FI78677C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinoner, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinoner, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. Download PDF

Info

Publication number
FI78677C
FI78677C FI823531A FI823531A FI78677C FI 78677 C FI78677 C FI 78677C FI 823531 A FI823531 A FI 823531A FI 823531 A FI823531 A FI 823531A FI 78677 C FI78677 C FI 78677C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
trans
formula
compounds
cis
water
Prior art date
Application number
FI823531A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78677B (fi
FI823531L (fi
FI823531A0 (fi
Inventor
Alan Thomas Hudson
Anthony Winchester Randall
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI823531A0 publication Critical patent/FI823531A0/fi
Publication of FI823531L publication Critical patent/FI823531L/fi
Priority to FI862616A priority Critical patent/FI78678C/fi
Publication of FI78677B publication Critical patent/FI78677B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78677C publication Critical patent/FI78677C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
    • C07C50/12—Naphthoquinones, i.e. C10H6O2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/22—Unsaturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

78677
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten naftokinonien valmistamiseksi, ja menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten naftokinonijohdan-naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, CH, 10 0 /— ch3
Il ^ OH
15 ° jossa R on suoraketjuinen Cx_4-alkyyli. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia alkueläimien aiheuttamien, ihmisten ja eläinten infektioiden kemoterapiassa.
2-substituoiduilla 3-hydroksi-l,4-naftokinoneilla 20 on viime aikoina kuvattu olevan alkueläinten vastainen vaikutus, erityisesti malarian vastainen vaikutus, ja pienemmässä määrin, itiöloisten vastainen vaikutus. Siten Fieser et ai. (J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 3156) ovat kuvanneet muutamia satoja tällaisia yhdisteitä malarian 25 vastaisesti vaikuttavina. Sellaisia näistä yhdisteistä, joissa sykloalkyyliryhmä oli kiinnittynyt kinonirenkaa-seen, pidettiin erityisen aktiivisina, ja niitä on kuvattu US-patenttijulkaisussa nro 2 553 648. Joitakin näistä yhdisteistä annettiin ihmisille, mutta annetuilla yhdis-30 teillä oli se heikkous, että tarvittiin suuria annoksia terapeuttisen vaikutuksen aikaan saamiseksi ihmisellä. Sen jälkeen huomio siirtyi yhdisteisiin, joissa oli w-syklo-heksyylialkyylisivuketju, erityisesti menoktoniin, 2-(8-sykloheksyylioktyyli)-3-hydroksi-l,4-naftokinoniin (esi-35 merkiksi Fieser et ai., J. Med. Chem. 10 (1967) 513), mut- 2 78677 ta mielenkiinto sammui jälleen, koska vaikutus ihmisellä oli heikko.
US-patenttijulkaisussa nro 3 357 742 kuvataan 2-(4'-sykloheksyylisykloheksyyli)-l,4-naftokinoni itiölois-5 ten vastaisena aineena, mutta tätä yhdistettä ei ole milloinkaan valmistettu kaupallisesti.
GB-patenttijulkaisussa nro 1 553 424 kuvataan 2-hydroksi-3-sykloheksyylialkyyli- ja 2-hydroksi-3-syklohek-syyli-1,4-naftokinonijohdannaisia tehokkaina teilerioosin 10 ehkäisyssä ja hoidossa. EP-hakemusjulkaisu nro 78 101 426 sisältää mm. 3-hydroksi-l,4-naftokinoneja, joissa substi-tuenttina 2-asemassa on C3_32-sykloalkyylirengas, joka on mahdollisesti substituoitu Cx.4-alkyylillä, erityisesti metyylillä. Hakemuksessa ei kuitenkaan mainita mitään eri-15 tylsiä substituoituja yhdisteitä, ei myöskään mainita, mihin kohtiin sykloalkyylirenkaan substituentit tulisi liittää.
Kaavan (1) mukaisilla naftokinoneilla on havaittu olevan hyvin voimakas yhden tai useamman alkueläinlajin 20 vastainen vaikutus. Siten tietyillä näistä yhdisteistä on paljon voimakkaampi aktiivisuus ihmisen loista Plasmodium falciparum vastaan kuin sukulaisyhdistelllä, joita aiemmin pidettiin mahdollisina malarian vastaisina aineina. Lisäksi näillä yhdisteillä on voimakas, laajaspektrinen vaiku-25 tus kaupallisesti tärkeitä Eimeria-lajeja, kokkidioosin aiheuttajia vastaan.
On huomattava, että substituoimattoman 1,4-naftoki-nonin 2- ja 3-asemat ovat identtiset, ja siten nimettäessä yhdisteitä ilmoitetaan sopimuksen mukaan, onko syklohek-30 syylisubstituentti vai hydroksyyliryhmä 2-asemassa. Mukavuuden vuoksi tässä hakemuksessa jätetään tarkemmin määrittelemättä yhdisteet, joissa substituentti on 2-asemassa.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä metyyli ja etyyli 35 ovat edullisia symbolin R merkityksiä.
3 78677
On huomattava, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä cis- ja trans-isomeereina, so. syklohek-syylirengas voi olla cis- tai trans-substituoitu naftoki-nonirenkaalla ja 4-t-alkyylillä. Keksintö sisältää sekä 5 cis- että trans-isomeerit sekä niiden seokset kaikissa suhteissa. Yleensä silloin, kun yhdiste on isomeeriseok-sena, trans-isomeeria on noin 50 %, tai se on hallitseva, mutta myös seokset, joissa cis-isomeeri on hallitseva, kuuluvat keksinnön piiriin. Isomeerien tarkka suhde voi 10 vaihdella tarpeen mukaan; tyypillisissä seoksissa cis/ trans-Isomeerisuhde on noin 1:1, 40:60 tai 5:95.
Erityisiä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat: 2-(4'-butyylisykloheksyyli)-3-hydroksi-l,4-naftokinoni, 2-hydroksi-3-( 4' -t-pentyylisykloheksyyli )-l, 4-naf tokinoni, 15 niiden puhtaat cis- ja trans-isomeerit sekä isomeerlseok-set mukaan luettuna.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tau-tomeerisessa muodossa, jossa hydroksyyliryhmä luovuttaa protonin jollekin oksoryhmistä, ja tällaiset tautomeeriset 20 muodot sisältyvät keksintöön. Uskotaan kuitenkin, että kaavan (I) mukainen muoto on pysyvä.
Koska kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hydroksyyliryhmä voi muodostaa suoloja emästen kanssa, farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat alkalimetallika-25 tionin, kuten natriumin tai kaliumin, ja orgaanisten emästen, kuten etanoliamiinin, dietanoliamiinin ja N-me-tyyliglukamiinin kanssa muodostetut suolat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 30 a) hydrolysoidaan yhdiste, jonka on kaava (II) 0 _ CH3 ' <’h3 (II) 0 35 78677 4 jossa R on suoraketjuinen Cl_4-alkyyli ja X on halogeeni; tai b) suoritetaan kaavan (IB) mukaiselle yhdisteelle Hooker-hapetus 5 0 CH3 L II ch3 (ib) 10 ^0 minkä jälkeen haluttaessa valmistetaan vaiheesta a) tai b) saadun kaavan (I) mukaisen yhdisteen trans-isomeeri epimeroimalla vastaava cis-isomeeri väkevöidyllä rikkiha-15 polla.
