TWI454449B - 生成聯苯酚化合物的方法、新穎的聯苯化合物暨其合成方法，以及用於治療帕金森氏症的藥學組成物 - Google Patents

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Description

生成聯苯酚化合物的方法、新穎的聯苯化合物暨其合成方法，以及用於治療帕金森氏症的藥學組成物
本發明是有關於一種生成厚朴醇(honokiol)以及其類似物(analogues)的新穎方法，以及使用上述方法所製得的新穎中間化合物。本發明亦有關於一種用於治療帕金森氏症的藥學組成物，其包含有厚朴醇和/或它的類似物。
多數研究指出多酚(polyphenols)在活體外(in vitro )與活體內(in vivo )具有對抗與某些人類以及動物疾病有關聯的氧化性壓力的活性(Singh M.et al .(2008),J.Agrc.Food Chem .,56：4855-4873)。此外，多酚在各種活體外與活體內的模型中已被證實可以藉由作用在不同的細胞內標的來保護神經細胞(Ramassamy C.(2006),Eur.J.Pharm .,545：51-64)。聯苯酚新木脂素(biphenolic neolignans)即是此類多酚。
厚朴醇(honokiol)以及厚朴酚(magnolol)(在下面所示的聯苯酚新木脂素)為異構物(isomers)，並且是從厚朴(Magnolia officinalis )的樹皮中所分離出的生物活性組份(Fujita M.et al .(1973),Yakugaku Zasshi ,93：429-434；Li A.J.(1985),Zhong Yao Tong Bao ,10：10-13)。
因為厚朴醇以及厚朴酚可以經由它們的抗氧化能力而展現出神經保護效用，以及對抗由興奮性胺基酸所誘發的興奮性毒性的拮抗作用，厚朴醇以及厚朴酚被預期可成為供用於神經退化性疾病的潛力治療試劑(Lin Yi-Ruuet al .(2006),Eur.J.Pharm .,537：64-69)。此外，厚朴醇以及厚朴酚在一動物模型中已被證實可以有效地減緩發炎性疼痛(inflammatory pain)(Lin Yi-Ruuet al. (2007),Life Sciences ,81：1071-1078)。
帕金森氏症(Parkinson’s disease,PD)是一種神經退化性疾病(neurodegenerative disorder)，其特徵為在黑質體緻密區(substantia nigra pars compacta,SNpc)中的色素性多巴胺(DA)神經元[pigmentated dopaminergic(DA)neuron]的喪失，並接而導致紋狀體多巴胺(striatal dopamine)的喪失。科學家已有報導：PD可歸因於氧化性壓力、發炎、粒線體功能失常(mitochondrial dysfunction)以及興奮性毒性等，而因此是一種多因素性疾病(multifacorial disorder)(Armstrong R.J.et al .(2001),Lancet ,358：1174-1176；Jenner P.et al .(2006),Neurology ,66：S24-36)。因為厚朴醇以及厚朴酚具有神經保護以及抗發炎的效用，它們被預期對於治療PD而言是有用的。在WO 2008074896 A1中，甚至被推測的是：厚朴醇以及厚朴酚可被用於治療PD，因為它們可以減少或去除甲基安非他命(methamphetamine)[它導致在基底神經節系統(basal ganglia system)的非運動神經部分中的多巴胺的耗竭(depletion)]的成癮。然而，該等先前技術缺乏直接的證據顯示厚朴醇以及厚朴酚在治療PD上是有效的。
因此，由於PD是多因素性的，一全面的研究仍然是被需要來證明厚朴醇以及厚朴酚在治療PD上是有效的。除了針對氧化性壓力以及神經毒性(導致神經元死亡)的活體外模型之外，申請人已使用一種PD的動物模型(其具有類似於那些帶有PD的病人之行為以及病理症狀)，藉此顯示厚朴醇在PD上具有一治療效用。申請人更進一步發現一種厚朴醇的類似物在PD上也展現出一治療效用，藉此顯示厚朴醇以及其類似物可以被用來治療PD。
不幸地，用於從木蘭屬物種(Magnolia species)的樹皮中萃取聯苯酚新木脂素的傳統方法仍然是無法令人滿足的。因此，要合成聯苯酚新木脂素的企圖已經產生。用於合成厚朴醇以及其類似物的傳統方法通常是使用鈴木反應(Suzuki reaction)[亦即，一種介於一芳基或乙烯基硼酸(aryl-or vinyl-boronic)或者酯以及一芳基或乙烯基鹵化物之間的化學反應，該化學反應是經由一鈀複合物(palladium complex)而被催化]。例如，2-溴-4-烯丙基苯甲醚(2-bromo-4-allyl anisole)(被顯示於下面)以及4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯[4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-phenylboronic acid pinacol ester](未顯示)可被進行鈴木反應以形成一聯苯化合物(biphenyl compound)。然而，由於烯丙基取代基(allyl substituent)的異構化作用(isomerization)，2個無法分離的聯苯異構物(被顯示於下面)反而被形成。
因此，使用上述方法，一所欲的厚朴醇-類型的化合物僅會呈無法令人滿意的產率而被合成。此外，一具有一烯丙基苯甲醚(allylanisole)部分的硼酸(boronic acid)(被顯示於下面)以及一溴酚化合物(bromophenol compound)(被顯示於下面)可被進行鈴木反應以形成一聯苯化合物。相似地，由於烯丙基取代基的異構化作用，2個聯苯異構物(參見下面)反而被形成，因此降低一所欲的厚朴醇-類型的化合物的總產率。
有人可能考慮到：一烯丙基取代基可以被免除以防止異構化作用，例如Esumi T.等人。在Esumi T.et al .(2004),Bioorg.& Med.Chem.Lett ,14：2621-2625中，一不具有一烯丙基取代基的芳基硼酸頻哪醇酯(arylboronic pinacol ester)(被顯示於下面)以及一不具有一烯丙基取代基的溴化芳基化合物(aryl bromide compound)(被顯示於下面)被進行鈴木反應，藉此而製備出一聯苯化合物(產率87%)，該聯苯化合物之後被用來形成厚朴醇，但是厚朴醇的總產率僅有21%，因為芳基硼酸頻哪醇酯與溴化芳基化合物必須使用困難的步驟(arduous steps)而分別地從5-溴水楊酸(5-bromosalicylic acid)(被顯示於下面)以及4-羥基苯甲酸(4-hydroxybenzoic acid)(被顯示於下面)中被製備。
因此，申請人已設想出一種用於合成厚朴醇以及其類似物的新穎方法，它包含有令一不具有一烯丙基取代基的 苯甲醚化合物以及一不具有一烯丙基取代基的芳基硼酸化合物進行鈴木反應，藉此防止異構化作用。經由申請人所選擇的該不具有一烯丙基取代基的苯甲醚化合物以及該不具有一烯丙基取代基的芳基硼酸化合物可以呈良好的產率而被簡單地被製備。
 發明概要
因此，依據第一個方面，本發明提供一種生成一具有下列化學式(I)的聯苯酚化合物的方法：
其中位於A環上的R1 以及位於B環上的R2 獨立地代表一C1 -C12 烷基基團、一C2 -C12 烯基基團，或一C2 -C12 炔基基團；該方法包含有：令一具有下列化學式(II)的苯甲醚化合物與一具有下列化學式(III)的芳基硼酸化合物進行鈴木反應，藉此一具有下列化學式(I’)的聯苯化合物被形成：
其中，在化學式(II)中，X代表鹵素，以及在化學式(II)與(I’)中，R3 為H、一選擇性地經取代的C1 -C12 烷基基團、一C2 或C4 -C12 末端烯基基團，或一-(CH2 )n -CH(OH)CH2 OH基團，n是一為1至10的整數；其中，在化學式(III)中，R4 與R5 代表OH，或R4 與R5 連同R4 與R5 所連接的硼原子一起形成硼酯(boronic ester)；以及在化學式(III)與(I’)中，R6 代表四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)；將R6 從該具有化學式(I’)的聯苯化合物中移除，繼而將一R7 基團連接至該B環上，R7 具有相同於如R2 所述的定義；以及將位於A環上的甲氧基轉換成一羥基(hydroxy group)。
在第二個方面，本發明提供上述的具有化學式(I’)的聯苯化合物。
在第三個方面，本發明提供一種生成上述的具有化學式(I’)的聯苯化合物的方法，它包含有令上述的具有化學式(II)的苯甲醚化合物與上述的具有化學式(III)的芳基硼酸化合物進行鈴木反應。
在第四個方面，本發明提供一種用於治療帕金森氏症 的藥學組成物，它包含有上述的具有化學式(I)的聯苯酚化合物。
圖式簡單說明
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯，其中：圖1顯示一針對5,3’-二烯丙基-聯苯-2,4’-二醇(5,3’-diallyl-biphenyl-2,4’-diol)(厚朴醇)(亦即，產物1或化合物1 )的合成途徑，其中Me代表甲基(methyl)，以及THP代表四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)；圖2顯示一針對3’-烯丙基-5-丙基-聯苯-2,4’-二醇(3’-allyl-5-propyl-bipheynl-2,4’-diol)(亦即，產物2或化合物13 )以及針對5,3’-二丙基-聯苯-2,4’-二醇(5,3’-dipropyl-biphenyl-2,4’-diol)(亦即，產物3或化合物14 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及THP代表四氫哌喃基；圖3顯示一針對5-烯丙基-3’-丙基-聯苯-2,4’-二醇(5-allyl-3’-propyl-biphenyl-2,4’-diol)(亦即，產物4或化合物19 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及Ms代表甲基磺醯基(methanesulfonyl)；圖4顯示一針對3’-烯丙基-5-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(3’-allyl-5-prop-2-ynyl-biphenyl-2,4’-diol)(亦即，產物5或化合物25 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及MOM代表甲氧基甲基(methoxymethyl)；圖5顯示一針對5-丙基-3’-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(5- propyl-3’-prop-2-ynyl-biphenyl-2,4’-diol)(亦即，產物6或化合物29 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及MOM代表甲氧基甲基；圖6顯示一針對2,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(2,3’-diallyl-biphenyl-3,4’-diol)(亦即，產物7或化合物34 )以及針對4,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(4,3’-diallyl-biphenyl-3,4’-diol)(亦即，產物8或化合物35 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及THP代表四氫哌喃基；圖7顯示一針對3’-烯丙基-2-丙基-聯苯-4,4’-二醇(3’-allyl-2-propyl-biphenyl-4,4’-diol)(亦即，產物9或化合物42 )的合成途徑，其中Me代表甲基、THP代表四氫哌喃基，以及Ms代表甲基磺醯基；圖8顯示一針對2,3’-二丙基-聯苯-4,4’-二醇(2,3’-dipropyl-biphenyl-4,4’-diol)(亦即，產物10或化合物53 )的合成途徑，其中Me代表甲基；圖9顯示產物1、2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(3,3’-diallyl-biphenyl-4,4’-diol)(化合物55 )在氧化性壓力上的效用[有關各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物、正常對照組以及病理對照組，n=3]，其中“＊”表示：當病理對照組與正常對照組比較，p <0.05(ANOVA)；“#”表示：當經處理以各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物之SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞(SH-SY5Y human neuroblastoma cells)與病理對照組比較，p <0.05(ANOVA)；HP代表氫過氧化物；pathol代表病理；prod代表產物；以 及comp代表化合物；圖10顯示產物1、2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(化合物55 )在神經毒性上的效用[有關各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物的各種濃度、正常對照組以及病理對照組，n=4]，其中“＊”表示：當病理對照組與正常對照組比較，p <0.05(ANOVA)；“#”表示：當被處理以各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物之SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞與病理對照組比較，p <0.05(ANOVA)；MPP+代表1-甲基-4-苯吡啶正離子(1-methyl-4-phenylpyridinium)；pathol代表病理；prod代表產物；以及comp代表化合物；圖11顯示14天的亞慢性處理(subchronic treatment)以產物1在由6-OHDA所誘發之旋轉行為上的效用(有關假手術對照組、病理對照組、5 mg/kg的產物1以及10 mg/kg的產物1，n=4至6)，其中“＊＊”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.01[ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定(Student-Newman-Keuls post-hoc test)]；圖12是顯微照片，其例示說明14天的亞慢性處理以產物1在由6-OHDA所誘發之紋狀體(striatum)的TH表現之減少上的效用，其中“無損傷”表示：6-OHDA或載劑沒有被注射至對應的紋狀體內；“損傷”表示：6-OHDA或載劑被注射至對應的紋狀體內；以及比例尺代表0.8 mm；圖13(A)與13(B)分別顯示14天的亞慢性後-處理(subchronic post-treatments)以產物1與產物2在由6-OHDA 所誘發之旋轉行為上的效用[圖13(A)：有關病理對照組，n=4；有關1 mg/kg的產物1，n=7；有關0.5 mg/kg的產物1，n=8；以及有關0.1 mg/kg的產物1，n=4；圖13(B)：有關病理對照組，n=12；有關0.05 mg/kg的產物2，n=13；有關0.1 mg/kg的產物2，n=14；有關0.5 mg/kg的產物2，n=16；以及有關1 mg/kg的產物2，n=6]，其中“＊”表示：當被處理以產物1或產物2的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.05(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；圖14是顯微照片，其例示說明14天的亞慢性後-處理以產物1在由6-OHDA所誘發之紋狀體以及黑質體(substantia nigra，SN)中的TH-ir纖維喪失上的效用，其中“無損傷”表示：6-OHDA或載劑沒有被注射至對應的紋狀體內；“損傷”表示：6-OHDA或載劑被注射至對應的紋狀體內；比例尺代表0.8 mm；以及SN代表黑質體；圖15(A)與15(B)分別顯示14天的亞慢性後-處理以產物1在由6-OHDA所誘發之紋狀體以及黑質體中的TH-ir纖維喪失上的效用(有關假手術對照組、病理對照組、0.5 mg/kg的產物1、1 mg/kg的產物1以及5 mg/kg的產物1，n=4)，其中“＊”表示：當病理對照組與假手術對照組比較，p <0.05(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；“#”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.05(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及SN代表黑質體；圖16是顯微照片，其例示說明14天的亞慢性後-處理 以產物2在由6-OHDA所誘發之紋狀體以及黑質體(SN)中的TH-ir纖維喪失上的效用，其中“無損傷”表示：6-OHDA沒有被注射至對應的紋狀體內；“損傷”表示：6-OHDA被注射至對應的紋狀體內；比例尺代表0.8 mm；以及SN代表黑質體；圖17顯示14天的亞慢性後-處理以產物1在由6-OHDA所誘發之紋狀體中的iNOS表現上的效用(有關假手術對照組、病理對照組、0.5 mg/kg的產物1、1 mg/kg的產物1以及5 mg/kg的產物1，n=4)，其中“＊＊＊”表示：當病理對照組與假手術對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及“###”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；圖18(A)與18(B)分別顯示在6-OHDA注射之後的第1天以及第7天，預處理(pretreatment)以產物1在由6-OHDA所誘發之共濟失調(incoordination)上的效用(有關假手術對照組、病理對照組以及產物1，n=8)，其中“＊＊＊”表示：當病理對照組與假手術對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及“###”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及圖19(A)與19(B)分別顯示7-天以及14-天的後處理在由6-OHDA所誘發之共濟失調上的效用(有關假手術對照組、病理對照組以及產物1，n=6)，其中“＊＊＊”表示：當病理 對照組與假手術對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及“###”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其它國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。 一熟悉此技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法以及材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法以及材料之限制。為表清楚，下面的界定被使用於本文中。
如此處所用的，術語“鈴木反應(Suzuki reation)”意指一種介於一芳基或乙烯基硼酸或者酯以及一芳基或乙烯基鹵化物之間的化學反應，該化學反應是經由一鈀複合物而被催化。
如此處所用的，術語“鹵素(halogen)”意指氟(fluorine)、氯(chlorine)、溴(bromine)或碘(iodine)。
如此處所用的，術語“選擇性地經取代的烷基 (optionally substituted alkyl)”單獨或作為另一基團的一部分，意指一直鏈或支鏈的飽和單價烴基團(saturated monovalent hydrocarbon group)。
如此處所用的，術語“末端烯基(terminal alkenyl)”單獨或作為另一基團的一部分，意指一具有雙鍵的烯基基團，該雙鍵位於該烯基基團的倒數第二個(penultimate)以及末端的碳(terminal carbons)之間。
為了有效率地合成厚朴醇以及其類似物，申請人設想出一種用於生成厚朴醇以及其類似物的新穎方法。申請人選擇一個不具有一烯丙基取代基的苯甲醚化合物以及一個不具有一烯丙基取代基的芳基硼酸化合物來作為用於鈴木反應的2個起始物質，俾以防止異構化作用。經由申請人所選擇的該不具有一烯丙基取代基的苯甲醚化合物以及該不具有一烯丙基取代基的芳基硼酸化合物可以呈良好的產率而被簡單地製備。
因此，本發明提供一種生成一具有下列化學式(I)的聯苯酚化合物的方法：
其中位於A環上的R1 以及位於B環上的R2 獨立地代表一C1 -C12 烷基基團、一C2 -C12 烯基基團，或一C2 -C12 炔基基團；該方法包含有： 令一具有下列化學式(II)的苯甲醚化合物與一具有下列化學式(III)的芳基硼酸化合物進行鈴木反應，藉此一具有下列化學式(I’)的聯苯化合物被形成：
其中，在化學式(II)中，X代表鹵素，以及在化學式(II)與(I’)中，R3 為H、一選擇性地經取代的C1 -C12 烷基基團、一C2 或C4 -C12 末端烯基基團，或一-(CH2 )n -CH(OH)CH2 OH基團，n是一為1至10的整數；其中，在化學式(III)中，R4 與R5 代表OH，或R4 與R5 連同R4 與R5 所連接的硼原子一起形成硼酯；以及，在化學式(III)與(I’)中，R6 代表四氫哌喃基；將R6 從該具有化學式(I’)的聯苯化合物中移除，繼而將一R7 基團連接至該B環上，R7 具有相同於如R2 所述的定義；以及 將位於A環上的甲氧基轉換成一羥基。
當R3 為H或該-(CH2 )n -CH(OH)CH2 OH基團時，該方法進一步包含有將R3 轉換成R1 。
較佳地，R1 與R2 獨立地代表丙基(propyl)、丙烯基(propenyl)、丙炔基(propynyl)、2-甲基丙基(2-methylpropyl)、2,2-二甲基丙基(2,2-dimethylpropyl)、丁基(butyl)、戊基(pentyl)、己基(hexyl)、3-丁烯基(3-butenyl)或4-戊烯基(4-pentenyl)。
較佳地，R3 是選自於由下列所構成的群組：丙基、2,3-二羥基丙基(2,3-dihydroxypropyl)、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊基、己基、3-丁烯基以及4-戊烯基。較佳地，X是Br。該苯甲醚化合物的實例包括3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇[3-(3-bromo-4-methoxy-phenyl)-propane-1,2-diol]、2-溴-4-丙基苯甲醚[2-bromo-4-propyl anisole]、3-溴苯甲醚[3-bromo anisole]、4-溴-5-丙基苯甲醚[4-bromo-5-propyl anisole]以及3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇[3-(2-bromo-5-methoxy-phenyl)-propane-1,2-diol]。
較佳地，R4 與R5 連同R4 與R5 所連接的硼原子一起形成硼酸頻吶醇酯(boronic acid pinacol ester)。在本發明的一個較佳具體例中，該芳基硼酸化合物是4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻吶醇酯[4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-phenylboronic acid pinacol ester]。
申請人經由本發明的方法而合成出10個具有化學式(I)的聯苯酚化合物(包括厚朴醇)，並且發現該10個具有化學 式(I)的聯苯酚化合物以呈良好的產率而被合成。因此，本發明的方法適用於大規模的產業生產。
