CN100402514C - 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 - Google Patents
一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100402514C CN100402514C CNB2006101037865A CN200610103786A CN100402514C CN 100402514 C CN100402514 C CN 100402514C CN B2006101037865 A CNB2006101037865 A CN B2006101037865A CN 200610103786 A CN200610103786 A CN 200610103786A CN 100402514 C CN100402514 C CN 100402514C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bismuth citrate
- reaction
- ranitidine
- ammonia
- ammoniacal liquor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明公开了一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法。本发明方法，是将枸橼酸铋悬浮于水中，加入雷尼替丁、氨水0.1-14mol/L进行反应，枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比为1∶1-10∶0.9，控制反应体系pH为6-12；反应温度为4-64℃，监测pH值至中性后中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到枸橼酸铋雷尼替丁。本发明以枸橼酸铋和雷尼替丁为原料，用适量氨水为催化剂，不需完全将枸橼酸铋转化为水溶性枸橼酸铋氨，减少了氨水的使用量，这样就克服了反应后期因长时间加热蒸馏氨气所产生的杂质增多问题；反应结束后，经喷雾干燥即可得到产物，使得总收率提高至90%左右，杂质含量低于1%；制备过程没有使用溶媒，具有适合工业化大生产、收率高、产品纯度好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法。
背景技术
枸橼酸铋雷尼替丁(Ranitidine bismuth citrate，简称RBC)，化学名为N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺2-羟基-1，2，3-丙三羧酸铋盐(络合物)，是Glaxo公司研究开发的消化性溃疡治疗药，其结构式如下：
雷尼替丁是一种有机碱类化合物，呈碱性；枸橼酸铋是枸橼酸与三价铋结合得到的盐，呈酸性。雷尼替丁可与枸橼酸铋结合得到一种复盐即枸橼酸铋雷尼替丁(Ranitidine bismuth citrate)。枸橼酸铋雷尼替丁与枸橼酸铋和雷尼替丁的机械混合物性质完全不同，其在水中极易溶解，能显著抑制胃蛋白同工酶；其不但具有雷尼替丁抑制胃酸分泌的作用，还具有铋盐保护胃粘膜抗幽门螺旋杆菌(Hp)的作用，其疗效优于同类的盐酸雷尼替丁和各种铋盐，药物不良反应低。该药做为第一个针对Hp设计的药物，目前已在30多个国家上市。
该化合物最早由Glaxo公司研制，并申请了专利(CN89104959)，该专利披露了两种方法，第一种方法：以水为溶剂，在高温(90-95℃)下，15-30min用雷尼替丁与枸橼酸铋反应至中性，通过醇或酮沉淀得到目标产物，含有0.34-0.48个结晶水。该方法存在以下一些问题：1、由于雷尼替丁和枸橼酸铋雷尼替丁本身热不稳定，在高温下易氧化，导致产品纯度低；2、由于枸橼酸铋本身不溶于水，使得反应在两相中进行，导致收率较低(50％左右)；3、最后纯化时用溶媒结晶法，因为枸橼酸铋雷尼替丁易于与溶媒氢键结合，导致残留溶媒较高，约是国家规定标准的10倍左右。第二种方法：先将枸橼酸铋通入氨气转化为水溶性枸橼酸铋氨，用枸橼酸铋氨与雷尼替丁反应，减压蒸出氨气，后溶媒结晶法得到产品。该方法虽然使得收率提高很多，但存在的最大问题是加入氨水太多，蒸除氨气困难，约需100倍水，减压蒸馏10次以上，导致生产效率低下，并且由于长时间加热导致杂质含量高。
针对以上问题，研究者提出了一些改进方法：中国专利CN1156143将溶媒换成稀乙醇，在常温反应20-30小时，通过溶媒结晶法得到最终产品，该方法最大的好处是有关杂质含量改善较大，但仍然存在两相反应收率低(50％左右)，反应时间长，生产效率低及溶媒残留问题；中国专利CN1236779在上述方法的基础上，通过超声催化，使得反应时间缩短为1小时，收率提高至60-70％；中国专利CN1256332用相转移催化剂催化反应，也提高了收率。但上述两种方法存在的几个主要问题仍然没有解决：1、两相反应总收率低于70％；2、溶媒结晶时需要大量乙醇，导致后处理困难，生产效率低下；3、有机溶媒残留超过国家标准。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化大生产、收率高、产品纯度好的制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法。发明人在无意中发现，使用特定浓度的氨水并配合一定的PH\温度控制，能有特别好的效果
本发明所提供的制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，是将枸橼酸铋悬浮于水中，加入雷尼替丁、氨水0.1-14mol/L进行反应，枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比为1∶1-10∶0.9，控制反应体系pH为6--12；反应温度为4-64℃，监测pH值至中性后中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到枸橼酸铋雷尼替丁。
其中，所用的氨水的浓度0.5-5mol/L。枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比优选为1∶1-5∶0.9；反应体系的pH优选为7-11；反应温度优选为15--60℃。