Menetelmässä (a) muutetaan analoginen 3-halo-geeni-, esimerkiksi 3-kloori- tai 3-bromiyhdiste, jolla on kaava (II), jossa X on halogeeni, vastaavaksi 3-hydroksi-yhdisteeksi emäshydrolyysillä, esimerkiksi alkalimetalli-20 hydroksidilla sopivassa väliaineessa; esimerkiksi kalium-hydroksidi vesipitoisessa metanolissa on todettu sopivaksi.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmil-25 lä rakenteeltaan analogisten yhdisteiden valmistamiseksi, esimerkiksi L. Fieserin (J. Am. Chem. Soc. (1948) 3165) menetelmällä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös vastaavista kaavan (IB) mukaisista yhdisteistä Hooke-30 rin hapetuksella (kts. esimerkiksi J. Am. Chem. Soc. (1948) 3174 tai 3215) (menetelmä b).
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. halogenoimalla alalla tunnetuilla menetelmillä yhdiste, jonka kaava on (m), 35 5 78677 ch3 1 (i11’ 0 jossa n ja R ovat edellä määritellyt.
Alan asiantuntijoille on selvää, että yllä kuvatut valmistusmenetelmät voivat johtaa joko kaavan (I) mukais-10 ten yhdisteiden isomeeriseoksiin (cis ja trans) tai, kun käytetään lähtöaineena puhdasta isomeeriä, puhtaisiin kaavan (I) mukaisiin cis- tai trans-yhdisteisiin.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi valmistaa antamalla yhdisteen, jonka kaava on (VI),
oX
o 20 jossa Y on halogeeni (esimerkiksi kloori tai bromi), reagoida sykloheksyyli- tai sykloheksyylimetyyliryhmän luovuttajan kanssa, joka sisältää ryhmän CH3
25 ---R
CH3 ja joka on sellaisessa muodossa, että se luovuttaa substi-tuoidun sykloheksyyli- tai sykloheksyylimetyyliryhmän va-30 paana radikaalina, jossa elektroni on oikeassa asemassa vastapäätä alkyylisubstituenttia, joko spontaanisti tai hapettavissa olosuhteissa.
Soveltuva luovuttaja on vastaava sykloalkaanikar-boksyylihappo, jolle voidaan tehdä hapettava dekarboksy-35 laatio. Esimerkiksi persulfaatti katalysaattorin, kuten 6 78677 hopeaionien, kanssa on hyvä tähän tarkoitukseen (kts. Jacobson N. et ai. Annelen (1972) 763, 135 ja Acta Chem. Scand. 27 (1973) 3211). Hapettavana aineena käytetään sopivasti ammoniumpersulfaattia hopeanitraatilla kataly-5 soiden.
Esimerkki luovuttajasta, jossa itsessään on perok-sidiryhmä, on menetelmä, jossa käytetään asianmukaisesti substituoitua sykloalkanoyyliperoksidia (US-patenttijulkaisu nro 2 553 647).
10 Vapaan sykloalkyyliradikaalin aikaan saaminen spon taanilla irtoamisella luovuttajasta voidaan saada aikaan esimerkiksi käyttämällä trisykloalkyyliboraania. Tällainen reagenssi on helppo valmistaa antamalla sykloalkeenin reagoida boraanidimetyylisulfidin kanssa. Reaktio on hyvä 15 suorittaa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.
Muita mahdollisia sykloheksyylin tai sykloheksyy-limetyylin luovuttajia ovat t-alkyylisubstituoidut syklo-heksyyli- tai sykloheksyylimetyylikarboksyylihapot.
Alan asiantuntijoille on selvää, että yllä mainitut 20 menetelmät johtavat cis- ja trans-isomeerien seokseen.
On havaittu, että ei-stereospesifiset menetelmät johtavat yleensä cis- ja trans-isomeerien suhteeseen noin 1:1, trans-isomeerin määrää saatavassa tuotteessa voidaan lisätä säätämällä reaktio-olosuhteita, erityisesti valit-25 semalla liuotinsysteemi, johon trans-isomeeri on heikommin liukeneva. Tällaiset liuotinsysteemit on helppo määrittää kokeilemalla, mutta erityisen tehokkaaksi havaittu liuotinsysteemi on veden ja asetonitriilin seos. Käyttämällä tällaisia systeemejä voidaan saada cis/trans-suhteeksi 30 noin 2:3-1:4.
Kun halutaan saadan puhdas cis- tai trans-isomeeri, käytetään stereospesifistä synteesiä, esimerkiksi edellä kuvattua Hooker-hapetusta, tai erotetaan isomeerit fysikaalisin menetelmin. Tällaiset menetelmät ovat alalla hy-35 vin tunnettuja, ja niihin kuuluvat esimerkiksi fraktioiva 7 78677 kiteytys tai kromatografinen erotus.
On havaittu lisäksi, että kaavan (I) mukaisten yhdisteiden cis-isomeeri voidaan epimeroida trans-isomeerik-si. Tällainen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden cis-isomee-5 rin epimeroiminen trans-isomeeriksi on keksinnön lisäkohteena .
Tämä voidaan saada aikaan erityisesti käsittelemällä tietyillä mineraalihapoilla, erityisesti väkevöidyllä rikkihapolla. Cis-isomeerin muuttumisaste trans-isomeerik-10 si tällaisissa epimeroinneissa voidaan säätää valitsemalla asianmukaiset reaktio-olosuhteet, erityisesti lämpötila ja reaktion kesto. Asianmukaisissa olosuhteissa voidaan valmistaa suurinpiirtein puhdasta trans-isomeeria. Sopiva lämpötila on 50-70°C tai korkeampi, ja sopivat reaktioajat 15 ovat 6-24 h tai jopa 4-6 vrk tai pidempiä.
Yllä kuvattuja epimerointireaktioita voidaan tehdä puhtaille cis-isomeereille, mutta niitä käytetään mukavim-min isomeeriseoksille, jotka on valmistettu ei-stereospe-sifisillä synteesimenetelmillä. Reaktioita voidaan käyttää 20 joko valmistettaessa kaavan (1) mukaisten yhdisteiden trans-isomeerejä, jotka ovat suurinpiirtein vapaita cis-isomeerista, tai valmistettaessa seoksia, joissa cis- ja trans-isomeerien suhde on toivottu, esimerkiksi 5:95, 3:97 tai jokin muu haluttu suhde.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden on havaittu olevan hyvin aktiivisia ihmisen malarialoista Plasmodium falcipa-rumia vastaan, ja niillä on siten käyttöä malarian hoidossa ja/tai ehkäisyssä ihmisellä. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden on havaittu olevan hyvin aktiivisia myös alku-30 eläimiä vastaan, jotka aiheuttavat kaupallisesti tärkeitä kokkidioosimuotoja, erityisesti Elmeriä tenellaa ja E. acervulinaa vastaan, ja ne ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa tai ehkäistäessä kokkidioosla eläimissä, erityisesti linnuissa.
