HU196354B - Process for producing compounds with antiprotozoal effect and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient - Google Patents

Process for producing compounds with antiprotozoal effect and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU196354B
HU196354B HU823282A HU328282A HU196354B HU 196354 B HU196354 B HU 196354B HU 823282 A HU823282 A HU 823282A HU 328282 A HU328282 A HU 328282A HU 196354 B HU196354 B HU 196354B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
trans
preparation
Prior art date
Application number
HU823282A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan T Hudson
Anthony W Randall
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU196354B publication Critical patent/HU196354B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
    • C07C50/12—Naphthoquinones, i.e. C10H6O2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/22—Unsaturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új protozoa-ellenes hatású vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről: a találmány 2-cs helyzetben helyettesített 3-liiclroxi- 1,4-naflokinonok és a hatóanyagként c vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A szakirodalomban már leírtak olyan, 2-es helyzetben helyettesített 3-hidroxi-l,4-naftokinopokat, amelyek protozoon-cliencs hatásúak, éspedig maláriaellenes, s kisebb mértékben kokcidiózisellenes hatással rendelkeznek. Például Fieser és munkatársai többszáz ilyen vegyületet ismerteitek, mint amelyek maláriaellenes hatásúak [J. Amer. Chem. Soc., 70, 3156 (1948)1- E vegyületek közül néhányat, amelyeknél cikloalkilcsoport kapcsolódott a kinongyűrűhöz, különösen aktívaknak tekintettek, és ezek a vegyületek szerepelnek a 2 553 648. sz. amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírásban.
Néhány ismert vegyületet embernek is beadtak, a vizsgált vegyűleteknél azonban azt a hátrányt tapasztalták, hogy nagy dózisok alkalmazására volt szükség ahhoz, hogy gyógyító hatást érjenek cl emberen.
Ezután a figyelem olyan vegyületekre irányult, amelyek ómega-helyzetű ciklohexilcsopqrtot tartalmazó alkillánccal rendelkeznek, mint amilyen a menokton-2-(8-ciklohexil-oktil)-3-hidroxi-l,4-naftokinon [például Fieser és munkatársai, J. Med. Chem., 10, 513 (1967)j, az érdeklődés azonban ismét csökkent az emberen tapasztalt kismértékű aktivitás miatt.
A 3 347 742 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy a 2-(4'-ciklohcxil-ciklohexil)-l,4-naftokinon alkalmazható kokcidiózis ellen, ez a vegyület azonban soha nem került kereskedelmi forgalomba.
Az 1 553 424 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 2-hidroxi-3-ciklohexil-alkil- és 2-htdroxi-3-cikIohexil-1,4-naftokinon-származékokat ismertet, mint amelyek hatékonyak a tcileriózis megelőzésében és kezelésében. A 78 101 426 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés többek között leír olyan 3-hidroxi-l,4-naftokinonszárm azé kokat, amelyeknél a 2-es helyzetű szubsztituens 3-12 szénatomos cikloalkilgyűrű, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoporlot hordoz helyettesitőként. Nem ismertetnek azonban konkrét szubsztituenst tartalmazó vegyületeket, s arra sem utalnak, hogy a cikloalkil gyűrűn hol helyezkedik el a helyettesítő.
Azt találtuk, hogy egyes új, helyettesített naftokinonszármazékok igen nagy aktivitást mutatnak egy vagy több protozoa-fajtával szemben. Néhány új vegyület lényegesen aktívabb az emberen élősködő Plasmodium falciparummal szemben, mint azok az ismert vegyületek, amelyek korábban szóba jöttek maláriaellenes gyógyászati készítmények hatóanyagaként. Emellett az új vegyületek kedvező, széles spektrumú hatással rendelkeznek a kokcidiózist okozó Eimeria fajtákkal szemben is. Néhány további új vegyület rendkívül aktív a teilerózist okozó parazitákkal szemben, mind a T. parvumra, mind pedig a T. annulatara hat, s az aktivitásuk nagyobb, mint a korábban teileriózis elleni hatásúnak leírt naftokinon-származékok.
A találmány tárgyát tehát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására szolgáló eljárás képezi. A képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, π értéke 0 vagy 1.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját az (IA) általános képletű naftokinon-származékok képezik, ahol R jelentése a fenti. Az (IA) általános képletíí vegyíiletek főként mint maláriaellcncs és kokcidiózisellenes szerek hatóanyagai jönnek számításba.
Az (1) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját az (IB) általános képletű naftokinon-származekok alkotják, ahol R jelentése a fenti.
Az (IB) általános képletű vegyületek főként mint teileriózis elleni készítmények hatóanyagai jelentősek, emellett közbenső termékként szolgálnak az (IA) általános képletű vegyületek előállításánál,
Megjegyzendő, hogy a helyettesitetlen 1,4-naftokinongyűrűn a 2-es és a 3-as helyzet azonos, ezért a vegyületek elnevezésénél megegyezés kérdése, hogy a cikíohexilcsoport vagy n hidroxilcsoport van-e 2-cs helyzetben. Az egyszerűség kedvéért a leírásban mindenütt a szubsztituenst adjuk meg 2-es helyzetben, amikor a vegyületekre általánosságban hivatkozunk.
Az (I) általános képletben R jelentése célszerűen
1- 4 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transzizomerek alakjában lehetnek jelen, azaz a ciklohexilgyűrűhöz kapcsolódó naftokinongyűrű és 4-tercier-alkil-csoport egymáshoz képest cisz- vagy transzhelyzetű lehet. A találmány mind az egyes izomerek, mind pedig tetszőleges arányú keverékeik előállítására kiterjed. Általában amikor valamely (I) általános képletű vegyület izomerkeverék alakjában van jelen, akkor a transz-izomer mennyisége 50 % körüli, vagy a keverék túlnyomórészt transz-izomert tartalmaz. A találmány azonban túlnyomórészt cisz-izomerből álló izomerkeverékek előállítására is kiterjed. A kétféle izomer aránya szükség szerint változtatható. Az izomerkeverékeknél a szokásos cisz/transz izomerarány 1:1,40:60 és 9:95.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:
2- (4'-tercier-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-l,4-naftokinon,
2-hidroxi-3-(4'-tcrcicr-pcntil-ciklohexil)-l,4-naftokinon,
2-(4'-tercier-butil-ciklohexiI-metil)-3-hidroxi-l,4-naftokinon,
2-hidroxi-3-(4'-tercier-pentil-ciklohexi-metil)-l,4-naftokinon, beleértve a fenti vegyületek tiszta cisz- és transzizomerjeit, valamint az izomerkeverékeket.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomer alakban is létezhetnek, amikor a hidroxilcsoport átadja a protonját az egyik oxocsoportnak. A tautomer alakban lévő (I) általános képletű vegyületek előállítására is kiterjed a találmány. Úgy véljük azonban, hogy az (I) állalános képlettel megadott kémiai szerkezet a’stabil alak.
Az egyik eljárás szerint a megfelelő (II) általános képletű 3-halogén-, például 3-klór- vagy 3-brómvegyületet, ahol X jelentése halogénatom, lúgos hidrolízissel alakítjuk 3-hidroxi-vcgyiilctté. A lúgos hidrolízist például alkálifém-hidroxiddal végezzük alkalmas közegben, így kálium-hidroxíddal vizes metanolban.
A (II) általános képletű vegyűleteknél R és n jelen-23
196 354 lése az (I) általános képletnél megadott, X jelentése halogénatom.
A (II) általános képletű 3-halogén-vegyüIetek új vegyületek, előállításuk az analóg kémiai szerkezetű vegyületek körében ismert módszerekkel történhet, például L. Fieser módszerével [J. Am. Chem. Soc., /948,3165],
Az (IA) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IB) általános képletű vegyületből is előállíthatjuk Hooker-oxidációval [vö. J. Am. Chem. Sóc., 1948, 4174 vagy 3215].
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti eljárások során vagy az (I) általános képletű vegyiiletck cisz- és transz-izomerjeinek keverékei képződnek, vagy abban az esetben, ha kiindulási anyagként eleve tiszta cisz- vagy transz-izomert alkalmazunk, a megfelelő cisz- vagy transz- (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egy további módszer szerint egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, az (a) általános képletű csoportot tartalmazó ciklohexil- vagy ciklohexil-metiicsoportot leadó reagenssel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti. Ez a reagens a szubsztituált ciklohexilvagy ciklohcxil-mctil-csoportot szabad gyökként szolgáltatja — ahol az elektron megfelelő helyzetben, a tercier-alkil-csoporttal szemközt jelenik meg - vagy spontán módon, vagy pedig oxidáló körülmények között. Ezután az X csoportot 3-hidroxi-csoporttá alakítjuk a 2-es helyzetben cikloalkilcsoportot tartalmazó kondenzátumban.
A fenti eljárás céljára alkalmas reagens a megfelelő cikloalkán-karbonsav, amely oxidatív körülmények, között dekarboxileződik, például perszulfáttal, katalizátor, mint ezüstsók jelenlétében [vö. N. Jacobson és munkatársai, Annáién, 1972, 763 és 135, valamint Aeta Chem. Scand., 27, 3211 (1973)].
