CN108192932A - 一种手性醇的酶催化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种手性醇的酶催化制备方法，该方法条件温和、简便，后处理简单，工艺条件稳定，有效的缩短了生产周期，提高了整体收率，节约生产成本，环境友好，减少了有机溶剂对环境的污染，适于放大生产。

Description

一种手性醇的酶催化制备方法
技术领域
本发明涉及一种手性醇的酶催化制备方法，本发明属于有机合成领域。
背景技术
手性醇作为重要中间体，广泛用于手性药物和其他手性精细化学品的合成，国内外已有许多相关的合成报道。(R)-2-羟基-3-(苄氧基苯基)丙酸乙酯作为制备骨髓细胞白血病1(MCL1)抑制剂的关键中间体，Nature，2016，538，477–482及WO2016207225等文献中公布的化合物的合成方法均为将乙酸-2-甲基苯基酯通过Wohl-Ziegler反应上溴，再与乙醛酸乙酯通过格氏反应制得得到消旋的2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯，第二步格氏反应需要严格控制无水条件，对设备要求高，两步反应制备得到消旋体的收率仅23％，再通过手性色谱柱分离得到单一构型目标产品，整体收率低，且手性柱色谱分离成本高、周期长，不适合工业化放大生产，将拆分所得的单一构型产品脱除乙酰基保护后可得到手性醇化合物。生物酶催化制备手性化合物的方法，反应条件温和，立体选择性高、对环境友好，弥补了化学方法的不足。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种手性醇的酶催化制备方法，更具体的本发明的制备方法可以用如下流程表示：
其中，R1选自苄基、C2-6的烷氧基烷基和C1-6烷基，优选为苄基、甲氧基甲基、甲基和乙基；R2为直链或支链的C1-6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；
更具体的，本发明的手性醇的酶催化制备方法包含如下步骤：
惰性气体保护下，将酶PS Amano SD(简称为PS-SD)均匀的分散于缓冲溶液中，与前体醇化合物II的第一有机溶液混合搅拌制备得到化合物Ia和化合物Ib；所述酶的用量为0.015～0.06g/g化合物II，优选为0.02～0.05g/g化合物II；所述第一有机溶剂选自叔丁基甲基醚、乙醚、甲苯、二氧六环、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；所述反应温度为5～40℃，优选为20～30℃；所述反应时间以检测原料反应完全为止。
优选的，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液；所述磷酸盐缓冲溶液可选自磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸氢二钾-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钾缓冲液，更优选为磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液和磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液，所述缓冲溶液可依据本领域常规方法配置；所述缓冲液的pH为6.5～8.5，优选为pH为7.0～8.0；所述反应过程中，可通过补加氢氧化钠或氢氧化钾水溶液控制反应体系pH；
更具体的，本发明的手性醇的酶催化制备方法包含如下后处理方法：
反应结束后，过滤、分液，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ia，将所得粗品化合物Ia在第三有机溶剂中打浆即可得到纯品化合物Ia；将上述分液所得水相，用柠檬酸调节pH至5左右，加入第二有机溶剂萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ib，将所得粗品化合物Ib在第三有机溶剂中打浆即可得到纯品化合物Ib；所述第二有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；所述第三有机溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种；
更进一步的，所述的化合物II可依据下述方法制备得到：
其中，R1，R2的定义如前；X选自氯、溴或碘；
更具体的，本发明化合物II的制备方法包含如下步骤：
1、碱性条件下，化合物IV和化合物V反应制备化合物III；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢、二异丙基氨基锂，优选为乙醇钠和甲醇钠；所述碱与化合物IV的投料摩尔比为1～3:1，优选为1～1.5：1；所述化合物V与化合物IV的投料摩尔比为1～3:1，优选为1.5:1；适合上述反应的溶剂为乙醇、甲醇、叔丁醇、四氢呋喃或上述溶剂的任意组合；所述反应温度为-35℃～40℃，优选为-10℃～25℃；所述反应时间以检测原料反应完全为止；反应结束后，反应液中加入水和饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物III，将所得粗品化合物III在第三有机溶剂中打浆即可得到纯品化合物III；其中，所述第三有机溶剂的溶剂的定义如前；