35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden on havaittu olevan 8 78677 myös sekä syklo-oksygenaasi- että lipo-oksygenaasientsyy-mien lnhibiittoreita kaniinin liuskatumaisissa leukosyyteissä in vitro. On myös havaittu, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät leukosyyttien akkumuloitumista rotan 5 tulehtuneen silmän kammioveteen sekä suun kautta että paikallisesti annettuina.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat siten arvokkaita hoidettaessa sairaustiloja, jotka voivat helpottua estettäessä arakidonihapon (A.A.:n) metabolian lipo-oksygenaa-10 si- ja syklo-oksygenaasireitit, esimerkiksi hoidettaessa niveltulehduksia, tulehtunutta ihoa (ihottumia) tai silmätulehdusta (esimerkiksi sidekalvontulehdusta).
On huomattava, että se määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka tarvitaan hoidossa tai ehkäisyssä, ei 15 vaihtele vain aktiivisen yhdisteen mukaan, vaan myös antotavan ja infektion tai tilan luonteen mukaan. Yleensä imettäväisille (ihminen mukaan luettuna) hoitotarkoituk-sessa soveltuva annos, esimerkiksi malariaa hoidettaessa, on 0,1-200 mg/kg vrk, edullisesti 1-100 mg, erityisesti 20 10-40 mg. Hoidettaessa tai ehkäistäessä kokkidioosia yh distettä yleensä annetaan rajoittamattomina annoksina juomavedessä tai ruuassa, ja soveltuvat lääkepitoisuudet ovat 1-500 ppm, edullisesti 10-400 ppm, edullisimmin noin 200 ppm.
25 Vaikka on mahdollista antaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sellaisenaan silloin, kun niitä käytetään alku-eläinten vastaisina aineina, on edullista antaa aktiivinen aineosa farmaseuttisena tai eläinlääkevalmisteena.
Lääkevalmisteet sisältävät aktiivista aineosaa yh-30 dessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, ja mahdollisesti muiden terapeuttisten ja/tai ehkäisevien aineosien kanssa. Kantoaineen tai -aineiden tulee olla "hyväksyttäviä" siinä mielessä, että niiden tulee soveltua yhteen valmisteen muiden aineosien kanssa, 35 eivätkä ne saa olla haitallisia potilaalle.
9 78677
Aktiivisten yhdisteiden on hyvä olla (lääkevalmisteina) yksikköannosmuodossa. Soveltuva ykslkköannosmuoto sisältää aktiivista yhdistettä tai aktiivisia yhdisteitä 10 mg-1 g.
5 Terapeuttisiin valmisteisiin kuuluvat suun kautta, peräsuolen kautta tai parenteraalisesti (sisältäen lihakseen ja laskimoon antamisen) annettavat valmisteet, vaikka suun kautta antaminen on edullinen antotapa. Valmisteet voivat, silloin kun se on tarkoituksenmukaista, olla eril-10 lisinä annosyksikköinä, ja ne voidaan valmistaa millä tahansa farmasiassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Kaikkiin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa aktiivinen aine sekoitetaan nestemäisiin tai hienojakoisiin kiinteisiin kantoai-neislin tai molempiin, ja muodostetaan sitten, mikäli 15 välttämätöntä, tuotteesta haluttu formula.
Eläinlääketieteessä käytettävät lääkevalmisteet, erityisesti kokkidioosin hoitoon tarkoitetut valmisteet, ovat edullisesti joko jauheena tai nestemäisenä tiivisteenä. Tavanomaisen eläinlääkevalmistekäytännön mukaisesti 20 jauheisiin voidaan lisätä tavallisia vesiliukoisia lisäaineita, kuten laktoosia tai sakkaroosia, valmisteiden fysikaalisten ominaisuuksien parantamiseksi. Erityisen edulliset keksinnön mukaiset jauheet sisältävät 50-100 pai-no-%, edullisesti 60-80 paino-%, yhtä tai useampaa akti-25 vista aineosaa, ja 0-50 paino-%, edullisesti 20-40 paino-% tavanomaisia eläinten lääkkeissä käytettäviä lisäaineita. Nämä jauheet voidaan joko lisätä eläinten ruokaan, esimerkiksi tekemällä välivaiheena esisekoitus, tai laimentaa eläinten juomaveteen.
30 Keksinnön mukaiset nestetiivisteet sisältävät sopi vasti kaavan (I) mukaista vesiliukoista yhdistettä tai sen suolaa, ja ne saattavat mahdollisesti sisältää eläinlääketieteessä hyväksyttävää veteen sekoittuvaa liuotinta, esimerkiksi polyetyleeniglykolia, propyleeniglykolia, glyse-35 rolia, glyseroliformaldehydiä tai jotain tämänkaltaista ίο 78677 liuotinta sekoitettuna etanoliin, jota on korkeintaan 30 tilavuus-%. Nestemäiset tiivisteet voidaan annostella eläinten, erityisesti siipikarjan juomaveteen.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös 5 yhdessä muiden terapeuttisten aineiden, esimerkiksi muiden alkueläinten vastaisten aineiden kanssa. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erityisesti yhdessä tunnettujen malarian vastaisten ja/tai kokkidioosin vastaisten aineiden kanssa.
10 Kun kaavan (1) mukaisia yhdisteitä käytetään yhdes sä toisen saman loisen vastaisen terapeuttisen aineen kanssa, kunkin yhdisteen annos on erilainen kuin käytettäessä yhdistettä yksinään. Alan asiantuntijoiden on helppo määrittää soveltuvat annokset.
15 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden biologinen vaiku tus I. 2-(substituoitu sykloheksyyli)-3-hydroksinafto-kinonien vaikutus Plasmodium falciparumia vastaan
Alla olevan kaavan mukaisten yhdisteiden, kaavan 20 (I) mukaiset yhdisteet mukaan luettuina, Plasmodium fal ciparumia estävä vaikutus tutkittiin.
0
Koemenetelmä oli muunnos Desjardins'in et ai. (An-30 timicrob. Agents and Chemotherapy 16 (1979) 710-718) menetelmästä. Yhdisteet liuotettiin etanoliin pitoisuudeksi 1000 mg/1, ja tehtiin laimennokset pitoisuuteen 1 mg/1 asti.