Oxidálószerként célszerűen ammóniura-perszulfátot alkalmazunk, a katalizátor pedig ezüst-nitrát. A kapott terméket hidrolizáljuk. A hidrolízis során előnyösen alkálikus reakciókörülményeket alkalmazunk.
Peroxidcsoportot tartalmazó reagens alkalmazására példa a 2 553 647 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amelynél megfelelően helyettesített cikloalkanoil-peroxidot használnak.
A helyettesített cikloalkil szabad gyököt spontán módon például tricikloalkil-borán alkalmazásával állíthatjuk elő. Ez a reagens könnyen előállítható, ha cikloalként borán-dimetil-szulfiddal reagáltatunk. A reakciót általában oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében kivitelezzük.
A fenti találmány szerinti eljáráshoz alkalmas további reagens a tercier-alkil-csoporttal helyettesített ciklohexenil- vagy ciklohexenil-metil-karbonsav lehet. Ebben az esetben a képződő kondenzátumot redukálnunk kell, hogy az (I) általános képletű vegyülethez jussunk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti eljárásnál a cisz- és transz-izomerek keveréke képződik.
Azt tapasztaltuk, hogy a nem sztereospecifikus előállítási módszerek általában a cisz- és a transz-izomerek mintegy 1:1 arányú keverékének a képződéséhez vezetnek. A kapott termékben a transz-izomer mennyiségét a reakciókörülmények beállításával növelhetjük, elsősorban olyan oldószerrendszer kiválasztásával, amelyben a transz-izomer kevésbé oldódik. Az ilyen oldószerrendszer kísérleti úton könnyen megállapítható ugyan, különösen hatékonynak tapasztaltuk azonban a víz és az acetonitril elegyét. Az oldószerrendszerek alkalmazásával olyan termékhez juthatunk, amelynél a eíszés a transz-izomerek aránya körülbelül 2:3 és 1:4 között van.
Ha egyetlen cisz- vagy transz-izomert kívánunk előállítani, sztereospecifikus szintézist alkalmazhatunk, például a fentebb ismertetett Hooker-féle oxidációt, vagy fizikai módszerekkel szétválasztjuk az izomereket. Ilyen módszerek a szakemberek körében ismertek, s ezek szerint a szétválasztás történhet például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton.
A további vizsgálataink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, különösen pedig az (IA) általános képletű vegyületek cisz-izomerjei a megfelelő transz-izomerekké epimerizálhatók. Az (1) általános képletű cisz-izomereknek a transz-izomerré történő cpimerizálása szintén a találmány körébe tartozik.
Az epimerizálást ásványi savakkal, különösen tömény kénsavval végezhetjük. Azt, hogy az cpimerizálás során a cisz-izomer milyen mértékben alakul át transzizomerré, a reakciókörülmények kiválasztásával, különösen a reakcióhőmérséklet és a reakcióidő beállításával szabályozhatjuk. A reakciókörülmények alkalmas megválasztása esetén lényegében tiszta transz-izomerhez juthatunk. Előnyös reakcióhőmérséklet az 50— 70 °C vagy felette, előnyös reakcióidő a 6—24 óra, vagy akár a 4—6 nap vagy még hosszabb idő.
A fentebb ismertetett epimerizálási reakciók a tiszta cisz-izomerekre is alkalmazhatók, célszerűen azonban a nem sztereospecifikus szintetikus módszerekkel kapott izomerkeverékekkel végezzük el az epimerizálást. Az epimerizálással vagy lényegében cisz-izomertől mentes (I) általános képletű transz-izomert állíthatunk elő, vagy olyan izomerkeverékekhez juthatunk, amelyek a kívánt arányban, például 5 :95 vagy 3:97 arányban tartalmaznak cisz- és transz-izomert.
Azt találtuk, hogy az (IA) általános képletű vegyületek rendkívül aktívak az emberen maláriát okozó Plasmodium falciparum parazitával szemben, és ennek következtében felhasználhatók a malária gyógyítására és/vagy megelőzésére. Ezen túlmenően az (IA) általános képletű vegyületek a kokcidíózis nagy gazdasági károkat okozó formáit kiváltó protozoonokkal, különösen az Eimeria tenellával és az Eimeria acervulinával szemben is igen hatékonyaknak bizonyultak, és így felhasználhatók a kokcidíózis kezelésére vagy megelőzésére állatokon, különösen szárnyasokon.
Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek gátolják a ciklooxigenáz és a lipozigenáz enzimeket a nyúl lebenyes magvú fehérvérsejtjeiben in vitro. /\zt is megálapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják a fehérvérsejtek felhalmozódását a gyulladásos patkányszem csarnokvizében, mind orális, mind pedig helyi alkalmazás esetén.
Ezért az (I) általános képletű vegyületek értékesek olyan kóros állapotok kezelésénél, amelyek gyógyíthatók az arachidonsav (A. A) Iipoxigená2 és ciklooxigenáz enzimek útján lejátszódó metabolizmusának gátlásával. Ilyen megbetegedés például az izületi gyulladás, a bőr gyulladása (például ekcéma) és a szem gyulladása (például kötőhártya-gyulladás).
196 354
A gyógyító kezeléshez vagy a megelőzéshez szükséges mennyiség az (IA) általános képletű vegyületből nem csupán a biológiailag aktív vegyülettől függ, hanem a beadás módjától és a fertőzés vagy kóros állapot természetétől is. A szokásos dózis emberek és emlősállatok számára például a malária kezeléséhez napi 0,1-200 mg/kg testsúly, előnyösen 1-100 mg/kg testsúly, különösen előnyösen 10-40 mg/kg testsúly. A kokcidiózis megelőzéséhez vagy kezeléséhez a vegyületet rendszerint az ivóvízbe vagy a takarmánytápba visszük be, amelyből az állatok tetszés szerinti mennyiséget fogyasztanak. A vegyület koncentrációja az ivóvízben vagy az elcségbcn általában 1—500 ppm, előnyösen 10—400 ppm, célszerűen mintegy 200 ppm.
Azt tapasztaltuk, hogy az (IB) általános képletű vegyületek rendkívül hatékonyak a Theileria nemzetségbe tartozó protozoor,okkal szemben, és ennek következtében felhasználhatók a tcilcriózis kezelésére és/vagy megelőzésére marháknál és juhoknál. Különösen hatékonyaknak találtuk a vegyületeket a Theileria annulata okozta fertőzésekkel szemben.
Belátható, hogy az (IB) általános képletű vegyületből a teileriózis kezeléséhez vagy megelőzéséhez szükséges mennyiség nemcsak a biológiailag aktív vegyülettől, hanem a beadás módjától és a fertőzés típusától is függ.
A „hatékony mennyiség, dózis vagy dózisegység” kifejezéseken a leírásban az illető vegyület előre meghatározott mennyiségét értjük, amely kielégítő mértékben hatékony a Theileria organizmusokkal szemben például marhánál vagy juhnál in vivő beadás esetén. Némelyik készítmény többszörösét is tartalmazhatja annak a dózisnak, amelyet egyetlen állat igényel, abból a célból, hogy megelőzzük vagy gyógyítsuk a megbetegedést.
A szokásos kezdő dózis 400 kg súlyú marháknál 0,2—10 g, előnyösen 0,5-2,5 g, borjúknál és juhóknál pedig 0,05—1,0 g, előnyösen 0,1-0,5 g hatóanyag, de ettől eltérő dózisok is alkalmazhatók.
Jóllehet lehetőség van arra, hogy protozoon-cllcnes hatású szerekként az (1) általános képletű vegyületeket önmagukban adjuk be az állatoknak vagy embereknek, célszerűen azonban a hatóanyag beadása gyógyszerkészítmény alakjában történik. A gyógyszerkészítmény lehet humán gyógyászati vagy állatgyógyászati.
A gyógyszerkészítmények a biológiailag aktív vegyületeket egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más, gyógyászati és/vagy profilaktikus hatású alkotórésszel együtt tartalmazzák. A vivőanyagoknak olyan értelemben kell elfogdhatóknak lenniük, hogy összeférhetők legyenek a készítmény többi komponensével, és ne fejtsenek ki káros hatást a kezelt személyre vagy állatra.
Az (I) általános képletű vegyületet/vegyületeket célszerűen egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Célszerű, ha az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerkészítményben az (I) általános képletű vegyület/vegyületek 0,01-1 g mennyiségben van/vannak jelen.