2、氢气条件下，化合物III在钯催化剂作用下开环得到化合物II；所述钯催化剂选自钯/硫酸钡、钯/碳酸钙、钯/二氧化硅络合物、钯/三氧化二铝或钯/碳，优选为钯/硫酸钡、钯/碳酸钙；更有选的，所述钯催化剂钯含量为5％～10％；所述钯催化剂与化合物III的投料质量比为0.01～0.5：1，优选为0.1:1；所述氢气的压力为1～2个大气压；所述适合上述反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或上述溶剂的任意组合；所述反应温度为0℃～35℃，优选为15℃～25℃；所述反应时间以检测原料反应完全为止；反应结束后，过滤，浓缩得到粗品化合物II，将粗品化合物II在第三有机溶剂中打浆即可得到纯品化合物II；其中，所述第三有机溶剂的溶剂的定义如前；
上述化合物II的制备方法，两步反应可以连续操作，无需分离纯化；
本发明的有益效果主要在于：
1.本发明使用的酶是在多种脂肪酶和酯酶中筛选出来的，依据本发明所述的制备和后处理方法，可以高收率、高立体选择性的得到手性醇，由化合物II酶催化制备化合物Ia产品收率高达94％，纯度高于98％，ee值高达99.79％；化合物Ib收率高达82％，纯度高于94％，ee值高达93.8％；
2.本发明提供的手性醇的酶催化制备方法条件温和、简便，后处理简单，所使用的酶经济易得，且仅需要催化量即可，工艺条件稳定，有效的缩短了生产周期，提高了整体收率，节约生产成本，环境友好，减少了有机溶剂对环境的污染，适于放大生产；
3.本发明提供的消旋体化合物II的合成方法简单、后处理简便，无需过柱纯化，可连续操作，缩短生产周期，适于工业放大。
具体实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指5-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用，所有溶剂均购自商业化供应商。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DMF表示N.N-二甲基甲酰胺，PE表示石油醚，EA表示乙酸乙酯。
实施例1：2-苄氧基苯甲醛的制备
室温下将2-羟基苯甲醛(2kg)和碳酸钾(4.528kg)溶于DMF(8.5L)中，向反应体系中加入苄溴(3.08kg)，氮气保护条件下搅拌至原料反应完全。反应结束后，加入水(30L)稀释，叔丁基甲基醚(15L×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(20L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，将所得粗品2-苄氧基苯甲醛快速柱层析(PE:EA＝50:1～1:1)分离，将所得产品在正己烷(6L)中粉碎，室温搅拌16小时，过滤、干燥得到纯品白色固体2-苄氧基苯甲醛(2.92kg，收率：84％)；核磁表征数据与文献报道一致。
下式所示的化合物IV-2可依据由2-羟基苯甲醛和氯甲基甲醚参考ChineseJournal of Chemistry,33(11),1287-1292；2015中所述方法制备得到；下式所示的化合物IV-3可依据上述化合物IV-1的操作方法由间羟基苯甲醛与苄溴反应制备得到：
实施例2：化合物III-1的制备
将2-苄氧基苯甲醛(2.92kg，13.76mol)、氯乙酸乙酯(2.53kg，20.64mol)溶于乙醇(5.6L)中，-10℃条件下，将所得反应液滴加至乙醇钠(6688g，20.64mol，21％乙醇溶液)中，滴加完毕后升至室温反应，搅拌至原料检测反应完全。反应结束后，冰浴条件下，加入冰水(9L)和饱和氯化铵(11L)稀释反应液，二氯甲烷萃取(3×15L)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得到粗品化合物III-1。将所得粗品化合物III-1在石油醚中打浆得到淡黄色纯品固体化合物III-1(3.53kg，收率：86％)。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.41-6.92(m，9H)，5.12(s，2H)，4.47(s，1H)，4.28-4.23(m，2H)，3.43(s，1H)，1.30-1.27(t，3H)。
下述化合物III-2、化合物III-3及化合物III-4可依据下述反应式中的投料当量比及上述化合物III-1操作方法制备得到，其中对甲氧基苯甲醛化合物IV-4可市售得到：
实施例3：3-(2-(苄氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向化合物III-1(1kg，3.35mol)的乙醇(20L)溶液中，加入5％钯/硫酸钡(100g)，氢气置换后，室温条件下氢化(2atm)反应至化合物III-1反应完全。反应结束后，过滤，浓缩，将所得产品粗品化合物II-1加入石油醚(10L)中室温搅拌过夜，过滤干燥得到白色固体纯品(875g，收率：87％)。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.46-7.15(m，7H)，6.95-6.92(m，2H)，5.11(m，2H)，4.50-4.11(m，3H)，3.29-2.86(m，3H)，1.18(t，3H)。
下述化合物II-2、化合物II-3及化合物II-4可依据下述反应式中的投料当量比及上述化合物II-1操作方法制备得到：
实施例4：化合物Ia-1和化合物Ib-1的制备