Lääkeliuokset laimennettiin sarjassa käyttäen RPM1 35 1640 väliainetta -f 10 % Ihmisen plasmaa mikrot!trausmal- 11 78677 joissa. Lisättiin loisten saastuttamia ja tuoreita veren punasoluja yhdessä G3H-hypoksantiinin kanssa RPMI 1640 väliaine + 10 % ihmisen plasmaan, ja viljelmiä inkuboitiin 36 h. Viljelmät kerättiin, hiukkasmainen sisältö kerättiin 5 lasikuitu-suodatinpaperille ja pestiin runsaalla vesimäärällä. Suodatinpaperit kuivattiin, ja radioaktiivisuus mitattiin käyttäen tuikelaskuria. Infektoituja käsittelemättömiä ja infektoimattomia käsittelemättömiä viljelmiä käytettiin vertailunäytteinä. Prosentuaalinen inhibitio 10 korreloitiin annoksen kanssa ED50-arvon saamiseksi. Tulokset ovat taulukossa 1.
Taulukko 1 RA ED50 (M) 4*-sykloheksyyli (100 % trans) 4,05 x 10'9 15 4’-metyyli (100 % trans) 9,2 x 10"9 3'-t-butyyli (80 % trans) 3,0 x 10"7 4’-t-butyyli (50 % trans) 5,99 x 10'10 (4’-t-butyyli (75 % trans) 5,63 x 10'11 4'-t-butyyli (80 % trans) 3,75 x 10'11 20 4'-t-butyyli (100 % trans) 5,71 x 10'11 4'-t-butyyli (100 % cis) 1,08 x 10'9 4'-t-pentyyli (60 % trans) 6,0 x 10'11 4'-t-butyyli (100 % cis) 1,08 x 10'9
Menoktonin /2-(8-sykloheksyylioktyyli)-3-hydroksi-25 l,4-naftokinoni7 ED50-arvon havaittiin olevan 2,55 x 10'7 .
Tulokset osoittavat, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet olivat merkittävästi aktiivisempia kuin muut yhdisteet, joiden aktiivisuutta ihmisen loista, P. falcipa-rumia vastaan tutkittiin.
30 II. 2-(substituoitu sykloheksyyli)-3-hydroksinaf- tokinonien Eimeria-lajien vastainen vaikutus a) Vaikutus in vitro E. tenellaa vastaan Kohdassa I tutkittujen yhdisteiden aktiivisuus E. tenellaa vastaan tutkittiin. Kokeessa käytetyt viljelmät 35 infektoitiin kypsiä itiöitä sisältävillä E. tenella-sus- 12 78677 pensioilla välittömästi yhdisteiden lisäämisen jälkeen. Yhdisteistä tehtiin lalmennussarjat esimerkin 8 mukaisesti pltolsuusalueella 19 pg/1-20 mg/1 pienemmän Inhiboivan pitoisuuden (MIC) määrittämiseksi. Kun viljelmiä oli in-5 kuboitu 96 h, ne kiinnitettiin ja solut värjättiin 0,1 % toluidiinisinisellä. Värjätyistä viljelmistä tutkittiin mikroskooppisesti loisten läsnäolo. Tulokset ovat taulukossa 2.
Taulukko 2 10 _MIC(M) 4'-sykloheksyyli (100 % trans) 9,2 x 10'8 4'-metyyli (100 % trans) 4,6 x 10'7 3’-t-butyyli (80 % trans) 4,0 x 10'6 4’-t-butyyli (80 % trans) 1,0 x 10'8 15 4'-t-butyyli (100 % trans) 2,5 x 4,0 x 10*9 4’-t-butyyli (100 % cis) 2,5 x 10'8 4’-t-pentyyli (50 % trans) 9,6 x 10'9 4'-t-pentyyli (60 % trans) 9,6 x 10'9 4'-t-pentyyli (96 % trans) 9,6 x 10*9 20 b) Vaikutus in vivo E. tenellaa ja E. arvecuIinaa vastaan
Esimerkissä 9 (a) tutkitut yhdisteet tutkittiin antikokkidioosikokeella in vivo. Yhdisteitä annettiin ryhmille, joissa oli kussakin 5 urospuolista Ross Ranger-ka-25 nanpolkaa (7 vrk:n ikäisiä), erilaisina annoksina ruuan mukana 6 vrk:n ajan. Jokainen kananpoika infektoitiin Elmeriä tenellalla ja E. arveculinalla päivän kuluttua lääkityksen aloittamisesta E. tenellan aiheuttamilta vaurioilta välttyneiden lintujen lukumäärä laskettiin 5 vrk:n 30 kuluttua infektoinnista, samoin tutkittiin E. arvecuIina-itiörakkuloiden läsnä- tai poissaolo ulosteissa. Tulokset ovat taulukossa 3, jossa luvut ilmoittavat E. tenellasta selvinneiden lintujen lukumäärän, ja kirjaimet osoittavat E. arveculinan läsnä- tai poissaolon £k « poissa; P läs-35 nä; M - 95 % puhtaus käsittelemättömiin vertailunäyttei-siln verrattuna/.
13 78677
Taulukko 3 RA___Annostus (ppm)_ 50 100 200 4'-sykloheksyyli (100 % 1/5 (P) 5/5 (P) 5/5 (A) 5 trans) 4'-t-butyyli (80 % 0,5 (P) 5/5 (A) (ei trans) tutkittu
4'-t-pentyyli (60 % trans) 4,5 (M) 5/5 (A) 5/5 A
Myrky11isyys 10 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden akuutit LD50-arvot suun kautta annettuina rotilla määritettiin standardimenetelmin. Tulokset ovat seuraavat:
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet LDS0 R - CH3 yli 1000 mg/kg 15 R - Et 2000 mg/kg
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tulehdusten vastainen vaikutus a) Vaikutus in vitro
Entsyymikokeessa, joka oli 6. Blackwellin ja R.J. 20 Flowerin (Br. J. Pharmac. 63 (1978) 360P) menetelmän mukainen, kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä havaittiin olevan IC50 (pm) lipo-oksygenaasin ja syklo-oksygenaasin inhibit iol le seuraavasti:
Kaavan (I) mukainen yhdiste 1C5 0 (pm) 25 syklo-oksy- Llpo-oksyge- _genaasi_naasi_ R - CH3 58 23 R - Et 63 29 b) Vaikutus in vivo 30 Määritettiin tulehduksen vastainen vaikutus rotan silmässä sekä suun kautta että paikallisesti annettuna 2-(4-t-butyylisykloheksyyli)-3-hydroksi-l,4-naftokinonille. Inflammatorinen vaste tehdylle kokeelle kehittyi, kun rotan polkuanturaan oli ruiskutettu gram-negatlivistä bak-35 teeriendotoksiinia (Rosenbaum et ai. Nature 286 (1980) 611-613).