A gyógyszerkészítmények lehetnek orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (jntramuszkulárisan, intravénásán) beadhatók, jóllehet az orális beadási mód célszerű. A gyógyászati készítmények dózlsegységekből állhatnak, és előállításuk a gyógyszerkészítésnél szokásos módszerekkel történhet. Valamennyi módszernél a hatóanyagot folyékony vivőanyagokkal és/vagy finom 4 eloszlású szilárd vivőanyagokkal keveijük össze, és kíván’ esetben a terméket a kívánt gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
A vivöanyagként szilárd anyagot tartalmazó, orálisan beadható gyógyászati készítmények előnyösen dózisegységet tartalmaznak. Ilyenek például a nagy pilulák, kapszulák, ostyák vagy tabletták, amelyekben megbatározott mennyiségű hatóanyag van jelen. A tablettát sajtolással állíthatjuk elő, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. A tabletta sajtolással történő előállításakor a szabadon folyó alakban lévő hatóanyag - például por vagy granulátum - és kívánt esetben kötőanyag, kenőanyag, közömbös hígítószer, felületaktív anyag vagy diszpergálószer keverékét sajtoljuk alkalmas berendezés segítségével. Öntött tablettákat is készíthetünk közömbös folyékony hígítószer alkalmazásával. A tablettákat bevonattal is elláthatjuk, vagy bevonat hiányában osztott tablettákat készíthetünk. Kapszulákat úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot - vagy önmagában, vagy pedig egy vagy több vivőanyaggal összekeverve - kapszulákba töltjük, majd azokat ismert módon lezárjuk. Az ostyákat a kapszulákhoz hasonló módon készíthetjük, amikor is a hatóanyagot az esetleges vivőanyagokkal együtt rizspapír burkolatba zárjuk.
A vivőanyagként folyadékot tartalmazó, orálisan beadható gyógyászati készítmények lehetnek oldatok vagy szuszpenziók vizes folyadékban vagy nem vizes folyadékban, továbbá olaj/víz vagy vfz/olaj emulziók.
A vivőanyagként szilárd anyagot tartalmazó, rektálisan beadható gyógyszerkészítmények különösen előnyösen dózisegységet tartalmazó kúpok. Célszerű vivőanyag a kakaóvaj, valamint a többi, erre a célra szokásosan használt anyag. A kúpokat úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot összekeverjük a meglágyított vagy megolvasztott vivőanyaggal/anyagokkal, majd a keveréket lehűtjük és formázzuk.
A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények közé tartoznak a hatóanyagnak vizes vagy olajos vivőanyagokkal készült steril oldatai vagy szuszpenziói. Ezeket a készítményeket célszerűen egységnyi dózist vagy több dózist tartalmazó ampullákba töltjük, majd az ampullákat lezárjuk, s csak a felhasználás előtt nyitjuk lel őket.
A fenti vivőanyagokon kívül a gyógyászati készítmények egy vagy több további komponenst is tartalmazhatnak, például higitószereket, puffereket, ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, felületaktív anyagokat, sűrítőszereket, kenőanyagokat, tartósítószereket, ideértve az antioxidánsokat is stb., valamint olyan anyagokat, amelyek a vérrel izotónikussá teszik a gyógyászati készítményt.
Az állatgyógyászati célokra, különösen a kokcidiózis leküzdésére felhasználható gyógyászati készítmények por vagy folyadék koncentrátumok lehetnek. A szokásos gyakorlat értelmében vízben oldható segédanyagokat, például laktózt vagy szacharózt is tartalmazhatnak a porok a fizikái tulajdonságaik javítására. Előnyösen 20-40 súly % vivőanyagot, anyagokat tartalmaz50-100 súly%, különösen előnyösen 60-80 sú!y% hatóanyagot’anyagokat és 0-50 súly%, különösen előnyösen 20-40 súly% vivőanyagot’anyagokat tartalmaznak. Ezeket a porokai vagy az állati táphoz adjuk hozzá, például premix készítésével, vagy az állatok ivóvizéhez adjuk őket.
196 354
A folyékony koncentrátumok célszerűen egy vízben oldható (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák, adott esetben az állatgyógyászatban használt, vízzel elegyedő oldószerrel együtt. Ilyen oldószer lehet például polietilén-glikol, propilén-glikol, glicerin, glicerin-formaldehid vagy valamelyik felsorolt oldószer és etanol elegye, amely legfeljebb 30 térfogat% etanolt tartalmaz. A folyékony koncentrátumokat az állatok, különösen szárnyasok ivóvizéhez adják.
Az (I) általános képletű vegyületeket más, nem szinergetikus gyógyhatású vegyületekkel, pjéldául más protozoon-ellenes hatású szerekkel együtt is felhasználhatjuk. Általában az (I) általános képletű új vegyületeket ismert maláriaellenes, kokcidiózisellenes és/ vagy teileriózisellenes szerekkel együtt alkalmazhatjuk.
Ezért a találmány olyan gyógyászati készítmény előállítására is kiterjed, amely hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza egy további gyógyhatású vegyület, főképt maláriaellenes vagy kokcidiózisellenes hatású szer mellett.
A fenti hatóanyagokon kívül e gyógyászati készítmények a gyógyszcrkészítésnél szokásos vivőanyagot/anyagokat is tartalmaznak.
E kombinációs készítmények — különösen amikor egy második maláriaellenes vagy kokcidiózisellenes hatású szer van jelen bennük - előnye többek között az, hogy késleltetik az (I) általános képletű vegyületekkel szembeni rezisztencia kialakulását.
A fenti célra felhasználható gyógyhatású szer például a pirimetamin, klorokin, meflökin, kinin, prímakin, monenzin, halofuginon, arprinocid és zoalen.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket egy másik, ugyanazzal az élősködővel szemben hatékony gyógyhatású szerrel együtt használjuk, az egyes vegyületekböl alkalmazott dózis eltér attól a dózistól, amely akkor szükséges, amikor az (1) általános képletű vegyületet önmagában használjuk. Á kombinációs készítményeknél szükséges dózisokat a szakember könnyen megállapíthatja.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
A kiindulási anyagként alkalmazol! 4-tercier-alkil-ciklohexán-karbonsaypk előállítása
A következőkben ismertetésre kerülő példákban használt karbonsavakat az alábbiak szerint állítottuk elő:
I) A 4-tercier-butil-ciklohexán-l-karbpnsavat, a 4-tercier-butil-ciklohexil-ecetsavat, valamint a tiszta cisz- és transz-izomerjeiket vagy a kereskedelemből szereztük be, vagy pedig a szakirodalomban ismertetett módszerrel állítottuk elő [J. Am. Chem. Soc., 92, 2800 (1970) és az ott felsorolt hivatkozások].
II) A 4-tercier-pentil-cikIohexil-l-karbonsavat (ciszés transz-izomerek keveréke) és a tiszta transz-4-tercier-pentíl-ciklohexil-l-karbonsavat a következőképpen állítottuk elő:
a) C isz/trnnsz-4-iercier-penlil-ríklohcxil-i -karbonsav előállítása
49,2 g 4-tercier-pentil-ciklohexánt 200 m! éterben oldottunk, hozzáadtunk 24,46 g nátriumcianidot és ml vizet. Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük, és erőteljes keverés közben tömény vizes sósavoldatot csepegtettünk hozzá 1 óra alatt. A reakcióelegyet további 3 órán át kevertük, majd egy éjszakán út állni hagytuk. Mostuk 2 X 200 ml telített vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal, az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és az oldószert vákuumban lepároltuk. 54,0 g halvány. árga színű olaj alakjában kaptuk a cianohidrint.
54,0 g cianohidrint 70 ml vízmentes piridinben és 'Ό ml vízmentes benzolban oldottunk, az oldatot 0 “’Cra hűtöttük, és ezen a hőmérsékleten 45 perc alatt hozzácsepegtettük 90 ml foszforil-klorid és 83 ml piridin elegyét. Hagytuk, hogy a reakcióelegy 30 perc alatt forrásig melegedjen, majd hűlni hagytuk, jégre öntöt’ük, 30 percig kevertük, éterrel extraháltuk, vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. 48,4 g 4-lcreier-pcntil-ciklohcx-1-cn-nitrilt kaptunk olaj alakjában.
g 4-tercier-pentil-ciklohex- 1-én-nitrilt hozzáadtunk 23,3 g káliumhidroxid, 34 ml víz és 150 ml etanol elegyéhez. A reakcióelegyet 72 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd jéggel lelüítöltűk, 175 ml vízzel hígítottuk cs tömény vizes sósavoldattal niegsavanyí’ottuk. Színtelen szilárd anyag vált ki, amelyet szűrtünk, vízzel mostunk és vízmentes nátriumszulfáton szárítot’unk. A szilárd anyagot etilacetáttal és 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal kezelve megoszlást hoztunk létre a két fázis között, a lúgos fázist elválasztottuk, tömény vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, a kivált szilárd, .’ZÍntelen anyagot szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 33,65 g 4-tercier-pentil-ciklohex-1-én-1-karbonsavat kaptunk, op. 123-125 °C.
