DK168567B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquinoner - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquinoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK168567B1 DK168567B1 DK459782A DK459782A DK168567B1 DK 168567 B1 DK168567 B1 DK 168567B1 DK 459782 A DK459782 A DK 459782A DK 459782 A DK459782 A DK 459782A DK 168567 B1 DK168567 B1 DK 168567B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- trans
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
- C07C50/12—Naphthoquinones, i.e. C10H6O2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/22—Unsaturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
- C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 168567 B1
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde fil fremstilling af hidtil ukendte 2-substituerede-3-hydroxy- 1,4-naphthoquinoner med den almene formel (I): CH, 5 0 /~*~\ oX'^' -
O
10 hvor R er (C^-C^Q)alkyl,eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og præparater indeholdende sådanne er egnede til behandling og forebyggelse af theileriosis hos kvæg og får.
^5 Theileriosis er en sygdom forårsaget af protozoa af slægten Theileria. Hos kvæg er T.Pa r va(parva), T.Parva (lav/.rencei)., T.Parva (Bovis), T.Sergenti, T.annulata og T.mutans ansvarlige for betydelige tab, hovedsageligt i Central- og Østafrika og i Mellemøsten. Blandt får er 20 T.hirci og T,ovis de ansvarlige, og sygdommen er fremherskende i Mellemøsten. Inficerede blodmider overfører disse protozoa til værts-pattedyret. Lymphocytcellerne inficeres og giver sig derefter til at deles hurtigt i modsætning til deres normale funktion. Døden skyldes frigø-25 ring af toxiske produkter fra sprængte lymphocyter foruden andre skadelige indvirkninger, der tillægges selve parasitterne. Efter frigøring fra lymphocyterne inficerer Thelleria^parasltten erythrocyterne og derefter blodmiderne, der lever på de inficerede dyr.
30 Britisk patentskrift nr. 1 553 424 beskriver 2-hydroxy-3-cyclohexylalkyl- og 2-hydroxy-3-cyclohexyl- 1,4-naphthoguinon-derivater som effektive til forebyggelse og behandling af theileriosis. Det har senere vist sig, at sidstnævnte forbindelse, 2-hydroxy-3-cyclo-35 hexyl-1,4-naphthoguinon, terapeutisk er den mest effektive forbindelse og navnlig er den mest effektiv over for infektioner med T.parva.
DK 168567 B1 2 EP offentliggørelsesskrift nr. 2 228 beskriver blandt andet 3-hydroxy-1,4-naphthoquinoner, hvor sub-stituenten i 2-stillingen er en (C^-C^)cycloalkylring, der eventuelt som substituent bærer en (-C^)alkyl-5 gruppe, navnlig en methylgruppe. Der omtales imidlertid ingen specifikke forbindelser bærende en substituent, og der er heller ikke nogen angivelse af, hvilke stillinger i cycloalkylringen, der skal substitueres.. Disse forbindelser siges også at have anti-theileriel aktivitet 1 q Forbindelser med ovenstående formel (I) er beskrevet i beskrivelsen til DK patentansøgning nr.
4596/82 som mellemprodukter ved fremstillingen af visse 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquinoner. Det har nu vist sig, at forbindelserne med ovenstående formel 15 (I) viser høj og fordelagtig aktivitet over for forskellige theileria-arter ved prøver under in vivo- og in vitro-betingelser, og at de er betydeligt mere effektive over for infektioner med T.parva og T.annulata end forbindelserne ifølge GB patentskrift nr. 1 553 424 2o (jvf. hvad der fremgår af forsøg A og B). Dette har muliggjort fremstilling af hidtil ukendte terapeutiske præparater og behandling af dyr mod sygdomme forårsaget af disse organismer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 25 ved, at a) en forbindelse med formlen (III): O ch3 - οφο^ o hvor R er som defineret for formel (I), og X er halogen, 35 hydrolyseres, eller 3 DK 168567 B1 b) en forbindelse med formlen (IV): CH3 ch2-Q4- r 5 ΚΧ/ CH3 (IV> 0 hvor R er som defineret for formel (I), omdannes ved ha~. logenering efterfulgt af alkalisk hydrolyse, eller 10 c) en forbindelse med formlen (V): 0 „ cOwfi. - 15 o 2 '—' CH3 hvor R er som defineret for formel (I), hydrolyseres,eUer d) en forbindelse med formlen (VIb):
OH
20 ^ 1 .OH
fW _ CH3 (VIb) OH CH3 hvor R er som defineret for formel (I), oxideres, eller 25 e) en forbindelse med formlen (VII): σλ o hvor R^ er halogen, hydroxy, acetoxy eller alkoxy, omsættes med en cyclohexylmethyl-donor indeholdende delen 35 5 4 DK 168567 B1 CR3
—- R
ch3 . hvor R er som defineret for formel (I), idet denne donor er udvalgt blandt en tilsvarende substitueret cyclo- hexyleddikesyre og et tilsvarende substitueret cyclohexyl- methylalkanoylperoxid, og gruppen R , om nødvendigt 10 omdannes til en hydroxygruppe; og at en således fremstillet forbindelse med formel (I) om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Tautomeri kan bringe 3-hydroxygruppen til at afgi-15 ve sit syrehydrogen til den nabostillede oxogruppe, men det menes, at formlen (I) repræsenterer den mere stabile tilstand. Da hydroxygruppen i formlen kan danne salte med egnede baser, omfatter de farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne saltene med en alkalimetalkation, 20 såsom natrium eller kalium, og saltene med organiske baser, såsom ethanolamin, diethanolamin og N-methylglucamin.
Forbindelserne med formlen (I) kan foreligge som cis- eller transisomere, dvs. at cyclohexylringen kan være cis- eller trans-substitueret med naphthoquinon-25 methylen-resten og 4-t-alkylgruppen. Opfindelsen omfatter både cis- og trans^-isomere og blandinger deraf i ethvert forhold.
5 DK 168567 B1
Det skal bemærkes, at i den usubstituerede 1,4-naphthoquinonring er 2- og 3-stillingerne identiske, og ved betegnelse af forbindelserne vil således konvention bestemme, om cyclohexyl-substituenten eller hydroxy-5 gruppen er i 2-stillingen. I den foreliggende beskrivelse er substituenten defineret som værende i 2-stilling, når forbindelserne omtales ikke-specifikt.