14 78677
Verisuonten laajenemiskasvu 24 ja 48 h:n kuluttua tutkittiin rakolamppua käyttäen, sitten rotat tapettiin ja silmän kammiovesi poistettiin proteiinipitoisuuksien ja leukosyyttien kokonaismäärien mittaamiseksi. Tulokset 5 annetaan seuraavassa ED50-arvoina:
Antotapa EDS 0
Suun kautta 5-25 mg/kg
Paikallisesti 10-20 pg/sllmä
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
10 Esimerkki A
4-tert-alkyy 1 isykloheksaanikarboksyy 1 ihappojen valmistus
Esimerkeissä lähtöaineina käytetyt karboksyylihapot valmistettiin seuraavasti: 15 i) 4-tert-butyylisykloheksaani-l-karboksyylihappo, 4-tert-butyylisykloheksyylietikkahappo ja niiden puhtaat cis- ja trans-isomeerit saatiin kaupallisina tuotteina tai valmistettiin kirjallisuudessa (J. Amer. Chan. Soc. 1970), 92, 2800 ja siinä esitetyt viitteet) kuvatulla tavalla.
20 ii) 4-tert-pentyylisykloheksyyli-l-karboksyylihappo (cis/trans-seos) ja puhdas trans-4-tert-pentyylisyklohek-syyli-l-karboksyylihappo valmistettiin seuraavasti: a) Cis/trans-4-tert-pentyylisykloheksyyli-l-karbok-syylihapon valmistus 25 4-tert-pentyylisykloheksaani (49,2 g) liuotettiin eetteriin (200 ml), ja liuokseen lisättiin natriumsyanidia (24,46 g) ja vettä (30 ml). Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin tipoittain väkevää kloorivetyhappoa 1 tunnin kuluessa samalla sekoittaen voimakkaasti. Sekoit-30 tamista jatkettiin vielä 3 tuntia, sitten seoksen annettiin seistä yli yön. Reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriummetabisulfiittiliuoksella (2 x 200 ml), eetteriker-ros kuivattiin natriumsulfaatllla ja haihdutettiin vakuu-missa, jolloin saatiin 54,0 g syaanihydriiniä vaaleankel-35 täisenä öljynä.
15 78677
Syaanihydriini (54,0 g) liuotettiin vedettömän py-ridiinin (70 ml) ja vedettömän bentseenin (70 ml) seokseen, liuosta sekoitettiin ja liuos jäähdytettiin 0eC: seen. Siihen lisättiin 0°C:ssa tipoittain 45 minuutin 5 kuluessa fosforyylikloridia (90 ml) pyridiinissä (83 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin, kaadettiin jäil-le, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seos uutettiin eetterillä, uute pestiin vedellä, kuivattiin (natrlumsul-10 faatti) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 48,4 g 1-4-tert-pentyylisykloheks-l-eeni-l-nitriiliä, öljy. 1-4-tert-pentyylisykloheks-l-eeni-l-nitriili (48,0 g) lisättiin kaliumhydroksidin (23,3 g) veden (34 ml) ja etanolin (150 ml) seokseen. Seosta kuumennettiin 15 palautusjäähdyttäen 72 tuntia, seos jäähdytettiin jäillä, laimennettiin vedellä (175 ml) ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut väritön kiinteä sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Sakkaa käsiteltiin etyyliasetaatilla ja 2-n natriumhydroksldiliuok-20 sella, emäksinen kerros erotettiin, tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla, ja erottunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 33,65 g 4-tert-pentyylisykloheks-l-eeni-l-karboksyy-lihappoa, sp. 123-125eC.
25 4-tert-pentyylisykloheks-l-eeni-l-karboksyylihappo (33,5 g) liuotettiin etanoliin (275 ml), ja liuokseen lisättiin 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria (1,0 g). Seosta hydrattiin 10 atm paineessa, kunnes teoreettinen vetymäärä oli sitoutunut. Katalysaattori suodatettiin ja väritön 30 suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 27,0 g 4-tert-pentyylisykloheksyyli-l-karboksyylihappoa öljynä (cis/trans-seos).
b) Puhtaan trans-4-tert-pentyylisykloheksyyli-l-karboksyylihapon valmistus 35 Happojen cis-trans-seosta (12 g, valmistettu a)- 16 78677 kohdassa) kuumennettiin höyryhauteella väkevän rikkihapon (60 ml) kanssa 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jäille, jolloin saostui musta kiinteä aine. Se suodatettiin ja kuivattiin, sitten sitä hierrettiin petro-5 lieetterissä (kp. 40-60eC), kunnes suurin osa kiinteästä aineesta oli liuennut. Petrolieetteriuutetta käsiteltiin hiilellä, hiili suodatettiin, ja suodos haihdutettiin va-kuumissa, jolloin saatiin 5,7 g trans-1-4-tert-pentyy1i-sykloheksyyli-l-karboksyylihappoa, sp. 92-100°C. NMR-spek-10 tri osoitti sen olevan 95-97 %:sesti puhdasta trans-iso-meeria.
Esimerkki 1 2-(4'-t-butyylisykloheksyyli )-3-hydroksi-l, 4-naf-tokinonin valmistus 15 2-kloori-l,4-naftokinonin (21 g), 4-t-butyylieyk- loheksaani-l-karboksyylihapon (19,8 g) ja hopeanitraatin (3,6 g) seosta pidettiin lämpötilassa 70-75°C sekoittaen voimakkaasti liuotinseoksessa, jossa oli 30 ml asetonit-riiliä, 90 ml sulfolaania ja 210 vettä, ja lisättiin ve-20 teen (60 ml) liuotettu ammoniumpersulfaatti (34,2 g) pi-saroittain 30 min aikana. Sekoitetusta ja lämmitystä jatkettiin vielä 1 h, seos jäähdytettiin jäähauteessa ja uutettiin dietyylieetterillä. Uutteet pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin ali-25 paineessa puolikiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin kahdesti asetonitriilistä, jolloin saatiin 2-(4'-butyylisyk-loheksyyli)-3-kloori-l,4-naftokinoni, sp. 107-110°C. Siten saatu kloorikinoni (12,1 g) suspendoitiin kiehuvaan meta-noliin (300 ml) ja lisättiin veteen (120 ml) liuotettu 30 kaliumhydroksidl (12,1 g) pisaroittain 15 min. aikana. Seosta refluksoitiin vielä 1 h, ja se käsiteltiin sitten väkevöidyllä suolahapolla (60 ml). Seos jäähdytettiin jää-hauteella, kiteinen aine kerättiin ja pestiin vedellä. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin 2-(4'-t-35 butyylisykloheksyyli)-3-hydroksi-l,4-naftokinonia (sp.
17 78677 123-126*C). Tuotteen cis/trans-suhde oli noin 1:1.
Kun ensimmäisessä vaiheessa käytetty liuotinseos vaihdettiin asetonitrii1i-vesi-seokseen, saatiin lopputuote, jonka cis/trans-suhde oli 2:8 (sp. 126-128°C).
