annalen, 1972, 763, 135 og Acta Chem. Scand, 1973, 2]_, 3211). Når persulfat DK 172273 B1 13 anvendes under disse betingelser, gennemføres reaktionen fortrinsvis med en 1,4-naphthoquinon, hvori Y er andet et hydroxy. Man kan hensigtsmæssigt anvende ammonium-persulfat som oxideringsmiddel og sølvnitrat som kataly-5 sator. Hydroxygruppen kan om nødvendigt tilvejebringes ved hydrolyse efter koblingsreaktionen. Normalt foretrækkes alkaliske betingelser til hydrolysen.
Et eksempel på en donor, der selv bærer en per-oxidgruppe, gives i den fremgangsmåde, hvori der anven-10 des et passende substitueret cycloalkanoylperoxid, som foreslået i U.S. patentskrift nr. 2.553.647.
Tilvejebringelsen af det frie cycloalkylradikal ved en spontan frigivelse fra donorforbindelsen kan f.eks. opnås ved hjælp af tricycloalkylboran. Et sådant 15 reagens kan let fremstilles ved omsætning af cycloalke-nen med borandimethylsulfid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofu-ran.
Andre mulige cyclohexyl-donorer er passende 20 substituerede cyclohexenyl- carboxylsyrer. i sådanne tilfælde vil det være nødvendigt at reducere det opnåede kondensat yderligere til tilvejebringelse af en forbindelse med formlen I.
Fagfolk vil kunne se, at de heri beskrevne frem-25 gangsmåder kan føre enten til isomere blandinger (cis og trans) af forbindelserne med formlen I, eller til rene cis- eller trans-forbindelser med formlen I, hvor der anvendes rene isomere san udgangsmaterialer.
Det har vist sig., at de ikke-stereospecifikke frem-30 gangsmåder normalt fører til et forhold mellem mængderne af cis- og trans-isomerene på ca. 1:1. Mængden af trans-isomeren i det udvundne produkt kan øges ved justering af reaktionsbetingelserne, især ved valg af et opløsningsmiddelsystem, hvori trans-isomeren er mindre 35 opløselig end cis-isomeren. Sådanne opløsningsmiddelsystemer kan let bestemmes ved eksperimenter, men et system bestående af en blanding af vand og acetonitril DK 172273 B1 14 har vist sig at være særligt effektivt. Ved brug af et sådant system kan der opnås forhold mellem mængderne af cis- og trans-isomerene på fra ca. 2:3 til ca. 1:4.
Hvor der ønskes en enkelt isomer, cis eller trans, 5 kan denne opnås ved stereospecifik syntese, f.eks. ved Hooker-oxidation som beskrevet ovenfor, eller ved adskillelse af isomerene ved fysiske fremgangsmåder.
Sådanne fremgangsmåder er velkendte indenfor fagområdet o-g^ omfatter f.eks. fraktioneret krystallisation eller 10 chromatografisk separation.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen IB ved Hooker-oxidation som beskrevet f.eks. i J. Am. Chem.
Soc., 1948, 3174 eller 3215.
15 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler:
Eksempel 1 2-Hydroxy-3-(4-(4-chlorphenyl) cyclohexyl)-1,4-naphtho-2 0 quinon.
En blanding af 2-chlor-1,4-naphthoquinon (1,16 g), 4-(4-chlorphenyl)cyclohexan-1-carboxylsyre (1,3 g) og sølvnitrat (0,3 g) blev omrørt ved 65°C i en blanding af acetonitril (2,5 ml), sulfolan (7,5 ml) og vand 25 (17,5 ml), mens en opløsning af ammoniumpersulfat (2,3 g) i vand (5 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 15 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 15 minutter ved 65 C, afkølet i is og ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev vasket med natriumbi-30 carbonatopløsning, tørret og inddampet. Råproduktet blev omkrystalliseret i acetonitril til opnåelse af 2-chlor-3- (4- (4-chlorphenyl) cyclohexyl) -1,4-naphthoquinon. Det således opnåede produkt (0,9 g) blev opløst i kogende methanol (25 ml) og en opløsning 35 af kaliumhydroxid (0,9 g) i vand (9 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen blev dernæst refluxet i yderligere 30 minutter, kon- DK 172273 B1 15 centreret saltsyre (5 ml) blev tilsat dråbevis,og blandingen blev afkølet i is. Ved tilsætning af et ligeså stort volumen vand udfældedes en olie, som langsomt omdannedes til et halvfast stof. Omkrystallisation i 5 acetonitril gav 2-hydroxy-3-(4-(4-chlorphenyl)cyclo-hexyl)-1,4-naphthoquinon, smp. 216-219°C, der ved nmr blev vist at være ren trans-isomer.
