CN102030648A

CN102030648A - 3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法

Info

Publication number: CN102030648A
Application number: CN2010105770739A
Authority: CN
Inventors: 郑晓晖; 姜茹; 张群正; 王世祥; 陈明; 南叶飞
Original assignee: Northwest University
Current assignee: Northwest University
Priority date: 2010-12-07
Filing date: 2010-12-07
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2030-12-07
Also published as: CN102030648B

Abstract

本发明公开了一种3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，具体涉及以下步骤：以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经酚羟基保护后与丙二酸经Knoevenagel缩合反应制得Z-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯，通过不对称双羟化反应分别得到3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯，最后经催化氢化得到目标产物。本发明方法原料易得，操作简便，产品的光学纯度高，适于规模化合成。

Description

3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法

技术领域

本发明涉及一类防止心脑血管疾病的手性药物3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯单旋体的不对称合成方法，属于医药卫生技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是危害人类生命和健康的重大疾病之一，其致死率已超过肿瘤而跃居第一，而药物治疗是最重要的治疗手段。复方丹参滴丸、冠心丹参片和丹参饮等是治疗心脑血管疾病的名方，在我国具有悠久的应用历史，为心脑血管疾病的治疗作出了重要贡献，但其存在组成复杂，作用机理不清晰等不足。发明人自1999年起从体内代谢角度开展了对复方丹参滴丸、冠心丹参片等复方丹参方的研究，发现了丹参在人血清中的主要代谢产物丹参素异丙酯并获得了中国发明专利（ZL200410026205.3）。药效学试验证明：该化合物具有较强的扩张血管、抗脑缺血及体内外抗氧化、保护心脑及治疗糖尿病所引起的缺血性心肌梗塞等生理作用。该项专利公开了β-（3,4-二羟基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯的合成方法，先合成得到乙酰甘氨酸，进而合成Azlactone，β-（3,4-二乙酰氧基苯基）-α-乙酰氨基丙烯酸，最后得到β-（3,4-二羟基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯。该方法只能合成得到外消旋产物。

本发明以丹参素异丙酯为先导化合物，设计新的合成路线得到了3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯类手性药物。

发明内容

本发明的目的是提供3-(3,4-二羟基苯基)乳酸酯单旋体的不对称合成方法。

本发明实现过程如下：

3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经酚羟基保护后与丙二酸经Knoevenagel缩合反应制得Z-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯，通过不对称双羟化反应分别得到（I）或（）所示的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯，最后经催化氢化得到目标产物。

其中R为C1-C5的脂肪烷基。

所述的不对称双羟化反应在金鸡纳生物碱衍生物存在下进行，使用金鸡纳生物碱衍生物手性配体(DHQ)₂PHAL、(QN)₂PHAL、(DHQ)₂AQN、(QN)₂AQN得到左旋(2R,3S)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯；使用金鸡纳生物碱衍生物手性配体(DHQD)₂PHAL、(QD)₂PHAL、(DHQD)₂AQN、(QD)₂AQN得到右旋(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯。

上述酚羟基保护使用氯化苄在无机碱存在下进行，无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠。

上述Knoevenagel缩合反应在有机碱存在下进行，有机碱选自吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、乙醇钠。

上述催化氢化最好采用钯炭催化剂。

本发明合成路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，酚羟基保护、Knoevenagel缩合，酯化反应制得Z-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯，通过关键的不对称双羟化反应分别得到3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯两种不同构型的单旋体，最后经催化氢化得到目标产物。

具体合成路线如下：

配体1

(DHQ)₂PHAL，CAS：140924-50-1，上海瑞一医药科技有限公司；

(QN)₂PHAL的合成参考文献1（Resin-OsO_4-金鸡纳生物碱:一种在(E)-二苯乙烯不对称双羟化反应中可循环使用的高效催化剂，分子催化，17(6):405）得到；