5 Esimerkki 2 2-( trans-4' -t-butyylisykloheksyyli)-3-hydroksi-l,4-naftokinonin valmistus A. 1-trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-etikkahapon valmistus 10 4-t-butyy1isykloheksaani-1-karboksyy1ihappoa (50 g, cis- ja trans-isomeerien seos), kaliumhydroksidia (150 g) ja etyleeniglykolia (500 ml) refluksoitiin yön yli. Sitten reaktioseos kaadettiin murskattuihin jäihin (2000 g), tehtiin happamaksi väkevöidyllä suolahapolla, ja 15 syntynyt valkea sakka erotettiin suodattamalla. Märkä kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin, vesikerros poistettiin, ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla . Poistettaessa liuotin alipaineessa saatiin valkea kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen tolueenista, 20 jolloin saatiin 1-trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-karbok-syylihappo (30,9 g sp. 172-174°C).
1-trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-karboksyylihappo (35 g) liuotettiin vedettömään eetteriin (250 ml), ja liuos lisättiin hitaasti vedettömään eetteriin (200 ml), 25 johon oli liuotettu 7,3 g litiumalumiinihydridiä, siten että seos kiehui hieman koko ajan. Kun lisäys oli saatu loppuun, seosta refluksoitiin sekoittaen vielä 1,5 h. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella, ja lisättiin 200 ml jääkylmää 2N suolahappoa. Vesikerros erotettiin, 30 pestiin eetterillä (100 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella, sitten vedellä, kuivattiin (MgS04 ), ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin väritön öljy (28 g). Edellä valmistettu 1-trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-metanoli 35 (28 g) liuotettiin kuivaan asetonitriiliin (330 ml), li- 18 78677 sättiin 28,7 g vedetöntä litlumbromldla ja 44,5 g kloori-trimetyylisilaania, ja seosta refluksoltlln 60 h. Sitten reaktloseoksen annettiin jäähtyä, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin ve-5 dellä (100 ml), 10 % natriumblkarbonaattllluoksella (100 ml), vedellä (100 ml), kuivattiin (MgS04), ja liuotin poistettiin alipaineessa. Puhdistettaessa raakatuote pylväskromatograafisesti saatiin öljymäinen 1-trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-metaanibromidi (15,5 g).
10 Yllä mainittu bromidi (15 g) lisättiin heksametyy- lifosforihappotriamidiin liuotettuun natriumsyanidiin (4,83 g), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Epäpuhdas reaktioseos laimennettiin vedellä (250 ml), ja uutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Yhdistetyt or-15 gaaniset kerrokset pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin (MgS04), ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1-trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-metaanini triili värittömänä nesteenä (10,5 g).
1-trans- (4-t-butyylisykloheksyyli) -metaanini triiliä 20 (10 g), kaiiumhydroksidia (20 g), etanolia (200 ml) ja vettä (50 ml) refluksoltlln 65 h. Suurin osa liuottimesta poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin veteen (300 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Vesi-kerros tehtiin happamaksi suolahapolla ja uutettiin etyy-25 liasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (200 ml), kuivattiin (MgS04 ), ja ylimääräinen liuotin poistettiin alipaineessa, ja kiinteä jäännös trituroitiin kylmällä vedellä, jolloin saatiin 1-trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-etikkahappo (9,5 g, sp. 30 93-95°C).
B. 2-Zjtrans-(4-t-butyylisykloheksyyli )metyyli7-3-hydroksi-l,4-naftokinonin valmistus
Seosta, joka sisälsi 960 mg 2-kloori-l,4-naftokino-nia, 990 mg 1-trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-etikkahap-35 poa (valmistettu julkaisun J. Amer. Chem. Soc. 92 (1970) 19 78677 2800 mukaan) ja 250 mg hopeanitraattia asetonitriillssä (9 ml), refluksoitiin voimakkaasti sekoittaen, ja lisättiin veteen (12 ml) liuotettu ammoniumpersulfaatti (3,0 g) samanaikaisesti pisaroittain 1 h:n aikana. Seosta 5 refluksoitiin vielä 1 h, se jäähdytettiin jäähauteella, ja siten saatu keltainen kiinteä aine kerättiin ja pestiin vedellä. Kiinteä aine uutettiin kuumalla etyyliasetaatilla, josta saatiin jäähdytettäessä 2-/trans-(4-t-butyyli-sykloheksyyli)metyyli7-3-kloori-l.4-naftokinoni. sp. 154-10 156®C. NMR-spektroskopialla varmistettiin, että tuote oli 100 %:sesti trans-isomeeriä.
Yllä kuvatulla tavalla valmistettua kloorlkinonia (6 g) refluksoitiin dimetoksietaanissa (60 ml) ja vedessä (60 ml) lisäten samalla pisaroittain veteen (60 ml) liuo-15 tettu kaliumhydroksidi (6,0 g) 10 min:n aikana. Refluk-sointia jatkettiin vielä 15 min, seos jäähdytettiin nopeasti ympäristön lämpötilaan ja tehtiin happamaksi väke-vöidyllä suolahapolla. Siten saatu kirkkaan keltainen kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, 20 jolloin saatiin 2-/trans-(4-t-butyylisykloheksyyli)-met-yyli7-3-hydroksi-l,4-naftokinonia, sp. 180-182eC.
C. 2-( trans-4*-butyylisykloheksyyli)-3-hydroksi- 1,4-naftokinonin valmistus 2-(trans-4'-butyylisykloheksyylimetyyli)-3-hydrok-25 si-1,4-naftokinoni (4,36 g) liuotettiin dioksaaniin (32 ml) ja lisättiin 1,6 g natriumkarbonaattia vedessä (32 ml) sekoittaen. Seos lämmitettiin 70°C:seen, lisättiin 3,0 ml 30 % vetyperoksidia ja jatkettiin lämmitystä. 30 min:n kuluttua lisättiin toinen annos (0,5 ml) 30 % vetyperok-30 sidia ja jatkettiin lämmitystä, kunnes saatiin vaalean keltainen liuos. Sitten seos jäähdytettiin jäissä ja käsiteltiin väkevöidyllä suolahapolla (3,0 ml) ja sen jälkeen rikkidioksidilla kyllästetyllä vedellä (20 ml), ja pitäen lämpötila 0°C:ssa puhallettiin typpeä seoksen läpi voimak-35 kaasti sekoittaen 2 h. Lisättiin 28 ml natriumhydroksidin 20 78677 25 % vesiliuosta ja sen jälkeen veteen (68 ml) liuotettu kuparisulfaattipentahydraatti (13,2 g).
Seosta lämmitettiin välillä sekoittaen höyryhauteella 10 min, minkä jälkeen sitä sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa 10 min. Seos suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin dioksaanilla (2 x 10 ml), vedellä (2 x 10 min) ja dioksaanilla (10 ml), ja yhdistetyt suodokset tehtiin hap-pamiksi väkevöidyllä suolahapolla. Sakka kerättiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen petro-10 lieetteristä (30 ml), jolloin saatiin 2-(trans-41-t-butyy-lisykloheksyyli)-3-hydroksi-l,4-naftokinonia, sp. 134-136eC, jonka osoitettiin olevan puhdasta isomeeriä NMR-spektroskopian avulla.