既然依據本發明的方法的鈴木偶合步驟(Suzuki coupling step)(亦即，該鈴木反應使用該不具有一烯丙基取代基的苯甲醚化合物以及該不具有一烯丙基取代基的芳基硼酸化合物)是新穎的，本發明亦提供上述的具有化學式(I’)的聯苯化合物。上述的具有化學式(I’)的聯苯化合物是一穩定的中間產物(intermediate)。
上述的具有化學式(I’)的聯苯化合物的實例包括3-[6-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇{3-[6-methoxy-4’-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-biphenyl-3-yl]-propane-1,2-diol}、2-(2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃[2-(2’-methoxy-5’-propyl-biphenyl-4-yloxy)-tetrahydro-pyran]、2-(3’-甲氧基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃[2-(3’-methoxy-biphenyl-4-yloxy)-tetrahydro-pyran]、2-(4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃[2-(4’-methoxy-2’-propyl-biphenyl-4-yloxy)-tetrahydro-pyran]以及2-[4-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇{2-[4-methoxy-4’-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-biphenyl-3-yl]-propane-1,2-diol}。
為了證實厚朴醇以及其類似物在治療帕金森氏症(PD)上是有效的，首先申請人從先前所合成的10個具有化學式(I)的聯苯酚化合物中挑選出6個化合物(包括厚朴醇，亦即產物1、2、3、4、5、7)，並且經由一傳統的方法來合成出一 個額外的具有化學式(I)的聯苯酚化合物(亦即，化合物55 )，藉此進行2種分別地被設計用來研究該等測試聯苯酚化合物在氧化性壓力以及神經毒性上之效用的活體外實驗。該等測試聯苯酚化合物被證實可以保護神經細胞免於受到氧化性壓力以及神經毒性的損害。因此，厚朴醇以及其類似物可以展現出對抗氧化性壓力以及神經毒性的神經保護效用，並且因此被預期對於治療PD而言是有用的。
申請人進一步執行一活體內實驗，藉此確認厚朴醇以及其類似物在PD上的治療效用。一種PD的動物模型被使用，該動物模型是藉由注射神經毒素6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)至一單側的紋狀體內而被製備。先前所合成的10個具有化學式(I)的聯苯酚化合物的其中2者(包括厚朴醇，亦即產物1以及產物2)被使用於該活體內實驗中。該2個具有化學式(I)的測試聯苯酚化合物防止多巴胺(DA)神經元的喪失以及減少去水嗎啡-誘發的旋轉行為(apomorphine-induced rotational behaviors)。因此，厚朴醇以及其類似物在DA神經元上具有神經保護效用，並且可以改善PD的症狀。
於是，本發明提供一種用於治療帕金森氏症的藥學組成物，它包含有上述的具有化學式(I)的聯苯酚化合物。
上述的具有化學式(I)的聯苯酚化合物的實例包括5,3’-二烯丙基-聯苯-2,4’-二醇(5,3’-diallyl-biphenyl-2,4’-diol)、3’-烯丙基-5-丙基-聯苯-2,4’-二醇(3’-allyl-5-propyl-biphenyl-2,4’-diol)、5,3’-二丙基-聯苯-2,4’-二醇(5,3’-dipropyl- biphenyl-2,4’-diol)、5-烯丙基-3’-丙基-聯苯-2,4’-二醇(5-allyl-3’-propyl-biphenyl-2,4’-diol)、3’-烯丙基-5-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(3’-allyl-5-prop-2-ynyl-biphenyl-2,4’-diol)、2,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(2,3’-diallyl-biphenyl-3,4’-diol)以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(3,3’-diallyl-biphenyl-4,4’-diol)。在本發明的一個較佳具體例中，上述的具有化學式(I)的聯苯酚化合物是5,3’-二烯丙基-聯苯-2,4’-二醇。在本發明的另一個較佳具體例中，上述的具有化學式(I)的聯苯酚化合物是3’-烯丙基-5-丙基-聯苯-2,4’-二醇。
依據本發明的藥學組成物可以被配方成為一適合於非經腸道的(parenteral)或口服投藥(oral administration)的劑型(dosage form)，這包括，但不限於：注射品(injections)[例如，無菌的水性溶液(sterile aqueous solutions)或分散液(dispersions)]、無菌的粉末(sterile powder)、錠劑(tablets)、片劑(troches)、丸劑(pills)、膠囊(capsules)、膜衣錠(caplets)、口含錠(lozenges)、分散性粉末(dispersible powder)或細顆粒(granules)、溶液、懸浮液(suspensions)、乳劑(emulsions)、糖漿(syrup)、酏劑(elixir)、濃漿(slurry)以及類似之物。
適用於依據本發明的藥學組成物之非經腸道的投藥途徑(parenteral route of administration)包括，但不限於：腹膜內注射(intraperitoneal injection)、皮下注射(subcutaneous injection)、肌肉內注射(intramuscular injection)、靜脈內注射(intravenous injection)、動脈內注射(intraarterial injection)、椎管內注射(intrathecal injection)、側腦室注射(intracerebroventricular injection)以及顱內注射(intracranial injection)。在本發明的一個較佳具體例中，該非經腸道的投藥途徑是腹膜內注射。
依據本發明的藥學組成物可額外地包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑。例如，該藥學上可接受的載劑可包括一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvents)、緩衝劑(buffers)、乳化劑(emulsifiers)、懸浮劑(suspending agents)、分解劑(decomposers)、崩解劑(disintegrating agents)、分散劑(dispersing agents)、黏結劑(binding agents)、賦形劑(excipients)、安定劑(stabilizing agents)、螯合劑(chelating agents)、膠凝劑(gelling agents)、防腐劑(preservatives)、濕潤劑(wetting agents)、潤滑劑(lubricants)、稀釋劑(diluents)、吸收延遲劑(absorption delaying agents)、脂質體(liposomes)、甜味劑(sweetening agents)、調味劑(flavoring agents)、著色劑(coloring agents)以及類似之物。
若有必要，依據本發明的藥學組成物可包含有一或多種選自於下列的藥學上可接受的溶劑：水、生理鹽水(normal saline)、磷酸鹽緩衝的生理鹽水(phosphate buffered saline,PBS)、含糖溶液、含有醇的水性溶液(aqueous solution containing alcohol)、油(oil)、甘油(glycerol)、有機溶劑以及脂質體。
依據本發明的藥學組成物的投藥劑量與頻率會視下列 的因素而變化：要被治療的疾病之嚴重性，投藥途徑，以及要被治療的個體之體重、年齡、身體狀況與反應。例如，依據本發明的藥學組成物之每日劑量可以是每60公斤的體重為10.8至21.6 mg，並且可呈一單一劑量或是呈數個劑量而被投藥。
 較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。
實施例 合成例
為了證實具有化學式(I)的聯苯酚化合物可以使用本發明的方法而呈良好的產率被合成，下列的合成反應被進行。
一般操作程序：
矽膠管柱層析法(Silica gel column chromatography)是使用MN矽膠60(70-230篩孔，Macherey-Nage)而被進行。
熔點是使用一Yanagimoto微熔點測定儀(Yanagimoto Micro Melting Point Apparatus)(Model-S3)而被測定。
1 H-NMR以及13 C-NMR光譜是在一Bruker Avance II 400光譜儀(400 MHz)以及一Bruker Avance DPX 300光譜儀(300 MHz)上被記錄，其中CDCl3 是被用來作為一供用於NMR測量的溶劑，以及化學位移(δ)是相對於一標準值以ppm來表示。
IR光譜是使用一Perkin-Elmer Spectrum One光譜儀而被獲得。
EIMS光譜以及HRMS-EI光譜是在一Finnigan/Thermo Quest MAT 95XL質譜儀上被記錄。
合成例1. 5,3’-二烯丙基-聯苯-2,4’-二醇(5,3’-Diallyl-biphenyl-2,4’-diol)(產物1或化合物1)
產物1(亦即，厚朴醇)的合成被概括於圖1中。
步驟I.製備3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇[3-(3-bromo-4-methoxy-phenyl)-propane-1,2-diol](化合物3)
4-烯丙基苯甲醚(4-allyanisole)(Aldrich)在一個2步驟反應[亦即，連續的氫化(hydrogenation)以及溴化(bromination)]中被用來合成2-溴-4-烯丙基苯甲醚(2-bromo-4-allyl anisole)(化合物2 )。
738 mg所形成的2-溴-4-烯丙基苯甲醚(化合物2 )被溶解於27 mL的一丙酮(acetone)-水(8：1)溶液中，繼而於氬氣(argon)環境下加入421 mg的N-甲基嗎福林-N-氧化物(N-Methylmorpholine-N-oxide,NMO)以及0.11 mL的一配於2-甲基-2-丙醇(2-methyl-2-propanol)中的2.5% OsO4 溶液。所形成的混合物在室溫下被攪拌歷時24 h(TCL監控)，繼而加入10 mL的一水性Na2 SO2 溶液(10%)。攪拌於室溫下被進行歷時30分鐘。一蒸發處理(evaporation treatment)在真空(vacuo)下被執行。所形成的殘餘物(residue)被進行一使用30 mL的乙酸乙酯(ethyl acetate,EtOAc)的萃取處理 (extraction treatment)。由此所獲得的萃取物以10 mL的鹽水(brine)予以洗滌3次。所形成的有機層以MgSO4 予以乾燥，繼而進行一濃縮處理。隨後，由此所獲得的殘餘物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(hexane)(1：1)作為一移動相(mobile phase)]的純化處理(purification treatment)。因此，有如一固體的3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇(化合物3 )被形成(產率91%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：88-90℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.41(d,J =2.1 Hz,1H),7.12(m,1H),6.83(d,J =8.4 Hz,1H),3.87(s,3H),3.66(dd,J =3.2,11.2 Hz,1H),3.47(dd,J =7.0,11.2 Hz,1H),2.67(m,2H),2.35(brs,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.7,133.9,131.4,129.3,112.0,111.7,72.9,65.9,56.3,38.4。IR(KBr)：3379,3076,3016,2950,2840,1736,1604,1511,1492,1462,1440,1253,1229,1042,831 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：262.2(M+2,31.0),260.2(M+ ,31.5),201.1(100),199.1(99.2),121.1(65.1),77.1(50.0),185.1(36.4),260.2(31.56),262.2(31.00)。HRMS-EI(m/z)：關於C10 H13 BrO3 (M+ )的計算值：260.0048；發現值：260.0041。
步驟II.製備3-[6-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇{3-[6-methoxy-4’-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-biphenyl-3-yl]-propane-1,2-diol}(化合物5)
2.5 g的在本合成例的步驟I當中所獲得的3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇(化合物3 )以及3.5 g的4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯[4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-phenylboronic acid pinacol ester](化合物4 )被溶解於66 mL的1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxyethane,DME)中。350 mg的PdCl2 (dppf)．CH2 Cl2 作為一催化劑{dppf：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵[1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]}而在氬氣下被添加至所形成的溶液中，繼而加入30 mL的一水性Na2 CO3 溶液(2 M)。由此所獲得的混合物在80℃下被加熱攪拌歷時18小時(TLC監控)。之後，一蒸發處理在真空下被進行。所形成的殘餘物被進行一使用100 mL的EtOAc的萃取處理。由此所獲得的萃取物以20 mL的鹽水予以洗滌3次。該有機層以MgSO4 予以乾燥，繼而在減壓下進行一濃縮處理。所形成的褐黑色厚塊(thick mass)被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(3：1)作為一移動相]的純化處理，因此而得到有如一無色厚膠(thick gum)的3-[6-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇(化合物5 )(產率99%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.44(d,J =8.7 Hz,2H),7.11(m,4H),6.90(d,J =8.2 Hz,1H),5.46(t,J =3.2 Hz,1H),3.93(m,2H),3.78(s,3H),3.71(m,1H),3.61(m,1H),3.52(m,1H),2.74(m,2H),2.30(brs,2H),2.05(m,1H),1.87(m,2H),1.66(m,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：156.2, 155.2,131.6,131.5,130.5,129.8,128.9,116.0,111.4,96.4,73.2,66.0,62.1,55.7,38.9,30.4,25.3,18.8。IR(neat)：3367,1634,1365,1216,927 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：358.4(M+ ,2.4),213(100),274.3(69.8),197.2(12.9),85.1(16.8)。 HRMS-EI(m/z)：關於C21 H26 O5 (M+ )的計算值：358.1780；發現值：358.1768。
步驟III.製備5’-烯丙基-2’-甲氧基-聯苯-4-醇(5’-ally-2’-methoxy-biphenyl-4-ol)(化合物6)
在本合成例的步驟II當中所獲得的3-[6-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇(化合物5 )被溶解於50 mL的無水二氯甲烷(dichloromethane,DCM)中。4.5 mL的三乙胺(triethylamine,TEA)在氬氣下被添加至所形成的溶液中，繼而在一冰浴中進行一冷卻處理歷時30分鐘。2.13 mL的甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)在一為5分鐘的期間內被緩慢地添加至該經冷卻的混合物中。攪拌在室溫下被進行歷時2小時(TLC監控)。50 mL的DCM被加入。所形成的有機層以一飽和的NaHCO3 溶液(2×20 mL)以及鹽水(3×20 mL)予以重複地洗滌，繼而使用MgSO4 來進行一乾燥處理以及在真空下進行一濃縮處理。由此所獲得的粗產物被溶解於50 mL的無水二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)中，繼而在氬氣下加入5.48 g的NaI以及8.84 g的鋅粉(Zinc dust)。加熱處理(heating)在140℃下被執行歷時18小時(TLC監控)。接著，一使用矽藻土(celite)的過濾處理被進行，藉此來移除所有的固體，繼 而以EtOAc予以洗滌。一濃縮處理在真空下被執行，藉此來移除DMF。所形成的經濃縮的產物被倒入至水中，繼而以EtOAc(2×50 mL)來進行一萃取處理。所形成的有機層以鹽水(3×30 mL)予以洗滌並且以MgSO4 予以乾燥。一濃縮處理接著在真空下被進行，藉此一粗產物被獲得。該粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(3：22)作為一移動相]的純化處理，因此而得到有如無色油(oil)的5’-烯丙基-2’-甲氧基-聯苯-4-醇(化合物6 )(產率85%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.43(d,J =7.2 Hz,2H),7.12(m,2H),6.91(m,1H，與一雙線(doublet)合併),6.89(d,J =7.2 Hz,2H，與一多重線(multiplet)合併),6.01(m，與brs合併，2H),5.10(m,2H),3.80(s,3H),3.39(d,J =6.7 Hz,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.9,154.8,137.8,132.3,130.9,130.9,130.8,130.3,128.0,115.6,115.0,111.4,55.7,39.5。IR(neat)：3379,3016,2950,2840,1736,1604,1511,1492,1462,1440,1407,1358,1253,1229,1174,1042,831,812,765,639 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：240.2(M+ ,100),184.1(36.84),197.1(18.75)。HRMS-EI(m/z)：關於C16 H16 O2 (M+ )的計算值：240.1150；發現值：240.1142。
步驟IV.製備5-烯丙基-4’-烯丙基氧基-2-甲氧基-聯苯(5-allyl-4’-allyloxy-2-methoxy-biphenyl)(化合物7)
4.0 g的在本合成例的步驟III當中所獲得的5’-烯丙基-2’-甲氧基-聯苯-4-醇(化合物6 )被溶解於120 mL的丙酮中。 5.0 g的K2 CO3 以及2.12 mL的溴丙烯(allyl bromide)在氬氣下依序地被加入所形成的溶液中。所形成的混合物在室溫下被攪拌過夜(TLC監控)。一蒸發處理在真空下被進行。由此所獲得的殘餘物被進行一使用100 mL EtOAc的萃取處理，繼而以鹽水(3×10 mL)予以洗滌。該有機層以無水MgSO4 予以乾燥。一濃縮處理在真空下被進行，藉此一萃取物被獲得。該萃取物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：19)作為一移動相]的純化處理，藉此有如無色油的5-烯丙基-4’-烯丙基氧基-2-甲氧基-聯苯(化合物7 )被獲得(產率92%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.47(d,J =8.3 Hz,2H),7.12(m,2H),6.97(d,J =8.8 Hz,2H),6.92(d,J =8.2 Hz,1H),6.05(m,2H),5.45(d,J =17.2 Hz,1H),5.31(d,J =10.5 Hz,1H),5.11(d,J =17.6 Hz,1H),5.07(d,J =10.3 Hz,1H),4.59(d,J =5.4 Hz,2H),3.80(s,3H),3.38(d,J =6.7 Hz,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：157.7,154.9,137.8,133.5,132.3,131.1,130.9,130.6,130.3,128.0,117.6,115.6,114.3,111.4,68.9,55.7,39.4。IR(neat)：3065,2994,2895,2835,1637,1607,1577,1506,1495,1465,1437,1421,1399,1262,1234,1176,1146,1108,1039,1023,993,919,831,809,762,636 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：280.2(M+ ,91.6),239.2(100),169.1(14.0)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H20 O2 (M+ )的計算值：280.1463；發現值：280.1465。
步驟V.製備3,5’-二烯丙基-2’-甲氧基-聯苯-4-醇(3,5’-diallyl-2’-methoxy-biphenyl-4-ol)(化合物8)