Eksemplerne 2-5 10 Ved en fremgangsmåde analog til den i eksempel 1 beskrevne, blev de følgende forbindelser fremstillet. Undtaget hvor andet er angivet blev forbindelserne i eksemplerne 2 til 5 opnået som blandinger af cis-og trans-isomere.
15
Eksempel nr. R_smp./°C_ 2 3,4-Cl2Ph (trans) 202-204° 20 3 3,4-Me2Ph (trans) 161-164° 4 F 118-120° 5 CF3 (trans) 185-187° 25
Eksempel 6
Fremstilling af substituerede cyclohexancarboxylsyre-me1lemprodukter.
En række af de substituerede cyclohexancarboxyl-30 syrer, der blev anvendt i eksemplerne 1 til 5, er nye, deres fremstilling beskrives nedenfor: A. Fremstilling af 4-trifluormethylcyclohexan-l-carboxyl-syre.
Ethyl-4-trifluormethylbenzoat (4,9 g) blev op-35 løst i ethanol (60 ml), og katalysator (5% rhodium på aluminiumoxid, 0,5 g) blev tilsat. Reduktion med hydrogengas blev udført ved stuetemperatur og 50 atmosfæres DK 172273 B1 16 tryk, indtil den teoretiske mængde hydrogen var blevet absorberet. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem "hyflo" filterhjælp, og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning til opnåelse af råt ethyl-4-5 trifluormethylcyclohexan-l-carboxylat.
Den rå ethylester opnået ifølge det ovenstående (3,35 g) blev blandet med vand (7 ml), methanol (2,6 ml) og kaliumhydroxid (2,02 g). Blandingen blev opvarmet på dampbad i 90 minutter og dernæst hældt ned i vand 10 (20 ml). Blandingen blev vasket en gang med pentan, hvorefter den vandige fases pH blev indstillet til 2 med koncentreret saltsyre. Det faste produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med isvand og tørret til opnåelse af 4-trifluormethylcyclohexan-l-carboxylsyre 15 smp. fuldstændig ved 110°C.
B. Fremstilling af 4-(4-chlorphenyl)cyclohexan-l-carb-oxylsyre.
20 Acetylchlorid (30 g) og fint pulveriseret alu- miniumchlorid (60 g) blev rørt sammen i carbondisulfid (120 ml) og dernæst afkølet til -50°C i et CC^/oxitol-bad. Cyclohexen (30 g), der i forvejen var afkølet til -50°C, blev tilsat dråbevis i løbet af 10 minutter, 25 mens reaktionsblandingens temperatur blev holdt under -20°C. Blandingen blev omrørt ved -50°C i yderligere 60 minutter, hvorefter opløsningsmidlet blev dekanteret fra til opnåelse af et gummiagtigt, orangefarvet kompleks. Der blev tilsat lidt chlorbenzen, mens materialet 30 varmedes til stuetemperatur. Resten af chlorbenzenen (ialt 300 ml) blev dernæst tilsat, den herved opnåede opløsning blev opvarmet til 40°C i 3 timer under omrøring, hældt ned i en blanding af is og koncentreret saltsyre, og den organiske fase blev skilt fra, vasket 35 med 2 M saltsyre, 2 M natriumhydroxid og vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Produktet blev destilleret i vakuum, den fraktion, der DK 172273 B1 17 kogte ved 140-154°C (0,1 mmHg) blev opsamlet, fortyndet med et ligeså stort volumen petroleumsether (40-60), afkølet til -6°C, og en kontinuert strøm af nitrogengas blev boblet gennem, og det udfældede farveløse faste 5 stof blev opsamlet.