I forbindelserne med formlen (I) er R hensigtsmæssigt en ligekædet (C^-C^)alkylgruppe. Den foretrukne 10 gruppe er methyl eller ethyl.
Som ovenfor nævnt kan forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved at omdanne de tilsvarende 3-halogen-, f.eks. 3-chlor- eller 3-brom-analoge med ovenstående formel (III) ,hvor X er halogen, og R er som ovenfor defineret, 15 til de 3-hydroxy-substituerede forbindelser ved alkalisk hydrolyse, f.eks. med et alkalimetalhydroxid i et egnet medium. For eksempel har kaliumhydroxid i vandigt methånolisk medium vist sig velegnet. Det som udgangsmateriale anvendte 3-halogen-derivat kan vindes ved oxidation og ef-20 terfølgende halogenering ud fra den tilsvarende substituerede 4a,5,7,7a-tetrahydro-2-cyclohexylmethyl-l,4-naphthoquinon ved fremgangsmåden foreslået af Fieser, L. (J.Am.Chem.Soc., 1948, 3165), ud fra en substitueret eller usubstitueret 2-cyclohexylmethylphenol.
25 Endvidere kan forbindelserne med formlen (I) frem stilles ved at indføre en hydroxygruppe i 3-stillingen af forbindelser med ovenstående formel (IV), hvor R er som ovenfor defineret.
Således kan for eksempel forbindelserne med formlen 30 (IV) halogeneres (f.eks. chloreres eller bromeres) til tilvejebringelse af forbindelser med formlen (III) ovenfor, der derefter kan omdannes til forbindelser med formlen (I), som ovenfor beskrevet.
Forbindelser med formlen (IV) kan også epoxideres 35 til dannelse af en forbindelse med ovenstående formel (V), 6 DK 168567 B1 der derefter kan hydrolyseres til en forbindelse med formlen (I), for eksempel med fortyndet vandig base eller fortyndet vandig syre.
Forbindelsen med formlen (IV) kan også underkastes 5 en Thiele-acetylering ved omsætning med et egnet acetyle-ringsmiddel (f.eks. eddikesyreanhydrid) i nærværelse af et oxiderende middel (f.eks. perchlorsyre) til dannelse af forbindelser med formlen (Via). Forbindelser med formlen (Via) kan omdannes til forbindelser med formlen (VIb) 10 ved hydrolyse, hvilke forbindelser kan omdannes til forbindelser med formlen (1) ved oxidation, f.eks. ved en fremgangsmåde analog med den, der er beskrevet i Organic Reactions, bind 19, side 222. Egnede oxidationsmidler omfatter for eksempel ferrichlorid og mineralsyre eller 15 chromsyre, OR1 2 3 4 i .OR1 CHj (VI) 20 -O 'R 1
Nf pr, (a) R=COOL· utl3 1 3 2
Oir -5 (b) R = H
3
Ved ovennævnte processer vil stereokemien af slutproduktet afspejle stereokemien af udgangsmaterialerne.
4 25 Hvis således stereokemisk rene forbindelser anvendes som reaktanter, vil der fremkomme den rene cis- eller rene trans-isomere.
5
Ifølge endnu et alternativ kan forbindelser med formlen (I) fremstilles ved at omsætte en forbindelse 30 med ovenstående formel (VII), hvor R1 er halogen, f.eks. chlor eller brom, eller en hydroxy-, acetoxy- eller alkoxygruppe, med en cyclohexylmethyl-donorforbindelse indeholdende R-delen som ovenfor defineret i en form, der er i stand til at tilvejebringe den substituerede cyclohexylmethyl-35 7 DK 168567 B1 forbindelse som et frit radikal, om nødvendigt, hydro- lysere en fra hydroxy forskellig R -gruppe til en 3-hy-droxygruppe i det resulterende 2-cyclohexylmethyl-sub-stituerede kondensat.
5 En foretrukket donor er den tilsvarende substitue rede cyclohexyleddikesyre, der kan undergå oxidativ de-carboxylering. For eksempel er persulfat med en katalysator, såsom sølvioner, egnet til formålet (jf. Jacobsen,N. et al., Annalen, 1972, 763, 135, og Acta Chem.Scand., 10 1973, 2J_, 3211) . Når persulfat anvendes under nævnte betingelser, gennemføres reaktionen fortrinsvis med en 1,4-naphthoquinon, der for er substitueret med en anden gruppe end hydroxy. Ammoniumpersulfat kan hensigtsmæssigt anvendes som oxidationsmiddel, og katalysatoren er sølv-15 nitrat. Hydrolyse efter hoved-koblingsreaktionen kan, om nødvendigt, tilvejebringe hydroxygruppen. Alkaliske betingelser foretrækkes sædvanligvis til hydrolysen.
Et eksempel på, at donoren selv bærer en peroxid-gruppe, er den fremgangsmåde, der gør brug af et egnet 20 substitueret cyclohexylmethylalkanoylperoxid, som foreslået i US-patentskrift 2.553.647.
Tilvejebringelsen af cycloalkyl-friradikalet ved en spontan frigøring fra donoren kan for eksempel opnås ved at anvende en tricyclohexylmethyl-boran. Et sådant 25 reagens kan fremstilles ved at omsætte cycloalkenen med boran-dimethylsulfid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. 2-Sub-stitueret-l,4-naphthoquinonerne, der kræves til nogle af de ovennævnte reaktionsskemaer, kan vindes ved fra litte-30 raturen kendte syntesemetoder, f.eks. Fieser,L., J.Am. Chem.Soc., 1948, 3165, eller fremstilles ved analog teknik.
Som cyclohexyl-donor kan også anvendes den tilsvarende substituerede cyclohexenylcarboxylsyre. I så fald 35 vil det være klart for fagmanden, at det efter kondensa- 8 DK 168567 B1 tion vil være nødvendigt med et yderligere trin til reduktion af alkenen med henblik på at tilvejebringe forbindelsen med formlen (I).
Ovennævnte fremgangsmåde vil føre til en blanding 5 af cis- og trans-isomere.