33,5 g 4-tercier-pentiI-ciklohex-l-én-l-karbonsavat 275 ml etanolban oldottunk, és az oldathoz hozzáadtunk 1,0 g 10 %-os palládium/szén katalizátort. A szuszpcnziól az elméletileg számítolt mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogéneztük 10 atm nyomáson. A katalizátort szűrtük, a színtelen szűrletet pedig vákuumban szárazra pároltuk. 27,0 g 4-tercier-pentil-ciklonexil-l-kai bonsavat kaptunk olajos anyag alakjában (a cisz- és a transz-izomer keveréke).
b) 7’iszta transz-4-lercier-penlil-t ikloliexil-1-karbonsav előállítása g mennyiségű, a fenti a) pontban ismertetett módszerrel előállított cisz/transz-izomerkeveréket 16 órán ít hevítettük vízfürdőn 60 ml tömény kénsav jelenlétében. A reakcióelegyet lehűtöttük, jégre öntöttük, a kivált fekete anyagot szűrtük, szárítottuk, majd könnyű benzinnel (fp. 40-60 °C) addig trituráltuk, amíg a szilárd anyag főtömege nem oldódott. Az extraktumot iktív szénnel kezeltük és vákuumban szárazra pároltuk.
5,7 g transz-4-tercier-pentil-ciklohexil-l-karbonsavat kaptunk, op. 92-100 °C. Az NMR-spektroszkópiás vizsgálat azt mutatta, hogy a termék 95-97 %-os tisztaságú transz-izomer.
1. példa
2-(4'-tercier-biitii-ciklohexil)-3-hidroxi-1,4-naftokinon előállítása g 2-klór-1,4-naftokinon, 19,8 g 4-tercier-butil-ciklohexán-1-karbonsav és 3,6 g ezüstnitrát elegyét
196 354 erőteljes keverés közben 30 ml acetonitrilből, 90 ml szulfölánból és 210 ml vízből álló oldószerelegyben 70-75 °C-on tartottuk, és 30 perc alatt hozzácsepegtettük 34,2 g ammóniumperszulfát 60 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegy keverését és hevítését egy további órán át folytattuk, majd jéggel lehűtöttük az elegyet és dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk és csökkentett nyomáson bcpároltuk. A visszamaradó félig szilárd anyagot acetonitrilből kétszer kristályosítottuk. A 2-(4’-tercier-butil-ciklohexil)-3-klór-l,4-naftokinon 107—110°C-on olvadt.
Az így kapott 12,1 g klórkinont 300 ml forrásban lévő metanolban szuszpendáltuk, cs 15 perc alatt hozzácsepegtettük 12,1 g káliumhidroxid 120 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd 60 ml tömény vizes sósavoldatot adtunk hozzá. Az elegyet jéggel hűtöttük, a kivált kristályos anyagot elkülönítettük és vízzel mostuk. Acetonitrilből átkristályosítva 2-(4'-tercier-butil-ciklohexil)-3-liidroxi-1,4-naftokinoni kaptunk, op. 123—126 ’C. Λ termék hozzávetőleg 1:1 arányban tartalmazott cisz- és transz-izomert. Hozam: 82 %.
Abban az esetben, ha az első lépésben használt oldószerelegyet megváltoztattuk és acetonitril és víz. elegyet alkalmaztuk, a végtermékben a cisz- és a transz-izomer aránya 2:8 lett, op. 126-128 ’C.
2. példa
- [transz-(4-tercier- butil-dklohexil) - metil] -3-hidroxi-1,4-naftokinon előállítása
A) I-transz-(4 terder-biiiil-dktohexil)-ecetsav előállítása g 4-tércier-butil-ciklohexán-l-karbonsav (a ciszés a transz-izomer keveréke), 150 g káliumhidroxid és 500 ml etilénglikol keveréket egy éjszakán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 2000 g tört jégre öntöttük, tömény vizes sósavőldattal megsavanyííottuk, a kivált csapadékot szűrtük. A nedves szilárd anyagot etilacetátban oldottuk, a vizes fázist elöntöttük és a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a visszamaradó fehér, szilárd anyagot toluolból átkristályosítolluk. 30,9 g I-transz-(4-lcrcicr-butil-ciklohexilj-karbonsavat kaptunk, op. 172-174 ’C.
g l-transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-karbonsavat 250 ml vízmentes éterben oldottunk, és az oldatot lassan hozzáadtuk 7,3 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml vízmentes éterrel készült oldatához olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1,5 órán át kevertük és forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd jeges fürdőn lehűtöttük és 200 ml 2 π jéghideg sósavoldatot adtunk hozzá. A vizes fázist leválasztottuk, 100 ml éterrel mostuk, az egyesített szerves extraktumokat először híg vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és nz oldószert vákuumban lepároltuk. 28 g színtelen olaj maradt vissza.
A fentiek szerint előállított 28 g l-transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-metanolt 330 ml vízmentes aceto6 nitrilhen oldottuk, hozzáadtunk 28,7 g vízmentes lítium-bromidot és 44,5 g klór-trimetil-szilánt,, és a reakcióelegyet 60 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Hagytuk, hogy az elegy lehűljön, majd az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot éterben oldottuk, 100 ml vízzel, 100 ml 10 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson Icpárolluk. A nyers terméket oszlopon kromatografálva 15,5 g l-transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-metil-bromidot kaptunk olaj alakjában.
A fentiek szerint előállított 15 g bromidot hozzáadtuk 4,83 g nátriumcianid és hexametil-foszforsav-triamid elegyéhez, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet 250 ml vízzel hígítottuk, majd 2x200 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és áz oldószert vákuumban lepároltuk. 10,5 g l-transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-metán-nitrilt kaptunk színtelen folyadék alakjában.
g l-transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-metán-nitril, 20 g káliumhidroxid, 200 ml etanol és 50 ml víz elegyét 65 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer legnagyobb részét Icpároltuk csökkentett nyomáson, a maradékot 300 ml vízben oldottuk és 100 ml etilacetáttal extraháltuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítottuk és 2x100 ml etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, az oldószer feleslegét vákuumban eltávolítottuk, a szilárd maradékot pedig hideg vízzel trituráltuk. 9,5 g 1-transz-(4-butil-cikIohexil)-ccetsavat kaptunk, op. 93-95 ’C.
B) 2-[transz-{4-terdcr-butil-dklohexil)-meti!]-3-hidroxi-l,4-naftokinon előállítása
960 mg 2-klór-1,4-naftokinon, 990 mg 1-transz-(4-tereier-butil-ciklohexil)-eeetsav [amelyet a J. Amer. Chem. Soc., 92, 2800 (1970) szakcikkben ismertetett módszerrel vagy a fentebb leírt módon állítottunk elő], 250 mg ezüstnitrát és 9 ml acetonitril elegyét erőteljes keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk és 1 óra alatt hozzácsepegtettük 3,0 g ammóniumperszulfát 12 ml vízzel készített oldatát A reakcióelegyet további I órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd jéggel lehűtöttük, a kivált sárga anyagot szűrtük és vízzel mostuk. A szilárd anyagot forró acetilacetáttal extraháltuk. Az extraktumbóí lehűtéskor 2-[transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-metil]-3-klór-l,4-naftokinon vált ki, op. 154-156 ’C. Az NMR spektroszkópiás vizsgálat igazolta, hogy a termék 100 % transz-izomerből áll.
A lentebb leírt módon kapott 6 g mennyiségű klórkinon, 60 ml dimetoxi-etán és 60 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt forraltuk és 10 perc alatt hozzácsepegtettük 6,0 g káliumhidroxid 60 ml vízzel készült oldatát. A forralást további 15 percen át folytattuk, majd az elegyet gyorsan környezeti hőmérsékletre hűtötlük és tömény vizes sósavőldattal megsavanyítottuk. A kapott sárga, szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. Ilyen módon 2-[transz(4-tercier- butil - ciklohexil) - metil] - 3 - hidroxi -1,4 - naftokinont kaptunk, op. 180-182 ’C. Hozam: 5,05 g.
-611
196 354
3. példa
2-[transz-(4'-tercier-pentil-ciklohexil)-3-hidroxi-l,4-naftokinon előállítása
A) l-iransz-(4-tercier-pentH-ciklohexil)-ecetsav előállítása
8,0 g transz-tercier-pentil-ciklohexán-l-karbonsav,
34,7 ml diklórmetán és 17,77 g tioniiklorid elegyét 22 órán át kevertük környezeti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a fekete színű maradékot pedig vákuumban frakcionáltuk. 7,05 g transz-4-tercier-pentil-ciklohexán-l-karbonsav-kloridot kaptunk, fp. 107-110 °C/66,5 Pa.
A fenti savkloridot 30 perc alatt hozzácsepegtettük éteres diazometán-oldathoz 0 °C-on, és az oldatot hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagytuk. Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson Icpárolva sárga olaj alakjában 6,8 g megfelelő diazo-ketont kaptunk.
6,8 g diazo-ketont 60 ml vízmentes metanolban oldottunk, és az oldathoz keverés közben hozzácsepegtettük 0,45 g benzoesav-ezüstsó 7 ml trietil-aminnal készült oldatát. Az oldatot 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő latt, majd hagytuk, hogy lehűljön, aktív szénen keresztül szűrtük és a szűrletet csökkenteti nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot vákuumban frakcionálva transz-(4-terc-pentil-ciklohexil)-ecetsav-metil-észtert kaptunk, fp. 94-100 °C/27 Pa.