Brom (2,8 ml) blev sat til en opløsning af natriumhydroxid (6,2 g) i vand (42 ml) ved 0°C. Den ovenfor opnåede substituerede hexahydroacetophenon (3,1 g) blev opløst i dioxan (15 ml), og den kolde hypobromit-10 opløsning blev dernæst tilsat, idet reaktionsblandingens temperatur blev holdt under 20°C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer, hvorefter man lod den henstå natten over. Natriummetabisulfit blev tilsat til destruktion af det overskydende hypo-15 bromit, blandingen blev afkølet og dernæst gjort sur til opnåelse af et farveløst fast stof. Det faste stof blev filtreret fra, vasket med vand, tørret og omkrystalliseret i ethanol til opnåelse af 4-(4-chlorphenyl)-cyclohexan-l-carboxylsyre, smp. 254-256°C.
20 På samme måde fremstilledes: 4-(3,4-dichlorphenyl)cyclohexan-l-carboxylsyre, smp. 181-183°C og 4-(3,4-dimethylphenyl)cyclohexan-l-carboxylsyre, smp. 169-170°C.
25 C. Fremstilling af 4-fluorcyclohexyl-l-carboxylsyre.
En blanding af ethyl-4-hydroxycyclohexyl-l-carboxylat (21 g) og natriumfluorid (7,8 g) i pyri-din/HF-reagens (70%, 200 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 8 timer, hældt ned i isvand og ekstraheret med 30 diethylether. Etherekstrakterne blev vasket med vand og natriumbicarbonat, indtil alt overskydende HF var blevet neutraliseret, ekstrakterne blev tørret, ved brug af Na2S04), og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning. Råproduktet blev renset ved destillation 35 til opnåelse af ethyl-4-fluorcyclohexan-l-carboxylat (kp. 94-96°C/14 mmHg).
DK 172273 B1 18
Ethylesteren (1,4 g) i methanol (3 ml) og en opløsning af kaliumhydroxid (0,9 g) i vand (5 ml) blev opvarmet på dampbad i 5 timer, reaktionsblandingen blev hældt ned i isvand og vasket med petroleumsether 5 (60-80). Den vandige fase blev gjort sur med saltsyre, ekstraheret med chloroform, og de organiske ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed til opnåelse af 4-fluorcyclohexan-l-carboxylsyre, som blev anvendt uden yderligere rensning.
10
Eksempel 7A
Aktivitet af 2-(substitueret cyclohexyl)-3-hydroxy-naphthoquinoner mod Plasmodium falciparum in vitro.
Forbindelser med formlen 1 , som beskrevet i 15 det foregående, blev undersøgt for deres inhibitoriske virkning på Plasmodium falciparum in vitro.
Testmetoden var en modifikation af den, der er beskrevet af Desjardins et al., Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 1979, 16, 710-718. Forbindelserne 20 blev opløst i ethanol ved en koncentration på 1000 mg/1 og der blev fremstillet fortyndinger ned til 1 mg/1. Medikamentopløsningerne blev fortyndet i serier ved brug af RPMI 1640 medium + 10% humant plasma i mikro-titreringsskiver. Parasitinficerede og friske røde 3 25 blodlegemer blev sammen med G- H-hypoxanthin sat til RPMI 1640 medium + 10% humant plasma, og kulturerne blev inkuberet i 36 timer. Kulturerne blev dernæst høstet, det partikelformige indhold blev samlet op på filterpapir bestående af glasfibre og vasket rigeligt 30 med vand. Filterpapirerne blev tørret,og radioaktiviteten blev målt ved brug af scintallatortælling. Inficerede, ubehandlede og uinficerede, ubehandlede kulturer blev medtaget som kontrolkulturer.
Resultaterne er. vist i tabel I.
35 DK 172273 B1 19
Eksempel 7B
Aktivitet af 2-(substitueret cyclohexyl)-3-hydroxy-naphthoquinoner mod P. yoelii in vivo.
