CN113292512B - 一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法，采用4‑哌啶基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、4‑正丁基吡啶或4‑吡咯烷基吡啶作为催化剂，化合物I和二乙胺进行胺解反应时，反应温度较低，催化剂的选择性高，在充分反应的同时，减少了噻唑开环副产物的生成，得到的中间产物的收率和纯度高；经过简单的分液分离，即可与盐酸成盐，得到目标产物杂质X，具体合成路线如下，杂质X的纯度和收率高，收率达到90％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。本发明制备的盐酸阿考替胺新杂质X，为盐酸阿考替胺原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在盐酸阿考替胺原料药中的含量。
Figure DDA0003048227600000011

Description

一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法。
背景技术
功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)又称消化不良，是一种原发于胃和十二指肠区域的症状，是一种临床常见的症候群。根据罗马III诊断标准，常规检查未发现代谢性、系统性或器质性病变，在六个月时间里有三个月以上出现上腹痛、餐后饱胀不适、上腹灼烧感、早饱中的一项或者多项的症状，即为功能性消化不良。
盐酸阿考替胺是由安斯泰来(Astellas)制药和泽里新药株式会社联合开发，于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良(FD)。这是世界上第一个FD治疗药物，具有良好的市场前景。
盐酸阿考替胺(CAS号：773092-05-0)，其化学名为N-{2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-噻唑-4-甲酰胺单盐酸盐三水合物，其主要作用机制为通过选择性抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱在胆碱能神经末梢的数量，从而促进胃肠道蠕动和改善胃排空。
盐酸阿考替胺的合成工艺研究中发现了新杂质，但在盐酸阿考替胺工艺杂质研究报道中未见阐述，目前也尚未在SCIFINDER中搜索到其结构信息。根据人用药品注册标准国际协调会(ICH)要求，为了保证用药安全，有必要对活性药物成分(API)中每个杂质进行安全性评估，并建立保证其安全性的杂质含量限度，另外不同起始物料和制备工艺生产的API也存在引入不同新杂质的安全风险，更有必要对产生的新杂质进行结构确认，为毒理学研究提供基础，从而制定安全含量限度，既可以为API工艺合成条件控制提供参考，也可以满足药品制备的要求。因此，针对盐酸阿考替胺原料药合成工艺中发现的新杂质进行研究非常必要。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种盐酸阿考替胺杂质(杂质X)。
本发明的另一个目的是提供上述盐酸阿考替胺杂质的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述盐酸阿考替胺杂质(杂质X)在检测盐酸阿考替胺方面的应用。
本发明的技术方案如下：
本发明提供的盐酸阿考替胺杂质(X)，其结构式如下：
盐酸阿考替胺杂质(杂质X)，是由本发明的发明人在分析多个批次的盐酸阿考替胺有关物质图谱中发现的未知杂质，并针对发现的未知杂质进行了分离，再分别进行了结构鉴定，例如，1H-NMR、13C-NMR和质谱，确认了杂质X的化学结构式。在盐酸阿考替胺原料药的制备过程中针对性的制定了减少生成和去除方法，并作为杂质对照品，监控在成品中的含量限度，使其在盐酸阿考替胺原料药中含量限度小于0.05％，从而保证盐酸阿考替胺原料药的安全性。
目前国内外公开多种盐酸阿考替胺的合成路线报道，其中常见的合成路线如下所示：
Figure BDA0003048227580000021
在上述合成路线中，在制备化合物5时，以化合物4为原料，与N,N-二异丙基乙二胺进行反应的过程中，容易引入乙二胺与化合物4进行反应，在与盐酸进行成盐反应的过程中，会生产副产物杂质X；或者化合物5易脱除异丙基，在与盐酸进行成盐反应的过程中，也会生成副产物杂质X。其中，杂质X的结构式如下所示：
Figure BDA0003048227580000022
杂质X的结构和盐酸阿考替胺的结构很相似，在制备盐酸阿考替胺的过程中会残留在成品中，从而影响产品质量。因此，探索杂质X的制备方法对于盐酸阿考替胺的制备以及质量研究显得尤为重要。
一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将化合物I、催化剂、二乙胺和溶剂I混合均匀后，在60～90℃的条件下进行化学反应制备中间产物；其中，催化剂为4-哌啶基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-正丁基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；
(2)待步骤(1)中得到的反应液降温20～30℃，静置后分液分离，将分离后得到的棕色油状物与溶剂II混合，于0～40℃的条件下，添加盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至1.5～4.5，待反应结束后，搅拌析晶，过滤，干燥，得到杂质X；具体合成路线如下：
Figure BDA0003048227580000031
其中，化合物I化学名称为：2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑。杂质X为本发明提及的盐酸阿考替胺杂质，其化学名称为：2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺)-N-(2-氨基乙基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