3,6 g transz-tercier-pentil-ciklohexil-metil-acetátot 11 ml metanolban oldottunk, hozzáadtunk 5 ml vízben oldott 1,08 g nátriumhidroxidot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet 50 ml vízzel hígítottuk és éterrel extraháltuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal savanyítottuk és éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. 2,0 g transz-(4-tercier-pentil-ciklohexilj-ccetsavat kaptunk olaj formájában.
B) 2-[transz-(4'-tercier-pentil-ciklohexil)-metíl]-3-hidroxi-1,4-naftokinon előállítása
0,95 g 2-klór-1,4-naftokinon, 1,0 g transz-(4-tercier-pentil-ciklohexilj-ecetsav, 0,17 g ezüstnitrát és 1,5 ml acetonitril elegyét erőteljes keverés közben forrásig melegítettük és 1 óra alatt hozzácsepegtettük 1,7 g ammóniumperszulfát 3 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, jéggel Iehűtöttiik és éterrel cxfraháltuk. Az éteres extraktumot vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. 700 mg 2 - [transz- (4’ - tercier-pentil-ciklohexil)-metil] -3 -klór-1,4-naftokinont kaptunk.
700 mg fentiek szerint előállított klórkinont 21 ml metanollal forraltunk visszafolyató hűtő alatt és 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 7 ml vízben oldott 700 mg káliumhidroxidot, A forralást további 15 percig folytattuk, majd az elegyet gyorsan lehűtöttük környezeti hőmérsékletre, és tömény sósavoldattal megsavanyítottuk. Az elegyet kloroformmal extraháltul és vízzel laposan mostuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó olajat szilikagéllel töl:ö(t oszlopon kromatografálluk. az elúeióhoz toluolt használva. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után Í50 mg 2-[transz-54'-tercier-pentil-ciklohexil)-metil]3-hidroxi-l,4-naftokinont kaptunk, op. 132—135 °C.
4. példa
- (transz-4'-terc-biiiH-éiklohexil)-3-hidroxi-!, 4-naftokinon előállítása
4,36 g mennyiségű, a 2. példa szerint előállított 2 - [transz - (4' - tercier- butil - ciklohexil) - metil] - 3 - hid raxi-l.4-naftokinont 32 ml dioxánban oldottunk, és az oldathoz keverés közben hozzáadtunk 32 ml vízben oldott 1,6 g nátriunikarbonátot. Az elegyet 70 °C-ra melegítettük, hozzáadtunk 3,0 ml 30 %-os hidrogénperoxid-oldatot és a hevítést folytattuk. 30 perceitekével további 0,5 ml 30 %-os hidrogénperoxid-oldatot adtunk hozzá, és a melegítést addig folytattuk, amíg halványsárga színű oldatot nem kaptunk. Az elegyet ezután jéggel lehűlöltük, hozzáadtunk 3,0 ml tömény vizes sósavoldatot, majd kéndioxiddal telített 20 ml vizet, és - miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartottuk - nitrogéngázt vezettünk át az elegyen erőteljes keverés közben 2 órán át. Ezután 28 ml 25 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adtunk hozzá, majd 13,2 g rézszullát-pentahidrát 68 nil vízzel készült oldatát.
A reakcióelegyet 10 percig melegítettük vízfürdőn, miközben időnként kevertük, majd további 10 percig kevertük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet szűrtük, és a szilárd anyagot 2 X 10 nil dioxánnal, 2x10 ml vízzel és 10 ml dioxánnal mostuk, majd az egyesített szőrieteket tömény vizes sósavoldattal megsavanyított’.ik. A csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk és 30 nil petroléterből átkristályosílottuk. 1,84 g 2 -(lransz-4'- tercier-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-1,4-naftokinont kaptunk, op. 134—136 °C. Az NMRspektroszkópiás vizsgálat alapján a termék tiszta transz- zomernek bizonyult.
5. példa
2-(cisz-4'-tercier-butil-ciklohexil-metil)-3-hidroxi-1,4-naftokinon és 2-(cisz-4'-tercier-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-1,4-naftokinon előállása
A 2., illetve 3. pédában leírtak szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy a transz-karbonsav helyett a cisz-karbonsavat használtuk. Ilyen módon 2-(císz-4'- Tercier - butil - ci k lohexil - metil) - 3 - hidroxi -1,4 - nafto kinont, op. 124—125 °C, illetve 2-(cisz-4'-tercier-butil-< iklohcxil)-3-Iiidroxi-1,4-naftokinonl kaptunk, op. 113—115 °C. Az NMR spektroszkópiás vizsgálat azt mutatta, hogy mindkét vegyület a tiszta cisz-izomerbol áll.
A közbenső 3-klór-származék, a 2-(cisz-4'-tercier-butil-cildohexil-metil)-3-klór-1,4-naftokinon olvadáspontja 111—113 °C volt.
-713 '96 354
6. példa
2-Hidróxi~3-(4'-umcr-pi'iiiil-(ikJohi'xil)·
1,4-naflokinon előállítása
Az 1. példában ismertetett módon 2-hidroxi-3-(4'-tercier-pentil-ciklohexil)-l ,4-naftokinont állítottunk elő, op.79—81 °C. Az NMR-spcktroszkópiás vizsgálat alapján a cisz- és a transz-izomer aránya 2:3 volt. A 2-klór-3-(4'-tercier-pentil-ciklohexil)-I,4-naftokinon közbenső termék viszkózus olaj volt. Hozam: 17 %. 1 '
7. példa
A cisz-2-(4'-tercier-bittil-ciklohexil)-3-hidroxi-l,4-naftokinott epimerízálása g 2-(4'-tercíer-butil-cíklohexil)-3-hidroxi-l,4-naftokinont (a cisz- és a transz-izomer mintegy 1:1 arányú elegye, amelyet az 1. példa szerint állítottunk elő) 100 ml tömény kcnsavbnn oldottunk, és az oklatot az egyes párhuzamos kísérleteknél az alábbiakban megadott különböző hőmérsékleten tartottuk különböző ideig. A reagáltatás befejezése után az elegyet lehűtöttük, s jég és víz keverékébe csepegtettük. A kivált nyers terméket átkristályosítással és/vagy oszlopon végzett kromatografálással tisztítottuk a fentebb ismertetett módon. A termékben jelenlevő izomerek arányát NMR-spektroszkópiás vizsgálattal és gáz—folyadékkromatográfiával határoztuk meg. A kapott eredményeket az alábbiakban mutatjuk be,
Hőmérséklet (’C) Idő A transz/cisz-izomerek aránya
Hőmérséklet (’C) Idő A transz/cisz-izomerek aránya
50 96 óra 93:7
56 24 óra 96,5:3,5
56 24 óra 97,7 :2,3 (átkristályositva)
70 4 óra 92,0:8,0
70 6 óra 97,8:2,2
70 6 óra 99,2:0,8 (átkristályositva)
70 21 óra 99,4:0,6
70 21 óra 99,9:0,1 (átkristályositva)
8. példa
2-(trnnsz-4-lerc-buttTiiklohexif-mciil)-3-hidroxi-1,4-naf tokinon előállítása
2,0 g 2-(transz-4-terc-butil-cikIohexil-metil)-l,4-naftokinon-2,3-oxidot 100 ml metanollal denaturált ipari szeszben visszafolyatással történő forralással oldunk és 5 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az oldal eközben megsárgul; a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal (szilikagélen, toluollal) ellenőrizzük. Három óra elteltével az oldószert 8 elpárologtatjuk és a kapott narancsbama színű terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Ily módon 0,9 cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 45 %-a) kapunk, sárga színű szilárd termék alakjában; op. 180-181 °C.