4.0 g的在本合成例的步驟IV當中所獲得的5-烯丙基-4’-烯丙基氧基-2-甲氧基-聯苯(化合物7 )被溶解於100 mL的無水己烷中。在氬氣下，對所形成的溶液緩慢地加入35 mL的一配於己烷中的二乙基氯化鋁(diethyl aluminum chloride,Et2 AlCl)溶液(1 M)。攪拌在室溫下被進行歷時2小時(TLC監控)。所形成的反應混合物被冷卻至0℃，並且該反應經由謹慎的加入一為1N的HCl溶液來予以淬火(quenched)。一使用100 mL EtOAc的萃取處理被進行。所形成的有機層以鹽水(3×25 mL)予以徹底地洗滌。由此所獲得的萃取物以MgSO4 予以乾燥，繼而在減壓下進行一濃縮處理。因此，有如無色油塊的3,5’-二烯丙基-2’-甲氧基-聯苯-4-醇(化合物8 )被獲得(產率100%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.31(dd,J =2.2,8.2 Hz,1H),7.27(d,J =2.2 Hz,1H),7.10(s,1H),7.09(d,J =2.3 Hz,1H),6.89(d,J =8.4 Hz,1H),6.85(d,J =8.3 Hz,1H),6.01(m,2H),5.13(m,4H),4.97(d,1H),3.78(s,3H),3.46(d,J =6.4 Hz,2H),3.37(d,J =6.7 Hz,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.9,153.3,137.9,136.6,132.4,131.6,131.2,131.1,130.4,129.1,128.1,125.0,116.6,115.7,115.5,114.4,55.8,39.4,35.3。IR(neat)：3434,3076,3000,2906,2829,1739,1637,1607,1492,1462,1432,1267,1231,1179,1116, 1026,998,916,814,644 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：280.3(M+ ,91.6),224.2(35.9),197.1(9.1)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H20 O2 (M+ )的計算值：280.1463；發現值：280.1464。
步驟VI.產物1(化合物1)的形成
500 mg的在本合成例的步驟V當中所獲得的3,5’-二烯丙基-2’-甲氧基-聯苯-4-醇(化合物8 )被溶解於5 mL的DCM中。在氬氣下，3.8 mL的一配於無水DCM中的1 M BBr3 溶液在一為5分鐘的期間內被添加至所形成的溶液中。所形成的混合物在室溫下被攪拌歷時25分鐘(TLC監控)。該反應以一飽和的NaHCO3 溶液予以淬火。一使用DCM(3×20 mL)的萃取處理被進行。所形成的有機層以鹽水(2×20 mL)予以洗滌，並且以MgSO4 予以乾燥，繼而在減壓下進行一濃縮處理。一灰色固體殘餘物被形成並且被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(15：85)作為一移動相]的純化處理。因此，有如一白色固體的5,3’-二烯丙基-聯苯-2,4’-二醇(產物1或化合物1 )被獲得(產率90%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：84-86℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.23(m,2H),7.06(m,2H),6.91(m,2H),6.02(m,2H),5.32(b,1H),5.20(m,3H),5.09(m,2H),3.47(d,J =6.4 Hz,2H),3.36(d,J =6.7 Hz,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：153.9,150.8,137.8,136.0,132.3,131.2,130.3,129.6,128.8,128.6,127.8,126.5,116.9,116.6,115.6,39.4,35.1。EIMS(70 eV)m/z：266.3(M+ ,100),237.2(13.1),197.1(9.6)184.1(10.8)。 HRMS-EI(m/z)：關於C18 H18 O2 (M+ )的計算值：266.1307；發現值：266.1311。
合成例2. 3’-烯丙基-5-丙基-聯苯-2,4’-二醇(3’-allyl-5-propyl-biphenyl-2,4’-diol)(產物2或化合物13)
產物2的合成被概括於圖2中。
步驟I.製備2-(2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃[2-(2’-methoxy-5’-propyl-biphenyl-4-yloxy)-tetrahydro-pyran](化合物10)
100 mg的碳上鈀(palladium on carbon)(10 wt%的鈀)被添加至5 mL的甲醇(methanol,MeOH)中，藉此製備出一碳上鈀的懸浮液。1.0 g的4-烯丙基苯甲醚(4-allylanisole)(化合物9 )(Aldrich)被溶解於10 mL的MeOH中，藉此形成一4-烯丙基苯甲醚溶液。該4-烯丙基苯甲醚溶液被混合以該碳上鈀的懸浮液，繼而在一為60 psi的氫氣壓力下進行攪拌歷時2小時(TLC監控)。所形成的混合物被進行一過濾處理，俾以移除其中的所有固體。隨後，一蒸發處理被進行，藉此一粗殘餘物被獲得。
1.0 g的該粗殘餘物被溶解於10 mL的乙酸(acetic acid,AcOH)中。對所形成的溶液緩慢地加入0.5 mL的溴(bromine)。所形成的混合物在室溫下被攪拌歷時18小時(TLC監控)。一蒸發處理在真空下被執行，繼而以20 mL EtOAc來進行一萃取處理。該萃取物以一飽和的Na2 S2 O3 溶液(10 mL)、一NaHCO3 溶液(10 mL)以及鹽水(3×10 mL)予以徹底地洗滌。該有機層在減壓下被進行一濃縮處理，藉 此一經濃縮的產物被獲得(1.2 g，產率78%)。
500 mg的經濃縮的產物以及800 mg的4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯(化合物4 )被添加至8 mL的DME中。在氬氣下，對所形成的溶液加入89 mg的催化劑[PdCl2 (dppf)．CH2 Cl2 ]，繼而加入3 mL的一水性Na2 CO3 溶液(2 M)。所形成的混合物在80℃下被攪拌歷時18小時。一蒸發處理被進行。一黑色殘餘物被形成，並且接而被進行一使用EtOAc的萃取處理。該有機層以鹽水(3×20 mL)予以重複地洗滌，並且在減壓下被進行一濃縮處理。所形成的黑褐色油被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：19)作為一移動相]的純化處理。因此，有如膠的2-(2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃(化合物10 )被獲得(產率83%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.51(d,J =2.1 Hz,2H),7.30(m,4H，與一雙線合併),6.91(d,J =8.3 Hz,1H),5.49(t,J =3.2 Hz,1H),3.94(m,1H),3.81(s,3H),3.62(m,1H),2.60(t,J =7.4 Hz,2H),2.05(m,1H),1.91(m,2H),1.72-1.65(m,5H，與一四重線(quartet)合併),0.99(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：156.2,154.6,134.9,132.0,130.9,130.5,130.0,127.9,111.2,96.4,62.0,55.7,37.3,30.5,25.3,24.9,18.8,13.9。IR(neat)：2952,2871,1608,1513,1492,1463,1454,1440,1402,1384,1355,1263 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：326.3(1.1),242.2(100),213.2(54.4),197.1 (5.2),170.1(3.2),141.1(2.6),115.1(3.5),85.1(8.8)。 HRMS-EI(m/z)：關於C21 H26 O3 (M+ )的計算值：326.1882；發現值：326.1885。
步驟II.製備4’-烯丙基氧基-2-甲氧基-5-丙基-聯苯(4’-allyloxy-2-methoxy-5-propyl-biphenyl)(化合物11)
在本合成例的步驟I當中所獲得的2-(2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃(化合物10 )被溶解於25 mL的MeOH中。一催化量的對甲苯磺酸單水合物(p -toluenesulfonic acid monohydrate,PTSA)被添加至所形成的溶液中，繼而在室溫下進行攪拌歷時5小時(TLC監控)。所形成的混合物在減壓下被進行一蒸發處理。所形成的殘餘物被進行一使用15 mL EtOAc的萃取處理。該有機層以一飽和的NaHCO3 溶液(10 mL)以及鹽水(2×10 mL)予以洗滌，繼而在減壓下進行一濃縮處理。220 mg的所形成的經濃縮的產物大體上是依據在合成例1的步驟IV當中所描述的方法而被進行一烯丙基化反應(allylation reaction)。由此所獲得的粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：9)作為一移動相]的純化處理。因此，有如油的4’-烯丙基氧基-2-甲氧基-5-丙基-聯苯(化合物11 )被獲得(產率93%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.50(d,J =8.7 Hz,2H),7.13(m,2H),6.99(d,J =8.7 Hz,2H),6.91(d,J =8.2 Hz,1H),6.11(m,1H),5.47(d,J =17.2 Hz,1H),5.33(d,J =10.5 Hz,1H),4.60(d,J =3.8 Hz,2H),3.81(s,3H),2.59(t,J =7.4 Hz, 2H),1.66(m,2H),0.98(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：157.7,154.6,134.9,133.5,131.3,130.9,130.6,129.9,127.9,117.7,114.3,111.2,68.9,55.7,37.2,24.8,13.9。IR(neat)：2956,2629,2869,2832,1608,1573,1515,1494,1463,1442,1423,1402 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：282.3(M+ ,73.4),241.2(100),212.2(43.6),170.2(54.2),141.1(13.0),115.1(17.8),57.1(21.7)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H22 O2 (M+ )的計算值：282.1620；發現值：282.1614。
步驟III.製備3-烯丙基-2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-醇(3-allyl-2’-methoxy-5’-propyl-biphenyl-4-ol)(化合物12)的
180 mg的在本合成例的步驟II當中所獲得的4’-烯丙基氧基-2-甲氧基-5-丙基-聯苯(化合物11 )大體上是依據在合成例1的步驟V當中所描述的方法而被進行一重排反應(rearrangement reaction)。因此，有如油的3-烯丙基-2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-醇(化合物12 )被形成(產率99%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.33(m,2H),7.11(m,2H),6.90(d,J =8.2 Hz,1H),6.85(d,J =8.2 Hz,1H),6.08(m,1H),5.19(m,3H),3.80(s,3H),3.48(d,J =6.4 Hz,2H),2.59(t,J =7.4 Hz,2H),1.67(m,2H),0.98(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.5,153.3,136.6,135.0,131.5,131.4,130.9,130.1,129.1,127.8,124.8,116.5,115.5,111.2,55.8,37.3,35.4,24.8,13.9。IR(neat)：3457,3075, 3002,2958,2929,2869,2834,1637,1608,1508,1490,1463 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：282.3(M+ ,100),253.3(68.2),197.2(25.4),165.1(7.5),105.1(8.3),55.1(3.6)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H22 O2 (M+ )的計算值：282.1620；發現值：282.1616。
步驟IV.產物2(化合物13)的形成
180 mg的在本合成例的步驟III當中所獲得的3-烯丙基-2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-醇(化合物12 )大體上是依據在合成例1的步驟VI當中所描述的方法而被進行一使用BBr3 的去甲基化反應(demethylation reaction)。所形成的粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(3：17)作為一移動相]的純化處理。因此，有如一固體的3’-烯丙基-5-丙基-聯苯-2,4’-二醇(產物2或化合物13 )被獲得(產率88%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：103-104℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.23(m,2H),7.03(m,2H),6.89(m,2H),6.04(m,1H),5.30(brs,1H),5.19(m,3H),3.46(d,J =6.4 Hz,2H),2.54(t,J =7.4 Hz,2H),1.63(m,2H),0.95(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：153.9,150.4,136.0,134.9,131.2,130.1,129.8,128.7,128.6,127.5,126.4,116.9,116.5,115.4,37.2,35.2,24.9,13.9。IR(neat)：3374,3079,3025,2958,2927,2871,1639,1608,1587,1506,1492,1463 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：268.3(M+ ,100),239.2(96.0),197.2(21.8),181.2(8.3),165.1(7.0),98.1(7.4)。HRMS-EI(m/z)：關於 C18 H20 O2 (M+ )的計算值：268.1463；發現值：268.1465。
合成例3. 5,3’-二丙基-聯苯-2,4’-二醇(5,3’-Dipropyl-biphenyl-2,4’-diol)(產物3或化合物14)
產物3的合成亦被概括於圖2(步驟V)中。
75 mg的在合成例2當中所獲得的產物2(化合物13 )被溶解於10 mL的MeOH中。對所形成的溶液加入10 mg的碳上鈀(10 wt%的鈀)，該碳上鈀預先地以MeOH予以濕潤。在一為60 psi的氫氣壓力下，所形成的混合物在室溫下被攪拌歷時2小時，繼而進行一使用矽藻土的過濾處理。該濾液在真空下被進行一濃縮處理。因此，有如一固體的5,3’-二丙基-聯苯-2,4’-二醇(產物3或化合物14 )被獲得(產率99%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：98-99℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.24(d,J =2.2 Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.94(d,J =8.0 Hz,1H),6.85(d,J =8.0 Hz,1H),5.30-5.17(m,2H),2.64(t,J =7.5 Hz,2H),2.56(t,J =7.8 Hz,2H),1.74-1.60(m,4H),1.03(m,6H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：153.3,150.3,135.0,131.0,130.1,129.5,129.53,128.6,128.6,127.73,127.7,115.9,115.4,37.3,32.1,24.9,22.9,14.1,13.9。 IR(neat)：3350,2925,1736,1504,1429,1375,1234,1125,823 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：270.3(M+ ,73),241.2(100),199.2(24.5),181.2(5.1),165.1(4.3),106.1(9.0)。HRMS-EI(m/z)：關於C18 H22 O2 (M+ )的計算值：270.1620；發現值： 270.1614。
合成例4. 5-烯丙基-3’-丙基-聯苯-2,4’-二醇(5-Allyl-3’-propyl-biphenyl-2,4’-diol)(產物4或化合物19)
產物4的合成被概括於圖3中。
步驟I.製備3-(4’-烯丙基氧基-6-甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇[3-(4’-allyloxy-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-propane-1,2-diol](化合物15)
785 mg的3-[6-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇(化合物5 )(它可以使用在合成例1的步驟I至II當中所描述的方法而被製備)大體上是依據在合成例2的步驟II當中所描述的方法而被依序地進行一PTSA-催化的THP(四氫哌喃)去保護反應(deprotection reaction)以及一烯丙基化反應(在室溫下歷時36小時)。所形成的粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：1)作為一移動相]的純化處理。因此，有如一固體的3-(4’-烯丙基氧基-6-甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物15 )被獲得(在2步驟中的產率89%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：50-52℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.44(m,2H),7.12(m,2H),6.95(m,2H),6.90(d,J =8.2 Hz,1H),6.07(m,1H),5.43(dd,J =1.52,17.2 Hz,1H),5.29(dd,J =1.3,10.5 Hz,1H),4.56(m,2H),3.91(m,1H),3.78(s,3H),3.68(dd,J =3.1,11.1 Hz,1H),3.51(dd,J =7,11.1 Hz,1H),2.73(m,2H),2.24(brs,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 , δ)：157.8,155.3,133.4,131.6,130.8,130.6,130.4,129.8,128.9,117.7,114.3,111.4,73.2,68.9,66.1,55.7,38.9。IR(KBr)：3367,923,1610,1509,1243,1172,1025,821,752 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：314.2(M+ ,100),273.1(88.0),253.1(82.8),212.1(51.5),197.1(32.1),169.1(34.1)),152.1(32.1),141.1(37.9),115.0(56.7),61.0(23.5)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H22 O4 (M+ )的計算值：314.1518；發現值：314.1513。
步驟II.製備3-(3’-烯丙基-4’-羥基-6-甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇[3-(3’-allyl-4’-hydroxy-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-propane-1,2-diol](化合物16)
315 mg的在本合成例的步驟I當中所獲得的3-(4’-烯丙基氧基-6-甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物15 )被溶解於10 mL的無水DCM中。對所形成的溶液加入0.45 mL的一配於己烷中的Et2 AlCl溶液(1 M)，繼而在室溫下進行攪拌歷時2小時。該反應藉由在0℃下添加3 mL的1 N HCl而被小心地焠火。使用10 mL DCM的一稀釋處理接著被進行。該稀釋液(diluent)以鹽水(3×10 mL)予以洗滌並且以MgSO4 予以乾燥。隨後，一蒸發處理在減壓下被執行。因此，有如油的3-(3’-烯丙基-4’-羥基-6-甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物16 )被獲得(產率98%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.26(m,2H),7.11(m,2H),6.89(d,J =8.1 Hz,1H),6.80(d,J =8.8 Hz,1H),6.03(m, 1H),5.80(brs,1H),5.16(m,2H),3.94(m,1H),3.79(s,3H),3.70(dd,J =3.0,11.2 Hz,1H),3.53(dd,J =7.0,11.2 Hz,1H),3.43(d,J =6.4 Hz,2H),2.73(m,2H),2.34(brs,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：155.3,153.4,136.6,131.6,130.7,130.6,129.7,128.9,128.8,125.2,116.4,115.4,111.5,73.2,66.0,55.7,38.9,35.1。IR(neat)：3353,2931,1623,1496,1440,1251,1081,1025,906,821,736 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：314.2(M+ ,64.9),253.2(100),213.1(7.5),197.1(16.9),165.1(4.6)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H22 O4 (M+ )的計算值：314.1518；發現值：314.1514。
步驟III.製備3-(4’-羥基-6-甲氧基-3’-丙基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇[3-(4’-hydroxy-6-methoxy-3’-propyl-biphenyl-3-yl)-propane-1,2-diol](化合物17)的