(DHQ)₂AQN CAS：176097-24-8，上海瑞一医药科技有限公司；

(QN)₂AQN的合成参考文献2（新手性配体(QN)_2AQN的合成及其催化肉桂酸甲酯的不对称氨羟化反应研究，有机化学，2005,25（8）：852）得到。

配体2

(DHQD)₂PHAL，CAS：140853-10-7，购置于南京哈柏医药科技有限公司；

(DHQD)₂AQN CAS：176298-44-5，购置于上海瑞一医药科技有限公司；

(QD)₂PHAL的合成参考文献1（Resin-OsO_4-金鸡纳生物碱:一种在(E)-二苯乙烯不对称双羟化反应中可循环使用的高效催化剂, 分子催化, 17(6):405）得到；

(QD)₂AQN的合成参考文献3（Heterogeneous organocatalysis for the asymmetric desymmetrization of meso-cyclic anhydrides using silica gel-supported bis-cinchona alkaloids，Tetrahedron，2004，60，12051–12057）得到。

本发明方法原料易得，操作简便，产品的光学纯度高，适于规模化合成。

具体实施方式

实施例1 3,4-二苄氧基苯甲醛（1）的合成

将3,4-二羟基苯甲醛2.76g（20 mmol）溶于40 mL无水DMF中，依次加入无水碳酸钾13.8 g及氯化苄6.32g（50 mmol），混合物于75℃下反应4 h。过滤并浓缩滤液，将所得油状物搅拌下倒入50 mL蒸馏水中，产生大量固体，过滤并干燥得淡黄色固体5.78 g，产率90.8%。m.p. 90℃-91℃。

实施例2 E-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸（2）的合成

将3,4-二苄氧基苯甲醛6.0 g（18.9 mmol），丙二酸5.88 g（57 mmol）加入三颈瓶中，加入1,4-二氧六环30 mL，然后加入催化量的吡啶和哌啶，回流反应5h，TLC显示原料消失，冷却至室温。将反应液倒入冰水中，加入浓HCl，析出大量白色固体，过滤，水洗。粗产物再用95%乙醇重结晶，得白色固体5.7 g，产率85%。m.p. 201-202 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ7.67-7.63(d, J=15.85Hz, 1H),7.46-7.43(m,4H),7.39-7.36(m,4H),7.33-7.30(m,2H),7.14-7.13(d, J=1.95Hz,1H),7.10-7.08(dd, J ₁=1.9Hz, J ₂=2.0Hz, 1H), 6.94-6.92 (d, J=8.35Hz, 1H),6.25-6.22(d, J=15.85Hz, 1H), 5.21-5.19 (d, J=10.6Hz, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ 171.3, 151.6, 149.1, 147.0, 136.9, 136.8, 128.8, 128.1, 127.6, 127.4, 127.3, 123.5, 114.9, 114.4, 114.1, 71.5, 71.1; HRMS calcd. for C₂₃H₂₀O₄(M+H⁺) 361.1395, found 361.1439。

实施例3 E-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸异丙酯（3）的合成

将Z-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸3.0 g（8.3mmol）和异丙醇50mL加入烧瓶中，滴加1mL浓H₂SO₄，回流15h，TLC显示原料消失，放置室温，缓慢加入50 mL饱和NaHCO₃，甲苯萃取(3×30 mL)，分出有机层，无水MgSO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体。用乙酸乙酯∶正己烷=1∶3重结晶，得产物2.7 g，产率80%。m.p. 113.7℃-114.5 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃),δ7.59-7.55(d, J=16Hz, 1H),7.49-7.45(m,5H),7.41-7.35 (m,5H),7.14(s,1H),7.10-7.08 (d, J=8.4Hz, 1H),6.95-6.93(d, J= 8.4Hz, 1H),6.27-6.23(d, J=15.6Hz, 1H), 5.22-5.20(d, J =8.8Hz, 4H),5.16-5.11 (m,1H), 1.33-1.32(d, J=6.4Hz, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ 166.8, 151.1, 149.1, 144.2, 137.0, 136.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.4, 127.3, 122.9, 116.9, 114.4, 113.8, 71.4, 71.1, 67.7, 22.1; HRMS calcd. for C₂₆H₂₆O₄ (M+H⁺) 403.1865, found 403.1912。