9. példa
2-(Iielyeltesített-ciklohexil)-3-hidroxi-nafiokinonszármazékok aktivitása Plasmodium falciparummal szemben
Megvizsgáltuk a (Vili) általános képletű vegyÜleteknek a Plasmodium falcipariumra gyakorolt gátló hatását [a vizsgált (Vili) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületeket is magukba foglaltak], A vizsgálathoz alkalmazol! módszer Desjardins és munkatársai eljárásának módosítása volt (Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 76 710-718 (1979)). A vegyületeket etanolban oldottuk 100 mg/liter koncentrációban, és hígításokat készítenünk egészen 1 mg/liter koncentrációig. Az oldatokat sorozatban hígítottuk RPM1 1640 táptalaj és 10 % embert plazma alkalmazásával mikrotitráló lemezeken. A hígított oldatokhoz á parazitákkal megfertőzött és friss vörösvérsejteket adtunk G3H-hipoxantinnal együtt, 10 % emberi plazmát tartalmazó RPM1 1640 táptalajban, és a tenyészeteket 36 órán át inkubáltuk. A képződött tenyészeteket összegyűjtöttük, a szilárd részecskéket üvegszálas szűrőpapíron szűrtük és vízzel alaposan mostuk. A szűrőpapírokat megszárítottuk, és megmértük a radioaktivitásukat szcintilláciős számláló segítségével. Kontrollként a vegyületekkel nem kezelt, de megfertőzött, valamint a vegyületekkel nem kezelt és nem is fertőzött tenyészeteket használtuk. összefüggést állítottunk fel a gátlás százalékos értéke és a dózis között, s ilyen módon meghatároztuk az EDS0 értékét. A kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
/. táblázat
Ra EDso (M)
4'-ciklohexil- (100 % transz-izomer) 4,05x10“9 4'-mctíl- (100 % transz-izomer) 9,2 xiO“9
3'-lciciei-butil- (80 % Ir,-msz-izomer) 3,0 x IO-7 4'-tcrcíer-butíl- (50 % transz-izomer) 5,99x10“’° 4’-tercier-butil- (75 % transz-izomer) 5,63x10“” 4'-tercier-butil- (80 % transz-izomer) 3,75x10“” 4'-tercier-butiI- (100 % transz-izomer) 5,71x10“” 4'-tercier-butil- (100 % cisz-izomer) 1,08 xl0“9 4'-tercier-pentil- (60 % transz-izomer) 6,0 xl0“” 4'-tercier-butil- (100 % cisz-izomer) 1,08 XlO-*
Az: tapasztaltuk, hogy a menokton [2-(8-ciklohexil-oktiI)-3-hidroxi-l,4-naftokinon] EDS0-értéke 2,55 x XJ0~7,
A kapott eredmények azt mutatják, hogy az (1) állalános képlelű új vegyületek lényegesen hatékonyabbak az emberen élősködő Plasmodium falciparummal szemben, mint a többi vizsgált vegyület.
-815
K). példa
2-(IIelyettesitett-ciklohexil)-3-hidroxi-iuiftokinonszármazékok akii vitása Eirneria törzsekkel szentben (a) In vitro aktivitás Eirneria tenellával szemben
Meghatároztuk a 8. példában vizsgált vegyületek Eirneria tenellával szembeni aktivitását. Az alkalmazott módszernél a sejttenyészeteket megfertőztük az Eirneria tenella sporozoitszuszpenzióival közvetlenül a vizsgált vegyületek hozzáadása után. A vizsgált vegyületek oldatainak sorozathígítását a 8. példában leírt módon végeztük el a 19 Mg/liter és a 20 mg/liter közötti tartományban a minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározásához. 96 órás inkubálás után a tenyészetek növekedését megállítottuk, és a sejteket megfestettük 0,1 %-os toluidinkék színezékkel. A megfestett tenyészetekben mikroszkóppal vizsgáltuk a paraziták jelenlétét, A kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
Ra MIC (M)
4'-ciklohexil- (100 % transz-izomer) 9,2 χ 10-8
4'-metil- (100 % transz-izomer) 4,6 xlCT7
3'-tercier-butil- (80 % transz-izomer) 4,0 X10-®
4'-tercier-butil- (80 % transz-izomer) 1,0xlO-8
4'-tercier-butil- (100 % transz-izomer) 2,5-4,0 xlO-9
4'-tercier-butil- (100 % cisz-izomer) 2,5 x 10-8
4'-tcrcícr-pcntil- (50) % transz-izomer) 9,6 x Hf9 4'-tercier-pentil- (60 % transz-izomer) 9,6 x I0-9 4'-tercier-pentil- (50 % transz-izomer) 9,6xlO-9 (b) In vivő aktivitás Eirneria tenellával és Eirneria acervulinával szemben
A 9. példa (a) pontjában vizsgált vegyületeket in vivő szűrővizsgálatnak is alávetettük. A vegyületeket különböző dózisokban kevertük a baromfitáphoz és 6 napig etettük velük az 5-5 hím Ross Ranger hétnapos csirkékből álló csoportokat. A kezelés után egy nappal valamennyi állatot megfertőztük Eirneria tenellával és Eirneria acervulinával. A megfertőzéstől számított ötödik napon feljegyeztük az Eirneria tenella bántalmaktól megszabadult állatok számát, valamint az Eirneria acervulina oociszták jelenlétét vagy távollétét az ürülékben. A kapott eredményeket a 3. táblázatban tüntettük fel, ahol a számok az Eirneria tenellától megszabadult állatok számát jelentik, a betűk pedig az Eirneria acervulina jelenlétére vagy távollétére utalnak (A = nincs; P = jelen van; M = 95 %-os megszabadulás a fertőzéstől a vegyületekkel nem kezelt kontroll csoporthoz képest).
3. táblázat
RA Dózis (ppm)
50 100 200
4' ciklohexil-
(I00 % transz) 4' tercier-butil- 1/5 (P) 5/5 (P) 5/5 (A)
(80 % transz) 0/5 (P) 5/5 (A) nem
vizsgáltuk
Γ-tercier-pentiI(60 % transz) 4/5 (M) 5/5 (A) 5/5 (A)
11. példa
A) In vitro aktivitás Theiteria parvával és Theileria annulatával szemben
In vitro vizsgáltuk az R helyén metilcsoportot tartalmazó (IB) általános képletű vegyület hatékonyságát. Theileria parva és Theileria annulata parazitákkal szemben. Összehasonlító anyagként az ismert, teileriózisellenes hatású 2-hidroxi-3-ciklohexil-l,4-naftokinont használtuk. Szarvasmarha limfoblasztoid sejteket megfertőztünk makroschizonta szakaszban lévő Theileira parvával, és a tenyészetet 48 órán át inkubáltuk 2 - [transz - (4 - tercier - butil - ciklohexil) - metil] - 3 - hid roxi-l,4-naftokinon és 2-hidroxi-3-ciklohexil-l,4-naftokinon jelenlétében, A vizsgálat során e vegyületek különböző koncentrációkban voltak jelen. A kontrollként alkalmazott tenyészeteket a vizsgált vegyületek nélkül inkubáltuk. Az ED50-értékck meghatározásához négyszeres hígításokat használtunk az egyes vegyületekből, és legalább két vizsgálatot végeztünk mindegyik vegyülettel. Az ED50-érték az a vegyületkoncentráció (mg/liter dimenzióban), amely ahhoz szükséges, hogy a lenyészet schizontával fertőzőit sejtjeinek mennyiségét 50 %-ra csökkentse a vegyületekkel nem kezelt kontroll csoporthoz képest a 48 órás inkubálási időszak alatt. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Vegyület ED50 (mg/liter) T parva T. annulata parazitákkal szemben
(IB) általános képletű, ahol R = metilcsoport 0,0002 0,005
2-hidroxi-3-ciklohexil-1,4naftokinon 0,006 0,100
-917
196 354
B) In vivő aktivitás Theileria annulata parazitával szemben
115—140 kg testsúlyú, nőstény Jersey borjúkat megfertőztünk Theileria annulata Hissar törzzsel, oly módon, hogy beoltottuk az állatokat az említett törzzsel fertőzött, homogenizált kullancsokból (Hyalomma anatolicum anatolicum) előállított, 0,8 ml térfogatú készítménnyel. 12 nappal a fertőzés után a 2-[transz- (4 - tercier - butil - ciklohexil) - metil] - 3 - hidroxi -1,4-naftokinont tartalmazó injekciós készítményt - mint amilyent például a 12. példa ismertet — fecskendeztünk be az állatok nyakizmába. A vegyülettel kezelt állatcsoportok és a kontroll csoport gyógyulását az 5. táblázatban feltüntetett adatokkal szemléltetjük.
5. táblázat
2-[transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-metil]-3Paraméter -hidroxi-1,4-naftokinon Kontroll
2,5 1,25 mg/kg
A lázas állapot kialakulásáig eltelt napok .10 H 12 11
A lázas állapot fennállása a 12. napon végzett kezelés után, napokban 0 0 0 4
C) In vivő aktivitás Theileria parva parazitával szemben
A 2 - [transz - (4 - tercier - butil - ciklohexil) - metil] - 3 -hidroxi-l,4-naftokinon hatékonyságát in vivő mutattuk ki a Theileria parva parazitával szemben, és összehasonlítottuk a teileriózisellenes hatású ismert 2-hidroxi-3-ciklohexiI-l,4-naftokinonnal.
Tisztavérű, fiatal fríz marhákat - súlyuk 180-250 kg volt, és szerológiai szempontból negatívok voltak a Theileria parva antitestekre - megfertőztünk stabilizált Theileria parva (stabilatc 147) 1,0 ml mennyiségének g szubkután befecskendezésével. A jelentősebb lázas állapot harmadik napján az állatok két csoportjának intramuszkulárisan befecskendeztünk 2-[transz-(4-tercier - butil - ciklohexil) - metil] - 3 - hidroxi -1,4 - naftoki nont (ugyanolyan befecskendezhető készítmény formáig jában, mint fenti B) pontban), illetve 2-hidroxi-3-ciklohexil-l,4-naftokinont (hasonló befecskendezhető készítményben). A különböző csoportok gyógyulását kontrollként használt állatok gyógyulásával hasonlítottuk össze, amint az a 6. táblázatban látható.