Naphthoquinonen blev suspenderet i 0,25% (w/v) 5 celacol i vand ved formaling i 16 til 24 timer ved 26°C. Suspensionerne blev dernæst serievis fortyndet med 0,25% (w/v) celacol i vand.
Til tidspunktet 0, blev 0,1 ml af en suspen- 7 sion med ,10 P. yoelii-parasitinficerede røde blod-10 legemer/ml phosphatopløsning injiceret intravenøst i en halevene i mus med en vægt på mellem 15 og 20 g. Grupper af 5 mus pr. behandling fik ved oral indgivelse 0,2 ml af medikamentsuspensionen til tidspunkterne 6, 22, 30, 46, 54, 70 og 78 timer. En blodprøve blev til 15 tidspunktet 96 timer udtaget til udstrygning og underkastet Giemsa-farvning, og det procentvise antal inficerede røde blodlegemer blev bestemt og sammenlignet med antallet for ubehandlede, inficerede kontrolindivider. Den procentvise inhibering blev korreleret med dosen til 20 opnåelse af ED^-værdier. Resultaterne er vist i tabel 1A nedenfor.
25 30 35 DK 172273 B1 20
Tabel 1 R Dosis % Inhibering (mg/1) 4-ClPh ~ 0,00625 W ~ 5 3,4-Cl2Ph 0,00125 49 3.4- Me2Ph 0,001 47 F 0,0625 51 CF3 0,0313 62 10
Tabel lA
Forbindelse med formlen I
_EDsn (mg/1) A"CKPh 0,0625 15 3’4-CI2Ph 0,1275 3.4- Me2Ph 0,0169 CF3 1,0
Menocton [2-(8-cyclohexyloctyl)-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon] viste sig at have en ED^q på 2,55 x 10-7 overfor P. falciparum in vitro.
Eksempel 8
Aktivitet af 2-(substitueret cyclohexyl)-3-hydroxy-naphthoquinoner overfor Eimeria-organismer.
Visse af de i eksempel 7 testede forbindelser blev undersøgt for aktivitet overfor E. tenella. Ved den anvendte fremgangsmåde blev cellekulturer inficeret med sporozoitsuspensioner af E. tenella umiddelbart efter tilsætning af forbindelserne. Fortyndingsrækker af opløsningerne af forbindelserne blev fremstillet som i eksempel 7 i et koncentrationsområde fra 19 yg/1 til 20 mg/1 til bestemmelse af den minimale inhibito-35 riske koncentration (MIC). Efter inkubering i 96 timer 21 DK 172273 B1 blev kulturerne fikseret, og cellerne blev farvet med 0,1% toluidinblå. De farvede kulturer blev undersøgt mikroskopisk for tilstedeværelse af parasitter. De herved opnåede resultater er vist i tabel 2 nedenfor.
5
Tabel 2 R MIC (mg/L) 10 4-Cl-Ph ' 0,31 3.4- Cl2Ph 1,23 3.4- Me2Ph 0,078 F 0,31 CF3 0,005 15
Eksempel 9 A. In vitro aktivitet overfor T. parva.
In vitro resultater, der viser effektiviteten 20 af forbindelserne med formlen I overfor T. parva er vist nedenfor. Kulturer af bovine lymfoblastoide celler inficeret med makroschizont stadiet af T. parva blev inkuberet i 48 timer under tilstedeværelse af forskellige koncentrationer af forbindelser med formlen I.
25 Andre kulturer blev inkuberet uden medikamentet for at virke som kontrolkulturer. Firfoldige fortyndinger af forbindelserne blev testet til bestemmelse af ED^q-værdier, og mindst to test blev udført med hver forbindelse. ED^q er den koncentration (mg/1) af medikamentet, 30 der er nødvendig til reduktion af antallet af schizont-inficerede celler i kulturen til 50% af antallet i ubehandlede kontrolkulturer ved en inkubationsperiode på 48 timer.
Resultaterne er givet i tabel 3.