取磷酸二氢钾(34g)溶于水(3L)中，加入0.1N氢氧化钠调节pH至7.0～8.0，将PS-SD(12.5g)分散在缓冲溶液中，加入化合物II-1(250g，832.3mmol)的叔丁基甲基醚(3L)溶液，氮气保护下，20℃反应16h，反应过程中可通过补加0.1N氢氧化钠溶液控制反应体系pH，反应结束后，过滤，分液，水相用甲基叔丁基醚(2×1L)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ia-1，将此粗品化合物Ia-1在正己烷(2L)中打浆得到纯品白色固体化合物Ia-1(115g，收率92％，纯度99.19％，ee％99.79％，1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.46-6.91(m，9H)，5.10(t，2H)，4.52-4.50(m，1H)，4.17-4.00(m，2H)，3.27-2.86(m，3H)，1.57(t，3H))；将上述分液所得水相用柠檬酸调节pH至5左右，加入乙酸乙酯(2×1L)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ib-1，将所得粗品化合物Ib-1在石油醚(2L)中打浆即可得到纯品白色固体化合物Ib-1(90.65g，收率80％，纯度97.63％，ee％95.8％(使用II-1水解后的消旋体产品进行ee值测定)，1H-NMR(400Hz，CDCl3+D2O)：δ7.44-6.95(m，9H)，5.11(m，3H)，4.53-4.50(m，1H)，3.38-3.02(m，2H))。
实施例5：化合物Ia-2和化合物Ib-2的制备
取磷酸二氢钾(680mg)溶于水(60ml)中，加入0.1N氢氧化钾调节pH至7.5～8.5，将PS-SD(100mg)分散在缓冲溶液中，加入化合物II-2(5g，20.8mmol)的乙醚(100ml)溶液，氮气保护下，5℃反应至液相检测原料反应完全；反应过程中可通过补加0.1N氢氧化钾溶液控制反应体系pH，反应结束后，过滤分液，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ia-2，将此粗品化合物Ia-2在石油醚(30ml)中打浆得到纯品白色固体化合物Ia-2(1.75g，收率70％，纯度98.01％，ee％82％)；将上述分液所得水相用柠檬酸调节pH至5左右，加入二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ib-2，将所得粗品化合物Ib-2在石油醚(30ml)中打浆即可得到纯品白色固体化合物Ib-2(1.5g，收率60％，纯度96.52％，ee％83.6％)；
实施例6：化合物Ia-3和化合物Ib-3的制备
取磷酸二氢钾(4.0g)溶于水(400ml)中，加入0.1N氢氧化钾调节pH至6.5～7.5，将PS-SD(1.5g)分散在缓冲溶液中，加入化合物II-3(25g，83.2mmol)的1,4-二氧六环(250ml)溶液，氮气保护下，40℃反应至液相检测原料反应完全；反应过程中可通过补加0.2N氢氧化钾溶液控制反应体系pH，反应结束后，过滤，分液，水相用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ia-3，将此粗品化合物Ia-3在石油醚(150ml)中打浆得到纯品白色固体化合物Ia-3(10.5g，收率84％，纯度98.89％，ee％98.1％)；将上述分液所得水相用柠檬酸调节pH至5左右，加入二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ib-3，将所得粗品化合物Ib-3在石油醚(150ml)中打浆即可得到纯品白色固体化合物Ib-3(8.88g，收率82％，纯度96.90％，ee％92.5％)；
实施例7：化合物Ia-4和化合物Ib-4的制备
取磷酸二氢钠(7g)溶于水(500ml)中，加入0.1N氢氧化钠调节pH至7.0～7.5，将PS-SD(750mg)分散在缓冲溶液中，加入化合物II-4(50g，223mmol)的二氯甲烷(600ml)溶液，氮气保护下，25℃反应至液相检测原料反应完全；反应过程中可通过补加0.2N氢氧化钠溶液控制反应体系pH，反应结束后，过滤，分液，水相用二氯甲烷(3×150ml)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ia-4，将此粗品化合物Ia-4在石油醚(500ml)中打浆得到纯品化合物Ia-4(23.5g，收率94％，纯度98.10％，ee％97.30％)；将上述分液所得水相用柠檬酸调节pH至5左右，加入二氯甲烷(3×150ml)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ib-4，将所得粗品化合物Ib-4在石油醚(500ml)中打浆即可得到纯品化合物Ib-4(18.8g，收率86％，纯度94％，ee％93.7％)；
对比例1：化合物Ia-4和化合物Ib-4的制备
将酶PS-30(1.5g)分散于水(750ml)中，室温搅拌下加入化合物II-4(50g，223mmol)，反应过程中通过补加0.2N NaOH溶液保持pH为7.0-7.5，25℃反应搅拌反应24小时后，过滤，分液，水相用二氯甲烷(2×1L)萃取，合并有机相、干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ia-4，将此粗品化合物Ia-4在石油醚(500ml)中打浆得到纯品化合物Ia-4(14g，收率56％，ee％60％)；将上述分液所得水相用柠檬酸调节pH至5左右，加入二氯甲烷(3×150ml)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物Ib-4，将所得粗品化合物Ib-4在石油醚(500ml)中打浆即可得到纯品化合物Ib-4(5g，收率20％，ee％33％)。
对比例2：化合物Ia-1和化合物Ib-5的制备
惰性气体保护下，将II-1(5g，16.6mmol)溶于叔丁基甲基醚(50ml)和水(500μL)中，依次加入酶和新鲜蒸馏得到的乙酸乙烯酯(14.29g，166mmol)，50℃反应，所述酶可选自下表中三种酶中任意一种，投料量如表格中所示，三种酶均市售得到，实验结果如下所示：
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种手性醇的酶催化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在惰性气体保护下，使化合物II在酶PS Amano SD的存在下在有机溶剂中发生如下反应：