250 mg的在本合成例的步驟II當中所獲得的3-(3’-烯丙基-4’-羥基-6-甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物16 )大體上是依據在合成例3當中所描述的方法而被進行一氫化反應(hydrogenation reaction)，藉此形成有如油的3-(4’-羥基-6-甲氧基-3’-丙基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物17 )(產率100%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.26(t,J =2.1 Hz,1H),7.17(dd,J =2.1,8.2 Hz,1H),7.09(m,2H),6.86(d,J =8.2 Hz,1H),6.72(d,J =8.2 Hz,1H),6.12(d,1H),3.93(m,1H),3.76(s,3H),3.68(dd,J =11.3,2.8 Hz,1H),3.5l(dd,J =7.1, 11.3 Hz,1H),2.71(m,2H),2.59(t,J =7.4 Hz,2H),1.64(m,2H),0.97(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：155.2,153.0,131.6,131.4,130.8,130.3,129.7,128.7,128.2,128.0,114.9,111.5,73.3,65.9,55.7,38.8,32.2,22.9,14.1。IR(neat)：3367,2931,2875,1610,1490,1427,1251,1124,1018,906,815,736 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：316.2(M+ ,56.7),255.2(100),225.1(4.8),213.1(10.5),197.1(11.8),165.1(3.4)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H24 O4 (M+ )的計算值：316.1675；發現值：316.1681。
步驟IV.製備5’-烯丙基-2’-甲氧基-3-丙基-聯苯-4-基甲磺酸酯(methanesulfonic acid 5’-allyl-2’-methoxy-3-propyl-biphenyl-4-yl ester)(化合物18)
240 mg的在本合成例的步驟III當中所獲得的3-(4’-羥基-6-甲氧基-3’-丙基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物17 )被溶解於10 mL的二氯甲烷中。在0℃下，0.52 mL的TEA以及0.23 mL的甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride,MsCl)被依序地添加至所形成的溶液中。由此所獲得的混合物在室溫下被攪拌歷時2小時。所形成的有機層以20 mL的二氯甲烷予以稀釋，繼而以一飽和的NaHCO3 溶液(2×10 mL)以及鹽水(3×10 mL)予以洗滌，並且以MgSO4 予以乾燥。一蒸發處理在真空下被進行。
由此所獲得的殘餘物被溶解於5 mL的DMF中，繼而加入436 mg的NaI以及436 mg的Zn。在氬氣當中，由此所形成的混合物於140℃下被加熱攪拌歷時2小時，繼而以 10 mL的EtOAc(10 mL)來稀釋。一過濾處理被執行，俾以移除固體。所形成的濾液以水(5×50 mL)以及鹽水(3×10 mL)予以徹底地洗滌，繼而以MgSO4 予以乾燥。一蒸發處理在減壓下被進行，藉此而形成一粗產物。該粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：9)作為一移動相]的純化處理。因此，有如一固體的5’-烯丙基-2’-甲氧基-3-丙基-聯苯-4-基甲磺酸酯(化合物18 )被獲得(在2步驟中的產率85%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：64-66℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.42(d,J =1.96 Hz,1H),7.38(dd,J =2.1,8.4 Hz,1H),7.33(d,J =8.4 Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),5.12-5.06(m,2 H),3.79(s,3H),3.37(d,J =6.7 Hz,2H),3.21(s,3H),2.71(t,J =7.4 Hz,2H),1.72-1.66(m,2H),1.00(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.8,146.6,137.6,134.7,132.4,132.0,131.0,129.4,128.8,128.4,121.3,115.7,111.4,55.7,39.4,38.2,32.2,23.2,14.0。IR(neat)：3460,2961,2872,1737,1638,1608,1504,1486,1464,1366,1265,1238,1206,1171,1111,1027,969,864,823 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：360.2(M+ ,62.2),281.2(100),253.1(52.8),240.1(40.2),225.1(16.3),211.1(29.0),181.1(14.5),165.1(23.8),152.1(13.9),128.1(7.9),115.1(14.0),79.0(40.6)。HRMS-EI(m/z)：關於C20 H24 SO4 (M+ )的計算值：360.1395；發現值：360.1397。
步驟V.產物4(化合物19)的形成
200 mg的在本合成例的步驟IV當中所獲得的5’-烯丙基-2’-甲氧基-3-丙基-聯苯-4-基甲磺酸酯(化合物18 )大體上是依據在合成例1的步驟VI當中所描述的方法而被進行一去甲基化反應，藉此一粗產物被形成。該粗產物被溶解於5 mL的一水性二烷(dioxane)溶液(水：二烷=1：1)中，繼而加入5 mL的一為20%的水性NaOH溶液。所形成的混合物在60℃下被加熱歷時2小時。一蒸發處理在減壓下被進行。隨後，該殘餘的水性層經由添加1 M HCl而被調整至pH 6到7。10 mL的二氯甲烷被加入。由此所形成的有機層以鹽水(3×10 mL)予以重複地洗滌，繼而以MgSO4 予以乾燥。一濃縮處理在減壓下被進行，藉此而形成一粗產物。該粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：5)作為一移動相]的純化處理。因此，有如一固體的5-烯丙基-3’-丙基-聯苯-2,4’-二醇(產物4或化合物19 )被獲得(在2步驟中的產率87%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：63-65℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.21(d,J =2.0 Hz,1H),7.16(dd,J =2.0 Hz,J =8.1 Hz,1H),7.07-7.04(m,2H),6.91(d,J =8.1 Hz,1H),6.85(d,J =8.1 Hz,1H),6.03-5.93(m,1H),5.23-5.05(m,3H),3.35(d,J =6.6 Hz,2H),2.63(t,J =7.5 Hz,2H),1.73-1.63(m,2H),1.02(t,J =7.5 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：153.4,150.8,137.8,132.2,131.0,130.2,129.5,129.3,128.8,127.9,127.7,115.9,115.6,115.6,39.5,32.1,22.9,14.1。IR(neat)：3257, 2958,2929,2869,1738,1635,1495,1468,1426,1365,1217,1129,999,911,822,775 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：268.2(M+ ,100),239.1(58.1),225.1(8.4),197.1(10.1),165.1(7.5),152.1(6.8),115.0(7.6),77.0(5.0)。HRMS-EI(m/z)：關於C18 H20 O2 (M+ )的計算值：268.1463；發現值：268.1455。
合成例5. 3’-烯丙基-5-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(3’-Allyl-5-prop-2-ynyl-biphenyl-2,4’-diol)(產物5或化合物25)
產物5的合成被概括於圖4中。
步驟I.製備4-(4’-烯丙基氧基-6-甲氧基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮{4-(4’-allyloxy-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-[1,3]dioxolan-2-one}(化合物20)
510 mg的3-(4’-烯丙基氧基-6-甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物15 )(它可以使用在合成例4的步驟I當中所描述的方法而被製備)被溶解於20 mL的二氯甲烷中。1.5 mL的吡啶(pyridine)在氬氣下被添加至所形成的溶液中。由此所獲得的混合物被冷卻至-78℃。1.2 mL的一配於甲苯中的20% COCl2 溶液被加入，繼而在室溫下進行攪拌歷時1小時(TLC監控)。10 mL的二氯甲烷被加入。所形成的有機層以鹽水(3×10 mL)予以洗滌，繼而以MgSO4 予以乾燥。一濃縮處理在減壓下被進行。因此，有如油的4-(4’-烯丙基氧基-6-甲氧基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物20 )被獲得(產率99%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.43(d,J =8.7 Hz,2H),7.12(m,2H),6.96(d,J =8.7 Hz,2H),6.92(d,J =9.0 Hz,1H),6.07(m,1H),5.43(dd,J =17.2,1.4 Hz,1H),5.30(dd,J =10.4,1.2 Hz,1H),4.93(m,1H),4.57(d,J =5.3 Hz,2H),4.44(t,J =8.2 Hz,1H),4.19(dd,J =8.4,6.9 Hz,1H),3.79(s,3H),3.11(dd,J =14.2,6.0 Hz,1H),2.96(dd,J =14.2,6.6 Hz,1H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：157.9,155.9,154.9,133.3,131.6,130.8,130.5,130.4,130.3,129.0,125.8,117.7,114.4,111.6,68.8,68.4,55.7,38.8。IR(neat)：2917,2837,1801,1608,1515,1496,1463,1395,1365,1243,1175,1064,1026,931,834 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：340.1(M+ ,98.7),299.1(100),253.1(16.0),213.1(26.7),197.0(23.1),169.0(23.9),165.0(33.5),152.0(28.1),141.1(25.0),115.0(43.5),69.0(17.3),55.0(19.8)。HRMS-EI(m/z)：關於C20 H20 O5 (M+ )的計算值：340.1311；發現值：340.1317。
步驟II.製備4-(3’-烯丙基-4’-羥基-6-甲氧基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮{4-(3’-allyl-4’-hydroxy-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-[1,3]dioxolan-2-one}(化合物21)
500 mg的在本合成例的步驟I當中所獲得的4-(4’-烯丙基氧基-6-甲氧基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物20 )大體上是依據在合成例4的步驟II當中所描述的方法而被進行一使用Et2 AlCl的克來森重排反應(Claisen rearrangement reaction)。因此，有如油的4-(3’-烯丙基-4’-羥基-6-甲氧基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物21 )被獲得(產率98%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.28(dd,J =8.2,2.1 Hz,1H),7.25(d,J =2.1 Hz,1H，與CHCl3 訊號合併),7.14-7.11(m,2H),6.92(d,J =8.0 Hz,1H),6.85(d,J =8.2 Hz,1H),6.09-6.02(m,1H),5.24-5.16(m,2H),5.12(brs,1H),4.94-4.91(m,1H),4.44(t,J =8.2 Hz,1H),4.19(dd,J =8.5,6.8 Hz,1H),3.79(s,3H),3.46(d,J =6.3 Hz,2H),3.11(dd,J =14.2,6.0 Hz,1H),2.97(dd,J =14.2,6.6 Hz,1H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：155.9,154.9,153.6,136.4,131.6,131.45,130.9,130.5,129.0,128.9,125.8,124.9,116.7,115.6,114.4,111.7,68.5,55.7,38.8,35.3。IR(neat)：3401,2920,1779,1607,1492,1463,1398,1365,1269,1244,1177,1064,1027,915,820,772 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：340.1(M+ ,100),253.1(85.2),237.1(19.1),197.0(37.3),165.0(21.5),152.0(14.4),115.0(13.8),69.0(13.5)。HRMS-EI(m/z)：關於C20 H20 O5 (M+ )的計算值：340.1311；發現值：340.1317。
步驟III.製備4-(3’-烯丙基-6,4’-二羥基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮{4-(3’-allyl-6,4’-dihydroxy-biphenyl-3-ylmethyl)-[1,3]dioxolan-2-one}(化合物22)
470 mg的在本合成例的步驟II當中所獲得的4-(3’-烯 丙基-4’-羥基-6-甲氧基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物21 )大體上是依據合成例1的步驟VI當中所描述的方法而被進行一使用BBr3 的去甲基化反應，藉此而形成一粗產物。該粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(2：3)作為一移動相]的純化處理，藉此有如油的4-(3’-烯丙基-6,4’-二羥基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物22 )被獲得(產率96%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.19(m,2H),7.06(m,2H),6.92(m,2H),6.02(m,1H),5.46(brs,1H),5.33(brs,1H),5.19(m,2H),4.92(m,1H),4.45(t,J =8.4 Hz,1H),4.19(dd,J =8.5,6.8 Hz,1H),3.45(d,J =6.4 Hz,2H),3.08(dd,J =14.2,6.0 Hz,1H).2.95(dd,J =14.3,6.5 Hz,1H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：15.0,154.3,152.0,135.9,132.2,131.1,131.0,129.6,128.7,128.5,126.6,125.8,116.9,116.7,116.2,115.9,68.5,38.7,35.1。IR(neat)：3400,2970,1772,1608,1488,1433,1365,1229,1217,1064 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：326.1(M+ ,91.0),239.1(100),197.0(41.7),181.0(23.8),165.0(30.5),152.0(23.2),115.0(32.6),77.0(25.1)。 HRMS-EI(m/z)：關於C19 H18 O5 (M+ )的計算值：326.1154；發現值：326.1152。
步驟IV.製備3-(3’-烯丙基-6,4’-二-甲氧基甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇[3-(3’-allyl-6,4’-bis-methoxymethoxy-biphenyl-3-yl)-propane-1,2- diol](化合物23)
一配於四氫呋喃(tetrahydrofuran,THF)中的NaH[132 mg，60%配於石蠟(parafin)中]的懸浮液(3 mL)在氬氣下被冷卻至0℃。450 mg的在本合成例的步驟III當中所獲得的4-(3’-烯丙基-6,4’-二羥基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物22 )被添加至3 mL的THF中，藉此而形成一溶液。該溶液被添加至上述的懸浮液中，繼而在0℃下進行攪拌歷時30分鐘。經由一注射器(syringe)對所形成的混合物逐滴地加入0.28 mL的溴甲基甲醚(methoxymethyl bromide)。攪拌被進行歷時1小時。0.5 mL的水被加入，繼而以20 mL的EtOAc來進行一萃取處理。該萃取物以鹽水(3×10 mL)予以洗滌，以MgSO4 予以乾燥，並且被進行一濃縮處理。一粗殘餘物被形成(產率90%)。
400 mg的該粗殘餘物被溶解於15 mL的二烷-H2 O(1：1)中。5 mL的一配於水中的20% NaOH溶液被添加至所形成的溶液中，繼而在60℃下進行加熱歷時2小時(TLC監控)。由此所獲得的混合物被冷卻至室溫，並且它的pH值是使用1 M HCl溶液而被調整至5到6。所形成的混濁白色殘餘物被回溶於15 mL的二氯甲烷中，繼而以鹽水(2×10 mL)予以洗滌。在乾燥以及濃縮處理之後，一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：1)作為一移動相]的純化處理被進行。因此，有如油的3-(3’-烯丙基-6,4’-二-甲氧基甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物23 )被獲得(產率92%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.32(m,2H),7.12(m，與CHCl3 訊號合併，5H),6.02(m,1H),5.23(s,2H),5.10(m,1H),5.09(m,4H，與一單線(singlet)合併),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.55(m,1H),3.51(s,3H),3.44(m,2H),3.40(s,3H),2.75(m,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.1,152.9,136.9,131.7,131.3,131.1,128.9,128.7,128.4,115.8,115.6,113.5,95.0,94.4,73.1,66.1,56.1,39.1,34.5。 EIMS(70 eV)m/z：388.2(M+ ,100),356.1(36.6),340.1(23.1),311.1(33.7),295.1(62.7),263.1(29.3),251.1(62.0),237.1(46.7),197.0(26.0),165.0(29.1),152.0(18.5),131.0(18.0)。HRMS-EI(m/z)：關於C22 H28 O6 (M+ )的計算值：388.1886；發現值：388.1883。
步驟V.製備3’-烯丙基-2,4’-雙-甲氧基甲氧基-5-丙-2-炔基-聯苯(3’-allyl-2,4’-bis-methoxymethoxy-5-prop-2-ynyl-biphenyl)(化合物24)
340 mg的在本合成例的步驟IV當中所獲得的3-(3’-烯丙基-6,4’-二-甲氧基甲氧基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物23 )被溶解於15 mL的MeOH中。所形成的溶液被置於一冰浴(ice bath)上，繼而逐滴地加入一NaIO4 (280 mg)的飽和水性溶液。攪拌被進行歷時45分鐘(TLC監控)。所形成的混合物被進行一使用矽藻土的過濾處理以移除固體。由此所獲得的濾液被進行一蒸發處理，藉此一殘餘物被形成。該殘餘物被進行一使用15 mL EtOAc的萃取處理。該萃取物以鹽水予以洗滌，繼而在減壓下進行一濃縮處理。因此， 一厚膠狀的殘餘物(產率85%)被獲得。
該厚膠狀的殘餘物在真空下被乾燥。265 mg的該經真空乾燥的殘餘物被溶解於3 mL的二氯甲烷中。在氬氣之中，於一低於10℃的溫度下，所形成的溶液被緩慢地添加至一配於二氯甲烷(7 mL)中的由CBr4 (724 mg)、PPh3 (1.15 g)以及K2 CO3 (302 mg)所構成之冰的橘色懸浮液中，繼而在一低於10℃的溫度下進行攪拌歷時15分鐘(TLC監控)。所形成的混合物以15 mL的二氯甲烷予以稀釋，繼而以一短矽膠墊(short pad of silica gel)來進行一過濾處理，俾以盡可能大量地移除三苯膦(triphenylphosphine)。一濃縮處理接著被執行，藉此黃色油被形成(產率86%)。
300 mg的該黃色油被添加至5 mL的THF中。在-78℃下，對所形成的溶液緩慢地加入380 μL的一配於戊烷中的16%特丁基鋰(tert-butyl lithium,t-BuLi)溶液。由此所獲得的混合物在室溫下被攪拌歷時30分鐘(TLC監控)。該反應是使用0.5 mL的H2 O予以淬火。一使用10 mL EtOAc的萃取處理接著被進行。該萃取物以鹽水予以洗滌、乾燥，並且被進行一濃縮處理，藉此而形成一殘餘物。該殘餘物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：9)作為一移動相]的純化處理。因此，有如一油的3’-烯丙基-2,4’-二-甲氧基甲氧基-5-丙-2-炔基-聯苯(化合物24 )被獲得(產率91%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.34(m,2H),7.26(m，與CHCl3 訊號合併，2H),7.15(d,J =8.4 Hz,1H),7.12(d,J = 9.0 Hz,1H),6.03(m,1H),5.24(s,2H),5.11(m,1H),5.09(s,2H),5.06(m,1H),3.59(d,J =2.7 Hz,2H),3.51(s,3H),3.46(d,J =6.6 Hz,2H),3.40(s,3H),2.18(t,J =2.7 Hz,1H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.1,152.9,136.9,131.7,131.6,131.2,130.4,129.8,128.7,128.4,127.5,115.8,115.6,113.5,95.1,94.4,82.3,70.4,56.1,34.5,24.1。IR(neat)：2954,2827,2095,1723,1683,1644,1597,1488,1263,1233,1200,1154,1079,990,921 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：352.2(M+ ,88.6),342.2(49.2),320.2(53.5),289.2(60.3),275.2(100),261.1(59.0),236.1(80.3),221.1(61.7),189.1(42.3)165.1(66.5),152.1(56.3),139.1(40.0),115.1(40.0),46.0(40.3)。HRMS-EI(m/z)：關於C22 H24 O4 (M+ )的計算值：352.1675；發現值：352.1676。