25 DK 172273 B1 22
Tabel 3 R ED5Q(mg/L) 4-ClPh 0,01 5 3,4-CI2Ph 0,1 F 0,01 CF3 " 0,0015 10 Eksempel 10
Præparater .
"Oversprøjtningspræparater".
Et oversprøjtningspræparat til kvæg kan fremstilles som følger: 15 Forbindelse med formlen I 4 vægtdele
Dimethylsulfoxid 10 "
Castorolie til 100 "
Vandig suspension.
20 En vandig suspension kan fremstilles som følger:
Forbindelse med formlen I 1,0 vægtdele
Neosyl 16,00 "
Bentonit 3,20 "
Glycerin 15,00 " 25 Natriumbenzoat 1,00 "
Bevaloid 35/2 1,00 "
Thymol 0,04 "
Vand 62,76 " 100,0 DK 172273 B1 23
Saltblok.
En saltblok kan fremstilles ved blanding af en findelt forbindelse med formlen I (0,5 vægtdele) med natriumchlorid (99,5 vægtdele), og blandingen 5 presses til blok.
Pasta.
Den følgende pasta kan fremstilles:
Forbindelse med formlen I 3,0 vægtdele 10 Tragacanthgummi 4,0 "
Bevaloid 35/3 1,0 "
Nipagin "M" 0,1 "
Glycerin 19,0 "
Vand 72,9 15 100,0
Injektionsopløsning.
En opløsning til subkutan injektion kan fremstilles ved blanding: 20 Forbindelse med formlen I 4,5 vægtdele
Methocel 2,0 "
Nipagin "M" 0,1 "
Vand 93,4 100,0 25
Injektionsopløsning.
En opløsning til intramuskulær injektion kan fremstilles ved blanding:
Forbindelse med formlen I 9,5 vægtdele 30 Dimethylsulfoxid 19,0 "
Sorbitanmonooleat 4,5 "
Majsolie 67,0 " 100,0 DK 172273 B1 24
Injektionsopløsning.
Det følgende injicerbare præparat blev fremstillet :
Forbindelse med formlen I 5 vægtdele 5 N-methyl-pyrrolidon 48,3 "
Tween 80 2 "
Span 80 4,7 "
Miglyol 812 40_" 100,0 10
Tabletpræparat.
Forbindelse med formlen I 100 mg
Lactose 100 mg
Majsstivelse 30 mg 15 Magnesiumstearat 2 mg 232 mg
Oral suspension.
Forbindelse med formlen I 50 mg 20 Avicel RC 591 75 mg
Saccharose 3, 5 ml
Methylhydroxybenzoat 5 mg
Farve 0,01% w/v
Kirsebæraroma 0,1% v/v 25 Tween 80 0,2% v/v
Vand til 5 ml
Injicerbar suspension.
Forbindelse med formlen I 100 mg 30 Polyvinylpyrrolidon (PVP) 170 mg
Tween 80 0,2% v/v
Methylhydroxybenzoat 0,1% v/v
Vand til injektion til 3 ml 35 Kapsel.
Forbindelse med formlen I 100 mg
Stivelse 1500 150 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg fyldt i en blød gelatinekapsel
Claims (4)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner en phenylgruppe, som er substitueret 20 med en eller to grupper valgt blandt chlor og methyl i 3-og/eller 4-stillingen.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at være 2-[4-(4-chlorphenyl)cyclo-hexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinon.