实施例4 (2R,3S)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸异丙酯（4）的合成

在100mL圆底烧瓶中，将5.88 g（18.0 mmol）K₃[Fe(CN)₆]，2.46 g（18.0 mmol）K₂CO₃， CH₃SO₂NH₂（0.57g, 6.0mmol），4.5 mg（0.012 mmol）K₂[OsO₂(OH)₄]和46.8 mg（0.06 mmol）配体(QN)₂PHAL溶于72 mLt-BuOH-H₂O（1∶1）中，搅拌使其成为均相。然后，加入E-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸异丙酯2.4 g（6.0mmol），10 ℃下反应12 h， TLC显示原料消失。加7.5 g无水 Na₂SO₃粉末，搅拌1h。加入乙酸乙酯60 mL，搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取（45mL×3），合并有机层，先用30 mL 2 mol·dm^-3 NaOH溶液洗涤，再用蒸馏水洗至中性，无水MgSO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，粗产物用柱层析分离（正已烷∶乙酸乙酯=7∶3），得产物1.8 g，产率68.4%。m.p. 106.8℃-107.2℃. [α]_D = -2.0 (c 1, MeOH). 经手性HPLC分析，ee值 > 99.9%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ7.49-7.45(m,5H),7.41-7.36(m,5H),7.09(s,1H); 6.93(d, J=8.0Hz,2H),5.19-5.18 (d, J=8.8Hz, 4H),5.14-5.06 (m,1H), 4.88-4.86(m,1H); 4.28-4.26(m,1H), 3.14-3.12 (d, J=6.0Hz, 1H), 2.75-2.73 (d, J=6.4Hz, 1H),1.28-1.26 (d, J=6.4Hz,3H), 1.21-1.20 (d, J =6.0Hz,3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ 172.4, 149.1, 149.0, 137.4, 137.3, 133.5,128.6, 128.0,127.9, 127.6, 127.4, 119.7, 115.0, 113.7, 74.7, 74.5, 71.5, 71.4, 70.3, 21.9, 21.8; HRMS calcd. for C₂₆H₃₁NO₆(M+ NH₄ ⁺) 454.2184, found 454.2228。

与上述合成方法类似，不同的是使用(DHQ)₂AQN 代替(QN)₂PHAL，得产物1.7 g，产率64.6%。m.p. 106.8℃-107.2℃. [α]_D = -2.0 (c 1, MeOH). 经手性HPLC分析，ee值 > 99.9%。

实施例5 (2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸异丙酯（5）的合成

按照实施例4的投料及操作步骤，将配体由(QN)₂PHAL换做(QD)₂PHAL，可制得目标产物，产率80%。m.p. 106.0℃-107.3℃，[α]_D ²⁵ = +2.0 (c 1, MeOH)，经手性HPLC分析 ee值 > 99.9%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ7.45-7.41(m,5H),7.36-7.32(m,5H),7.05(s,1H), 6.89(s,2H),5.16-5.15 (d, J =8.8Hz, 4H),5.07-5.04 (m,1H), 4.85-4.82(q, J =7.2Hz, 1H), 4.25-4.22 (q, J =7.2Hz, 1H), 3.10-3.08 (d, J =6.0Hz, 1H), 2.71-2.69 (d, J =6.4Hz, 1H),1.25-1.23 (d, J =6.4Hz,3H), 1.07-1.06 (d, J =6.0Hz,3H)。 ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃)：δ172.2, 149.0, 148.9, 137.2, 137.1, 133.3,128.3, 128.1,127.8, 127.5, 127.2, 119.5, 114.8, 113.6, 74.5,74.4, 71.4, 71.3, 70.2, 21.8, 21.7; HRMS calcd. for C₂₆H₃₁NO₆(M+ NH₄ ⁺) 454.2184; found, 454.2223。