步驟V.產物5(化合物25)的形成
150 mg的在本合成例的步驟V當中所獲得的3’-烯丙基-2,4’-二-甲氧基甲氧基-5-丙-2-炔基-聯苯(化合物24 )被添加至5 mL的THF中。對所形成的溶液加入0.5 mL的一經濃縮的HCl溶液，繼而在室溫下進行攪拌歷時5小時。所形成的混合物被進行一蒸發處理，藉此一殘餘物被形成。該殘餘物以一NaHCO3 溶液予以中和，繼而以10 mL的EtOAc來進行一萃取處理。該萃取物以鹽水(2×10 mL)予以洗滌，以MgSO4 予以乾燥，並且被進行一濃縮處理。所形成的粗殘餘物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：5)做為一移動相]的純化處理。因此，有如一膠的3’-烯 丙基-5-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(產物5或化合物25 )被獲得(產率92%)，並且從己烷-二乙基醚(diethyl ether)(19：1)中被進一步地再結晶以成為一固體的形式。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：96℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.21(m,4H),6.92(m,2H),6.04(m,1H),5.18(m,4H),3.56(d,J =2.0 Hz,2H),3.46(d,J =6.1 Hz,2H),2.17(t,J =2.0 Hz,1H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.1,151.3,135.9,131.2,129.6,129.4,128.6,128.2,127.9,126.4,117.0,116.7,115.8,82.4,70.3,35.2,23.9。IR(KBr)：3293,2970,2095,1607,1493,1365,1228,1216,1119,821 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：264.1(M+ ,100),235.1(21.3),223.1(13.4),184.0(15.7),165.0(14.9),152.0(10.4),131.0(7.5),115.0(7.4)。HRMS-EI(m/z)：關於C18 H16 O2 (M+ )的計算值：264.1150；發現值：264.1152。
合成例6. 5-丙基-3’-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(5-propyl-3’-prop-2-ynyl-biphenyl-2,4’-diol)(產物6或化合物29)
產物6的合成被概括於圖5中。
步驟I.製備3-(4,2’-二甲氧基-5’-丙基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇[3-(4,2’-dimethoxy-5’-propyl-biphenyl-3-yl)-propane-1,2-diol](化合物26)
470 mg的3-烯丙基-2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-醇(化合物12 )(它可以使用在合成例2的步驟I至III當中所描述的 方法而被製備)被添加至10 mL的丙酮中。700 mg的K2 CO3 以及1 mL的MeI被添加至所形成的溶液中，繼而在室溫下進行攪拌過夜。由此所獲得的混合物被進行一蒸發處理，藉此一殘餘物被形成。該殘餘物是以15 mL EtOAc而被進行一萃取處理。所形成的有機層以鹽水(3×10 mL)予以洗滌並且以MgSO4 予以乾燥。在減壓下的一濃縮處理之後，一粗產物被獲得(產率97%)。
之後，480 mg的該粗產物被溶解於27 mL的一丙酮-水(8：1)溶液中。207 mg的NMO以及47 μL的一配於2-甲基-2-丙醇(2-methyl-2-propanol)中的2.5% OsO4 溶液在氬氣下被添加至所形成的溶液中，繼而在室溫下攪拌歷時24小時。對所形成的混合物加入10 mL的一為10%的水性Na2 SO3 溶液，繼而進行攪拌歷時30分鐘。一蒸發處理被進行。所形成的的殘餘物被進行一使用25 mL EtOAc的萃取處理。由此所獲得的有機層以鹽水(3×10 mL)予以洗滌並且以MgSO4 予以乾燥。在減壓下的一濃縮處理之後，一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：1)作為一移動相]的純化處理被執行，藉此有如清澈油(clear oil)的3-(4,2’-二甲氧基-5’-丙基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物26 )被獲得(產率92%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.41(dd,J =8.4,2.2 Hz 1H),7.35(d,J =2.2 Hz,1H),7.09(m,2H),6.92(d,J =8.4 Hz,1H),6.88(dd,J =6.8,2.1 Hz,1H),3.97(m,1H),3.87(s,3H), 3.78(s,3H),3.65(m,1H),3.53(dd,J =11.4,6.2 Hz,1H),2.87(m,2H),2.56(t,J =7.4 Hz,2H),2.51(b,1H),2.25(b,1H),1.64(m,2H),0.95(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：156.5,154.5,135.0,132.6,131.4,130.8,129.7,129.0,127.9,125.4,111.1,110.2,72.3,66.1,55.7,55.6,37.2,34.6,24.8,13.9。IR(neat)：2957,2930,1805,1508,1492,1463,1268,1244,1166,1134,1065,1027,815 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：330.2(M+ ,100),269.2(44.4),241.1(66.2),239.1(28.9),224.1(17.9),195.1(21.6),165.1(18.9),152.1(15.1)。HRMS-EI(m/z)：關於C20 H26 O4 (M+ )的計算值：330.1831；發現值：330.1833。
步驟II.製備4-(4,2’-二羥基-5’-丙基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮{4-(4,2’-dihydroxy-5’-propyl-biphenyl-3-ylmethyl)-[1,3]dioxolan-2-one}(化合物27)的
402 mg的在本合成例的步驟I當中所獲得的3-(4,2’-二甲氧基-5’-丙基-聯苯-3-基)-丙烷-1,2-二醇(化合物26 )以及1.5 mL的吡啶(pyridine)被添加至20 mL的二氯甲烷中。在氬氣之中，於-78℃下，1.2 mL的一配於甲苯中的20% COCl2 溶液被添加至所形成的溶液中，繼而在室溫下進行攪拌歷時1小時(TLC監控)。10 mL的二氯甲烷被加入所形成的混合物中。所形成的有機層以鹽水(3×10 mL)予以洗滌並且以MgSO4 予以乾燥。一濃縮處理接著在減壓下被進行。因此，一粗碳酸衍生物(carbonate derivative)被獲得(產率 95%)。
該粗碳酸衍生物被添加至20 mL的二氯甲烷中。5.6 mL的一配於二氯甲烷中的1 M BBr3 溶液在氬氣下被緩慢地添加至所形成的溶液中，繼而在室溫下攪拌歷時30分鐘。5 mL的一飽和NaHCO3 溶液被添加至所形成的混合物中，繼而進行攪拌歷時5分鐘。由此所獲得的有機層以鹽水(3×10 mL)予以洗滌，以MgSO4 予以乾燥，並且被進行一濃縮處理。所形成的粗殘餘物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(3：7)作為一移動相]的純化處理。因此，有如油的4-(4,2’-二羥基-5’-丙基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物27 )被獲得(產率91%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.27(m,2H),7.01(m,1H),6.99(m,1H),6.87(d,J =2.8 Hz,1H),6.85(d,J =2.8 Hz,1H),5.77(brs,1H),5.14(brs,1H),5.07(m,1H),4.47(t,J =8.2 Hz,1H),4.33(dd,J =8.6,6.5 Hz,1H),3.22(dd,J =14.0,5.9 Hz,1H),3.06(dd,J =14.0,6.5 Hz,1H),2.53(t,J =7.8 Hz,2H),1.62(m,2H),0.94(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：155.5,153.5,150.3,135.2,132.7,130.4,130.2,129.7,128.8,127.0,121.2,116.1,115.7,76.4,69.1,37.2,34.2,24.8,13.9。IR(neat)：3401,2969,1739,1497,1365,1228,1216,1064 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：328.2(M+ ,49.6),299.1(19.1),284.2(100),266.2(34.6),255.1(55.3),237.1(87.3),211.1(65.4),165.1(30.3),115.1 (18.2)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H20 O5 (M+ )的計算值：328.1311；發現值：328.1305。
步驟III.製備4-(4,2’-雙-甲氧基甲氧基-5’-丙基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮{4-(4,2’-bis-methoxymethoxy-5’-propyl-biphenyl-3-ylmethyl)-[1,3]dioxolan-2-one}(化合物28)
在氬氣下，一配於THF的NaH(35 mg，60%配於油中)的懸浮液(3 mL)被冷卻至0℃。200 mg的在本合成例的步驟II當中所獲得的4-(4,2’-二羥基-5’-丙基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物27 )被添加至2 mL的THF中以形成一溶液。該溶液被緩慢地添加至上述的懸浮液中，繼而在0℃下攪拌歷時30分鐘。0.12 mL的溴甲基甲基醚經由一注射器被逐滴地加入所形成的混合物中，繼而攪拌歷時1小時。該反應經由添加0.5 mL的水而被淬火。使用20 mL EtOAc的一稀釋處理被進行。該稀釋液以鹽水(3×10 mL)予以洗滌、乾燥，並且被進行一濃縮處理。所形成的粗殘餘物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(3：7)作為一移動相]的純化處理。因此，有如厚膠的4-(4,2’-雙-甲氧基甲氧基-5’-丙基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物28 )被獲得(產率90%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.41(dd,J =8.5,2.1 Hz,1H),7.37(d,J =2.1 Hz,1H),7.16(d,J =8.4 Hz,1H),7.10(m,3H),5.25(s,2H),5.09(s,2H),5.03(m,1H),4.45(t,J =8.2 Hz,1H),4.27(dd,J =8.5,6.7 Hz,1H),3.51(s,3H),3.41(s,3H),3.28(dd,J =13.6,5.9 Hz,1H),3.04(dd,J =13.6,7.3 Hz,1H),2.56(t,J =7.5 Hz,2H),1.62(m,2H),0.95(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：155.0,154.3,152.1,136.6,132.0,130.7,130.3,130.0,128.4,122.2,115.5,113.6,95.2,94.5,76.2,68.8,56.4,56.1,37.3,34.6,24.8,13.9。IR(neat)：2957,2930,1807,1489,1236,1197,1156,1127,1077,997,922 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：416.2(M+ ,100),384.1(18.6),339.1(42.9),278.1(62.9),237.1(28.3),223.1(26.4),195.1(18.0),165.1(20.4)。HRMS-EI(m/z)：關於C23 H28 O7 (M+ )的計算值：416.1835；發現值：416.1839。
步驟IV.產物6(化合物29)的形成
200 mg的在本合成例的步驟III當中所獲得的4-(4,2’-雙-甲氧基甲氧基-5’-丙基-聯苯-3-基甲基)-[1,3]二氧戊烷-2-酮(化合物28 )被溶解於15 mL的二烷-水(1：1)中。對所形成的溶液加入一配於水中的20% NaOH溶液，繼而在60℃下加熱歷時2小時(TLC監控)。由此所獲得的混合物被冷卻至室溫，並且它的pH值藉由逐滴地加入1 M HCl溶液而被調整至5到6。所形成的混濁白色殘餘物被回溶於15 mL的二氯甲烷中，繼而以鹽水(2×10 mL)予以洗滌。一乾燥處理以及一濃縮處理被執行。因此，一殘餘物被形成(產率96%)。
該殘餘物被溶解於15 mL的MeOH中，繼而在一冰浴中進行冷卻。一NaIO4 (144 mg)的飽和水性溶液被逐滴地加 入所形成的溶液中，藉此而形成混濁白色殘餘物。攪拌被進行歷時45分鐘(TLC監控)。所形成的混合物以矽藻土予以過濾，俾以移除所有的固體。一蒸發處理接著被執行。由此所獲得的殘餘物是以15 mL EtOAc而被進行一萃取處理，藉此一萃取物被獲得。該萃取物以鹽水予以洗滌並且在減壓下被進行一濃縮處理。一厚膠狀殘餘物因此而被形成(產率85%)。
該厚膠狀殘餘物在真空下進行乾燥。108 mg的該經真空乾燥的殘餘物被溶解於2 mL的二氯甲烷中。在氬氣之中，於10℃下，所形成的溶液被緩慢地添加至一配於二氯甲烷(5 mL)中的由CBr4 (299 mg)、PPh3 (471 mg)以及K2 CO3 (248 mg)所構成之冷的橘色懸浮液中，繼而在10℃下攪拌歷時15分鐘(TLC監控)。由此所獲得的混合物以15 mL的二氯甲烷予以稀釋，繼而以一短矽膠墊來執行一過濾處理，俾以盡可能大量地移除三苯膦氧化物(triphenylphosphine oxide)。一濃縮處理接著被進行。因此，黃色油(yellow oil)被形成(產率91%)。該黃色油狀物被測得之性質如下所示：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.35(m,2H),7.10(m,4H),6.61(m,1H),5.25(s,2H),5.10(s,2H),3.51(s,3H),3.48(d,J =7.3 Hz,2H),3.43(s,3H),2.56(t,J =7.4 Hz,2H),1.62(m,2H),0.95(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：153.9,152.1,136.9,136.5,132.3,131.2,130.8,130.7,129.0,128.8,128.2,125.8,115.4,113.4,95.1,94.3,56.2,37.3,34.3,24.7,13.9。
117 mg的上述黃色油被添加至5 mL的THF中。在-78℃下，230 μL的一配於戊烷中的16%t -BuLi溶液被添加至所形成的溶液中，繼而在室溫下進行攪拌歷時30分鐘(TLC監控)。0.5 mL的水被加入。所形成的混合物以10 mL的EtOAc予以稀釋。該稀釋液以鹽水予以洗滌。一乾燥處理以及一濃縮處理被進行，藉此而形成一殘餘物(產率99%)。該殘餘物被溶解於5 mL的THF中，繼而加入0.5 mL的一經濃縮的HCl溶液。由此所獲得的混合物在室溫下被攪拌歷時36小時(TLC監控)。一蒸發處理在減壓下被進行，以及一使用15 mL EtOAc的萃取處理被執行。所形成的有機層以鹽水(3×10 mL)予以洗滌，以MgSO4 予以乾燥，並且被進行一濃縮處理。該粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：5)作為一移動相]的純化處理。因此，有如膠的5-丙基-3’-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(產物6或化合物29 )被獲得(產率75%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.47(s,1H),7.24(m,1H),7.04(m,2H),6.90(d,J =4.6 Hz,1H,),6.88(d,J =4.6 Hz,1H),5.74(b,1H),5.14(brs,1H),3.63(d,J =2.3 Hz,2H),2.54(t,J =7.5 Hz,2H),2.26(s,1H),1.62(m,2H),0.95(t,J =7.4 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：153.3,150.4,135.0,130.3,130.2,129.9,129.0,128.7,127.4,123.2,116.4,115.5,80.9,71.6,37.2,24.8,19.9,13.9。IR(neat)：3293,2957,2927,2870,2095,1610,1492,1365,1273,1717, 1102,822 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：266.1(M+ ,100),251.0(57.3),237.1(76.5),197.0(13.8),165.0(18.6),118.0(23.9)。 HRMS-EI(m/z)：關於C18 H18 O2 (M+ )的計算值：266.1307；發現值：266.1312。
合成例7與8. 2,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(2,3’-Diallyl-biphenyl-3,4'-diol)(產物7或化合物34)以及4,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(4,3’-diallyl-biphenyl-3,4’-diol)(產物8或化合物35)
產物7與8的合成被概括於圖6中。
步驟I.製備2-(3’-甲氧基-聯苯-4-基氧基)-四氫哌喃[2-(3’-methoxy-biphenyl-4-yloxy)-tetrahydro-pyran](化合物31)
400 mg的3-溴苯甲醚(3-bromo anisole)(化合物30 )(Aldrich)以及4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯(化合物4 )大體上是依據在合成例1的步驟II當中所描述的方法而被進行鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)。所形成的粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：9)作為一移動相]的純化處理。因此，有如膠的2-(3’-甲氧基-聯苯-4-基氧基)-四氫哌喃(化合物31 )被獲得(產率80%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.53(m,2H),7.34(t,J =7.9 Hz,1H),7.17-7.11(m,4H),6.87(dd,J =2.6 Hz,J=8.1,1H),5.49(t,J =3.2 Hz,1H),3.97(m,1H),3.87(s,3H),3.65(m, 1H),2.1(m,1H),1.90(m,2H),1.72-1.68(m,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：159.9,156.8,142.4,134.5,129.7,128.2,119.4,116.7,112.6,112.1,96.4,62.1,55.3,30.4,25.3,18.8。IR(neat)：2943,2873,1608,1571,1515,1480,1453,1438,1356,1295,1268,1212,1177,1123,1110,1050,1036,965,920,832 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：284.2(M+ ,0.89),214.1(1.2),200.1(100),186.1(2.3),171.1(5.7),157.1(7.8),139.0(3.8),128.1(8.3),115.0(3.2),85.0(18.2),67.0(4.3),55.0(2.9)。HRMS-EI(m/z)：關於C18 H20 O3 (M+ )的計算值：284.1412；發現值：284.1405。
步驟II.製備聯苯-3,4’-二醇(biphenyl-3,4’-diol)(化合物32)
在本合成例的步驟I當中所獲得之2-(3’-甲氧基-聯苯-4-基氧基)-四氫哌喃(化合物31 )(350 mg)的THP基團大體上是依據在合成例2的步驟II當中所描述的方法而使用PTSA來予以切除，繼而以BBr3 來進行一去甲基化反應。因此，有如一固體的聯苯-3,4’-二醇(化合物32 )被獲得(在二步驟中的產率90%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：200℃(經分解的)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD,δ)：7.45(m,2H),7.23(t,J =7.9 Hz,1H),7.03(m,2H),6.87(m,2H),6.76-6.74(m,1H)。13 C NMR(100.6 MHz,CD3 OD,δ)：157.3,156.7,142.5,132.5,129.3,127.6,117.5,115.1,112.9,112.8。IR(KBr)：3447,1738,1637,1365,1217,749 cm-1 。 EIMS(70 eV)m/z：187.1(M+ +1,100),186.1(85.4),158.1 (19.5),157.1(18.2),129.1(12.8),128.1(15.6),78.0(7.8),77.0(11.4),63.0(13.0)。HRMS-EI(m/z)：關於C12 H10 O2 (M+ )的計算值：186.0681；發現值：186.0689。