其中，所用的氨水的浓度1-4mol/L。枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比优选为1∶2-4∶0.9；反应体系的pH优选为7-9；反应温度优选为40--50℃。
其中，所用的氨水的浓度2mol/L。枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比最优选为1∶2∶0.9；反应体系的pH优选为9；反应温度优选为44℃。
本发明以枸橼酸铋和雷尼替丁为原料，反应结束后，经喷雾干燥即可得到产物，使得总收率提高至90％左右，杂质含量低于1％；制备过程没有使用溶媒，具有适合工业化大生产、收率高、产品纯度好等优点。
具体实施方式
实施例1、制备枸橼酸铋雷尼替丁
将枸橼酸铋(11.2g)悬浮于100ml水中，加入1mol/L氨水20ml和雷尼替丁碱基(8.9g)，此时溶液pH值为6，加热至4℃反应，反应过程中不断有氨气冒出，监测pH值至中性，中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到产品。
产品纯度为99.4％。
实施例2、制备枸橼酸铋雷尼替丁
将枸橼酸铋(11.2g)悬浮于100ml水中，加入雷尼替丁碱基(8.9g)和14mol/L的氨水3ml，此时溶液pH值为12，加热至64℃反应，反应过程中不断有氨气冒出，监测pH值至中性，中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到产品。
产品纯度为99.2％。
实施例3、制备枸橼酸铋雷尼替丁
将枸橼酸铋(11.2g)悬浮于100ml水中，加入雷尼替丁碱基(8.9g)和5mol/L氨水8ml，，此时溶液pH值为11，加热至60℃反应，反应过程中不断有氨气冒出，监测pH值至中性，中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到产品。
产品纯度为99.1％。
实施例4、制备枸橼酸铋雷尼替丁
将枸橼酸铋(11.2g)悬浮于100ml水中，加入雷尼替丁碱基(8.9g)和3mol/L氨水10ml，此时溶液pH值为7，加热至50℃反应，反应过程中不断有氨气冒出，监测pH值至中性(约需3小时)，中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到产品。
产品纯度为99.6％。
实施例5、制备枸橼酸铋雷尼替丁
将枸橼酸铋(11.2g)悬浮于100ml水中，加入雷尼替丁碱基(8.9g)和2mol/L氨水12ml，此时溶液pH值为9，加热至44℃反应，反应过程中不断有氨气冒出，监测pH值至中性，中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到产品。
产品纯度为99.5％。
实施例6、制备枸橼酸铋雷尼替丁
将枸橼酸铋(11.2g)悬浮于100ml水中，加入雷尼替丁碱基(8.9g)4mol/L氨水9ml，此时溶液pH值为10.5，加热至15℃反应，反应过程中不断有氨气冒出，监测pH值至中性，中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到产品。
产品纯度为99.4％。
实施例7、制备枸橼酸铋雷尼替丁
将枸橼酸铋(11.2g)悬浮于100ml水中，加入雷尼替丁碱基(8.9g)和4mol/L氨水6ml，此时溶液pH值为7，加热至40℃反应，反应过程中不断有氨气冒出，监测pH值至中性，中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到产品。
产品纯度为99.6％。
实施例8、本发明与其它技术方案的对比
专利CN1236779A方案：将雷尼替丁溶于稀乙醇溶液中，加入枸橼酸铋，搅拌均匀，枸橼酸铋和雷尼替丁的摩尔比为1∶1.5，在超声波作用下，室温反应一小时，过滤除去未反应的枸橼酸铋，滤液中加入大量无水乙醇，得到白色固体，抽滤，真空干燥，即得产品，共试验三组。
本发明，B方案：枸橼酸铋悬浮于水中，加入雷尼替丁、5mol/L氨水进行反应，枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比为1∶4∶0.9，控制反应体系pH为6；反应温度为4-64℃，监测pH值至中性后中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到枸橼酸铋雷尼替丁，共试验三组。
杂质检测方法：取本品加水制成1ml中含有10mg的溶液，作为供试品的溶液精密量取适量，加水稀释成1ml中含有0.05、0.10、0.15的溶液，作为对照溶液(1)、(2)、(3)。照药典规定的薄层色谱法试验：吸取上述四种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-异丙醇-水-浓氨溶液(25∶15∶8∶2.7)为展开剂，展开后，晾干，置碘蒸气中显色，立即检视，供试品溶液如显杂质斑点，其颜色分别与对照溶液(1)、(2)、(3)所显的主斑点比较，判断其杂质含量。
溶媒残留检测方法：按照药典规定的溶媒检测方法用气相色谱进行检测。
| 制备方案 | 杂质含量 | 溶媒残留 |
| A1 | 2.1％ | 0.5％ |
| A2 | 4.0％ | 0.7％ |
| A3 | 5.2％ | 1.1％ |
| B1 | 0.5％ | 0 |
| B2 | 1.0％ | 0 |
| B3 | 0.75％ | 0 |
结论：新制备工艺较原有制备工艺相比，所得产品杂质含量少，纯度高，无溶媒残留。
Claims (9)