Esimerkki 3 15 2- (cis-4' -t-butyylisykloheksyyli )-3-hydroksi-l, 4- naftokinoni
Esimerkin 2 mukaisesti, mutta korvaamalla trans-karboksyylihappo cis-karboksyylihapolla, valmistettiin 2-(cis-4'-t-butyylisykloheksametyyli)-3-hydroksi-l,4-nafto-20 kinoni (sp. 124-125eC) (välituote) ja 2-(cis-4'-t-butyyli-sykloheksyyli)-3-hydroksi-l,4-naftokinoni (sp. 113-115eC), joiden osoitettiin olevan puhtaita isomeerejä NMR-spektroskopian avulla. Välituotteena olevan 3-kloorijohdannaisen, 2-(cis-4'-t-butyylisykloheksyylimetyyli)-3-kloori-25 1,4-naftokinonin sp. oli 111-113°C.
Esimerkki 4 2-hydroksi-3-(41-t-pentyylisykloheksyyli)-1,4-naf-tokinonl
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 2-hydroksi-3-30 (4’-t-pentyylisykloheksyyli)-1,4-naf tokinoni, sp. 79-81eC.
Cis/trans-isomeerien suhteen havaittiin olevan 2:3 NMR-spektroskopian avulla. Välituote, 2-kloori-3-(4'-t-pentyylisykloheksyyli )-1,4-naftokinoni oli jäykkäliikkeinen öljy.
35 Esimerkki 5
Cis-2-(4'-t-butyylisykloheksyyli)-3-hydroksi-l, 4- 21 78677 naftokinonin epimerointi 2-(41-t-butyylisykloheksyyii)-3-hydroksi-l,4-naf-tokinonin cis- ja trans-isomeerlen seos (noin 1:1, katso esimerkki 1) (10 g) liuotettiin väkevöityyn rikkihappoon 5 (100 ml), ja liuosta pidettiin vaihtelevissa lämpötiloissa vaihtelevia aikoja alla olevan taulukon mukaisesti. Reaktion lopussa seos jäähdytettiin ja kaadettiin pisaroittain jää/vesi-seokseen, jolloin saatiin epäpuhdas tuote, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen edellä kuvatulla 10 tavalla ja/tai pyiväskromatografiällä. Tuotteen isomeeri-suhde määritettiin NMR:lla ja GLC:lla; tulokset ovat seu-raavat: Lämpötila °C_Aika_Isomeerisuhde trans/cis 50 4 vrk 93:7 15 56 24 h 96,5:3,5 56 24 h 97,7:2,3 (uudelleen kiteytetty) 70 4 h 92,0:8,0 70 6 h 97,8:2,2 70 6 h 99,2:0,8 (uudelleen kiteytetty) 20 70 21 h 99,4:0,6 70 21 h 99,9:0, (uudelleen kiteytetty)
Esimerkkejä farmaseuttisista preparaateista "Päälle kaadettava" valmiste "Päälle kaadettava" valmiste karjaa varten voidaan 25 valmistaa seuraavasti:
Kaavan (1) mukaista yhdistettä 4 paino-osaa
Dimetyylisulfoksidia 10 "
Risiiniöljyä, täytetään 100 paino-osaan Vesisuspensio 30 Vesisuspensio voidaan valmistaa seuraavasti:
Kaavan (I) mukaista yhdistettä 1,00 paino-osaa
Neosyl 16,00 "
Bentoiittia 3,20 "
Glyseriiniä 15,00 35 Natriumbentsoaattia 1,00 "
Bevaloid 35/2 1,00 " 22 78677
Tymolia 0,04 "
Vettä 62,76 100.00 paino-osaa
Nuolukivi 5 Nuolukivi voidaan valmistaa sekoittamalla hienojakoinen kaavan (I) mukainen yhdiste (0,5 paino-osaa) natriumklori-diin (99,5 paino-osaa) ja puristamalla seos möhkäleiksi. Tahna
Voidaan valmistaa seuraava tahna: 10 Kaavan (I) mukaista yhdistettä 3,0 paino-osaa
Traganttikumia 4,0 "
Bevaloid 35/3 1,0 "
Nipagin "M" 0,1
Glyseriiniä 19,0 15 Vettä 72,9 100.0 paino-osaa
Injektioliuos
Ihon alle ruiskutettava liuos voidaan valmistaa sekoittamalla: 20 Kaavan (I) mukaista yhdistettä 4,5 paino-osaa
Methocel 2,0 "
Nipagin "M" 0,1
Vettä 93,4 100 paino-osaa 25 Injektioliuos
Lihakseen ruiskutettava liuos voidaan valmistaa sekoittamalla:
Kaavan (I) mukaista yhdistettä 9,5 paino-osaa
Dimetyylisulfoksidia 19,0 " 30 Sorbitaanimono-oleaattia 4,5 "
Maissiöljyä 67,0 100,0 paino-osaa
Injektioliuos
Valmistettiin seuraava injektioliuos: 35 Kaavan (I) mukaista yhdistettä 5 paino-osaa N-metyylipyrrolidonia 48,3 " 23 78677
Tween 80 2 "
Span 80 4,7
Miclyol 812 40 100,0 palno-osaa 5 Tablettivalmlste
Kaavan (1) mukaista yhdistettä 100 mg
Laktoosia 100 mg
Maissitärkkelystä 30 mg
Magnesiumstearaattia 2 mg 10 232 mg
Suun kautta annettava suspensio Kaavan (I) mukaista yhdistettä 50 mg
Avicel RC 591 75 mg
Sakkaroosisiirappia 3,5 ml 15 Metyylihydroksibentsoaattia 5 mg Väriainetta 0,01 g/100 ml
Kirsikka-aromia 0,1 g/100 ml
Tween 80 0,2 tilavuus-%
Vettä, täytetään 5 ml:ksi 20 Injektiosuspensio
Kaavan (I) mukaista yhdistettä 100 mg
Polyvinyylipyrrolidiiniä (RVP) 170 mg
Tween 80 0,2 tilavuus-%
Metyylihydroksibentsoaattia 0,1 mg/100 ml 25 Injektioon soveltuvaa vettä, täytetään 3 ml:ksi Kapseli
Kaavan (I) mukaista yhdistettä 100 mg Tärkkelys 1500 150 mg
Magnesiumstearaatti 2,5 mg 30 pakataan pehmeään gelatiinikapseliin.

Claims (9)

  1. 24 78677
  2. 1. Menetelmä kaavan (1) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten naftokinonijohdannaisten ja niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 0 “3 10 ch3 (i) fT noh o jossa R on suoraketj uinen Cx _4-alkyyll, tunnettu siitä, että 15 a) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on (II) ° _ CH3 o jossa R on suoraketjuinen C1.4-alkyyli ja X on halogeeni; tai 25 b) suoritetaan kaavan (IB) mukaiselle yhdisteelle Hooker-hapetus
  3. 0 CH.,
  4. 30 Out 2Λ-^Χ il 0H o minkä jälkeen haluttaessa valmistetaan vaiheesta a) tai 35 b) saadun kaavan (I) mukaisen yhdisteen trans-isomeeri epimeroimalla vastaava cis-isomeeri väkevöidyllä rikkiha- 25 78677 polla.
