CN109180668A - 一种利伐沙班有关物质的制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班有关物质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109180668A
CN109180668A CN201811092622.6A CN201811092622A CN109180668A CN 109180668 A CN109180668 A CN 109180668A CN 201811092622 A CN201811092622 A CN 201811092622A CN 109180668 A CN109180668 A CN 109180668A
Authority
CN
China
Prior art keywords
razaxaban
preparation
substance
relation
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811092622.6A
Other languages
English (en)
Inventor
宋学攀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei Yangxin Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Hubei Yangxin Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei Yangxin Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Hubei Yangxin Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201811092622.6A priority Critical patent/CN109180668A/zh
Publication of CN109180668A publication Critical patent/CN109180668A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种利伐沙班有关物质A的制备方法,包括如下步骤:在无机碱作用下,利伐沙班水解开环反应得到化合物A。本发明首次定向设计并合成利伐沙班有关物质A,其可作为对照品供利伐沙班质量研究中杂质的定性定量研究使用,控制原料药中有关物质的含量,保证原料药的质量;且本发明提供的制备方法,产率较高、纯度高、反应条件温和,易于操作,适宜工业化生产。

Description

一种利伐沙班有关物质的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域,具体涉及一种利伐沙班有关物质的制备方法。
背景技术
血栓是引起缺血性心脏疾病、缺血性中风和静脉血栓(VTE)疾病死亡的主要原因,世界范围内,因疾病死亡的人数中约有四分之一是由缺血性心脏病和中风引起的,VTE是西方国家中第三大心血管疾病,血栓栓塞性疾病给人类的健康带来了严重的危害。目前临床上治疗VTE的传统抗凝剂为维生素K抑制剂华法林,该抗凝剂虽在治疗和预防VTE方面具有良好的抗凝作用,但是也表现出了明显的不足之处,如治疗窗窄、需要频繁的药物检测、易与食物和药物发生相互作用、出血风险也较显著。
利伐沙班(Rivaroxaban),化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺,其为新型的fXa抑制剂。fXa属于丝氨酸蛋白酶中的类胰蛋白酶家族,位于内源性和外源性凝血途径的中心位置,利伐沙班通过直接抑制fXa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径,抑制凝血酶的产生和血栓的形成,可产生理想的抗凝效果。与传统抗凝剂相比,利伐沙班可口服给药,特异性强,克服了华法林易发生食物-药物及药物-药物相互作用和需要频繁的药物浓度检测等缺点,代表着抗凝药物的最新进展。
专利文献WO2016030669,WO2016199027,CN105566310,KR2017098031和US20170267669等报道了利伐沙班的合成,其中最后一步的合成方法如下:
发明人在采用以上路线制备利伐沙班的过程中,发现粗品中含有峰面积大于0.1%的杂质,通过杂质分析和谱图鉴定,确定了该杂质为相关物质A,为了控制利伐沙班的质量,有必要对该杂质进行标准对照品的制备,以用于相应的产品的检测,但目前未有文献报道该杂质的结构和合成方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足,提出一种利伐沙班有关物质A的制备方法,以便利伐沙班制备过程中的后续质量控制研究。
为达到上述技术目的,本发明的技术方案提供一种利伐沙班有关物质A的制备方法,包括如下步骤:在无机碱作用下,利伐沙班水解开环反应得到化合物A。
其合成路线如下:
其中,化合物A的结构为:
化学名称:(S)-(3-(5-氯噻吩-2-羧酰胺基)-2-羟丙基)(4-(3-氧吗啉基)苯基)氨基甲酸
分子式:C19H20ClN3O6S
分子量:453.89。
与现有技术相比,本发明的有益效果包括:
1、本发明首次定向设计并合成利伐沙班有关物质A,其可作为对照品供利伐沙班质量研究中杂质的定性定量研究使用,控制原料药中有关物质的含量,保证原料药的质量;
2、本发明提供的制备方法,产率较高、纯度高、反应条件温和,易于操作,适宜工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中化合物A的1H NMR图谱;