1.一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，是将枸橼酸铋悬浮于水中，加入氨水和雷尼替丁进行反应，枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比为1∶1-10∶0.9，控制反应体系pH为6-12；反应温度为4-64℃，反应过程监测pH值至中性后中止反应，过滤反应液，喷雾干燥得到枸橼酸铋雷尼替丁。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比为1∶1-5∶0.9，反应体系的pH为7-11。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比为1∶2-4∶0.9，反应体系的pH为7-9。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于：氨水的浓度为0.1-14mol/L。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：氨水的浓度为0.5-5mol/L。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：氨水的浓度为1-4mol/L。
7.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于：反应温度为15-60℃。
8.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：反应温度为40-50℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应开始时，氨水的浓度2mol/L；枸橼酸铋、氨和雷尼替丁的摩尔比为1∶2∶0.9；反应体系的pH为9；反应温度为44℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006101037865A CN100402514C (zh) | 2006-08-01 | 2006-08-01 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006101037865A CN100402514C (zh) | 2006-08-01 | 2006-08-01 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1903850A CN1903850A (zh) | 2007-01-31 |
| CN100402514C true CN100402514C (zh) | 2008-07-16 |
Family
ID=37673230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006101037865A Active CN100402514C (zh) | 2006-08-01 | 2006-08-01 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100402514C (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101862320A (zh) * | 2010-06-29 | 2010-10-20 | 郝志艳 | 一种盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂 |
| CN102304107A (zh) * | 2011-07-13 | 2012-01-04 | 王健祥 | 一种雷尼替丁羧酸铋的制备方法 |
| CN103896888B (zh) * | 2014-03-28 | 2015-11-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| CN107382921A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-11-24 | 常州兰陵制药有限公司 | 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| CN107501216B (zh) * | 2017-08-03 | 2021-01-19 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1022626C (zh) * | 1988-07-18 | 1993-11-03 | 格拉克索公司 | 呋喃衍生物制备方法 |
| CN1156143A (zh) * | 1995-10-20 | 1997-08-06 | 糜志远 | 枸橼酸铋雷尼替丁产品制备技术 |
| CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
| CN1569847A (zh) * | 2004-04-29 | 2005-01-26 | 王健祥 | 一种雷尼替丁枸橼酸铋或者雷尼替丁酒石酸铋复合物的制备方法 |
-
2006
- 2006-08-01 CN CNB2006101037865A patent/CN100402514C/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1022626C (zh) * | 1988-07-18 | 1993-11-03 | 格拉克索公司 | 呋喃衍生物制备方法 |
| CN1156143A (zh) * | 1995-10-20 | 1997-08-06 | 糜志远 | 枸橼酸铋雷尼替丁产品制备技术 |
| CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
| CN1569847A (zh) * | 2004-04-29 | 2005-01-26 | 王健祥 | 一种雷尼替丁枸橼酸铋或者雷尼替丁酒石酸铋复合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 雷尼替丁枸橼酸铋的制备. 王健祥.《中国医药工业杂志》，第36卷第5期. 2005 |
| 雷尼替丁枸橼酸铋的制备. 王健祥.《中国医药工业杂志》，第36卷第5期. 2005 * |
| 雷尼替丁枸橼酸铋的合成及表征. 王浦海等.《中国药物化学杂志》，第11卷第6期. 2001 |
| 雷尼替丁枸橼酸铋的合成及表征. 王浦海等.《中国药物化学杂志》，第11卷第6期. 2001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1903850A (zh) | 2007-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101475562B (zh) | 一种新方法的兰索拉唑化合物 | |