Når der ønskes en enkelt isomer, cis eller trans, af en forbindelse med formlen (I), kan denne vindes ved hjælp af isomerisk rene udgangsmaterialer i de ovennævnte reaktioner, hvor isomerisation ikke finder sted. Navn-10 lig kan der være tale om anvendelse af stereospecifikt ren carboxylsyre i den endelige proces beskrevet ovenfor. Hvis der vindes en blanding af isomere, kan blandingen opdeles ved hjælp af fysiske midler. Sådanne metoder er velkendte på området og omfatter for eksempel fraktione-15 ret krystallisation eller chromatografisk opdeling.
Forbindelserne med formlen (I) har vist sig yderst aktive over for protozoa af slægten Theileria og kan således anvendes ved behandling og/eller forebyggelse af theileriosis hos kvæg og får. Forbindelserne har navnlig 20 vist sig at være aktive over for infektion med T.annulata.
Den mængde af forbindelsen med formlen (I), der kræves ved behandling eller forebyggelse af theilerielle infektioner, vil variere ikke blot med den aktive forbindelse, men også med anvendelsesvejen og arten af infekti-25 onen.
Den "effektive mængde, dosis eller enhedsdosis" skal i den foreliggende sammenhæng betyde en forud fastlagt mængde af forbindelsen, der er tilstrækkeligt ef- 9 DK 168567 B1 fektiv over for Theileria-orqanismer, for eksempel hos kvæg eller får ved anvendelse in vivo. For at bidrage til eller opnå forebyggelse eller helbredelse kan nogle præparater indeholde flere gange den dosis, der kræves 5 af et enkelt dyr.
En typisk indledningsvis dosis til kvæg med en vægt på 400 kg kan være fra 0,2 til 10 g, hensigtsmæssigt 0,5 til 2,5 g, og til kalve eller får fra 50 mg til 1,0 g, eller fortrinsvis ca. 0,1 til 0,5 g af den aktive forbin-10 delse, men yderligere doser kan gives.
Selvom det er muligt ved anvendelse som anti-theilerielle midler at anvende forbindelserne med formlen (I) som det rå kemikalium, foretrækkes det at benytte den aktive bestanddel som et terapeutisk præparat.
15 De terapeutiske præparater indeholdende forbindel sen med formlen (I) kan foreligge som formede tabletter eller en komposition med farmaceutisk acceptable bærere, omfattende forseglede beholdere, eller sådanne bestanddele som excipienter. Præparatet kan med fordel forelig-20 ge i en enhedsdosisform eller som en steril, forseglet komposition. Præparater omfattende en forbindelse med formlen (I) kan foreligge med en egnet bærer i kompositioner til parenteral (subcutan eller fortrinsvis intramu-skulær), intravenøs eller oral anvendelse. En steril in-25 jicerbar komposition fremstilles med fordel i en organisk bærer, der også kan indeholde bakteristatiske midler, antioxidanter, opløste puffers toffer med henblik på at gøre præparatet isotonisk med blodet, fortykningsmidler, suspenderingsmidler eller andre farmaceutisk acceptable 30 additiver.
De injicerbare præparater kan foreligge i enhedsdosisbeholdere, såsom ampuller, eller bortkasteligt injektionsudstyr, eller i multidosisformer, såsom flasker, fra hvilke en passende dosis kan udtages.
35 Præparater til oral anvendelse kan som bærere omfatte faste stoffer til dannelse af tabletter, pastaer, granuler eller pulvere, eller kan omfatte væsker til suspensioner eller opløsninger, der kan indeholde for- 10 DK 168567 B1 tyndingsmidler, bindemidler, dispergeringsmidler, overfladeaktive midler, smøremidler, belægningsmaterialer, farvningsmidler, opløsningsmidler, fortykningsmidler, suspenderingsmidler eller andre farmaceutisk acceptable 5 additiver, og disse præparater kan foreligge i enhedsdosisform eller multidosisform eller som additiver til foder. Forbindelserne med formlen (I) kan også oparbejdes til saltslikke, således at dyrene kan få forebyggende behandling, når de er på marken. Forbindelser med 10 formlen (I) kan også oparbejdes til påhældningspræparat indeholdende for eksempel op til 10 vægt% aktiv forbindelse i en egnet bærer, såsom dimethylsulfoxid.
Til terapeutisk behandling kan forbindelsen med formlen (I) eller et salt deraf anvendes som en relativt 15 stor dosis på den dag, hvor dyrets temperatur stiger, og der forekommer schizoter, eller senere i sygdomssyndromet end dette, efterfulgt af lignende daglige doser i de næste få dage, for eksempel 5 dage. Den totale dosis i løbet af behandlingsperioden er fortrinsvis fra 0,5 til 20 50 mg/kg af aktiv bestanddel, navnlig 0,5 til 10 mg/kg af aktiv bestanddel, og helst 1 til 5 mg/kg.
Behandlingen kan alternativt omfatte en enkelt dosis eller 2 doser indgivet på hinanden følgende dage eller kan omfatte op til ialt 10 doser.
25 Ved forebyggende behandling, for eksempel når et dyr mistænkes for at have været udsat for infektion, kan forbindelsen med formlen (I) anvendes for eksempel som en dosis på 1 til 5 mg/kg på den første dag efterfulgt af tilsvarende ugentlige doser op til et maksimum på 5 30 doser. Alt efter graden af eksponeringsrisikoen kan der anvendes ugentlige doser på 0,2 til 5 mg/kg. Varigheden af sådan forebyggende foranstaltning kan være fra 4 til 20 eller endog 120 dage. Alternativt kan forebindelsen inkorporeres i et kronisk implantationsmiddel med lang-35 som frigøring, der er oparbejdet til en pellet med en relativt uopløselig bærer, således at den kan indføres under huden med en pistol. Efterhånden som denne pellet opløses, frigøres den aktive bestanddel langsomt over en 11 DK 168567 B1 periode på for eksempel 4 måneder, således at der opretholdes et lavt beskyttelsesniveau, der er ækvivalent med ovennævnte kur.
5 Eksempel A
Fremstilling af 4-t-alkyl-cyclohexan-carboxylsyrer.
De i de følgende eksempler anvendte carboxylsyrer blev fremstillet som nedenfor anført: i) 4-t-Butylcyclohexan-l-carboxylsyre, 4-t-butylcyclo- 10 hexyleddikesyre og de rene cis- og trans-isomere deraf vandtes enten kommercielt eller som beskrevet i litteraturen (J.Amer.Chem.Soc. 1970, 92^, 2800 og referencer deri).
ii) 4-t-Pentylcyclohexyl-l-carboxylsyre (cis/trans-blan-15 ding) og rene 4-t-pentylcyclohexyl-l-carboxylsyrer vandtes på følgende måde: a) Fremstilling af cis/trans-4-t-pentylcyclohexyl-l-carboxylsyre .