图2为实施例1中化合物A的13C NMR图谱;
图3为实施例1中化合物A的MS图谱。
具体实施方式
本实施例提供了一种利伐沙班有关物质A的制备方法,包括如下步骤:
(1)将利伐沙班溶于有机溶剂中,混合均匀后,将混合液的温度降至≤0℃,向混合液中加入无机碱溶液,加完后,将混合液的温度升至20~120℃,反应至产物中没有利伐沙班;
(2)将步骤(1)中的反应产物的温度降至≤0℃,并将反应产物的pH调至4~5,析出大量固体后,进行抽滤和干燥,得到粗品;将粗品溶于适量的醇溶剂中,搅拌混合均匀后,在常温下打浆处理2~3h,抽滤收集滤饼,将滤饼干燥后,得化合物A。
在一些优选实施方式中,有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种,更优选的,有机溶剂为四氢呋喃。
在一些优选实施方式中,每克利伐沙班中有机溶剂的加入量为3~20mL,更优选的,每克利伐沙班中有机溶剂的加入量为6~8mL,在此用量范围内,能使利伐沙班完全溶于有机溶剂中,使利伐沙班和无机碱充分接触并反应。
在一些优选实施方式中,无机碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或多种,更优选的,无机碱为氢氧化钾。
在一些优选实施方式中,无机碱溶液的摩尔浓度为1~25mol/L,更优选的,无机碱溶液的摩尔浓度为8~10mol/L。
在一些优选实施方式中,有机溶剂和无机碱溶液的体积比为1:0.1~1.0,更优选的,有机溶剂和无机碱溶液的体积比为1:0.6~0.7。
在一些优选实施方式中,混合液的反应温度为70~80℃,在此温度范围内,得到的产物的收率较高。
在一些优选实施方式中,醇溶剂可以为甲醇、乙醇或丙醇等醇溶剂,更优选的,醇溶剂为乙醇。
上述反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法进行监测(例如TLC、HPLC或NMR),一般以原料利伐沙班消失时为反应的终点。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。本发明中的化学试剂均为市场购买所得。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
下列实施例中的液相条件为:C18键合硅胶柱(GL Sciences Inc.Inertsil ODS-SP C18,4.6mm×250mm,5μm等柱)为色谱柱,以25mmol/L乙酸铵-乙腈为流动相A(乙酸铵和乙腈的体积百分比为85:15),以25mmol/L乙酸铵-乙腈为流动相B(乙酸铵和乙腈的体积百分比为10:90),按下表进行梯度洗脱:
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 85 15
5 85 15
15 60 40
25 15 85
30 15 85
30.01 85 15
35 85 15
流速:1.0ml/min;柱温:35℃;检测波长:250nm。
实施例1:
本发明的实施例1提供了一种化合物A的制备方法,其合成路线如下:
具体采用如下方法制备:
将利伐沙班(5.0g,11.5mmol)和四氢呋喃(35mL)加入反应瓶中混合均匀,将反应液的温度降至0℃,向反应液中加入氢氧化钾水溶液(28mL,8mol/L),加完后,将反应液的温度升至80℃反应7h。反应完后,将反应产物的温度降至0℃,向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L),将产物的pH调至4~5,有大量白色固体析出,抽滤,干燥,得粗品,在常温下用乙醇(30mL)对粗品打浆处理2h,抽滤,滤饼在45℃真空干燥12h后,得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品4.0g,产率77.0%,纯度98.2%。
对本实施例中制得的化合物A进行鉴定,得到如下结果:
ESI-MS(m/z):454.1。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.22(brs,1H),8.59(s,1H),7.69(d,J=3.9Hz,1H),7.18(d,J=3.9Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,2H),6.60(d,J=8.6Hz,2H),5.07(s,1H),4.13(s,2H),4.00-3.86(m,2H),3.81(s,1H),3.65–3.51(m,2H),3.30(m,3H),3.10(s,1H),2.98(m,1H)。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ166.28,160.86,155.06,147.94,139.72,133.26,130.72,128.52,128.44,126.98,112.40,68.22,64.04,50.10,47.85,45.06,44.35。
本实施例中制得的化合物A的1H NMR图谱见图1,其13C NMR图谱见图2,其MS图谱见图3,图1~3进一步确证了化合物A的结构。
实施例2:
本发明的实施例2提供了一种化合物A的制备方法,具体采用如下方法制备:
将利伐沙班(5.0g,11.5mmol)和甲醇(35mL)加入反应瓶中混合均匀,将反应液的温度降至0℃,向反应液中加入氢氧化钾水溶液(28mL,8mol/L),加完后,将反应液的温度升至80℃反应7h。反应完后,将反应产物的温度降至0℃,向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L),将产物的pH调至4~5,析出固体,抽滤,干燥后得粗品,在常温下用乙醇(30mL)对粗品进行打浆处理2h,抽滤,滤饼在45℃真空干燥12h后,得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品3.1g,产率60.1%。纯度98.3%。