其中，R1选自苄基、C2-6的烷氧基烷基和C1-6烷基；R2为直链或支链的C1～6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自苄基、甲氧基甲基、甲基和乙基；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酶的用量为0.015～0.06g/g化合物II。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自叔丁基甲基醚、乙醚、甲苯、二氧六环、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为5～40℃。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酶均匀分散于磷酸盐缓冲溶液中；所述缓冲液的pH为6.5～8.5。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲溶液选自磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸氢二钾-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钾缓冲液。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II由如下步骤制备得到：
步骤1，碱性条件下，化合物IV和化合物V反应制备化合物III：
其中，X选自氯、溴和碘；
步骤2，氢气条件下，所述化合物III在钯催化剂的存在下开环得到所述化合物II：
。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢、和二异丙基氨基锂；所述碱与所述化合物IV的投料摩尔比为1～5:1；所述化合物V与所述化合物IV的投料摩尔比为1～3:1；适合所述反应的溶剂为乙醇、甲醇、叔丁醇、四氢呋喃或其任意组合；所述反应温度为-35℃～40℃。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述钯催化剂选自钯/硫酸钡、钯/碳酸钙、钯/二氧化硅络合物、钯/三氧化二铝和钯/碳；所述钯催化剂与所述化合物III的投料质量比为0.01～0.5:1；所述氢气的压力为1～2个大气压；适合所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或其任意组合；所述反应温度为0℃～35℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114874156A (zh) * 2022-06-20 2022-08-09 巨鑫生物制药股份有限公司 一种合成地尔硫卓中间体(2s)-顺-羟基内酰胺的方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030054510A1 (en) * 1999-08-05 2003-03-20 Soren Ebdrup Process for the preparation of substituted 3-phenyl-propanoic acid esters and substituted 3-phenyl-propanoic acids
WO2007078176A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-12 Enzytech, Ltd. The method of making optically active 2-chloromandelic acid esters and 2-chloromandelic acids by enzymatic method
CN101063156A (zh) * 2007-04-30 2007-10-31 江南大学 一种酶拆分制备(r)－6－羟基－8－氯辛酸乙酯的方法
WO2007126258A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Enzytech, Ltd The method of making optically active 2-halo-2-(n-substituted phenyl)acetic acid esters and 2-halo-2-(n-substituted phenyl)acetic acids by enzymatic method
CN101341117A (zh) * 2005-12-21 2009-01-07 辉瑞产品公司 对α-2-δ蛋白质具有亲和力的Y-氨基酸的制备
CN101519683A (zh) * 2009-04-07 2009-09-02 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物
CN102030648A (zh) * 2010-12-07 2011-04-27 西北大学 3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法
CN102321690A (zh) * 2011-07-27 2012-01-18 陆宏国 一种酯类手性胺化合物的制备方法
WO2014115172A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Council Of Scientific And Industrial Research Enantioselective process for the preparation of enantiomers of sex pheromones
CN103980120A (zh) * 2014-04-29 2014-08-13 西北大学 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法
CN106947772A (zh) * 2016-12-28 2017-07-14 江苏阿尔法药业有限公司 一种羰基还原酶突变体及其在手性醇制备中的应用
CN107384980A (zh) * 2017-06-30 2017-11-24 辽宁凯莱英医药化学有限公司 一种β‑羟基‑γ‑氨基酸衍生物的合成方法

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030054510A1 (en) * 1999-08-05 2003-03-20 Soren Ebdrup Process for the preparation of substituted 3-phenyl-propanoic acid esters and substituted 3-phenyl-propanoic acids
CN101341117A (zh) * 2005-12-21 2009-01-07 辉瑞产品公司 对α-2-δ蛋白质具有亲和力的Y-氨基酸的制备
WO2007078176A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-12 Enzytech, Ltd. The method of making optically active 2-chloromandelic acid esters and 2-chloromandelic acids by enzymatic method
WO2007126258A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Enzytech, Ltd The method of making optically active 2-halo-2-(n-substituted phenyl)acetic acid esters and 2-halo-2-(n-substituted phenyl)acetic acids by enzymatic method
CN101063156A (zh) * 2007-04-30 2007-10-31 江南大学 一种酶拆分制备(r)－6－羟基－8－氯辛酸乙酯的方法
CN101519683A (zh) * 2009-04-07 2009-09-02 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物
CN102030648A (zh) * 2010-12-07 2011-04-27 西北大学 3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法
CN102321690A (zh) * 2011-07-27 2012-01-18 陆宏国 一种酯类手性胺化合物的制备方法
WO2014115172A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Council Of Scientific And Industrial Research Enantioselective process for the preparation of enantiomers of sex pheromones
CN103980120A (zh) * 2014-04-29 2014-08-13 西北大学 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法
CN106947772A (zh) * 2016-12-28 2017-07-14 江苏阿尔法药业有限公司 一种羰基还原酶突变体及其在手性醇制备中的应用
CN107384980A (zh) * 2017-06-30 2017-11-24 辽宁凯莱英医药化学有限公司 一种β‑羟基‑γ‑氨基酸衍生物的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CECILE PARMENON ET AL.: "4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-based PPARa/c agonists.Part I: Synthesis and pharmacological evaluation", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
LORRAINE MURTAGH ET AL.: "Chemical Development of an α2δ Ligand, (3S,5R)-3-(Aminomethyl)-5-methyloctanoic Acid", 《ORGANIC RESEARCH ＆ DEVELOPMENT》 *
季青春等: "假单胞菌脂肪酶手性拆分研究进展", 《化工进展》 *
杨立荣: "有机介质中脂肪酶催化反应及其手性醇的拆分", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *
黄冠廷等: "脂肪酶手性拆分的研究进展", 《广州化工》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114874156A (zh) * 2022-06-20 2022-08-09 巨鑫生物制药股份有限公司 一种合成地尔硫卓中间体(2s)-顺-羟基内酰胺的方法

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