4-t-Pentylcyclohexan (49,2 g) blev opløst i ether 20 (200 ml), og der blev tilsat natriumcyanid (24,46 g) og vand (30 ml). Blandingen blev afkølet til 0°C og omrørt kraftigt, samtidigt med at koncentreret saltsyre blev tilsat dråbevis i 1 time. Omrøring blev fortsat i yderligere 3 timer, og blandingen blev derefter henstillet 25 natten over. Reaktionsblandingen blev vasket med mættet natriummetabisulfit (2 x 200 ml), og etherlaget blev tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmiddel i vakuum gav cyanohydrinen som en bleggul olie, 54,0 g.
Cyanohydrinen (54,0 g) blev opløst i vandfri pyri-30 din (70 ml) og vandfri benzen (70 ml), omrørt og afkølet til 0°C. Phosphorylchlorid (90 ml) i pyridin (83 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 45 minutter, idet temperaturen holdtes ved 0°C. Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til tilbagesvaling i yderligere 30 minutter.
35 Blandingen fik lov at afkøle, blev hældt på is, omrørt i 30 minutter og derefter ekstraheret med ether, vasket med vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet til tørhed i vakuum, hvorved vandtes 4-t-pentylcyclohex-l-en-nitri3* 12 DK 168567 B1 48,4 g, som en olie. 1-4-t-Pentylcyclohex-l-en-l-nitril (48,0 g) blev sat til en blanding af kaliumhydroxid (23,3 g) i vand (34 ml) og ethanol (150 ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 72 timer, afkølet i 5 is, fortyndet med vand (175 ml) og derefter syrnet med koncentreret saltsyre. Der udfældede et farveløst fast stof, der blev frafiltreret, vasket med vand og tørret (natriumsulfat). Det faste stof blev fordelt mellem ethylacetat og natrumhydroxidopløsning (2N), det basiske 10 lag blev fraskilt og syrnet med koncentreret saltsyre, og det resulterende farveløse faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 4-t-pen-tylcyclohex-l-en-l-carboxylsyre, 33,65 g, smp.123-125°C.
4-t-Pentylcyclohex-l-en-l-carboxylsyre (33,5 g) 15 blev opløst i ethanol (275 ml), og der blev tilsat 10% palladium-på-trækul (1,0 g). Blandingen blev hydrogeneret ved 10 atm., indtil den teoretiske mængde hydrogen var optaget. Katalysatoren blev frafiltreret, og det farveløse filtrat blev inddampet til tørhed i vakuum, 20 hvorved vandtes 4-t-pentyl-cyclohexyl-l-carboxylsyre som en olie, 27,0 g (cis/trans-blanding).
b) Fremstilling af ren trans-4-t-pentylcyclohexyl-l-car-boxylsyre.
cis/trans-Blandingen af syrer [12 g, fremstillet 25 ved fremgangsmåde a) ovenfor] blev opvarmet i et dampbad i nærværelse af koncentreret svovlsyre (60 ml) i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, hældt på is, og der dannedes et sort fast stof. Det faste stof blev frafiltreret og tørret og derefter tritureret med letpetro-30 leum (40°-60°), indtil det meste af det faste stof var opløst. Petroleumekstrakten blev behandlet med trækul og derefter inddampet til tørhed i vakuum, hvorved vandtes trans-l-4-t-pentylcyclohexyl-l-carboxylsyre, 5,7 g, smp. 92-100°C. NMR-Spektroskopi viste, at produktet var 95-35 97% ren trans-isomer.
DK 168567 B1 13
Eksempel 1
Fremstilling af 2-[trans-4(t-butylcyclohexyl)methyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinon.
A. Fremstilling af 1-trans-(4-t-butylcyclohexyl)-eddike-5 syre.
4-t-Butylcyclohexan-l-carboxylsyre (50 g, blanding af cis- og trans-isomere), kaliumhydroxid (150 g) og ethylenglycol (500 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev derefter hældt 10 på knust is (2000 g), syrnet med koncentreret saltsyre, og det resulterende hvide bundfald blev frafiltreret.
Det våde faste stof blev opløst i ethylacetat, vandlaget blev fjernet, og det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet ved reduceret 15 tryk gav et hvidt fast stof, der ved omkrystallisation af toluen gav 1-trans-(4-t-butyl-cyclohexyl)-carboxylsyre (30,9 g, smp. 172-174°C).
1-trans-(4-t —Butyl-cyclohexyl)-carboxylsyren (35 g) blev opløst i vandfri ether (250 ml) og langsomt sat 20 til en opløsning af lithiumaluminiumhydrid (7,3 g) i vandfri ether (200 ml) med en sådan hastighed, at der blev opretholdt svag tilbagesvaling. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i yderligere l| time. Reaktionsblandingen blev derefter 25 afkølet i et isbad, og der blev tilsat iskold saltsyre (200 ml, 2N). Det vandige lag blev fraskilt, vasket med ether (100 ml), de samlede organiske ekstrakter blev vasket med fortyndet natriumhydroxid og derefter med vand og tørret (magnesiumsulfat), og opløsningsmidlet blev 30 fjernet i vakuum, hvorved vandtes en farveløs olie (28 g), 1-trans-(4-t-Butyl-cyclohexyl)-methanolen vundet ovenfor (28 g) blev opløst i tør acetonitril (330 ml), der blev tilsat vandfri lithiumbromid (28,7 g) og chlortrimethyl-silan (44,5 g), og blandingen blev opvarmet under tilba-35 gesvaling i 60 timer. Reaktionsblandingen blev derefter henstillet til afkøling, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i ether, vasket med vand (100 ml), 10% natriumbicarbonat (100 ml) 14 DK 168567 B1 og vand (100 ml), tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk. Søjlechromatografi af råproduktet gav 1-trans-(4-t-butylcyclohexyl)-methanbro-mid som en olie (15,5 g).
5 Ovennævnte bromid (15 g) blev sat til natriumcyan id (4,83 g) i hexamethylphosphorsyretriamid og omrørt ved stuetemperatur natten over. Den rå reaktionsblanding blev fortyndet med vand (250 ml) og ekstraheret med ether (2 x 200 ml). De samlede orgaiske lag blev vasket med 10 vand (3 x 100 ml), tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes 1-trans-(4-t-bu-tylcyclohexyl)-methan-nitril som en farveløs væske (10,5 g) - 1-trans-(4-t-Butylcyclohexyl)-methan-nitril (10 g), 15 kaliumhydroxid (20 g), ethanol (200 ml) og vand (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 65 timer. Det meste af opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampnings-resten blev opløst i vand (300 ml) og ekstraheret med ethylacetat (100 ml). Det vandige lag blev syrnet med 20 saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske lag blev vasket med vand (200 ml), tørret (MgS04), og overskud af opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum, og den faste inddampningsrest blev tritureret med koldt vand, hvorved vandtes 1-trans-(4-t-butylcyclo-25 hexyl)-eddikesyre (9,5 g, smp. 93-95°C).
B. Fremstilling af 2-[trans-(4-t-butylcyclohexyl)methyl]- 3-hydroxy-l,4-naphthoquinon.
En blanding af 2-chlor-l,4-naphthoquinon (960 mg), 1-trans-(4-t-butylcyclohexyl)-eddikesyre (990 mg frem-30 stillet ved fremgangsmåden beskrevet i J.Amer.Chem.Soc. 1970, 92, 2800 eller som beskrevet ovenfor) og sølvnitrat (250 mg) i acetonitril (9 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling og kraftig omrøring, mens en opløsning af ammoniumpersulfat (3,0 g) i vand (12 ml) blev tilsat 35 dråbevis i løbet af 1 time. Blandingen blev tilbagesva-let i yderligere en time, afkølet i is, og det herved vundne gule faste stof blev indsamlet og vasket med vand. Det faste stof blev ekstraheret med varm ethylacetat, 15 DK 168567 B1 der ved afkøling gav 2-[(trans-(4-t-butylcyclohexyl)me-thyl)]-3-chlor-l,4-naphthoquinon, srap. 154-156°C. NMR-Spektroskopi bekræftede, at materialet var 100% trans-isomer.
5 Chlorquinon (6 g), vundet som beskrevet ovenfor, i dimethoxyethan (60 ml) og vand (60 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling, mens kaliumhydroxid (6,0 g) i vand (60 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 10 minutter. Tilbagesvaling blev fortsat i yderligere 15 minutter, 10 blandingen blev hurtigt afkølet til stuetemperatur og syrnet med koncentreret saltsyre. Det lysegule faste stof, der herved vandtes, blev indsamlet, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 2-[trans-(4-t-butylcyclo-hexyl)methyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon, smp.180-182°C.
15
Eksempel 2
Fremstilling af 2-[cis-(4-t-butylcyclohexyl)methyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinon.
Ved en fremgangsmåde analog med Eksempel 1 blev 2-20 chlor-1,4-naphthoquinon behandlet med 1-cis-(4-t-butyl-cyclohexyl)-eddikesyre, og den resulterende chlorquinon blev hydrolyseret, hvorved vandtes 2-[cis-(4-t-butyl-cyclohexyl)methyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon, smp. 124-125°C.
25
Eksempel 3
Fremstilling af 2-[trans-(4’-t-pentylcyclohexyl)methyl]- 3-hydroxy-l,4-naphthoquinon.
A. Fremstilling af l-trans-(4-t-pentylcyclohexyl)eddike-30 syre.
trans-t-Pentylcyclohexan-l-carboxylsyre (8,0 g) , dichlormethan (34,7 ml) og thionylchlorid (17,77 g) blev omrørt ved stuetemperatur i 22 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, hvorved vandtes en sort ind-35 dampningsrest, der blev destilleret under reduceret tryk, hvorved vandtes trans-t-pentylcyclohexan-l-carboxylsyre-chlorid, 7,05 g, kp. 107-110°C/0,5 mm Hg.
16 DK 168567 B1
Ovennævnte syrechlorid blev derefter dråbevis i løbet af 30 minutter sat til en opløsning af diazomethan i ether ved 0°C, og opløsningen blev henstillet i køleskab natten over. Fordampning af overskud af opløsnings-5 middel under reduceret tryk gav den tilsvarende diazo-keton som en gul olie, 6,8 g.
Diazo-ketonen (6,8 g) blev opløst i vandfri methanol (60 ml), og en opløsning af sølvbenzoat (0,45 g) i triethylamin (7 ml) blev tilsat dråbevis under omrøring.
10 Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time, henstillet til afkøling, filtreret gennem trækul, og filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Destillation af den resulterede inddampningsrest gav trans-t-pentylcyclohexylmethylacetat, kp. 94-100°C/0,2 15 mm Hg. trans-t-Pentylcyclohexylmethylacetatet (3,6 g) blev opløst i methanol (11 ml), en opløsning af natriumhydroxid (1,08 g) i vand (5 ml) blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand (50 ml) og 20 ekstraheret med ether. Den vandige fase blev syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ether. Ether-ekstrakterne blev tørret (magnesiumsulfat) og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 1-trans-(4-t-pentylcyclohexyl)-eddikesyre som en olie (2,0 g).
25 b. Fremstilling af 2-[trans-(4'-t-pentylcyclohexyl)methyl ]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon.
En blanding af 2-chlor-l,4-naphthoquinon (0,95 g), 1-trans-(4-t-pentylcyclohexyl)-eddikesyre (1,0 g) og sølvnitrat (0,17 g) i acetonitril (1,5 ml) blev opvarmet 30 til tilbagesvaling med kraftig omrøring, samtidigt med at en opløsning af ammoniumpersulfat (1,7 g) i vand (3 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 1 time. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere en time, afkølet i is og derefter ekstraheret over i ether. Ether-35 ekstrakten blev vasket med vand, tørret (magnesiumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes 2-[trans-(41 -t-pentylcyclohexyl) methyl]-3-chlor-1,4-naphthoquinon, 700 mg.
17 DK 168567 B1
Chlorquinonen (700 mg), vundet som ovenfor beskrevet, i methanol (21 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling, mens kaliumhydroxid (700 mg) i vand (7 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 10 minutter. Tilbagesvaling 5 blev fortsat i yderligere 15 minutter, blandingen blev afkølet hurtigt til stuetemperatur og syrnet med koncentreret saltsyre, .Blandingen blev ekstraheret med chloroform og vasket grundigt med vand. De organiske ekstrakter blev tørret (magnesiumsulfat) og inddampet i vakuum, 10 hvorved vandtes en olie. Søjlechromatografi på silicageb idet der blev elueret med toluen, efterfulgt af omkrystallisation af acetonitril gav 2-[trans-(41-t-pentyl-cyclohexyl)methyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon, 150 mg, smp. 132-135°C.
15
Eksempel AA
Et "påhældnings"-præparat til kvæg.kan fremstilles som nedenfor angivet: 2-[trans-(4-t-Butylcyclohexyl)- 4 vægtdele 20 methyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon
Dimethylsulfoxid 10 vægtdele
Ricinusolie til 100 vægtdele
Eksempel BB
25 En vandig suspension kan fremstilles som nedenfor angivet: 2-(trans-(4-t-Butylcyclohexyl)- 1,00 vægtdele methyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon Neosyl® 16,00 vægtdele 30 Bentonit 3,20 vægtdele
Glycerol 15,00 vægtdele
Natriumbenzoat 1,00 vægtdele
Bevaloid 35/2 1,00 vægtdele
Thymol 0,04 vægtdele 35 vand 62,76 vægtdele 100,00 vægtdele DK 168567 B1 18
Eksempel CC
En saltblok kan fremstilles ved at sammenblande det findelte 2-[trans-(4-t-butylcyclohexyl)methyl]-3-hydroxy-1/4-naphthoquinon (0,5 vægtdele) med natrium-5 chlorid (99,5 vægtdele) og presse blandingen til blokke.
Eksempel DD
Følgende pasta kan fremstilles: 2-[trans-(4-t-Butylcyclohexyl)-10 methyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon 3,0 vægtdele
Tragacanthgummi 4,0 vægtdele
Bevaloid 35/3 1,0 vægtdele
Nipagin "M" 0,1 vægtdele
Glycerol 19,0 vægtdele 15 Vand 72,9 Vægtdele 100.0 vægtdele
Eksempel EE
En opløsning til subcutan injektion kan fremstil-20 les ved at blande: 2-[trans-(4-t-Butylcyclohexyl)- methyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon 4,5 vægtdele
Methocel® 2,0 vægtdele
Nipagin®"M" 0,1 vægtdele 25 Vand 93,4 vægtdele 100.0 vægtdele
Eksempel FF
En opløsning til intramuskulær injektion kan frem-30 stilles ved at blande: 2-[trans-(4-t-Butylcyclohexyll- methyl]-3-hydroxy-l,4-naphthoquinon 9,5 vægtdele
Dimethylsulfoxid 19,0’vægtdele
Sorbitan-monooleat 4,5 vægtdele 35 Majsolie 67,0 vægtdele 100.0 vægtdele DK 168567 B1 19
Eksempel GG
Der blev fremstillet følgende injicerbare præparat: 2-[trans-(4-t-Butylcyclohexyl)- 5 methyl] -3-hydroxy-1,4-naphthoquinon 5 vægtdele N-methyl-pyrrolidon 48,3 vægtdele (8)
Tween o0 2 vægtdele
Spande 0 4,7 vægtdele (R)
Miglyol 812 40 vægtdele .jø 100 vægtdele.
Forsøg A
In vitro-Aktivitet over for T.parva og T.annulata.
In vitro-resultater, der demonstrerer effektiviteten af forbindelsen med formlen (I), hvor R = CH^, over 15 for T.parva og T.annulata, er vist,idet der som sammenligning er anvendt det kendte anti-theilerielle 2-hydro-xy-3-cyclohexyl-l,4-naphthoquinon. Kulturer af okse-lym-phoblastceller inficeret med det macroschizonte stadium af T.parva blev inkuberet i 48 timer i nærværelse af for-20 skellige koncentrationer af 2-[trans-(4-t-butylcyclohex-yl)methyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinon og 2-hydroxy-3-cyclohexyl-l,4-naphthoquinon. .Andre kulturer blev inkuberet uden lægemidlet med henblik på at fungere som kontrol. Fire-fold fortyndinger af forbindelser blev under-25 søgt for at bestemme ED50-værdier, idet der gennemførtes mindst to prøver på hver forbindelse. ED50 er den koncentration af lægemiddel (mg/liter), der kræves for at nedsætte mængden af schizont-inficerede celler i kulturen til 50% af mængden i ubehandlede kontrolprøver inden for 30 48 timers inkubationsperioden.
Resultaterne er vist i Tabel I.
Tabel I
Forbindelse ED50 (mg/1) vs. T.parva vs. T.annulata 35 Forbindelse (I) 0,0002 0,005 R = CH3 2-hydroxy-3-cyclohexyl- 1,4-naphthoquinon 0,006 0,100 20 DK 168567 B1
Resultaterne af forsøget viser, at en omhandlet forbindelse med formel (I), hvori R er CH^, er betydeligt (nemlig henholdsvis 30x og 25x) mere effektiv mod T. parva og T.annulata end sammenligningsforbindelsen 5 ifølge kendt teknik.
Forsøg B
♦
In vivo-Aktivitet over for T,parva
Effektiviteten af 2-[trans-(4-t-butylcyclohexyl)-10 methyl] -3-hydroxy-l,4-naphthoquinon blev demonstreret over for T.parva in vivo og sammenlignet med det kendte anti-theilerielle 2-hydroxy-3-cyclohexyl-l ,4-^-naphtho-quinon.
Rene frisiske ungtyre med en vægt på 180-250 kg og 15 serologisk negative for antistoffer over for T.parva blev inficeret ved subcutan injektion af 1,0 ml stabilat 147 af T.parva. På den tredie dag med tydelig pyrexia blev 2-1trans-(4-t-butyl-cyclohexyl)methyl]-3-hydroxy- 1,4-naphthoquinon (som en komposition ifølge Eksempel FF)' 20 og 2-hydroxy-3-cyclohexyl-l,4-naphthoquinon (i en lignende komposition) injiceret intramuskulært i 2 grupper af frisiske ungtyre. Helbredelsen af de forskellige grupper sammenlignet med kontroldyrene er vist i Tabel II.
25 Tabel II
Behandlingsgrup- Kontrol 2-hydroxy-3- Forbindelse(I) cyclohexyi-l ,4 = p -naphthoquinon n3
Parameter: 30 Dosis 20 mg/kg 5 mg/kg
Antal i gruppe 55 5
Antal i live på dag 28 0 5 .5
Dage fra ) Helbre- 7,4 + 1,47 3,0 ί 0,45 behand- ) delse ling til:)Død 9;2^1,46
Grad af Theileriosis 5 SF 4 MR 5 MR
1 IR
M-mild, I-intermediær, S-streng, R-restitution, F-fatal.
21 DK 168567 B1
Resultaterne af dette forsøg viser, at man.med en omhandlet forbindelse med formel (I), hvori R er CH3, kunne opnå helbredelse på ca. den halve tid af, hvad man kunne opnå med sammenligningsforbindelsen ifølge 5 kendt teknik.
Forsøg C
In vivo-Aktivitet over for T.annulata
Jersey-hunkalve, legemsvægt 115-140 kg, blev infi-10 ceret ved injektion af 0,8 ml af et stabilat fremstillet ud fra homogeniserede blodmider (Hyalomma anatolicum anatolicum) inficeret med Hissar-stammen af T.annulata.
2-[trans-(4-t —Butylcyclohexyl)methyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinon (som en komposition ifølge Eksempel FF) 15 blev indgivet i nakkemusklerne 12 dage efter infektion. Helbredelsen af de forskellige grupper og kontroldyr er vist i Tabel III.
Tabel III
20 Parameter: 2-[trans-(4-t-Butyl^· Ubehandlet cyclohexyl) methyl]-3-hydroxy-1,4 -naphtho- Kontro j.
quinon 5 mg/kg 2,5 mg/kg 1,25 mg/kg Dage til pyrexia 10 11 12 11 25 Varighed af pyrexia i dage 00 04 efter behandling (dag 12)
Resultaterne af forsøget viser, at en omhandlet forbindelse med formel (I), hvori R er CH^, i forskelli-30 ge dosisniveauer effektivt kan bekæmpe T. annulata.
Claims (11)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquinoner med den almene formel (I): CH, rrV'-O-H [^]fj ch3 (I) I OH o 10 hvor R er (C^-C^q)alkyl,eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen (III): o ch3 «> o 20 hvor R er som defineret for formel (I), og X er halogen, hydrolyseres, eller b) en forbindelse med formlen (IV): CH3 25 r^vV ca "0+ R uy o hvor R er som defineret for formel (I), omdannes ved 30 halogenering efterfulgt af alkalisk hydrolyse, eller c) en forbindelse med formlen (V): O OcX-o+1. " O '—' CH3 hvor R er som defineret for formel (I), hydrolyseres,eUer DK 168567 B1 d) en forbindelse med formlen (VIb) OH I OH fXi /—V ?3 (VIb) OH CH3 hvor R er som defineret for formel (I), oxideres, eller e) en forbindelse med formlen (VII): 10 0 cxX o 15 hvor R1 er halogen, hydroxy, acetoxy eller alkoxy, omsættes med en cyclohexylmethyl-donor indeholdende delen CH- 20 —— R CH3 hvor R er som defineret for formel (I), idet denne donor er udvalgt blandt en tilsvarende substitueret cyclohexyl-25 eddikesyre og et tilsvarende substitueret cyclohexylmethyl- alkanoylperoxid, og gruppen R , om nødvendigt, omdannes til en hydroxygruppe; og at en således fremstillet forbindelse med formel (I) om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt 30 deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er en ligekædet (C^-C^) alkylgruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R i forbindelsen med formlen (I) er 35 en ligekædet (C^-C^)alkylgruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R i forbindelsen med formlen (I) er methyl. DK 168567 B1
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R i forbin·*· delsen med formlen (I) er ethyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-5 n e t ved, at forbindelsen med formlen (I) foreligger i form af en cis/trans-blanding.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forholdet mellem cis- og trans-^isomere er ca. 1:1.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at forbindelsen med formlen (I) i det væsentlige foreligger i form af den rene trans-isomere.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (I) i det 15 væsentlige foreligger i form af den rene cis-isomere.
10. Fremgangsmåde ifølge krav l(e),kende-tegnet ved, at cyclohexylmethyl-donoren er en substitueret cyclohexyleddikesyre indeholdende delen
20 CH, 4_r . ch3
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8131206 | 1981-10-16 | ||
GB8131206 | 1981-10-16 | ||
GB8220680 | 1982-07-16 | ||
GB8220680 | 1982-07-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK459782A DK459782A (da) | 1983-04-17 |
DK168567B1 true DK168567B1 (da) | 1994-04-25 |
Family
ID=26280983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK459782A DK168567B1 (da) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquinoner |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4485116A (da) |
EP (1) | EP0077550B1 (da) |
KR (2) | KR890000374B1 (da) |
CA (1) | CA1205082A (da) |
DE (1) | DE3264682D1 (da) |
DK (1) | DK168567B1 (da) |
DZ (1) | DZ466A1 (da) |
FI (2) | FI78677C (da) |
GB (1) | GB2111047B (da) |
HU (1) | HU196354B (da) |
IL (1) | IL66999A0 (da) |
OA (1) | OA07231A (da) |
PH (1) | PH20784A (da) |
ZW (1) | ZW21982A1 (da) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
GB8310140D0 (en) | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
GB8500292D0 (en) * | 1985-01-07 | 1985-02-13 | Wellcome Found | Treatment of babesiosis |
US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
GB9207517D0 (en) * | 1992-04-06 | 1992-05-20 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
GB9216859D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Wellcome Found | Medicaments |
GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
CN1102568C (zh) * | 1995-01-10 | 2003-03-05 | 英国技术集团国际有限公司 | 农药化合物 |
KR970042464A (ko) * | 1995-12-26 | 1997-07-24 | 김준웅 | 나프타퀴논의 제조방법 |
US5831118A (en) * | 1996-06-18 | 1998-11-03 | Katayama Seiyakusyo Co., Ltd. | Epimerization of 2- or 4- substituted cyclohexanecarboxylic acids |
CN103483176A (zh) * | 2013-08-23 | 2014-01-01 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种布帕伐醌的制备方法 |