实施例3:
本发明的实施例3提供了一种化合物A的制备方法,具体采用如下方法制备:
将利伐沙班(5.0g,11.5mmol)和四氢呋喃(35mL)加入反应瓶中混合均匀,将反应液的温度降至0℃,向反应液中加入氢氧化钠水溶液(28mL,8mol/L),加完后,将反应液的温度升至80℃反应7h。反应完后,将反应产物的温度降至0℃,向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L),将产物的pH调至4~5,析出固体,抽滤,干燥后得粗品,在常温下用乙醇(30mL)对粗品进行打浆处理2h,抽滤,滤饼在45℃真空干燥12h后,得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品3.5g,产率67.2%。纯度98.0%。
实施例4:
本发明的实施例4提供了一种化合物A的制备方法,具体采用如下方法制备:
将利伐沙班(5.0g,11.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)加入反应瓶中混合均匀,将反应液的温度降至0℃,向反应液中加入碳酸钾水溶液(20mL,8mol/L),加完后,将反应液的温度升至100℃反应8h。反应完后,将反应产物的温度降至0℃,向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L),将产物的pH调至4~5,析出固体,抽滤,干燥后得粗品,在常温下用乙醇(15mL)对粗品进行打浆处理2h,抽滤,滤饼在45℃真空干燥12h后,得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品2.5g,产率48.0%。纯度98.1%。
实施例5:
本发明的实施例5提供了一种化合物A的制备方法,具体采用如下方法制备:
将利伐沙班(5.0g,11.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)加入反应瓶中混合均匀,将反应液的温度降至0℃,向反应液中加入醋酸钾水溶液(20mL,8mol/L),加完后,将反应液的温度升至120℃反应8h。反应完后,将反应产物的温度降至0℃,向反应产物中加入稀盐酸(2mol/L),将产物的pH调至4~5,析出固体,抽滤,干燥后得粗品,在常温下用乙醇(15mL)对粗品进行打浆处理2h,抽滤,滤饼在45℃真空干燥12h后,得化合物A。
采用本方法得到的化合物A纯品2.7g,产率51.8%。纯度98.5%。
由实施例1~5可以看出,本发明提供的利伐沙班有关物质A的制备方法,制得的化合物A的纯度高达98%,可作为有关物质A的标准品使用,方便利伐沙班制备过程中的后续质量控制研究。
以上所述本发明的具体实施方式,并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形,均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:在无机碱作用下,利伐沙班水解开环反应得到化合物A。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,所述无机碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,所述无机碱为氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,所述水解开环反应的温度为20~120℃。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,无机碱溶液和所述利伐沙班溶于有机溶剂中,所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,每克所述利伐沙班中加入3~20mL所述有机溶剂。
7.根据权利要求5所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,无机碱溶液的摩尔浓度为1~25mol/L。
8.根据权利要求5所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂和所述无机碱溶液的体积比为1:0.1~1.0。
9.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,所述制备方法具体包括如下步骤:将所述利伐沙班溶于有机溶剂中,混合均匀后,将混合液的温度降至≤0℃,向所述混合液中加入无机碱溶液后,将混合液升温进行水解开环反应至反应完全。
10.根据权利要求1所述的利伐沙班有关物质A的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括如下步骤:将水解开环反应产物的温度降至≤0℃,再将反应产物的pH调至4~5,析出固体后,进行抽滤和干燥,得粗品;用醇溶剂对所述粗品进行打浆处理,再经抽滤和干燥后,得化合物A。
CN201811092622.6A 2018-09-19 2018-09-19 一种利伐沙班有关物质的制备方法 Pending CN109180668A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811092622.6A CN109180668A (zh) 2018-09-19 2018-09-19 一种利伐沙班有关物质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811092622.6A CN109180668A (zh) 2018-09-19 2018-09-19 一种利伐沙班有关物质的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109180668A true CN109180668A (zh) 2019-01-11