12. példa
Toxicitás
Az (I) általános képletű vegyületek akut orális toxici fását a szokásos módszerekkel határoztuk meg patkányokon. Az alábbi LDs0-értékeket kaptuk:
Az (I) általános képletben LDso
R = metilcsoport, n = 0 >1000 mg/kg testtömeg
R = etilcsoport, n = 0 2000 mg/kg testtömeg
13. példa
Gyógyászati készítmények előállítása „Ráöntéses” készítmény
Marhákhoz használható, „ráöntéses” készítményt állíthatunk elő az alábbi komponensek összekeverésével:
(I) általános képletű vegyület 4 tömegrész dimetilszulfoxid 10 tömegrész ricinusolaj 100 tömegrész összmennyiségig
Vizes szuszpenzió
Vizes szuszpenziót állíthatunk elő az alábbi kompoö nensekből:
6. táblázat
Paraméter Kontroll 2-Hidroxi-3- ciklohexil-1,4- -naftokinon (l) általános képletű vegyület, R — metil
Dózis 20 mg/kg 5 mg/kg
Állatok száma a csoportban 5 5 5
A 28. napon életben lévő állatok száma 0 5 5
A kezeléstől eltelt napok száma
a gyógyulásig 7,4 ±1,47 3,0+0,45
az elpusztulásig 9,2 + 1,46
Teileriózis súlyossága 5 SF 4 MR 5 MR
1 IR
M — enyhe, I = közepes, S = súlyos, R = gyógyulás, F = végzetes
-1019
196 354 (1) általános képletű vegyület
Neosyl bentonit glicerin nátriumbenzoát
Bevaloid 35/2
Thymol víz
1,00 tömegrész 16,00 tömegrész
3,20 tömegrész 15,00 tömegrész
1,00 tömegrész 1,00 tömegrész 0,04 tömegrész
62,76 tömegrész
100,00 tömegrész
Sótömb
Sótömböt (nyalósót) készíthetünk oly módon, hogy 0,5 tömegrész mennyiségű, finom eloszlású (I) általános képletű vegyületet összekeverünk 99,5 tömegrész nátriumkloriddal, és a keveréket tömbbé sajtoljuk.
Kenőcs
Az alábbi összetételű kenőcsöt állíthatjuk elő:
(I) általános képletű vegyület gumi tragakant
Bevaloid 35/3
Nipagin „M” glicerin víz
Orálisan beadható szuszpenzió
(1) általános képletű vegyület Avicel RC? szacharóz-szirup hidroxi-benzoesav-metilészter színezőanyag ízesítőanyag (cseresznyeíz) Tween 80 víz 50 mg 75 mg 3,5 ml 5 mg 0,01 vegyes % 0,1 térfogat% 0,2 térfogat% 5 ml össztérfogatig
Befecskendezhető szuszpenzió
(í) általános képletű vegyület polivinil-pirrolidin (RVP) Tween 80 hidroxi-bcnzoesav-metilcsztcr v;z (befecskendezhető minőség) Kapszula 100 mg 170 mg 0,2 térfogat% 0,1 vegyes % 3 ml össztérfogatig
(I) általános képletű vegyület keményítő 1500 magnéziumsztearát lágy zselatin kapszulába töltve 100 mg 150 mg 2,5 mg
3,0 tömegrész 4,0 tömegrész 1,0 tömegrész 0,1 tömegrész 19,0'tömegrész
72,9 tömegrész
100,0 tömegrész
Befecskendezhető oldat
Szubkután befecskendezhető oldatot készíthetünk az alábbi alkotórészek összekeverésével:
14. példa
Az (IA) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatása (1) általános képletű vegyület
Methocel
Nipagin „M” víz
4,5 tömegrész 2,0 tömegrész 0,1 tömegrész
93,4 tömegrész
100,0 tömegrész
Befecskendezhető oldat
Intramuszkulárisan befecskendezhető oldatot készíthetünk az alábbi alkotórészek összekeverésével:
(I) általános képletű vegyület 9,5 tömegrész dimetilszulfoxid 19,0 tömegrész szorbitán-monooleát 4,5 tömegrész kukoricaolaj 67,0 tömegrész
100,0 tömegrész
Befecskendezhető oldat
Az alábbi befecskendezhető gyógyszerkészítményt állítottuk elő:
(I) általános képletű vegyület N-metil pirrolidon Tween 80 Span 80 Miglyol 812
Tabletta készítmény (I) általános képletű vegyület laktóz kukoricakeményítő magnéziumsztearát tömegrész 48,3 tömegrész tömegrész 4,7 tömegrész tömegrész 100,0 tömegrész
100 mg 100 mg 30 mg mg
232 mg (a) In vitro aktivitás
Enzimes vizsgálatot végeztünk G. Blackwell és R. J. 35 Flower módszere szerint [Br. J. Pharmac., 63, 360 (1978)], és azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek gátolják a lipoxigenázt és a cíklooxigenázt. Az erre vonatkozó
ICi0 (μΜ) értékek az alábbiak:
Az (IA) általános képletben ΙΕ50(μΜ)
ciklooxigenáz lipoxigenáz
R - metilcsoport 58 23
R -- etilcsoport 63 29
(b) In vivő aktivitás
Meghatároztuk a 2-(4-tercier-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-l,4-naftokinon gyuiladásgátló aktivitását patkányszemben, mind orális, mind pedig helyi kezelés után. Az alkalmazott vizsgálatnál a gyulladásgátló reakció azt követően alakult ki, hogy gramnegativ bakteriális endotoxint fecskendeztünk a patkányok lábába [Rosenbaum és munkatársai, Natúré, 286, 611—613 (1980)].
Az értágító hatást 24 és 48 óra elteltével értékeltük ki fényréses lámpa alkalmazásával, majd a patkányokat leöltük, és.a csarnokvízből meghatároztuk a fehérjekoncentrációt és a fehérvérsejtek számát. A kapott eredményeket az ED50-értékek alakjában az alábbiakban adjuk meg:
-1121
196 354
Kezelés módja ED50
orális 5—25 mg/kg testtömeg
helyi 10-20 μ-g/szem
r

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n = 0 vagy 1 - és e vegyületek cisz- és transz-izomer alakjainak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) valamely (VI) általános képletű vegyüietet - ahol X jelentése halogénatom — egy, az (a) általános képletű csoporttal - ahol R jelentése a fenti helyettesített ciklohexil- vagy ci.klohexil-metilcsoportot bevivő reagenssel reagáltatunk és a kapott (II) általános képletű vegyület X szubsztituensét hidroxilcsoporttá alakítjuk; vagy a2) valamely (II) általános képletű vegyüietet — ahol R és n jelentése a fenti — hidrolizálunk; vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyüietet — ahol R és n jelentése a fenti — hidrolizálunk;
    és kívánt esetben egy kapott, az (1) általános képlet n = í esetének megfelelő (IB) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - Hooker-oxidáció útján a megfelelő, az (1) általános képlet n = 0 esetét képező (IA) általános képletű vegyületté alakítunk át; mimellett cisz- és/vagy transz-izomer alakú vegyületek előállítása esetén a kívánt izomereknek megfelelő alakú kiindulási vegyületeket és/vagy sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk, vagy kívánt esetben a kapott cisz-izomert transz-izomerré epimerizáljuk.
    (Elsőbbség: 1982. 10. 15.)
  2. 2. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületek — ebben a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport - és e vegyületek cisz- és transz-izomer alakjainak az előállítására, azzal jellemezve, hogy aj valamely (VI) általános képletű vegyüietet - ahol X jelentése halogénatom - egy, az (a) általános képletű csoporttal - ahol R jelentése a fenti helyettesített ciklohexilcsoportot bevivő reagenssel reagáltatunk, és a kapott (11) általános képletű vegyület — ahol X jelentése a fenti cs n = 0 — X szubsztituensét hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk; vagy a2) valamely (II) általános képletű vegyüietet — ahol R jelentése a fenti és n = 0 — hidrolizálunk;
    b) valamely (IB) általános képletű vegyüietet - ahol R jelentése a fenti — Hooker-oxidációnak vetünk alá;
    mimellett cisz- és/vagy transz-izomer alakú vegyületek előállítása esetén a kívánt izomernek megfelelő alakú kiindulási vegyületeket és/vagy sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1981. 10. 16.)