- 4. Forbindelse ifølge krav 3 i det væsentlige i form af den transisomere 2-trans-[4-(4-chlorphenyl)cyclo-hexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinon.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1 eller fysiologisk acceptable 30 salte deraf med baser, kendetegnet ved, at man a) hydrolyserer den tilsvarende 3-X-substituerede forbindelse, hvori X betegner en gruppe, der kan hydrolyseres til en hydroxygruppe, eller hydrolyserer det tilsvarende 2,3-epoxid, eller 35 b) oxiderer en forbindelse med formel (II) DK 172273 B1 OH * (II) * ΓοΤίγ OH 10 hvori R har den i krav 1 anførte betydning, eller c) omsætter en forbindelse med formlen (III) (°Xa I y o 20 hvori Y betegner en hydroxygruppe eller en gruppe, som kan hydrolyseres dertil, med en donorforbindelse, som indfører den R-substituerede cyclohexyl-25 gruppe, hvor R har den ovenfor anførte betydning, og, i tilfælde af at Y betegner en hydrolyserbar gruppe, hydrolyserer denne til en hydroxygruppe og eventuelt omdanner den opnåede forbindelse med formlen (I) til et fysiologisk acceptabel salt deraf med en base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838310141A GB8310141D0 (en) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310141 | 1983-04-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK193584D0 DK193584D0 (da) | 1984-04-13 |
| DK193584A DK193584A (da) | 1984-10-15 |
| DK172273B1 true DK172273B1 (da) | 1998-02-16 |
Family
ID=10541105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK193584A DK172273B1 (da) | 1983-04-14 | 1984-04-13 | 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquioner og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0123238B1 (da) |
| JP (1) | JPS59205341A (da) |
| AT (1) | ATE27696T1 (da) |
| AU (1) | AU574353B2 (da) |
| CY (1) | CY1549A (da) |
| DE (2) | DE3464132D1 (da) |
| DK (1) | DK172273B1 (da) |
| GB (1) | GB8310141D0 (da) |
| HK (1) | HK56690A (da) |
| IL (1) | IL71545A (da) |
| LU (1) | LU88579I2 (da) |
| MX (1) | MX9202993A (da) |
| MY (1) | MY102117A (da) |
| NL (1) | NL950002I2 (da) |
| PH (1) | PH22018A (da) |
| SG (1) | SG39390G (da) |
| ZA (1) | ZA842797B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US5175319A (en) * | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| EP0253501A3 (en) * | 1986-07-16 | 1990-04-04 | Imperial Chemical Industries Plc | N-disubstituted cycloalkylmethyl amines useful as fungicides |
| DE3801743A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-19 | Bayer Ag | Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von substituierten 1,4-naphthochinonen und neue substituierte 1,4-naphthochinone |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| AU633836B2 (en) * | 1988-08-16 | 1993-02-11 | Wellcome Foundation Limited, The | Medicaments |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| EP0567162A1 (en) * | 1989-09-22 | 1993-10-27 | The Wellcome Foundation Limited | Medicaments for the treatment of toxoplasmosis |
| GB8921516D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-11-08 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB8923254D0 (en) * | 1989-10-16 | 1989-12-06 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9126874D0 (en) * | 1991-12-18 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9207517D0 (en) * | 1992-04-06 | 1992-05-20 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| GB9216859D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5856362A (en) * | 1994-09-02 | 1999-01-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Medicaments for the treatment of toxoplasmosis |
| AU2004320912A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-04-27 | Usv Limited | Novel polymorphs of atovaquone and process of preparation thereof |
| BRPI0513951A (pt) * | 2004-07-30 | 2008-05-20 | Japan Health Science Found | agente antiprotozoário |
| ITMI20070941A1 (it) * | 2007-05-09 | 2008-11-10 | Chimico Internazi0Nale S P A L | Procedimento per la preparazione di naftochinoni trans2,3-disostituiti |
| CN101774901B (zh) * | 2009-01-09 | 2012-10-03 | 武汉泰祥通生物技术有限公司 | 一种制备阿托伐醌的方法 |
| EP2467358B1 (en) | 2009-08-20 | 2014-07-23 | IPCA Laboratories Limited | Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections |
| GB2476644B (en) | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