  5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on metyyli.
  6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R on etyyli.
  7. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste 10 valmistetaan trans-isomeerinä.
  8. 5. Kaavan (IB) mukaiset 2-substituoidut 3-hydroksi- 1,4-naftokinonit, O CH3
  9. 15 R CH3 (IB) 0 20 jossa kaavassa R merkitsee suoraketjuista Cx_4-alkyyliä. 78677 26
FI823531A 1981-10-16 1982-10-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinoner, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. FI78677C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI862616A FI78678C (fi) 1981-10-16 1986-06-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinonderivat, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8131206 1981-10-16
GB8131206 1981-10-16
GB8220680 1982-07-16
GB8220680 1982-07-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823531A0 FI823531A0 (fi) 1982-10-15
FI823531L FI823531L (fi) 1983-04-17
FI78677B FI78677B (fi) 1989-05-31
FI78677C true FI78677C (fi) 1989-09-11

Family

ID=26280983

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823531A FI78677C (fi) 1981-10-16 1982-10-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinoner, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
FI862616A FI78678C (fi) 1981-10-16 1986-06-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinonderivat, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862616A FI78678C (fi) 1981-10-16 1986-06-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinonderivat, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4485116A (fi)
EP (1) EP0077550B1 (fi)
KR (2) KR890000374B1 (fi)
CA (1) CA1205082A (fi)
DE (1) DE3264682D1 (fi)
DK (1) DK168567B1 (fi)
DZ (1) DZ466A1 (fi)
FI (2) FI78677C (fi)
GB (1) GB2111047B (fi)
HU (1) HU196354B (fi)
IL (1) IL66999A0 (fi)
OA (1) OA07231A (fi)
PH (1) PH20784A (fi)
ZW (1) ZW21982A1 (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310140D0 (en) 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
US5053432A (en) * 1983-04-14 1991-10-01 Burroughs Wellcome Co. Naphthoquinone derivatives
GB8500292D0 (en) * 1985-01-07 1985-02-13 Wellcome Found Treatment of babesiosis
US5206268A (en) * 1988-08-16 1993-04-27 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
US5225184A (en) * 1988-08-16 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
GB9207517D0 (en) * 1992-04-06 1992-05-20 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9216859D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Wellcome Found Medicaments
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
CN1102568C (zh) * 1995-01-10 2003-03-05 英国技术集团国际有限公司 农药化合物
KR970042464A (ko) * 1995-12-26 1997-07-24 김준웅 나프타퀴논의 제조방법
US5831118A (en) * 1996-06-18 1998-11-03 Katayama Seiyakusyo Co., Ltd. Epimerization of 2- or 4- substituted cyclohexanecarboxylic acids
CN103483176A (zh) * 2013-08-23 2014-01-01 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种布帕伐醌的制备方法
CN103450141B (zh) * 2013-08-23 2015-08-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用
CN114276231A (zh) * 2021-12-30 2022-04-05 江苏云朴医药新材料科技有限公司 一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2553647A (en) * 1946-03-20 1951-05-22 Research Corp Naphthoquinone antimalarials
US3347742A (en) * 1965-05-28 1967-10-17 Merck & Co Inc 2-(4-cyclohexylcyclohexyl)-3-hydroxy-1, 4-naphthoquinone in controlling coccidiosis in poultry
US3393211A (en) * 1965-09-14 1968-07-16 Merck & Co Inc Naphthoquinone compounds
US3578686A (en) * 1968-04-26 1971-05-11 Sterling Drug Inc 2-hydroxy - 3 -((3,3,5-trimethylcyclohexyl)-alkyl) - 1,4-naphthoquinones and their preparation
US3682991A (en) * 1970-10-19 1972-08-08 Sterling Drug Inc 3,3,5-trimethylcyclohexyl-alkyl-carboxylic acids
GB1553424A (en) * 1976-02-10 1979-09-26 Wellcome Found Method of treating protozal diseases
US4110473A (en) * 1977-07-14 1978-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Miticidal ethers
EG14152A (en) * 1977-11-22 1983-12-31 Wellcome Found Antitheilerial naphtoquinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU196354B (en) 1988-11-28
IL66999A0 (en) 1983-02-23
KR900001287B1 (ko) 1990-03-05
CA1205082A (en) 1986-05-27
DK459782A (da) 1983-04-17
FI78678C (fi) 1989-09-11
GB2111047B (en) 1985-10-23
DE3264682D1 (en) 1985-08-14
FI862616A0 (fi) 1986-06-18
EP0077550A3 (en) 1983-09-28
FI78677B (fi) 1989-05-31
FI823531L (fi) 1983-04-17
DZ466A1 (fr) 2004-09-13
DK168567B1 (da) 1994-04-25
FI78678B (fi) 1989-05-31
KR840001944A (ko) 1984-06-07
GB2111047A (en) 1983-06-29
FI823531A0 (fi) 1982-10-15
EP0077550A2 (en) 1983-04-27
EP0077550B1 (en) 1985-07-10
ZW21982A1 (en) 1984-12-26
US4485116A (en) 1984-11-27
KR890000374B1 (ko) 1989-03-15
OA07231A (en) 1984-04-30
KR900002683A (ko) 1990-02-28
PH20784A (en) 1987-04-14
FI862616A (fi) 1986-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78677C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara naftokinoner, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
US4485117A (en) Antiprotozoal compounds
US3316147A (en) Coccidial compositions containing lower alkyl esters of 6, 7-di(lower) alkoxy-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid
EP0123238B1 (en) Naphthoquinone derivatives
US5053432A (en) Naphthoquinone derivatives
US4534979A (en) Polyene compounds useful in the treatment of psoriasis and allergic responses
KR880002309B1 (ko) 나프탈렌 유도체의 제조방법
US4430339A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments
FR2569183A1 (fr) Derives d&#39;indane et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0028305B1 (en) Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
US5175319A (en) Naphthoquinone derivatives
FR2563528A1 (fr) Antioxydant contenant un compose organogermanique
US4505930A (en) Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses
US4786652A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
FR2492821A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0313697B1 (en) Leukotriene antagonists
BE897099A (fr) Composes de polyprenyle
WO2003014296A2 (en) A group of novel anti-cancer compounds with specific structure
JP4009062B2 (ja) 異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療または予防するために有用な、置換ジフェニルインダノン、インダン、およびインドール化合物およびそれらの類縁体
US4038413A (en) Treating iron deficiency anaemia
US4977184A (en) Bicyclic peroxides compositions for and treatment of malaria therewith
US4694023A (en) Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses
US5134240A (en) Bicyclic peroxides
EP0120741B1 (fr) Nouveaux médicaments dérivés de la chloro-4 dithiole-1,2 one-3 et les compositions médicinales qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED