CN109180668A - 一种利伐沙班有关物质的制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班有关物质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班有关物质A的制备方法，包括如下步骤：在无机碱作用下，利伐沙班水解开环反应得到化合物A。本发明首次定向设计并合成利伐沙班有关物质A，其可作为对照品供利伐沙班质量研究中杂质的定性定量研究使用，控制原料药中有关物质的含量，保证原料药的质量；且本发明提供的制备方法，产率较高、纯度高、反应条件温和，易于操作，适宜工业化生产。

Description

一种利伐沙班有关物质的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种利伐沙班有关物质的制备方法。
背景技术
血栓是引起缺血性心脏疾病、缺血性中风和静脉血栓(VTE)疾病死亡的主要原因，世界范围内，因疾病死亡的人数中约有四分之一是由缺血性心脏病和中风引起的，VTE是西方国家中第三大心血管疾病，血栓栓塞性疾病给人类的健康带来了严重的危害。目前临床上治疗VTE的传统抗凝剂为维生素K抑制剂华法林，该抗凝剂虽在治疗和预防VTE方面具有良好的抗凝作用，但是也表现出了明显的不足之处，如治疗窗窄、需要频繁的药物检测、易与食物和药物发生相互作用、出血风险也较显著。
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，其为新型的fXa抑制剂。fXa属于丝氨酸蛋白酶中的类胰蛋白酶家族，位于内源性和外源性凝血途径的中心位置，利伐沙班通过直接抑制fXa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成，可产生理想的抗凝效果。与传统抗凝剂相比，利伐沙班可口服给药，特异性强，克服了华法林易发生食物-药物及药物-药物相互作用和需要频繁的药物浓度检测等缺点，代表着抗凝药物的最新进展。
专利文献WO2016030669，WO2016199027，CN105566310，KR2017098031和US20170267669等报道了利伐沙班的合成，其中最后一步的合成方法如下：
发明人在采用以上路线制备利伐沙班的过程中，发现粗品中含有峰面积大于0.1％的杂质，通过杂质分析和谱图鉴定，确定了该杂质为相关物质A，为了控制利伐沙班的质量，有必要对该杂质进行标准对照品的制备，以用于相应的产品的检测，但目前未有文献报道该杂质的结构和合成方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种利伐沙班有关物质A的制备方法，以便利伐沙班制备过程中的后续质量控制研究。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种利伐沙班有关物质A的制备方法，包括如下步骤：在无机碱作用下，利伐沙班水解开环反应得到化合物A。
其合成路线如下：
其中，化合物A的结构为：
化学名称：(S)-(3-(5-氯噻吩-2-羧酰胺基)-2-羟丙基)(4-(3-氧吗啉基)苯基)氨基甲酸
分子式：C19H20ClN3O6S
分子量：453.89。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明首次定向设计并合成利伐沙班有关物质A，其可作为对照品供利伐沙班质量研究中杂质的定性定量研究使用，控制原料药中有关物质的含量，保证原料药的质量；
2、本发明提供的制备方法，产率较高、纯度高、反应条件温和，易于操作，适宜工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中化合物A的1H NMR图谱；
图2为实施例1中化合物A的13C NMR图谱；
图3为实施例1中化合物A的MS图谱。
具体实施方式
本实施例提供了一种利伐沙班有关物质A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将利伐沙班溶于有机溶剂中，混合均匀后，将混合液的温度降至≤0℃，向混合液中加入无机碱溶液，加完后，将混合液的温度升至20～120℃，反应至产物中没有利伐沙班；
(2)将步骤(1)中的反应产物的温度降至≤0℃，并将反应产物的pH调至4～5，析出大量固体后，进行抽滤和干燥，得到粗品；将粗品溶于适量的醇溶剂中，搅拌混合均匀后，在常温下打浆处理2～3h，抽滤收集滤饼，将滤饼干燥后，得化合物A。
在一些优选实施方式中，有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选的，有机溶剂为四氢呋喃。
在一些优选实施方式中，每克利伐沙班中有机溶剂的加入量为3～20mL，更优选的，每克利伐沙班中有机溶剂的加入量为6～8mL，在此用量范围内，能使利伐沙班完全溶于有机溶剂中，使利伐沙班和无机碱充分接触并反应。
在一些优选实施方式中，无机碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或多种，更优选的，无机碱为氢氧化钾。
在一些优选实施方式中，无机碱溶液的摩尔浓度为1～25mol/L，更优选的，无机碱溶液的摩尔浓度为8～10mol/L。
在一些优选实施方式中，有机溶剂和无机碱溶液的体积比为1：0.1～1.0，更优选的，有机溶剂和无机碱溶液的体积比为1：0.6～0.7。
在一些优选实施方式中，混合液的反应温度为70～80℃，在此温度范围内，得到的产物的收率较高。
在一些优选实施方式中，醇溶剂可以为甲醇、乙醇或丙醇等醇溶剂，更优选的，醇溶剂为乙醇。
上述反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法进行监测(例如TLC、HPLC或NMR)，一般以原料利伐沙班消失时为反应的终点。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。本发明中的化学试剂均为市场购买所得。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下列实施例中的液相条件为：C18键合硅胶柱(GL Sciences Inc.Inertsil ODS-SP C18，4.6mm×250mm，5μm等柱)为色谱柱，以25mmol/L乙酸铵-乙腈为流动相A(乙酸铵和乙腈的体积百分比为85:15)，以25mmol/L乙酸铵-乙腈为流动相B(乙酸铵和乙腈的体积百分比为10:90)，按下表进行梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
15 60 40
25 15 85
30 15 85
30.01 85 15
35 85 15
流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：250nm。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种化合物A的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将利伐沙班(5.0g，11.5mmol)和四氢呋喃(35mL)加入反应瓶中混合均匀，将反应液的温度降至0℃，向反应液中加入氢氧化钾水溶液(28mL，8mol/L)，加完后，将反应液的温度升至80℃反应7h。反应完后，将反应产物的温度降至0℃，向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L)，将产物的pH调至4～5，有大量白色固体析出，抽滤，干燥，得粗品，在常温下用乙醇(30mL)对粗品打浆处理2h，抽滤，滤饼在45℃真空干燥12h后，得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品4.0g，产率77.0％，纯度98.2％。
对本实施例中制得的化合物A进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z)：454.1。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.22(brs,1H)，8.59(s,1H),7.69(d,J＝3.9Hz,1H),7.18(d,J＝3.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.07(s,1H),4.13(s,2H),4.00-3.86(m,2H),3.81(s,1H),3.65–3.51(m,2H),3.30(m,3H),3.10(s,1H),2.98(m,1H)。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)：δ166.28,160.86,155.06,147.94,139.72,133.26,130.72,128.52,128.44,126.98,112.40,68.22,64.04,50.10,47.85,45.06,44.35。
本实施例中制得的化合物A的1H NMR图谱见图1，其13C NMR图谱见图2，其MS图谱见图3，图1～3进一步确证了化合物A的结构。
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种化合物A的制备方法，具体采用如下方法制备：
将利伐沙班(5.0g，11.5mmol)和甲醇(35mL)加入反应瓶中混合均匀，将反应液的温度降至0℃，向反应液中加入氢氧化钾水溶液(28mL，8mol/L)，加完后，将反应液的温度升至80℃反应7h。反应完后，将反应产物的温度降至0℃，向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L)，将产物的pH调至4～5，析出固体，抽滤，干燥后得粗品，在常温下用乙醇(30mL)对粗品进行打浆处理2h，抽滤，滤饼在45℃真空干燥12h后，得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品3.1g，产率60.1％。纯度98.3％。
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种化合物A的制备方法，具体采用如下方法制备：
将利伐沙班(5.0g，11.5mmol)和四氢呋喃(35mL)加入反应瓶中混合均匀，将反应液的温度降至0℃，向反应液中加入氢氧化钠水溶液(28mL，8mol/L)，加完后，将反应液的温度升至80℃反应7h。反应完后，将反应产物的温度降至0℃，向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L)，将产物的pH调至4～5，析出固体，抽滤，干燥后得粗品，在常温下用乙醇(30mL)对粗品进行打浆处理2h，抽滤，滤饼在45℃真空干燥12h后，得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品3.5g，产率67.2％。纯度98.0％。
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种化合物A的制备方法，具体采用如下方法制备：
将利伐沙班(5.0g，11.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)加入反应瓶中混合均匀，将反应液的温度降至0℃，向反应液中加入碳酸钾水溶液(20mL，8mol/L)，加完后，将反应液的温度升至100℃反应8h。反应完后，将反应产物的温度降至0℃，向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L)，将产物的pH调至4～5，析出固体，抽滤，干燥后得粗品，在常温下用乙醇(15mL)对粗品进行打浆处理2h，抽滤，滤饼在45℃真空干燥12h后，得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品2.5g，产率48.0％。纯度98.1％。
实施例5：
本发明的实施例5提供了一种化合物A的制备方法，具体采用如下方法制备：
将利伐沙班(5.0g，11.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)加入反应瓶中混合均匀，将反应液的温度降至0℃，向反应液中加入醋酸钾水溶液(20mL，8mol/L)，加完后，将反应液的温度升至120℃反应8h。反应完后，将反应产物的温度降至0℃，向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L)，将产物的pH调至4～5，析出固体，抽滤，干燥后得粗品，在常温下用乙醇(15mL)对粗品进行打浆处理2h，抽滤，滤饼在45℃真空干燥12h后，得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品2.7g，产率51.8％。纯度98.5％。
由实施例1～5可以看出，本发明提供的利伐沙班有关物质A的制备方法，制得的化合物A的纯度高达98％，可作为有关物质A的标准品使用，方便利伐沙班制备过程中的后续质量控制研究。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在无机碱作用下，利伐沙班水解开环反应得到化合物A。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，所述无机碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，所述水解开环反应的温度为20～120℃。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，无机碱溶液和所述利伐沙班溶于有机溶剂中，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，每克所述利伐沙班中加入3～20mL所述有机溶剂。
7.根据权利要求5所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，无机碱溶液的摩尔浓度为1～25mol/L。
8.根据权利要求5所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂和所述无机碱溶液的体积比为1：0.1～1.0。
9.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：将所述利伐沙班溶于有机溶剂中，混合均匀后，将混合液的温度降至≤0℃，向所述混合液中加入无机碱溶液后，将混合液升温进行水解开环反应至反应完全。
10.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括如下步骤：将水解开环反应产物的温度降至≤0℃，再将反应产物的pH调至4～5，析出固体后，进行抽滤和干燥，得粗品；用醇溶剂对所述粗品进行打浆处理，再经抽滤和干燥后，得化合物A。
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