| EP2651868A2 (en) | 2010-12-15 | 2013-10-23 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of atovaquone |
| EP2845588A1 (en) * | 2013-09-09 | 2015-03-11 | Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S.) | PIN1 inhibitors for use in the prevention and/or treatment of theileriosis, and related applications |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2553647A (en) * | 1946-03-20 | 1951-05-22 | Research Corp | Naphthoquinone antimalarials |
| EG14152A (en) * | 1977-11-22 | 1983-12-31 | Wellcome Found | Antitheilerial naphtoquinone derivatives |
-
1983
- 1983-04-14 GB GB838310141A patent/GB8310141D0/en active Pending
-
1984
- 1984-04-13 PH PH30543A patent/PH22018A/en unknown
- 1984-04-13 IL IL71545A patent/IL71545A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 DK DK193584A patent/DK172273B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 ZA ZA842797A patent/ZA842797B/xx unknown
- 1984-04-13 AU AU26796/84A patent/AU574353B2/en not_active Expired
- 1984-04-14 EP EP84104248A patent/EP0123238B1/en not_active Expired
- 1984-04-14 LU LU88579C patent/LU88579I2/fr unknown
- 1984-04-14 DE DE8484104248T patent/DE3464132D1/de not_active Expired
- 1984-04-14 DE DE1994175021 patent/DE19475021I2/de active Active
- 1984-04-14 AT AT84104248T patent/ATE27696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-14 JP JP59075674A patent/JPS59205341A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002688A patent/MY102117A/en unknown
-
1990
- 1990-06-02 SG SG393/90A patent/SG39390G/en unknown
- 1990-07-26 HK HK566/90A patent/HK56690A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1549A patent/CY1549A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-18 MX MX9202993A patent/MX9202993A/es unknown
-
1995
- 1995-01-26 NL NL950002C patent/NL950002I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU574353B2 (en) | 1988-07-07 |
| MX9202993A (es) | 1992-07-01 |
| IL71545A0 (en) | 1984-07-31 |
| IL71545A (en) | 1987-12-20 |
| DE19475021I2 (de) | 2001-08-02 |
| ZA842797B (en) | 1985-11-27 |
| DK193584A (da) | 1984-10-15 |
| PH22018A (en) | 1988-05-13 |
| AU2679684A (en) | 1984-10-18 |
| JPH0533212B2 (da) | 1993-05-19 |
| EP0123238A2 (en) | 1984-10-31 |
| NL950002I2 (nl) | 1998-04-01 |
| EP0123238A3 (en) | 1985-10-30 |
| ATE27696T1 (de) | 1987-06-15 |
| DE3464132D1 (de) | 1987-07-16 |
| GB8310141D0 (en) | 1983-05-18 |
| LU88579I2 (fr) | 1995-03-01 |
| MY102117A (en) | 1992-03-31 |
| NL950002I1 (nl) | 1995-03-01 |
| SG39390G (en) | 1990-11-23 |
| HK56690A (en) | 1990-08-03 |
| CY1549A (en) | 1991-03-22 |
| DK193584D0 (da) | 1984-04-13 |
| EP0123238B1 (en) | 1987-06-10 |
| JPS59205341A (ja) | 1984-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172273B1 (da) | 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquioner og fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
| US5053432A (en) | Naphthoquinone derivatives | |
| EP0077551B1 (en) | 1.4-naphthoquinones, methods for their preparation, pharmaceutical and veterinary formulations thereof | |
| EP0123239B1 (en) | Improvements in or relating to antiprotozoal agents | |
| US5310762A (en) | Medicaments | |
| FI78677C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinoner, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| US5175319A (en) | Naphthoquinone derivatives | |
| US6166046A (en) | Combination of atovaquone with proguanil for the treatment of protozoal infections | |
| EP0572615B1 (en) | Medicament for the Treatment of Protozoal Infections caused by Babesia | |
| EP0445141B1 (en) | Medicaments for the treatment of toxoplasmosis | |
| US5856362A (en) | Medicaments for the treatment of toxoplasmosis | |
| US5559156A (en) | Method for treating animals infected with Babesia spp. | |
| AU637772B2 (en) | Medicament for the treatment of cryptosporidiosis | |
| US6049006A (en) | Elevation of HDL cholesterol by N-[2-[(aminothioxomethyl) hydrazono]-2-arylethyl]amides | |
| EP0567162A1 (en) | Medicaments for the treatment of toxoplasmosis | |
| EP0018682A1 (en) | Oxiranecarboxylic acid ester derivatives, their preparation and their inclusion in lipogenesis inhibiting compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1998 00013, 980324 |
|
| PUP | Patent expired |