步驟III.製備3,4’-雙-烯丙基氧基-聯苯(3,4’-bis-allyloxy-biphenyl)(化合物33)
200 mg的在本合成例的步驟II當中所獲得的聯苯-3,4’-二醇(化合物32 )大體上是依據合成例1的步驟IV而被進行一烯丙基化反應。因此，有如一固體的3,4’-二-烯丙基氧基-聯苯(化合物33 )被獲得(產率87%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：120-122℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.51(m,2H),7.32(t,J =7.8 Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.98(m,2H),6.87(dd,J =3.8,8.2 Hz,1H),6.07(m,2H),5.44(m,2H),5.30(m,2H),4.58(m,4H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：158.9,158.3,142.3,133.7,133.3,133.2,129.7,128.2,119.4,117.8,117.7,115.0,113.4,112.9,68.9,68.8。 IR(neat)：3022,2918,1738,1605,1571,1517,1426,1365,1304,1248,1215,1186,1018,993,938,832,779 cm-1 。 EIMS(70 eV)m/z：266.2(M+ ,71.5),225.1(100),197.1(16.2),169.1(8.3),156.1(12.3),139.1(14.7),128.1(31.6)。 HRMS-EI(m/z)：關於C18 H18 O2 (M+ )的計算值：266.1307；發現值：266.1315。
步驟IV.產物7以及8(化合物34以及35)的形成
200 mg的在本合成例的步驟III當中所獲得的3,4’-雙- 烯丙基氧基-聯苯(化合物33 )被溶解於10 mL的二氯甲烷中。對所形成的溶液加入1.88 mL的一配於己烷中的1 M Et2 AlCl溶液，繼而進行攪拌歷時3小時(TLC監控)。該反應藉由添加1 N HCl(在0℃下)以及二氯甲烷而被小心地淬火。所形成的有機層以鹽水(3×10 mL)予以洗滌，以MgSO4 予以乾燥，並且被進行一濃縮處理。因此，一粗產物被形成。該粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：9)作為一移動相]的純化處理。因此，有如一固體的2,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(產物7或化合物34)以及有如膠的4,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(產物8或化合物35)被獲得(一為95%的合併產率)。
標題化合物被測得之性質： 產物7
M.p.：78-79℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.16(t,J =7.8 Hz,1H),7.07(m,2H),6.85(m,3H),6.04(m,2H),5.19(m,5H),5.09(dd,J =15.5,1.7 Hz,1H),3.44(d,J =6.3 Hz,2H),3.37(d,J =5.5 Hz,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.7,153.3,143.6,136.8,136.3,134.2,131.2,128.4,127.4,125.0,122.9,122.8,116.4,116.2,115.4,114.8,35.0,32.1。IR(neat)：3435,1578,1508,1460,1203,1115,915,786 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：266.1(M+ ,100),251.1(34.6),225.1(60.3),210.1(80.2),197.1(38.0),181.1(40.1),165.1(37.4),152.0(32.3),139.0(16.5),128.0(13.5),115.0(29.8),77.0(19.8),63.0(10.6),51.0(11.6)。HRMS-EI(m/z)：關於 C18 H18 O2 (M+ )的計算值：266.1307；發現值：266.1317。
產物8
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.32(m,2H),7.15(d,J =7.8 Hz,1H),7.08(dd,J =7.8,1.4 Hz,1H),7.01(s,1H),6.86(d,J =8.9 Hz,5H),6.05(m,2H),5.27(b,2H),5.20(m,4H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.3,153.7,140.9,136.5,136.3,133.5,130.8,129.1,136.3,123.8,119.3,116.7,116.6,116.5,116.1,114.1,35.2,34.9。IR(neat)：3429,3078,2922,1637,1610,1576,1494,1461,1534,1405,1236,1116,996,916,815 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：266.1(M+ ,73),241.2(100),199.2(24.5),181.2(5.1),165.1(4.3),106.1(9.0)。 HRMS-EI(m/z)：關於C18 H18 O2 (M+ )的計算值：266.1307；發現值：266.1317。
合成例9. 3’-烯丙基-2-丙基-聯苯-4,4’-二醇(3’-Allyl-2-propyl-biphenyl-4,4’-diol)(產物9或化合物42)
產物9的合成被概括於圖7中。
步驟I.製備2-(4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃[2-(4’-methoxy-2’-propyl-biphenyl-4-yloxy)-tetrahydro-pyran](化合物38)
500 mg的4-溴-5-丙基苯甲醚(化合物37 )[它可以從3-烯丙基苯甲醚(3-allyl anisole)(化合物36 )而在二步驟(亦即，連續的氫化以及溴化)中被製備]以及4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯(化合物4 )大體上是依據在合成例1的步驟II當中所描述的方法而被進行鈴木-宮浦反應，繼而 進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：9)作為一移動相]的純化處理。因此，有如油的2-(4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃(化合物38 )被獲得(產率89%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.19(d,J =8.7 Hz,2H),7.12(d,J =8.3 Hz,1H),7.08(d,J =8.7 Hz,2H),6.83(d,J =2.6 Hz,1H),6.77(dd,J =8.3,2.7 Hz,1H),5.46(t,J =3.3 Hz,1H),3.99(m,1H),3.84(s,3H),3.69(m,1H),2.54(m,2H),2.05(m,1H),1.89(m,2H),1.66(m,3H),1.51(m,2H),0.84(t,J =7.32 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：158.6,155.9,141.7,135.1,134.3,131.2,130.5,115.9,114.7,110.7,96.6,62.3,55.2,35.4,30.5,25.3,24.4,18.9,14.1。IR(neat)：2954,2870,1606,1488,1465,1231,1202,1176,1124,1111,1038,966,821 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：326.2(M+ ,0.7),242.1(100),213.1(41.3),182.1(13.3),85.0(4.7)。 HRMS-EI(m/z)：關於C21 H26 O3 (M+ )的計算值：326.1882；發現值：326.1888。
步驟II.製備4’-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-丙基-聯苯(4’-allyloxy-4-methoxy-2-propyl-biphenyl)(化合物39)
在本合成例的步當驟I中所獲得之2-(4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃(化合物38 )(500 mg)的THP基團是使用PTSA而被切除。所形成的酚(phenol)大體上是依據在合成例2的步驟II當中所描述的方法而被進行一烯丙基化反應。由此所獲得的粗產物被進行一應用矽膠管柱層 析法[EtOAc-己烷(1：10)作為一移動相]的純化處理。因此，有如油的4’-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-丙基-聯苯(化合物39 )被獲得(在2步驟中的產率94%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.19(d,J =8.6 Hz,2H),7.12(d,J =8.3 Hz,1H),7.08(d,J =8.8 Hz,2H),6.83(d,J =2.6 Hz,1H),6.77(dd,J =8.3,2.7 Hz,1H),6.10(m,1H),5.46(d,J =17.2 Hz,1H),5.32(d,J =10.5 Hz,1H),4.58(m,2H),3.84(s,3H),2.54(m,2H),1.51(m,2H),0.83(t,J =7.3 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：158.6,157.3,141.8,134.4,131.2,133.4,131.2,130.5,117.7,114.7,114.2,110.7,68.9,55.3,35.4,24.4,14.1。IR(neat)：2958,2931,2869,1606,1488,1464,1286,1231,1176,1161,1046,998,928,835 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：282.2(M+ ,50.9),241.2(100),212.1(11.1),169.1(15.2),141.1(22.5),115.1(21.2)。 HRMS-EI(m/z)：關於C19 H22 O2 (M+ )的計算值：282.1620；發現值：282.1618。
步驟III.製備3-烯丙基-4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-醇(3-allyl-4’-methoxy-2’-propyl-biphenyl-4-ol)(化合物40)
400 mg的在本合成例的步驟II當中所獲得的4’-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-丙基-聯苯(化合物39 )大體上是依據在合成例3的步驟II當中所描述的方法而被進行一重排反應。因此，有如油的3-烯丙基-4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-醇(化合 物40 )被獲得(產率96%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.12(d,J =3.0 Hz,1H),7.04(m,2H),6.83(m,2H),6.76(dd,J =8.3,2.7 Hz,1H),6.05(m,1H),5.18(m,2H),4.98(b,1H),3.84(s,3H),3.44(d,J =6.2 Hz,2H)2.52(m,2H),1.51(m,2H),0.85(t,J =7.3 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：158.6,152.8,141.8,136.4,134.5,134.3,131.6,131.1,128.8,124.8,116.5,115.4,114.7,110.7,55.3,35.5,35.1,24.5,14.1。IR(neat)：3420,2958,2930,2869,1606,1488,1465,1231,1162,1049,813 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：282.2(M+ ,100),241.2(100),253.2(16.2),212.1(42.7),197.1(30.5),165.1(12.3),152.1(10.0),115.1(8.5)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H22 O2 (M+ )的計算值：282.1620；發現值：282.1613。
步驟IV.製備3-烯丙基-4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-基甲磺酸酯(methanesulfonic acid 3-allyl-4’-methoxy-2’-propyl-biphenyl-4-yl ester)(化合物41)
380 mg的在本合成例的步驟III當中所獲得的3-烯丙基-4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-醇(化合物40 )被添加至15 mL的二氯甲烷中。對所形成的溶液加入0.5 mL的TEA。由此所獲得的混合物在一冰浴中被冷卻歷時30分鐘，繼而加入150 μL的甲磺醯氯。攪拌在室溫下被執行歷時2小時。該二氯甲烷層以NaHCO3 以及鹽水(3×10 mL)予以洗滌，以MgSO4 予以乾燥，並且在減壓下被進行一濃縮處理。所形 成的粗殘餘物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(3：17)作為一移動相]的純化處理。因此，有如膠的3-烯丙基-4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-基甲磺酸酯(化合物41 )被獲得(產率95%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.34(d,J =8.3 Hz,1H),7.19(b,1H),7.16(dd,J =8.3,2.0 Hz,1H),7.09(d,J =8.3 Hz,1H),6.82(d,J =2.5 Hz,1H),6.77(dd,J =8.3,2.5 Hz,1H),5.95(m,1H),5.10(m,2H),3.83(s,3H),3.51(d,J =6.6 Hz,2H),3.23(s,3H),2.49(m,2H),1.51(m,2H),0.83(t,J =7.3 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：159.1,146.0,141.6,140.9,135.6,133.2,132.4,132.2,130.9,128.8,121.6,116.9,114.8,110.9,55.3,38.3,35.3,34.2,24.5,14.1。IR(neat)：2959,1607,1482,1367,1232,1177,1161,969,886,839 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：360.2(M+ ,48.5),281.2(100),239.1(14.6),211.1(14.2),165.1(12.1),152.1(7.7),115.1(5.5),79.0(10.6)。HRMS-EI(m/z)：關於C20 H24 SO4 (M+ )的計算值：360.1395；發現值：360.1398。
步驟V.產物9(化合物42)的形成
260 mg的在本合成例的步驟IV當中所獲得的3-烯丙基-4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-基甲磺酸酯(化合物41 )大體上是依據在合成例1的步驟VI當中所描述的方法而被進行一去甲基化反應，藉此一粗殘餘物被形成。220 mg的該粗殘餘物被溶解於10 mL的二烷-H2 O(1：1)中。2 mL的一為 20%的水性NaOH溶液被添加至所形成的溶液中，繼而在60℃下加熱歷時2小時。所形成的混合物經由加入6 M HCl來予以中和，藉此而形成混濁白色殘餘物。該混濁白色殘餘物是以二氯甲烷(3×10 mL)而被進行一萃取處理，繼而以一飽和的NaHCO3 溶液以及鹽水予以洗滌。所形成的有機層以MgSO4 予以乾燥並且被進行一濃縮處理。一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(1：5)作為一移動相]的純化處理被進行，藉此有如一固體的3’-烯丙基-2-丙基-聯苯-4,4’-二醇(產物9或化合物42 )被獲得(在2步驟中的產率80%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：76-78℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.06(d,J =8.3 Hz,1H),7.03(m,2H),6.83(d,J =8.7 Hz,1H),6.76(d,J =2.5 Hz,1H),6.69(dd,J =8.2,2.6 Hz,1H),6.05(m,1H),5.17(m,4H),3.44(d,J =6.4 Hz,2H),2.50(m,2H),1.49(m,2H),0.83(t,J =7.3 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.5,152.7,142.0,136.4,134.5134.4,131.6,131.3,128.8,124.9,116.5,115.8,115.4,112.5,35.3,35.0,24.3,14.0。IR(neat)：3367,2958 2929,2869,1606,1487,148,1232,1165,815 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：268.1(M+ ,100),257.1(63.1),198.1(35.2),165.1(11.0),115.0(6.4),83.1(7.1)。HRMS-EI(m/z)：關於C18 H20 O2 (M+ )的計算值：268.1463；發現值：268.1459。
合成例10. 2,3’-二丙基-聯苯-4,4’-二醇(2,3’-dipropyl-biphenyl-4,4’-diol)(產物10或化合物53)
產物10的合成被概括於圖8中。
步驟I.製備3-(3-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇[3-(3-methoxy-phenyl)-propane-1,2-diol](化合物43)的
1.5 g的3-烯丙基苯甲醚(化合物36 )大體上是依據在合成例1的步驟I當中所描述的方法而被進行一使用OsO4 的雙羥化反應(dihydroxylation reaction)，藉此有如一固體的3-(3-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇(化合物43 )被獲得(產率91%)。
標題化合物被測得之性質：
M.p.：90-92℃。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.22(t,J =7.7 Hz,1H),6.79(m,3H),3.93(m,1H),3.79(s,3H),3.67(m,1H),3.50(m,1H),2.73(m,2H),2.32(m,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：159.8,139.3,129.7,121.6,115.6,115.1,111.9,72.9,66.1,55.2,39.9。IR(neat)：3391,2939,2836,1602,1585,1489,1455,1437,1259,1153,1092,1038,781,697 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：182.0(M+ ,27.6),151.0(21.2),122.0(100),121.0(44.8),107.0(24.7),91.0(11.8),77.0(20.7)。HRMS-EI(m/z)：關於C10 H14 O3 (M+ )的計算值：182.0943；發現值：182.0948。
步驟II.製備4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊烷{4-(2-bromo-5-methoxy-benzyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolane}(化合物44)的
1.4 g的在本合成例的步驟I當中所獲得的3-(3-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇(化合物43 )被添加至20 mL的無水丙酮 中。PTSA(作為一催化劑)在氬氣下被添加至所形成的溶液中，繼而在室溫下進行攪拌歷時5.5小時(TLC監控)。一蒸發處理在減壓下被進行，藉此而形成一粗油殘餘物(產率95%)。
該粗油殘餘物被溶解於5 mL的無水DMF中。對所形成的溶液加入1.42 g的NBS，繼而在室溫下進行攪拌歷時18小時。一過濾處理被執行，俾以移除固體。所形成的濾液物被倒入50 mL的水中。一使用EtOAc-己烷(1：5)的萃取處理接著被進行。所形成的有機層以鹽水(3×10 mL)予以洗滌，以MgSO4 予以乾燥，並且被進行一濃縮處理。因此，有如油的4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊烷(化合物44 )被獲得(產率90%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.41(d,J =8.7 Hz,1H),6.84(d,J =3.0 Hz,1H),6.66(dd,J =8.7,3.0 Hz,1H),4.41(m,1H),4.01(dd,J =8.2,5.9 Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(dd,J =8.2,6.6 Hz,1H),3.04(dd,J =13.8,6.6 Hz,1H),2.93(dd,J =13.8,6.2 Hz,1H),1.44(s,3H),1.35(s,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：158.8,138.0,133.3,117.3,115.1,113.8,109.2,75.1,68.7,55.4,40.2,27.1,25.7。IR(neat)：2985,2935,1594,1572,1474,1416,1369,1285,1161,1062,1014 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：302.0(M+ +2,9.9),300.0(M+ ,8.9),286.9(8.4),284.9(8.6),146.0(26.9),101.0(100),73.1(18.5)。HRMS-EI(m/z)：關於C13 H17 BrO3 (M+ )的計算 值：300.0361；發現值：300.0365。