将配体(QN)₂PHAL代替(DHQD)₂AQN，产率74.5%。m.p. 106.0℃-107.3℃，[α]_D ²⁵ = +2.0 (c 1, MeOH)，经手性HPLC分析 ee值 > 99.9%。

实施例6 R-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸异丙酯（ R -6）的合成

在高压反应釜中，依次加入(2R,3S)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯（1.5g, 3.44mmol）和36 mL异丙醇，搅拌溶解，再加入0.13 g 10%钯炭及1.3mL 1.1mol·dm^-3的HCl-i-PrOH溶液，密闭高压釜，用氢气置换釜内空气三次，加压至3bar，10 ℃下反应16h。滤去钯炭，滤液除去溶剂，粗产物用柱层析分离（正已烷∶乙酸乙酯=3∶2），得黄棕色油状物0.58 g，产率70.5%。[α]_D= -9.72(c 1, MeOH)，经手性HPLC分析，ee值为97.8%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃),δ6.72-6.69 (m,2H), 6.52-6.50(d, J=7.65 Hz, 1H),5.32 (br,3H), 5.03-4.98 (m,1H), 4.31(s,1H),2.95-2.91 (dd, J ₁=3.45 Hz, J ₂=3.30 Hz, 1H), 2.76-2.71(dd, J ₁=6.95 Hz, J ₂=6.95 Hz, 1H), 1.23-1.22 (d, J=6.25 Hz, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ 174.0, 143.8, 143.1, 128.6, 121.6, 117.1, 115.6, 71.5, 69.8, 39.6, 21.8, 21.7; HRMS calcd. for C₁₂H₁₆O₅ (M+ H⁺) 241.1031, found 241.1073。

实施例7 S-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸异丙酯（S-6）的合成

按照实施例6的投料及操作步骤，将化合物4换做化合物5，可制得目标产物，产率71%，[α]_D= +9.72(c 1, MeOH)，经手性HPLC分析，ee值为97.5%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃),δ6.75-6.72 (m,2H), 6.62-6.60(d, J=8.0 Hz, 1H),5.90-5.70 (br,3H), 5.09-5.04 (m,1H), 4.37-4.35(m,1H),3.02-2.98 (dd, J ₁=4.25 Hz, J ₂=4.25 Hz, 1H), 2.85-2.80 (dd, J ₁=6.65 Hz, J ₂=6.65 Hz, 1H), 1.27-1.26 (d, J=6.25 Hz, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ173.9, 143.7, 142.9, 128.5, 121.7, 116.9, 115.4, 71.5, 70.0, 39.4, 21.8, 21.7; HRMS calcd. for C₁₂H₁₆O₅ (M+ H⁺) 241.1031, found 241.1069。

Claims

1.3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经酚羟基保护后与丙二酸经Knoevenagel缩合反应制得Z-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯，通过不对称双羟化反应分别得到（I）或（

）所示的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯，最后经催化氢化得到目标产物，

其中R为C1-C5的脂肪烷基。

2.根据权利要求1所述的3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：所述的不对称双羟化反应在金鸡纳生物碱衍生物存在下进行。

3.根据权利要求2所述的3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：使用金鸡纳生物碱衍生物手性配体(DHQ)₂PHAL、(QN)₂PHAL、(DHQ)₂AQN、(QN)₂AQN得到左旋(2R,3S)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯。

4.根据权利要求2所述的3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：使用金鸡纳生物碱衍生物手性配体(DHQD)₂PHAL、(QD)₂PHAL、(DHQD)₂AQN、(QD)₂AQN得到右旋(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯。

5.根据权利要求1所述的3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：所述的酚羟基保护使用氯化苄在无机碱存在下进行。

6.根据权利要求5所述的3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠。

7.根据权利要求1所述的3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：所述的Knoevenagel缩合反应在有机碱存在下进行。

8.根据权利要求7所述的3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：所述的有机碱选自吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、乙醇钠。

9.根据权利要求1至8任意之一所述的3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，其特征在于：所述的催化氢化采用钯炭催化剂。