  3. 3. Eljárás az (IB) általános képletű vegyületek — ebben a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcso12 port — és c vegyüietek cisz- és transz-izomer alakjainak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) valamely (VI) általános képletű vegyületét - ahol X jelentése halogénatom — egy, az (a) általános
    5 képletű csoporttal helyettesített ciklohexil-metilcsoportot bevivő reagenssel reagáltatunk, és a kapott (11) általános képletű vegyület — ahol X jelentése a fenti és η = 1 - X szubsztituensét hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk; vagy 10 a2) valamely (II) általános képletű vegyüietet - ahol
    R jelentése a fenti és η = 1 - hidrolizálunk;
    mimellett cisz- és/vagy transz-izomer alakú vegyületek előállítása esetén a kívánt izomernek megfelelő alakú
    15 kiindulási vegyületeket és/vagy sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1982. 07. 16.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a2) vagy b) eljárás a szűkebb körű (IA) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II), illetileg (IV) általános képletű vegyüietet alkalmazunk, amelynek képletében n = 0.
    25 (Elsőbbség: 1982. 10. 15.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a2) vagy b) eljárás a szűkebb körű (IB) általános képletű vegyületek — ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítására,
    3θ azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II), illetőleg (IV) általános képletű vegyüietet alkalmazunk, amelynek képletében n =1.
    Elsőbbség: 1982. 10. 15.)
    35
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a2) vagy b) eljárás az R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol n — 0 vagy 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként az R helyén metilcsoportot tartalmazó (II), ilietőleg (IV) általános
    40 képletű vegyüietet - ahol n és X jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1982. 10. 15.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a2) vagy b) eljárás az R helyén etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként az R helyén etilcsoporíot tartalmazó (II), illetőleg (IV) általános képletű vegyüietet - ahol
    50 n és X jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1982. 10. 15.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás az (I) 55 általános képletű vegyületek cisz-transz-izomerelegy alakjában történő előállítására, azzal Jellemezve, hogy az eljárásban cisz-transz-izome,elegy alakú kiindulási vegyületeket és a szintézis során nem sztereospecifikus módszereket alkalmazunk.
    60 (Elsőbbség: 1982, 10- 15.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti ay), a2) vagy b) eljárás az (I) általános képletű vegyületek transz-izomer alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás
    55 során transz-izomer alakú kiindulási vegyületeket és/
    -1223
    196 354 vagy sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1982. .10. 15.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a,), ai) vagy b) eljárás az (1) általános képletű vegyületek cisz-izomer alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás során cisz-izomer alakú kiindulási vegyületeket és/vagy sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1982. 10. 15.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület cisz-izomerjét tömény sósavval való kezelés útján epimerizáljuk.
    (Elsőbbség: 1982. 10. 15.)
  12. 12. Eljárás humán gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, n = 0 vagy 1 - tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű vegyületet - ahol R és n a fenti jelentésűek - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy Segédanyaggal, és adott esetben valamely további, nem szinergetikus gyógyhatású vegyülettel, előnyösen maláriaellenes vagy kokcidiózisellenes szerrel összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbség: 1982. 10. 15.)
    5
  13. 13. Eljárás humán gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatorr os alkilcsoport - tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy
    1 q valamely (IA) általános képletű vegyületet - ahol R a fenti jelentésű - gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbség: 1981. 10. 16.)
  14. 14. Eljárás humán gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerint előállított (IB) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1—4 szén20 atomos alkilcsoport - tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy valamely (IB) általános képletű vegyületet — ahol R a fenti jelentésű - gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU823282A 1981-10-16 1982-10-15 Process for producing compounds with antiprotozoal effect and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient HU196354B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8131206 1981-10-16
GB8220680 1982-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196354B true HU196354B (en) 1988-11-28

Family

ID=26280983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823282A HU196354B (en) 1981-10-16 1982-10-15 Process for producing compounds with antiprotozoal effect and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4485116A (hu)
EP (1) EP0077550B1 (hu)
KR (2) KR890000374B1 (hu)
CA (1) CA1205082A (hu)
DE (1) DE3264682D1 (hu)
DK (1) DK168567B1 (hu)
DZ (1) DZ466A1 (hu)
FI (2) FI78677C (hu)
GB (1) GB2111047B (hu)
HU (1) HU196354B (hu)
IL (1) IL66999A0 (hu)
OA (1) OA07231A (hu)
PH (1) PH20784A (hu)
ZW (1) ZW21982A1 (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310140D0 (en) 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
US5053432A (en) * 1983-04-14 1991-10-01 Burroughs Wellcome Co. Naphthoquinone derivatives
GB8500292D0 (en) * 1985-01-07 1985-02-13 Wellcome Found Treatment of babesiosis
US5206268A (en) * 1988-08-16 1993-04-27 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
US5225184A (en) * 1988-08-16 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
GB9207517D0 (en) * 1992-04-06 1992-05-20 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9216859D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Wellcome Found Medicaments
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
CN1102568C (zh) * 1995-01-10 2003-03-05 英国技术集团国际有限公司 农药化合物
KR970042464A (ko) * 1995-12-26 1997-07-24 김준웅 나프타퀴논의 제조방법
US5831118A (en) * 1996-06-18 1998-11-03 Katayama Seiyakusyo Co., Ltd. Epimerization of 2- or 4- substituted cyclohexanecarboxylic acids
CN103483176A (zh) * 2013-08-23 2014-01-01 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种布帕伐醌的制备方法
CN103450141B (zh) * 2013-08-23 2015-08-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用
CN114276231A (zh) * 2021-12-30 2022-04-05 江苏云朴医药新材料科技有限公司 一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2553647A (en) * 1946-03-20 1951-05-22 Research Corp Naphthoquinone antimalarials
US3347742A (en) * 1965-05-28 1967-10-17 Merck & Co Inc 2-(4-cyclohexylcyclohexyl)-3-hydroxy-1, 4-naphthoquinone in controlling coccidiosis in poultry
US3393211A (en) * 1965-09-14 1968-07-16 Merck & Co Inc Naphthoquinone compounds
US3578686A (en) * 1968-04-26 1971-05-11 Sterling Drug Inc 2-hydroxy - 3 -((3,3,5-trimethylcyclohexyl)-alkyl) - 1,4-naphthoquinones and their preparation
US3682991A (en) * 1970-10-19 1972-08-08 Sterling Drug Inc 3,3,5-trimethylcyclohexyl-alkyl-carboxylic acids
GB1553424A (en) * 1976-02-10 1979-09-26 Wellcome Found Method of treating protozal diseases
US4110473A (en) * 1977-07-14 1978-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Miticidal ethers
EG14152A (en) * 1977-11-22 1983-12-31 Wellcome Found Antitheilerial naphtoquinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL66999A0 (en) 1983-02-23
KR900001287B1 (ko) 1990-03-05
CA1205082A (en) 1986-05-27
DK459782A (da) 1983-04-17
FI78678C (fi) 1989-09-11
GB2111047B (en) 1985-10-23
DE3264682D1 (en) 1985-08-14
FI862616A0 (fi) 1986-06-18
EP0077550A3 (en) 1983-09-28
FI78677B (fi) 1989-05-31
FI823531L (fi) 1983-04-17
DZ466A1 (fr) 2004-09-13
DK168567B1 (da) 1994-04-25
FI78678B (fi) 1989-05-31
KR840001944A (ko) 1984-06-07
GB2111047A (en) 1983-06-29
FI823531A0 (fi) 1982-10-15
EP0077550A2 (en) 1983-04-27
EP0077550B1 (en) 1985-07-10
ZW21982A1 (en) 1984-12-26
FI78677C (fi) 1989-09-11
US4485116A (en) 1984-11-27
KR890000374B1 (ko) 1989-03-15
OA07231A (en) 1984-04-30
KR900002683A (ko) 1990-02-28
PH20784A (en) 1987-04-14
FI862616A (fi) 1986-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4485117A (en) Antiprotozoal compounds
HU196354B (en) Process for producing compounds with antiprotozoal effect and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
US3316147A (en) Coccidial compositions containing lower alkyl esters of 6, 7-di(lower) alkoxy-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid
DE3875782T2 (de) Leucotrien-antagonisten.
JPH0533212B2 (hu)
JPH0136819B2 (hu)
US5053432A (en) Naphthoquinone derivatives
JPS647997B2 (hu)
US3960911A (en) Ferrocene compounds and preparation
EP0025192A2 (de) Substituierte Oxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
US4966907A (en) 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CS212758B2 (en) Method of preparing p-aminobenzoic acid derivatives and salts thereof
US4430339A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments
DE69622569T2 (de) Quinoneverbindung, seine herstellung und anwendung.
HUT67030A (en) Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them
EP0087655A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
FR2631339A1 (fr) Nouveaux eicosanoides sulfures et leur application en pharmacie et en cosmetique
US5175319A (en) Naphthoquinone derivatives
EP0059108B1 (en) Derivatives of dihydroxybenzoic acid
EP0147778A2 (de) 1,4-Naphthochinonderivate mit entzündungshemmender Wirkung
DE3872576T2 (de) Leukotrienantagonisten.
JPS6225149B2 (hu)
US3097138A (en) Antiviral biphenylyl glyoxal process and dosage formulations
US4038413A (en) Treating iron deficiency anaemia
US3883660A (en) Treatment of pain, fever or inflammation with 5-fluoro-2-methyl-1-cp-methylsulfinyl-benzylidene)-3-indenylacetaldehyde

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628