步驟III.製備3,2’-二烯丙基-4’-甲氧基-聯苯-4-醇(3,2’-diallyl-4’-methoxy-biphenyl-4-ol)(化合物52)
1.5g的在本合成例的步驟II當中所獲得的4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊烷(化合物44 )被添加至10 mL的MeOH中。對所形成的溶液加入1 mL的1 M HCl，繼而在室溫下進行攪拌歷時5小時(TLC監控)。一蒸發處理被進行。所形成的殘餘物是以15 mL的EtOAc而被進行一萃取處理。由此所獲得的萃取物以鹽水(3×10 mL)予以洗滌，以MgSO4 予以乾燥，並且被進行一濃縮處理。一粗二醇(crude diol)因此而被形成(產率100%)。
500 mg的該粗二醇以及4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯(化合物4 )大體上是依據在合成例1的步驟II當中所描述的方法而被進行鈴木-宮浦反應，繼而進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(3：2)作為一移動相]的純化處理。一偶合產物因此而被獲得(產率76%)。323 mg的該偶合的產物大體上是依據在合成例1的步驟III當中所描述的方法而被轉換成相對應的酚衍生物(phenol derivative)(產率92%)。164 mg的該相對應的酚衍生物大體上是依據在合成例1的步驟IV當中所描述的方法而被進行一烯丙基化反應，藉此而形成一O-經烯丙基化的衍生物(O-allylated derivative)(產率94%)。該O-經烯丙基化的衍生物被進行一應用Et2 AlCl的克來森重排反應(Claisen rearrangement reaction)，藉此有如油的3,2’-二烯丙基-4’-甲氧基-聯苯-4- 醇(化合物52 )被獲得(產率95%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.15(d,J =8.2 Hz,1H),7.05(m,2H),6.81(m,3H),6.01(m,1H),5.88(m,1H),5.18(m,2H),4.99(m,3H),3.83(s,3H),3.43(d,J =6.3 Hz,2H),3.31(d,J =6.3 Hz,2H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：158.7,152.9,138.7,137.7,136.4,134.3,134.1,131.5,131.2,128.8,124.8,116.6,115.9,115.4,114.9,111.5,55.3,37.8,35.1。IR(neat)：3429,3002,2933,2835,1606,1488,1431,1231,1161,1051,913,813 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：280.2(M+ ,100),265.2(26.7),239.1(24.2),224.1(69.5),181.1(18.4),165.1(18.5),152.1(15.3),115.1(11.3)。HRMS-EI(m/z)：關於C19 H20 O2 (M+ )的計算值：280.1463；發現值：280.1469。
步驟IV.產物10(化合物53)的形成
145 mg的在本合成例的步驟III當中所獲得的3,2’-二烯丙基-4’-甲氧基-聯苯-4-醇(化合物52 )大體上是依據在合成例2的步驟V當中所描述的方法而被進行一氫化反應，繼而大體上是依據在合成例1的步驟VI當中所描述的方法而以BBr3 來執行一去甲基化反應。所形成的粗產物被進行一應用矽膠管柱層析法[EtOAc-己烷(3：17)作為一移動相]的純化處理。因此，有如油的2,3’-二丙基-聯苯-4,4’-二醇(產物10或化合物53 )被獲得(在2步驟中的產率92%)。
標題化合物被測得之性質：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ)：7.04(m,2H),7.05(m,2H), 6.96(dd,J =8.2,2.0 Hz,1H),6.79(m,2H),6.71(dd,J =8.2,2.5 Hz,1H),2.63(t,J =7.6 Hz,2H),2.50(t,J =7.6 Hz,2H),1.67(m,2H),1.49(m,2H),0.98(t,J =7.3 Hz,3H),0.79(t,J =7.3 Hz,3H)。13 C NMR(100.6 MHz,CDCl3 ,δ)：154.6,152.3,141.9,134.4,134.1,131.5,131.3,127.9,115.8,114.8,112.6,35.3,32.1,24.4,22.9,14.1,14.0。IR(neat)：3429,3002,2933,2835,1606,1488,1431,1231,1161,1051,913,813 cm-1 。EIMS(70 eV)m/z：270.1(M+ ,100),241.1(12.9),199.0(25.8),181.1(9.0)。HRMS-EI(m/z)：關於C18 H22 O2 (M+ )的計算值：270.1620；發現值：270.1613。
結果 ：
在上面的合成例中該等具有化學式(II)的苯甲醚化合物[亦即，3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇(化合物3 )、2-溴-4-丙基苯甲醚、3-溴苯甲醚(化合物30 )、4-溴-5-丙基苯甲醚(化合物37 )以及3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇]是呈良好的產率而被製備。在上面的合成例中該具有化學式(III)的芳基硼酸化合物[亦即，4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯(化合物4 )]可以呈優異的產率而從已知的硼酸中被簡單地製備(Cladingboel D.E.(2000),Org.Process Res.Dev .,4：153)。在上面的合成例中該等具有化學式(I’ )的聯苯化合物{亦即，3-[6-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇(化合物5 )、2-(2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃(化合物10 )、2-(3’-甲氧基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃(化合物31 )、2-(4’-甲氧基-2’- 丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃(化合物38 )以及2-[4-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3基]-丙烷-1,2-二醇}是使用依據本發明的方法的偶合步驟(亦即，使用該不具有一烯丙基取代基的苯甲醚化合物以及該不具有一烯丙基取代基的芳基硼酸化合物的鈴木反應)而呈良好的產率被製備，該方法可以防止異構化作用。
厚朴醇(產物1或化合物1 )是使用本發明的方法呈一為45%的總產率而被合成。由本發明的方法所導致的厚朴醇的總產率是更高於由R.M.Denton等人的方法所導致者(21%)。因此，依據本發明的方法適用於大規模的產業生產。
藥理實施例
為了測定具有化學式(I)的聯苯酚化合物在治療帕金森氏症上的生物活性，下列的分析被進行：
實驗 材料：
1. SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞(SH-SY5Y human neuroblastoma cells)[美國類型培養物收集中心(American Type Culture Collection,ATCC)，CRL-2266]是使用杜貝可氏改良的依格氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium,DMEM))/F12培養基[其被補充以10%胎牛血清(fetal bovine serum)、盤尼西林(penicillin)(100 U/mL)以及鏈黴素(streptomycin)(100 μg/mL)，以及其具有一為7.4的pH值]而被培養，並且在一經增濕的環境(95%空氣/5% CO2 ，37℃)中被培育。該SH-SY5Y神經胚細胞瘤細胞以一約為2×105 細胞/井 的密度而被接種至一井-培養盤(well-plate)中以供用於下面的分析。
2.雄性NMRI小鼠(10至11週大，35至45 g)是得自於慈濟大學的實驗動物中心(Laboratory Animal Center of Tzu Chi University)(花蓮，台灣)，被飼養於被維持在一為12小時的光暗週期以及在25±2℃的籠子(每籠4至5隻小鼠)中，並且被任意採食地(ad libitum )供給食物以及水。有關於使用動物的實驗程序是經由慈濟大學的覆核委員會(Review Committee of the Tzu Chi University)所認可。
一般操作程序： 1. MTT分析：
溴化3-(4.5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT]分析大體上被進行如下。一MTT溶液被添加至在各個井(well)中的細胞培養物，藉此一為0.5 mg/mL的MTT濃度被達至，繼而進行培養歷時4小時。於各個井中的液體被移除，並且二甲基亞碸(dimethylsulfoxide,DMSO)被添加至各個井中以溶解甲臢染劑(formazan dye)。在各個井中的混合物於570 nm(OD570 )下的吸光值是使用一OPTImax微量盤讀取儀(OPTImax microplate reader,Molecular Devices)而被測量。
2.製備帕金森氏症(PD)的小鼠模型：
各個NMRI小鼠是以氯胺酮(ketamine)[1 mg/kg，腹膜內地(intraperitoneally)]而被麻醉。之後，各個NMRI小鼠 被置於一特別地為小鼠所設計之具有鼻與耳支架的立體定位儀(stereotactic frame)上。6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)與含有0.02%抗壞血酸(ascorbic acid)的鹽水(作為一載劑)被注射至各個NMRI小鼠的右紋狀體(right striatum)中，藉此單側的紋狀體的損傷被誘發(亦即，對於在單側的紋狀體中之多巴胺神經元的損傷被誘發)。注射是使用一Hamilton注射器以一為1 μl/分鐘的速率在下列的座標中被進行：相對於前囪(bregma)，AP：-0.9 mm；ML：-1.9 mm；DV：-2.2 mm，以及一為15 μg的最終劑量被投藥。在注射被終止之後注射針被留下歷時5分鐘，接著被緩慢地抽離。
在注射6-OHDA的一週之後，一針對各個NMRI小鼠的去水嗎啡(apomorphine)-誘發的旋轉試驗被進行，俾以確認對於紋狀體的多巴胺神經元的損傷成功地藉由6-OHDA而被誘發。展現顯著地多於同側運動(ipsilateral movements)的對側運動(contralateral movements)之NMRI小鼠被認為是被適當地損傷並且被作為一PD的小鼠模型。
3.去水嗎啡-誘發的旋轉試驗：
在去水嗎啡-誘發的旋轉試驗被執行前，各個NMRI小鼠被允許去適應於周圍環境(ambient environment)中歷時10分鐘。去水嗎啡接而以一為0.5 mg/kg的劑量而被腹膜內地注射至各個NMRI小鼠中。各個NMR小鼠被置於一具有一為20 cm的直徑之玻璃碗中並且經由一被特殊設計的導線而被連接至一自動旋轉流量計(automatic rotometer)(TSE,Bad Homburg,Germany)上。每個超過30°的圓圈運動被記錄。在一為60分鐘的期間內，該等NMRI小鼠的對側運動(朝向非經損傷側)以及同側運動(朝向經損傷側)被計算。淨旋轉(net rotation)是參照下列的公式而被計算出：A=B-C (1)
其中A=淨旋轉
B=在60分鐘的期間內同側運動的總次數
C=在60分鐘的期間內對側運動的總次數
4. TH[酪胺酸羥化酶(tyrosine hydroxylase)]表現位準以及iNOS[誘導性的一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase)]表現位準的測定：
各個NMRI小鼠是以戊硫代巴比妥(thiopental)(50 mg/kg，腹膜內地)而被深度地麻醉。各個NMRI小鼠以一肝素溶液(heparin solution)(配於0.1 M PBS中的0.05%肝素溶於)予以心臟地灌流，並且接著之後以100 mL的冰-冷固定液(ice-cold fixative)[配於0.1 M PBS中的4%三聚甲醛(paraformaldehyde)]予以灌流。各個NMRI小鼠的大腦被移除並且在相同的冰冷固定液中予以後固定(postfixed)歷時12小時，繼而在配於0.1 M PBS的30%蔗糖中脫水(dehydration)。該等大腦被冷凍並且被進行組織切片。連續的冠狀切片(coronal sections)(一為20 μm的厚度)在一冷凍切片機(freezing microtome)上被切出並且被置於PBS中。為了進行自由漂浮的TH或iNOS免疫組織染色法(free-floating TH or iNOS immunohistochemistry)，該等切片之後 被處理。
該等切片以PBS予以潤洗3次(每次歷時30分鐘)，為了抑制內生性的過氧化酶活性(endogenous peroxidase activity)，被處理以配於PBS中的3% H2 O2 /10%甲醇歷時30分鐘，接著以PBS予以潤洗3次。在預培育以配於PBS中的0.5%正常山羊血清(normal goat serum,NGS)/0.2% Triton之後，該等切片在4℃下被培育以一配於0.5% NGS/PBS中的一次抗體(抗-TH抗體或抗-iNOS抗體，1：5000，Novus Biologicals Inc.，Littleton，CO，USA)歷時16至18小時。在以PBS予以潤洗3次之後，該等切片被培育以一配於PBS中的生物素化的山羊抗-兔子IgG(biotinylated goat anti-rabbit IgG)(1：200)歷時1小時。之後，該等切片以PBS予以潤洗3次並且以配於PBS中的0.05%二氨基聯苯胺(diaminobenzidine)/0.03% H2 O2 予以染色歷時5分鐘。為了在一光學顯微鏡下進行觀察，各個切片被置於一明膠-塗覆的載玻片(gelatin-coated slide)上，經由漸升濃度的醇(ascending concentrations of alcohol)予以脫水，並且以一蓋玻片予以覆蓋。
5.統計學分析：
數據是以平均值±SEM來表示。數據被拿來單獨地進行單因子變異數分析(one-way analysis of variance,ANOVA)，或者ANOVA以及一史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定(Student-Newman-Keuls post-hoc test)。統計學顯著性(statistical significance)是由p <0.05所代表。
藥理實施例1.針對具有化學式(I)的聯苯酚化合物之神經保護效用(neuroprotective effects)的活體外分析(in vitro analysis)
為了研究具有化學式(I)的聯苯酚化合物在帕金森氏症上是否具有潛在的治療效用，下列的活體外分析被進行。產物1、2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(3,3’-diallyl-biphenyl-4,4’-diol)(化合物55 )被進行下列的活體外分析。
A.針對具有化學式(I)的聯苯酚化合物在氧化性壓力上之效用的分析
SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞分別被處理以產物1、2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(化合物55 )(10 μM)歷時30分鐘。3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(化合物55 )大體上是參照在Ablard,F.et al .,Bioorg.Med.Chem.Lett., 2007,17,4428當中所述的方法從商業上可獲得的4,4’-聯苯(4,4'-biphenol)(化合物54 )而被製備。接著，在處理以各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物之後，SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞被暴露於氫過氧化異丙苯(cumene hydroperoxide,CHP)或氫過氧化三級-丁基(tert-butyl hydroperoxide,TBHP)(300 μM,Riedel-de Haen)歷時3小時。沒有被暴露於CHP或TBHP並且沒有接受以具有化學式(I)的聯苯酚化合物處理的SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞作為一正常對照組(normal control)。被暴露於CHP或TBHP歷時3小時並且沒有接受以具有化學式(I)的聯苯酚化合物 處理的SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞作為一病理對照組(pathological control)。
細胞可活性(cell viability)被評估如下。該等SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞被進行如在一般操作程序的第1部分中所述的MTT分析。相對細胞可活性(relative cell viability)(%)是藉由將吸光值帶入下列公式而被計算出：D=(E/F)×100 (2)
其中D=相對細胞可活性
E=病理對照組或被處理以各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物之SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞的OD570
F=正常對照組的OD570 所得到的數據被進行如在一般操作程序的第5部分中所述的統計學分析。
B.針對具有化學式(I)的聯苯酚化合物在神經毒性(neurotoxicity)上之效用的分析
SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞被暴露於具神經毒性的1-甲基-4-苯基吡啶正離子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP+ )(1 mM)歷時24小時，同時同樣的細胞被處理以產物1、2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(化合物55 )(10 μM或30 μM)中之各別一者。沒有被暴露於MPP+ 並且沒有接受以具有化學式(I)的聯苯酚化合物處理的SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞作為一正常對照組。被暴露於MPP+ 歷時24小時並且沒有接受具有化學式(I)的聯苯酚化合 物處理的SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞作為一病理對照組。
細胞可活性被評估如下。SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞被進行如在一般操作程序的第1部分中所述的MTT分析。相對細胞可活性(%)是藉由將吸光值代入下列公式而被計算出：G=(H/I)×100 (3)
其中G=相對細胞可活性
H=病理對照組或被處理以各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物之SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞的OD570
I=正常對照組的OD570 所得到的數據被進行如在一般操作程序的第5部分中所述的統計學分析。
結果： A.針對具有化學式(I)的聯苯酚化合物在氧化性壓力上之效用的分析
參見圖9，病理對照組的SH-SY5Y神經胚細胞瘤細胞的相對細胞可活性分別是72%(暴露於TBHP)以及64%(暴露於CHP)。就被暴露於TBHP的SH-SY5Y神經胚細胞瘤細胞而言，7個聯苯酚化合物中的6者[亦即產物2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(化合物55 )]顯著地防止細胞死亡，並且在它們之中產物2在防止細胞死亡上是最有效的。就被暴露於CHP的SH-SY5Y神經胚細胞瘤細胞 而言，所有的聯苯酚化合物[亦即產物1、2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(化合物55 )]顯著地防止細胞死亡，並且在它們之中產物2在防止細胞死亡上是最有效的。上述的實驗結果表示：具有化學式(I)的聯苯酚化合物具有不同的潛力與效力來防止由氧化性壓力所導致的神經元細胞死亡。
B.針對具有化學式(I)的聯苯酚化合物在神經毒性上之效用的分析
參見圖10，病理對照組的SH-SY5Y神經胚細胞瘤細胞的相對細胞可活性是顯著地低於被處理以各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物(10 μM以及30 μM)之SH-SY5Y神經胚細胞瘤細胞所具者。此外，產物2、3、4、5、7以一濃度-依賴的方式來緩解MPP+ 的細胞毒性。上述的實驗結果顯示：具有化學式(I)的聯苯酚化合物具有一對抗MPP+ -誘發的神經元細胞死亡的神經保護活性。
藥理實施例2.針對具有化學式(I)的聯苯酚化合物在帕金森氏症上之治療效用的活體內分析(in vivo analysis)
為了檢測具有化學式(I)的聯苯酚化合物在治療帕金森氏症上是否是有效的，下列採用PD的小鼠模型的活體內實驗被執行。單獨的產物1，或者產物1、2被進行下列活體內實驗。
A.亞慢性處理(subchronic treatment)以具有化學式(I)的聯苯酚化合物在由6-OHDA所誘發的旋轉行為以及在TH 表現的減少上之效用
在依據如在一般操作程序的第2部分中所述之方法而被執行的6-OHDA注射的30分鐘之前，產物1是以一為5 mg/kg或10 mg/kg的劑量而被腹膜內地(intraperitoneally)投藥給NMRI小鼠。在6-OHDA注射之後，產物1每天以一為5 mg/kg或10 mg/kg的劑量而被腹膜內地投藥給上述NMRI小鼠中的部分者歷時連續的14天。此外，其餘的NMRI小鼠在6-OHDA注射之後沒有被處理以產物1。
被注射入一載劑(含有0.02%抗壞血酸的鹽水)(除了6-OHDA沒有被注射之外，大體上依據如在一般操作程序的第2部分中所述之方法)並且在注射該載劑之前與之後沒有被處理以產物1的NMRI小鼠作為一假手術對照組(sham operated control)。被拿來進行6-OHDA注射並且在該6-OHDA注射之前與之後沒有被處理以產物1的NMRI小鼠作為一病理對照組。
在注射該載劑或6-OHDA的一週之後，該等NMRI小鼠被進行如在一般操作程序的第3部分中所述之去水嗎啡-誘發的旋轉試驗。
在注射該載劑或6-OHDA之後的14天之後，該等NMRI小鼠被進行如在一般操作程序的第3部分中所述之去水嗎啡-誘發的旋轉試驗。
所得到的數據被進行如在一般操作程序的第5部分中所述之統計學分析。在紋狀體中的TH表現位準是依據如在一般操作程序的第4部分中所述之方法而被測定。
結果：