| CN100402514C (zh) | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 | |
| CN101475561B (zh) | 一种泮托拉唑钠的合成方法 | |
| CN111704555B (zh) | 一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法 | |
| CN105218464B (zh) | 阿昔莫司的合成工艺 | |
| CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN104530033B (zh) | 一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法 | |
| CN113717060B (zh) | 一种去甲肾上腺素及其重酒石酸盐的合成方法 | |
| CN106631903A (zh) | 一种lcz‑696关键中间体的制备方法 | |
| CN102442944B (zh) | 一种氟尼辛的制备方法 | |
| CN111302981B (zh) | 一种制备牛磺酸的方法 | |
| CN112094237B (zh) | 氟苯咪唑的合成方法 | |
| CN114736154A (zh) | N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法 | |
| CN110330447B (zh) | 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用 | |
| CN104327049B (zh) | 右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法 | |
| CN110092734B (zh) | 一种2-(苯基亚甲基)丙二腈或其衍生物的串联合成方法 | |
| EP4177243A1 (en) | Preparation method for aromatic ether compound | |
| CN102010345A (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| CN108456198A (zh) | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN114539216A (zh) | 沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN102391170B (zh) | 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN112961118A (zh) | 一种非布司他脱羧杂质的合成方法 | |
| CN114181117A (zh) | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 | |
| CN104327048A (zh) | 一种兰索拉唑硫醚晶型及其制备方法与应用 | |
| CN113292512B (zh) | 一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: LIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD., ZHUHAI FREE TRADE Z |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 519020 GUIHUA NORTH ROAD, GONGBEI, ZHUHAI CITY, GUANGDONG PROVINCE TO: 519020 NO.132, GUIHUA NORTH ROAD, GONGBEI, ZHUHAI SPECIAL ECONOMIC ZONE, GUANGDONG PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20100826 Address after: 519020, Zhuhai Special Economic Zone, Guangdong, Gongbei Osmanthus Road No. 132 Co-patentee after: Zhuhai Free Trade Zone Lida Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Lizhu Medicine Group Co., Ltd. Address before: 519020 Guihua Road, Zhuhai, Guangdong, Gongbei Patentee before: Lizhu Medicine Group Co., Ltd. |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Livzon Group Fuzhou Fuxing Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Zhuhai Free Trade Zone Lida Pharmaceutical Company Limited|Livzon Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd Contract record no.: 2010990000799 Denomination of invention: Method of preparing bismuth citrate ranitidine Granted publication date: 20080716 License type: Exclusive License Open date: 20070131 Record date: 20100930 |