Family

ID=64908283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811092622.6A Pending CN109180668A (zh) 2018-09-19 2018-09-19 一种利伐沙班有关物质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109180668A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111721858A (zh) * 2020-06-03 2020-09-29 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315268A (zh) * 2014-08-01 2016-02-10 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途
CN107941936A (zh) * 2017-11-17 2018-04-20 重庆华邦制药有限公司 分离测定利伐沙班及其杂质的方法及应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315268A (zh) * 2014-08-01 2016-02-10 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途
CN107941936A (zh) * 2017-11-17 2018-04-20 重庆华邦制药有限公司 分离测定利伐沙班及其杂质的方法及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘超逸: "LC-MS法鉴定利伐沙班有关物质", 《中国药科大学学报》 *
顾荣领: "利伐沙班的合成工艺研究及有关物质的合成", 《中国优秀硕士论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111721858A (zh) * 2020-06-03 2020-09-29 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法
CN111721858B (zh) * 2020-06-03 2022-07-01 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108424388B (zh) 一种慢性贫血药物的制备方法
CN109180668A (zh) 一种利伐沙班有关物质的制备方法
CN106565583A (zh) 多取代吡咯衍生物的制备方法
CN107698643B (zh) 一种去氢表雄酮的制备方法
CN100402514C (zh) 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法
CN115197150B (zh) 一种l-肌肽的制备方法
CN106588921B (zh) 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法
CN111533710B (zh) 一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法
CN101239956A (zh) 制备(r)-4-羧酸噻唑啉的方法
CN114736154A (zh) N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法
CN107892683A (zh) 一种埃索美拉唑的制备方法
CN112538043A (zh) 一种阿加曲班中间体的制备方法
EP2038260B1 (en) Stereoselective synthesis of (s)-1-methyl-3-phenylpiperazine
KR20100021404A (ko) 광학 활성 트랜스-2-아미노시클로헥사놀의 제조 방법 및 그 중간체
CN108192932A (zh) 一种手性醇的酶催化制备方法
CN108558746A (zh) 一种Nitro-PAPS的合成方法
CN103131747A (zh) 利用生物酶手性拆分合成(s)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法
CN115611908B (zh) 一种普拉洛芬的制备方法
CN110903238B (zh) 一种伐度司他的制备方法
CN114874249A (zh) 一种用于检测半胱氨酸的诺蒎酮基比率型荧光探针及其制备方法和应用
CN111410599A (zh) 一种化合物的纯化方法
CN106188000A (zh) 一种右旋兰索拉唑的合成方法
Liu et al. A convenient synthesis of monosubstituted ferrocene heterocycles
CN106632223B (zh) 2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环及其制备方法
CN116063303A (zh) 一种他达拉非的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190111