在注射6-OHDA的一週之後，被進行注射6-OHDA至右紋狀體中的NMRI小鼠在60分鐘的期間內展現顯著地多於同側運動的對側運動(亦即，一去水嗎啡-誘發的旋轉行為)(數據未被顯示)。在注射該載劑的一週之後，假手術對照組的NMRI小鼠沒有展現極度地多於同側運動的對側運動(數據未被顯示)。在注射6-OHDA的30分鐘之前產物1的單次投藥(5 mg/kg或10 mg/kg)無法防止在注射6-OHDA的一週之後的去水嗎啡-誘發的旋轉行為(數據未被顯示)。
如在圖11中所示，在注射6-OHDA之後，歷時連續的14天之厚朴醇的投藥(5 mg/kg或10 mg/kg)顯著地減少經由去水嗎啡所誘發的對側運動。
如在圖12中所示，密集的酪胺酸羥化酶免疫反應活性(tyrosine hydroxylase immunoreactivity,TH-ir)在假手術對照組的NMRI小鼠之紋狀體的這兩側中皆被觀察到，而TH-ir纖維的嚴重喪失在病理對照組的NMRI小鼠之損傷位址上被觀察到。在注射6-OHDA之後，被處理以產物1(5 mg/kg)歷時連續的14天之NMRI小鼠的右紋狀體與病理對照組的NMRI小鼠所具者相較具有一顯著較高的TH表現位準。
上述的實驗結果表示：亞慢性處理以具有化學式(I)的聯苯酚化合物可以防止由6-OHDA所誘發的旋轉行為以及在TH表現上的減少。
B.亞慢性後處理(subchronic post-treatment)以具有化學式(I)的聯苯酚化合物在由6-OHDA所誘發的旋轉行為、在 TH表現以及iNOS表現的減少上的效用
6-OHDA是依據如在一般操作程序的第2部分中所述之方法而被注射至NMRI小鼠中。在6-OHDA注射之後的第7天開始，產物1或產物2以一為5 mg/kg、1 mg/kg、0.5 mg/kg、0.1 mg/kg或0.05 mg/kg的劑量而被腹膜內地投藥給各個NMRI小鼠歷時連續的14天。
被注射入一載劑(含有0.02%抗壞血酸的鹽水)(除了6-OHDA沒有被注射之外，大體上依據如在一般操作程序的第2部分中所述之方法)並且在注射該載劑之後沒有被處理以產物1以及產物2的NMRI小鼠作為一假手術對照組。被注射入6-OHDA並且在6-OHDA注射之後沒有被處理以產物1以及產物2的NMRI小鼠作為一病理對照組。在6-OHDA注射之後的第7、14以及21天，該等NMRI小鼠的旋轉行為是使用如在一般操作程序的第3部分中所述之去水嗎啡-誘發的旋轉試驗而被評估。
在注射6-OHDA或該載劑之後的第21天，在紋狀體與黑質體(substantia nigra,SN)中的TH表現位準，以及在紋狀體中的iNOS表現位準是依據在一般操作程序的第4部分中所述之方法而被測定。
此外，關於在該等NMRI小鼠(例如，假手術對照組、病理對照組以及經處理以產物1的NMRI小鼠)的紋狀體以及SN中之經損傷的以及未經損傷的位址之光學密度(optical density)是經由ImageJ軟體(國立衞生研究院)而從所得到之例示說明TH表現位準的顯微照片(photomicrographs)中被測 定。相對光學密度(relative optical density)是使用下列公式而被計算出：J=(K/L)×100 (4)
其中J=相對光學密度
K=經損傷的位址之光學密度
L=未經損傷的位址之光學密度
此外，例示說明iNOS表現位準的顯微照片是使用ImageJ軟體(國立衞生研究院)而被進行細胞計數，俾以計數具有iNOS表現的細胞。
所得到的數據被進行如在一般操作程序的第5部分中所述的統計學分析。
結果：
如在圖13(A)中所示，0.5 mg/kg以及1 mg/kg的產物1顯著地抑制單側旋轉(unilateral rotations)。如在圖13(B)中所示，0.1 mg/kg、0.5 mg/kg以及1 mg/kg的產物2顯著地抑制單側旋轉。因此，一低劑量的產物2(亦即0.1 mg/kg)，而非一低劑量的產物1(亦即0.1 mg/kg)，仍然可以緩解去水嗎啡-誘發的旋轉行為。上述實驗結果表示：與產物1所具者相較之下，產物2在治療PD-類似的症狀上展現更有效之對抗神經毒素-誘發的運動失常(motor dysfunction)的恢復活性。
如在圖14以及圖15(A)與15(B)中所示，在6-OHDA注射之後的第21天，在紋狀體以及SN這兩者中之TH-ir纖維的顯著喪失被發現，而產物1顯著地緩解在紋狀體以及 SN這兩者中之TH-ir纖維的喪失。如在圖16中所示，在6-OHDA注射之後的第21天，在紋狀體以及SN這兩者中之TH-ir纖維的顯著喪失被發現，而產物2顯著地緩解在紋狀體以及SN這兩者中之TH-ir纖維的喪失。
鑒於圖13(A)、13(B)、14、15(A)、15(B)以及16的結果，被發現的是：在紋狀體以及SN中的TH-ir纖維喪失與該旋轉行為之間具有一值得注意的相關性。
如在圖17中所示，在6-OHDA注射之後的第21天，在紋狀體中的iNOS表現顯著地高，而產物1顯著地抑制在紋狀體中的iNOS表現。在產物1的劑量與在紋狀體中之iNOS-陽性細胞(iNOS-positive cells)的數目之間具有一劑量-依賴的關係。
上述的實驗結果顯示：亞慢性後處理以具有化學式(I)的聯苯酚化合物能夠緩解由6-OHDA所誘發的旋轉行為以及在TH表現上的減少，並且能夠抑制由6-OHDA所誘發的iNOS表現。
C.處理以具有化學式(I)的聯苯酚化合物在由6-OHDA所誘發的共濟失調(incoordination)上的效用 1.預處理以具有化學式(I)的聯苯酚化合物
產物1以一為5 mg/kg的劑量被腹膜內地投藥給NMRI小鼠。在投藥產物1的30分鐘之後，該等NMRI小鼠是依據在一般操作程序的第2部分中所述之方法而被進行6-OHDA注射。
被注射入該載劑並且在注射該載劑之前沒有被處理以 產物1的NMRI小鼠作為一假手術對照組。被拿來進行6-OHDA注射並且在6-OHDA注射之前沒有被處理以產物1的NMRI小鼠作為一病理對照組。
在注射6-OHDA或該載劑之後的第1天以及第7天，該等NMRI小鼠被進行如在下列第3次部分中所述之橫桿行走試驗(beam walking test)。所得到的數據被進行如在一般操作程序的第5部分中所述的統計學分析。
2.後-處理以具有化學式(I)的聯苯酚化合物
NMRI小鼠是依據在一般操作程序的第2部分中所描述之方法而被進行6-OHDA注射。在6-OHDA注射之後的第7天，產物1以一為5 mg/kg的劑量而被腹膜內地投藥給NMRI小鼠分別歷時連續的7天以及14天。
被注射入一載劑(含有0.02%抗壞血酸的鹽水)(除了6-OHDA沒有被注射之外，大體上依據如在一般操作程序的第2部分中所述之方法)並且在注射該載劑之後沒有被處理以產物1的NMRI小鼠作為一假手術對照組。被進行6-OHDA注射並且在6-OHDA注射之後沒有被處理以產物1的NMRI小鼠作為一病理對照組。
在注射6-OHDA或該載劑之後的第14天或第21天，該等NMRI小鼠被進行在下列第3次部分中所述之橫桿行走試驗。所得到的數據被進行如在一般操作程序的第5部分中所述的統計學分析。
3.橫桿行走試驗(Beam walking test)
一橫桿行走試驗在適當的條件(例如安靜以及照明)下被 進行，俾以評估各個NMRI小鼠的共濟失調。各個NMRI小鼠被放置在一於各端點被裝設有一逃脫平台(escape plateform)的橫桿(具有一離一支撐表面50 cm的高度)之一起點。該橫桿具有一為60 cm的長度以及一為1.2 cm的直徑。在橫桿行走試驗之前，各個小鼠被訓練去行走穿經該橫桿歷時3天，藉此它們的逃脫潛伏期(escape latency)少於20秒。總移動距離(total travel distance)被測量。
結果：
如在圖18(A)以及18(B)中所示，預處理以產物1顯著地緩解運動共濟失調(motor incoordination)，以及預處理以產物1在運動共濟失調上的效用可以持續歷時至少7天。
如在圖19中所示，後-處理以產物1歷時7天以及14天顯著地緩解運動共濟失調，而與較短時間的後處理以產物1(亦即7天)相較之下，較久的後-處理以產物1(亦即14天)似乎能夠更有效地緩解運動共濟失調。
鑒於藥理實施例1至3的結果，具有化學式(I)的聯苯酚化合物在治療帕金森氏症上是有效的。依據本發明之用於治療帕金森氏症的藥學組成物被預期是有用的。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範 圍所示者之限制。
圖1顯示一針對5,3’-二烯丙基-聯苯-2,4’-二醇(5,3’-diallyl-biphenyl-2,4’-diol)(厚朴醇)(亦即，產物1或化合物1 )的合成途徑，其中Me代表甲基(methyl)，以及THP代表四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)；圖2顯示一針對3’-烯丙基-5-丙基-聯苯-2,4’-二醇(3’-allyl-5-propyl-bipheynl-2,4’-diol)(亦即，產物2或化合物13 )以及針對5,3’-二丙基-聯苯-2,4’-二醇(5,3’-dipropyl-biphenyl-2,4’-diol)(亦即，產物3或化合物14 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及THP代表四氫哌喃基；圖3顯示一針對5-烯丙基-3’-丙基-聯苯-2,4’-二醇(5-allyl-3’-propyl-biphenyl-2,4’-diol)(亦即，產物4或化合物19 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及Ms代表甲基磺醯基(methanesulfonyl)；圖4顯示一針對3’-烯丙基-5-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(3’-allyl-5-prop-2-ynyl-biphenyl-2,4’-diol)(亦即，產物5或化合物25 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及MOM代表甲氧基甲基(methoxymethyl)；圖5顯示一針對5-丙基-3’-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇(5-propyl-3’-prop-2-ynyl-biphenyl-2,4’-diol)(亦即，產物6或化合物29 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及MOM代表甲氧基甲基；圖6顯示一針對2,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(2,3’- diallyl-biphenyl-3,4’-diol)(亦即，產物7或化合物34 )以及針對4,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇(4,3’-diallyl-biphenyl-3,4’-diol)(亦即，產物8或化合物35 )的合成途徑，其中Me代表甲基，以及THP代表四氫哌喃基；圖7顯示一針對3’-烯丙基-2-丙基-聯苯-4,4’-二醇(3’-allyl-2-propyl-biphenyl-4,4’-diol)(亦即，產物9或化合物42 )的合成途徑，其中Me代表甲基、THP代表四氫哌喃基，以及Ms代表甲基磺醯基；圖8顯示一針對2,3’-二丙基-聯苯-4,4’-二醇(2,3’-dipropyl-biphenyl-4,4’-diol)(亦即，產物10或化合物53 )的合成途徑，其中Me代表甲基；圖9顯示產物1、2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(化合物55 )在氧化性壓力上的效用[有關各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物、正常對照組以及病理對照組，n=3]，其中“＊”表示：當病理對照組與正常對照組比較，p <0.05(ANOVA)；“#”表示：當經處理以各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物之SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞與病理對照組比較，p <0.05(ANOVA)；HP代表氫過氧化物(hydroperoxide)；pathol代表病理；prod代表產物；以及comp代表化合物；圖10顯示產物1、2、3、4、5、7以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇(化合物55 )在神經毒性上的效用[有關各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物的各種濃度、正常對照組以及病理對照組，n=4]，其中“＊”表示：當病理對照組與正常對 照組比較，p <0.05(ANOVA)；“#”表示：當被處理以各個具有化學式(I)的聯苯酚化合物之SH-SY5Y人類神經胚細胞瘤細胞與病理對照組比較，p <0.05(ANOVA)；MPP+代表1-甲基-4-苯吡啶正離子；pathol代表病理；prod代表產物；以及comp代表化合物；圖11顯示14天的亞慢性處理以產物1在由6-OHDA所誘發之旋轉行為上的效用(有關假手術對照組、病理對照組、5 mg/kg的產物1以及10 mg/kg的產物1，n=4至6)，其中“＊＊”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.01(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；圖12是顯微照片，其例示說明14天的亞慢性處理以產物1在由6-OHDA所誘發之紋狀體的TH表現之減少上的效用，其中“無損傷”表示：6-OHDA或載劑沒有被注射至對應的紋狀體內；“損傷”表示：6-OHDA或載劑被注射至對應的紋狀體內；以及比例尺代表0.8 mm；圖13(A)與13(B)分別顯示14天的亞慢性後-處理以產物1與產物2在由6-OHDA所誘發之旋轉行為上的效用[圖13(A)：有關病理對照組，n=4；有關1 mg/kg的產物1，n=7；有關0.5 mg/kg的產物1，n=8；以及有關0.1 mg/kg的產物1，n=4；圖13(B)：有關病理對照組，n=12；有關0.05 mg/kg的產物2，n=13；有關0.1 mg/kg的產物2，n=14；有關0.5 mg/kg的產物2，n=16；以及有關1 mg/kg的產物2，n=6]，其中“＊”表示：當被處理以產物1或產物 2的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.05(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；圖14是顯微照片，其例示說明14天的亞慢性後-處理以產物1在由6-OHDA所誘發之紋狀體以及黑質體(SN)中的TH-ir纖維喪失上的效用，其中“無損傷”表示：6-OHDA或載劑沒有被注射至對應的紋狀體內；“損傷”表示：6-OHDA或載劑被注射至對應的紋狀體內；比例尺代表0.8 mm；以及SN代表黑質體；圖15(A)與15(B)分別顯示14天的亞慢性後-處理以產物1在由6-OHDA所誘發之紋狀體以及黑質體中的TH-ir纖維喪失上的效用(有關假手術對照組、病理對照組、0.5 mg/kg的產物1、1 mg/kg的產物1以及5 mg/kg的產物1，n=4)，其中“＊”表示：當病理對照組與假手術對照組比較，p <0.05(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；“#”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.05(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及SN代表黑質體；圖16是顯微照片，其例示說明14天的亞慢性後-處理以產物2在由6-OHDA所誘發之紋狀體以及黑質體(SN)中的TH-ir纖維喪失上的效用，其中“無損傷”表示：6-OHDA沒有被注射至對應的紋狀體內；“損傷”表示：6-OHDA被注射至對應的紋狀體內；比例尺代表0.8 mm；以及SN代表黑質體；圖17顯示14天的亞慢性後-處理以產物1在由6- OHDA所誘發之紋狀體中的iNOS表現上的效用(有關假手術對照組、病理對照組、0.5 mg/kg的產物1、1 mg/kg的產物1以及5 mg/kg的產物1，n=4)，其中“＊＊＊”表示：當病理對照組與假手術對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及“###”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；圖18(A)與18(B)分別顯示在6-OHDA注射之後的第1天以及第7天，預處理以產物1在由6-OHDA所誘發之共濟失調上的效用(有關假手術對照組、病理對照組以及產物1，n=8)，其中“＊＊＊”表示：當病理對照組與假手術對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及“###”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及圖19(A)與19(B)分別顯示7-天以及14-天的後處理在由6-OHDA所誘發之共濟失調上的效用(有關假手術對照組、病理對照組以及產物1，n=6)，其中“＊＊＊”表示：當病理對照組與假手術對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)；以及“###”表示：當被處理以產物1的NMRI小鼠與病理對照組比較，p <0.001(ANOVA以及史徒登-紐曼-科伊爾斯事後檢定)。

Claims (21)

  1. 一種生成一具有下列化學式(I)的聯苯酚化合物的方法： 其中位於A環上的R1 以及位於B環上的R2 獨立地代表一C1 -C12 烷基基團、一C2 -C12 烯基基團、或一C2 -C12 炔基基團；該方法包含有：令一具有下列化學式(II)的苯甲醚化合物與一具有下列化學式(III)的芳基硼酸化合物進行鈴木反應，藉此一具有下列化學式(I’)的聯苯化合物被形成： 其中，在化學式(II)中，X代表鹵素，以及在化學式(II)與(I’)中，R3 為H、一選擇性地經取代的C1 -C12 烷基基團、或一-(CH2 )n -CH(OH)CH2 OH基團，n是一為1至10的整數；其中，在化學式(III)中，R4 與R5 代表OH，或R4 與R5 連 同R4 與R5 所連接的硼原子一起形成硼酯；以及，在化學式(III)與(I’)中，R6 代表四氫哌喃基；將R6 從該具有化學式(I’)的聯苯化合物中移除，繼而將一R7 基團連接至該B環上，R7 具有相同於如R2 所述的定義；以及將位於A環上的甲氧基轉換成一羥基。
  2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中：當R3 為H或該-(CH2 )n -CH(OH)CH2 OH基團時，該方法進一步包含有將R3 轉換成R1 。
  3. 如申請專利範圍第1項的方法，其中R1 與R2 獨立地代表丙基、丙烯基、丙炔基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊基、己基、3-丁烯基或4-戊烯基。
  4. 如申請專利範圍第1項的方法，其中R3 是選自於由下列所構成的群組：丙基、2,3-二羥基丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊基以及己基。
  5. 如申請專利範圍第1項的方法，其中X是Br。
  6. 如申請專利範圍第5項的方法，其中該苯甲醚化合物是選自於下列：3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇、2-溴-4-丙基苯甲醚、3-溴苯甲醚、4-溴-5-丙基苯甲醚以及3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇。
  7. 如申請專利範圍第1項的方法，其中R4 與R5 連同R4 與R5 所連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯。
  8. 如申請專利範圍第7項的方法，其中該芳基硼酸化合物是4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯。
  9. 一種具有下列化學式(I’)的聯苯化合物： 其中，R3 為H、一選擇性地經取代的C1 -C12 烷基基團、一C2 或C4 -C12 末端烯基基團、或一-(CH2 )n -CH(OH)CH2 OH基團，n是一為1至10的整數，以及R6 為四氫哌喃基。
  10. 如申請專利範圍第9項的聯苯化合物，其中R3 是選自於由下列所構成的群組：丙基、2,3-二羥基丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊基、己基、3-丁烯基以及4-戊烯基。
  11. 如申請專利範圍第9項的聯苯化合物，它是選自於下列：3-[6-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇、2-(2’-甲氧基-5’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃、2-(3’-甲氧基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃、2-(4’-甲氧基-2’-丙基-聯苯-4-基氧基)-四氫-哌喃以及2-[4-甲氧基-4’-(四氫-哌喃-2-基氧基)-聯苯-3-基]-丙烷-1,2-二醇。
  12. 一種生成一具有下列化學式(I’)的聯苯化合物的方法： 該方法包含有：令一具有下列化學式(II)的苯甲醚化合物與一具有下列化學式(III)的芳基硼酸化合物進行鈴木反應： 其中，在化學式(II)中，X代表鹵素，以及在化學式(II)與(I’)中，R3 為H、一選擇性地經取代的C1 -C12 烷基基團、一C2 或C4 -C12 末端烯基基團、或一-(CH2 )n -CH(OH)CH2 OH基團，n是一為1至10的整數；其中，在化學式(III)中，R4 與R5 代表OH，或R4 與R5 連同R4 與R5 所連接的硼原子一起形成硼酯；以及，在化學式(III)與(I’)中，R6 代表四氫哌喃基。
  13. 如申請專利範圍第12項的方法，其中R3 是選自於由下列所構成的群組：丙基、2,3-二羥基丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊基、己基、3-丁烯基以及4-戊烯基。
  14. 如申請專利範圍第12項的方法，其中X是Br。
  15. 如申請專利範圍第14項的方法，其中該苯甲醚化合物是選自於下列：3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇、2-溴-4-丙基苯甲醚、3-溴苯甲醚、4-溴-5-丙基苯甲醚以及3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二醇。
  16. 如申請專利範圍第12項的方法，其中R4 與R5 連同R4 與R5 所 連接的硼原子一起形成硼酸頻哪醇酯。
  17. 如申請專利範圍第16項的方法，其中該芳基硼酸化合物是4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-苯硼酸頻哪醇酯。
  18. 一種用於治療帕金森氏症的藥學組成物，它包含有如申請專利範圍第1項中所定義之具有化學式(I)的聯苯酚化合物。
  19. 如申請專利範圍第18項的藥學組成物，其中該具有化學式(I)的聯苯酚化合物是選自於由下列所構成的群組：5,3’-二烯丙基-聯苯-2,4’-二醇、3’-烯丙基-5-丙基-聯苯-2,4’-二醇、5,3’-二丙基-聯苯-2,4’-二醇、5-烯丙基-3’-丙基-聯苯-2,4’-二醇、3’-烯丙基-5-丙-2-炔基-聯苯-2,4’-二醇、2,3’-二烯丙基-聯苯-3,4’-二醇以及3,3’-二烯丙基-聯苯-4,4’-二醇。
  20. 如申請專利範圍第19項的藥學組成物，其中該具有化學式(I)的聯苯酚化合物是5,3’-二烯丙基-聯苯-2,4’-二醇。
  21. 如申請專利範圍第19項的藥學組成物，其中該具有化學式(I)的聯苯酚化合物是3’-烯丙基-5-丙基-聯苯-2,4’-二醇。
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