CN103450141B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-08-26 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用 |
CN114276231A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-05 | 江苏云朴医药新材料科技有限公司 | 一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2553647A (en) * | 1946-03-20 | 1951-05-22 | Research Corp | Naphthoquinone antimalarials |
US3347742A (en) * | 1965-05-28 | 1967-10-17 | Merck & Co Inc | 2-(4-cyclohexylcyclohexyl)-3-hydroxy-1, 4-naphthoquinone in controlling coccidiosis in poultry |
US3393211A (en) * | 1965-09-14 | 1968-07-16 | Merck & Co Inc | Naphthoquinone compounds |
US3578686A (en) * | 1968-04-26 | 1971-05-11 | Sterling Drug Inc | 2-hydroxy - 3 -((3,3,5-trimethylcyclohexyl)-alkyl) - 1,4-naphthoquinones and their preparation |
US3682991A (en) * | 1970-10-19 | 1972-08-08 | Sterling Drug Inc | 3,3,5-trimethylcyclohexyl-alkyl-carboxylic acids |
GB1553424A (en) * | 1976-02-10 | 1979-09-26 | Wellcome Found | Method of treating protozal diseases |
US4110473A (en) * | 1977-07-14 | 1978-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Miticidal ethers |
EP0002228B1 (en) * | 1977-11-22 | 1984-02-29 | The Wellcome Foundation Limited | Hydroxy naphthoquinone derivatives, their preparations for treating and preventing theileriosis in cattle and sheep, processes for their synthesis; naphthoquinone derivatives |
-
1982
- 1982-10-13 US US06/433,866 patent/US4485116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-15 KR KR8204647A patent/KR890000374B1/ko active
- 1982-10-15 FI FI823531A patent/FI78677C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 DE DE8282109568T patent/DE3264682D1/de not_active Expired
- 1982-10-15 GB GB08229502A patent/GB2111047B/en not_active Expired
- 1982-10-15 HU HU823282A patent/HU196354B/hu unknown
- 1982-10-15 ZW ZW219/82A patent/ZW21982A1/xx unknown
- 1982-10-15 DK DK459782A patent/DK168567B1/da active IP Right Grant
- 1982-10-15 PH PH27986A patent/PH20784A/en unknown
- 1982-10-15 OA OA57823A patent/OA07231A/xx unknown
- 1982-10-15 EP EP82109568A patent/EP0077550B1/en not_active Expired
- 1982-10-15 CA CA000413564A patent/CA1205082A/en not_active Expired
- 1982-10-15 IL IL66999A patent/IL66999A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-10-16 DZ DZ826686A patent/DZ466A1/fr active
-
1986
- 1986-06-18 FI FI862616A patent/FI78678C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-07 KR KR1019880008518A patent/KR900001287B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0077550A3 (en) | 1983-09-28 |
GB2111047B (en) | 1985-10-23 |
FI823531A0 (fi) | 1982-10-15 |
HU196354B (en) | 1988-11-28 |
US4485116A (en) | 1984-11-27 |
PH20784A (en) | 1987-04-14 |
FI78677C (fi) | 1989-09-11 |
FI862616A (fi) | 1986-06-18 |
ZW21982A1 (en) | 1984-12-26 |
FI78678B (fi) | 1989-05-31 |
KR890000374B1 (ko) | 1989-03-15 |
FI823531L (fi) | 1983-04-17 |
GB2111047A (en) | 1983-06-29 |
DE3264682D1 (en) | 1985-08-14 |
OA07231A (en) | 1984-04-30 |
IL66999A0 (en) | 1983-02-23 |
KR900001287B1 (ko) | 1990-03-05 |
DK459782A (da) | 1983-04-17 |
FI78678C (fi) | 1989-09-11 |
FI78677B (fi) | 1989-05-31 |
FI862616A0 (fi) | 1986-06-18 |
CA1205082A (en) | 1986-05-27 |
KR840001944A (ko) | 1984-06-07 |
DZ466A1 (fr) | 2004-09-13 |
EP0077550B1 (en) | 1985-07-10 |
EP0077550A2 (en) | 1983-04-27 |
KR900002683A (ko) | 1990-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK168567B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede-3-hydroxy-1,4-naphthoquinoner | |
US3654349A (en) | Substituted indenyl acetic acids | |
EP0077551B1 (en) | 1.4-naphthoquinones, methods for their preparation, pharmaceutical and veterinary formulations thereof | |
NO147598B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye fysiologisk aktive fluoracylresorcinoler | |
US4028404A (en) | Acetic acid derivatives | |
US4430339A (en) | Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments | |
FR2558829A1 (fr) | Isomeres de l'hydroxyvitamine d2, composition pharmaceutique et procede de preparation | |
EP0002228A2 (en) | Hydroxy naphthoquinone derivatives, their preparations for treating and preventing theileriosis in cattle and sheep, processes for their synthesis; naphthoquinone derivatives | |
DK160760B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater | |
JP2012097060A (ja) | 新規ジヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらを有効成分とする抗原虫剤 | |
US20040147611A1 (en) | Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals | |
Fawaz et al. | Naphthoquinone antimalarials. XXIV. A new synthesis of lapinone | |
US3153050A (en) | Spiro | |
US3097138A (en) | Antiviral biphenylyl glyoxal process and dosage formulations | |
US3074939A (en) | 10-(2-morpholinoethoxyacetyl) pheno-thiazine and its preparation | |
US4103023A (en) | Pharmaceutical compositions | |
Noyce et al. | 2-(2-Hydroxyphenoxy)-benzoic Acid Lactone, a Simple Analog of the Depsidones1 | |
JPH0320376B2 (da) | ||
US3275689A (en) | 3-alkylsulfonyl-5-(tertiaryaminopropylidene)-and 5-hydroxy-5-(tertiaryaminopropyl)-5h-dibenzo[a, d] cycloheptenes | |
US2836604A (en) | Preparation of racemic santonin | |
US4732909A (en) | 3-(3-halophenyl-3,4-diazatetracyclo-[6.3.1.16,10.01,5 ]tridec-4-en-2-one compounds and use thereof to treat hypoxia | |
US4144345A (en) | Dihydroxybenzisoxazolin-3-yl-substituted-5-nitroimidazoles as antibacterials and antiprotozoals | |
DE1618817C3 (de) | 17-Äther von 4,9,11-Gona-trienen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen | |
AT311951B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Benzocyclanessigsäuren | |
Marcuccio et al. | Pyrazine Chemistry. IV. Oxidation of 3, 6-Dibenzylpiperazine-2, 5-diones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) |