对于酯的胺解反应，一般是将酯与胺在加入有机溶剂或者以胺自身作为溶剂的条件下，升温至回流温度进行胺解反应，在反应的过程中蒸馏出生成的醇，从而使反应向生成酰胺的方向进行。对于化合物I而言，由于其结构的特殊性，与乙二胺进行胺解反应需要在较高的温度下进行，而且反应程度不高，效率低。同时，由于化合物I结构中的噻唑环在较高的温度条件下容易发生开环反应，从而导致反应过程中副产物较多，得到的中间产物纯度和收率较低，导致后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度。
针对上述问题，本发明以化合物I和二乙胺为原料，尝试采用目前常用的催化剂，例如，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，制备中间产物时，对反应温度的要求高，易产生副产物，效率低，从而导致中间产物的收率和纯度偏低，影响后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度。而采用本发明的催化剂，在严格控制催化剂用量的条件下，选择性高，降低了反应温度，于较低的温度下即可催化化合物I与二乙胺进行胺解反应制备中间产物，避免化合物I结构中的噻唑环在较高的温度条件下容易发生开环反应，减少了副产物的生成，提高了中间产物的收率和纯度，副产物含量低。
在步骤(1)中，所选择的催化剂为4-哌啶基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-正丁基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，为了取得更好的效果，所选择的催化剂可以为4-哌啶基吡啶或4-二甲氨基吡啶，特别是，以4-哌啶基吡啶作为催化剂，效果最佳。对于本发明而言，化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.2～1.0，可以但不局限于1:0.2、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1.0，为了使中间产物获得更好的收率和纯度，从而提高后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度，化合物I与催化剂的摩尔比优选为1:0.4～0.8，进一步优选地，化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.4。
在步骤(1)中，在不加催化剂的条件下，以化合物I和二乙胺为原料制备中间产物时，对反应温度的要求高，反应温度为105～115℃，化合物I不能完全反应，容易发生副反应，导致中间产物的收率和纯度偏低。在添加本发明提及的催化剂的条件下，可以明显降低反应温度，反应温度为60～90℃，化合物I即可充分反应，且能够减少因噻唑开环而产生的副产物，得到较高纯度和收率的中间产物，明显提高了后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度。
对于本发明而言，在步骤(1)中，胺解反应时反应温度过高或者过低，不利于整个反应的进行，当反应温度过高时，容易产生副反应，降低反应的收率和纯度；而反应温度过低时，容易导致化合物I不能完全反应，
胺解反应的温度为60～90℃，可以但不局限于60℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃，在反应的过程中，可以选择一个具体的温度，也可以选择一个较小的温度范围，例如，反应温度为70℃、75℃、80℃、70℃～80℃、70℃～75℃或75℃～80℃。
进一步地，反应时间为3～10小时，可以但不局限于3小时、4小时、5小时6小时、7小时、8小时、9小时或3小时，优选地，反应时间为4～8小时，进一步优选地，反应时间为5小时。
对于本发明而言，在步骤(1)中，化合物I与二乙胺的摩尔比为1:2～10，可以但不局限于1:2、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10，为了使中间产物获得更好的收率和纯度，从而提高后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度，化合物I与二乙胺的摩尔比优选为1:4～8，进一步优选地，化合物I与二乙胺的摩尔比为1:4。
对于本发明而言，在步骤(1)中，溶剂I为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选地，溶剂I为甲苯。在反应过程中，可以控制化合物I与溶剂I的用量来提高中间产物的收率和纯度，其中，化合物I与溶剂I的质量体积比为1:5～20g/mL，可以但不局限于1:5g/mL、1:6g/mL、1:7g/mL、1:8g/mL、1:9g/mL、1:10g/mL、1:11g/mL、1:13g/mL、1:15g/mL、1:18g/mL或1:20g/mL，为了提高后续成盐反应时，杂质X的收率和纯度，化合物I与溶剂I的质量体积比为1:7～10g/mL，进一步优选地，化合物I与溶剂I的质量体积比为1:7g/mL。
对于本发明而言，在步骤(2)中，将分离后得到的棕色油状物与溶剂II混合，其中，溶剂II为甲醇、乙醇或异丙醇，优选地，溶剂II为甲醇。在成盐反应过程中，可以控制化合物I与溶剂II的用量来提高杂质X的收率和纯度，其中，化合物I与溶剂II的质量体积比为1:5～20g/mL，可以但不局限于1:5g/mL、1:6g/mL、1:7g/mL、1:8g/mL、1:9g/mL、1:10g/mL、1:11g/mL、1:13g/mL、1:15g/mL、1:18g/mL或1:20g/mL，为了提高杂质X的收率和纯度，化合物I与溶剂II的质量体积比为1:7～10g/mL，进一步优选地，化合物I与溶剂II的质量体积比为1:7g/mL。
对于本发明而言，在步骤(2)中，在添加盐酸进行成盐反应时，在成盐反应的过程中维持其pH值至1.5～4.5，具体pH值可以但不局限于1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0或4.5，为了提高杂质X的收率和纯度，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0～4.0，进一步优选地，维持其pH值至2.0。
对于本发明而言，在步骤(2)中，在添加盐酸进行成盐反应时，反应温度为0～40℃，可以但不局限于0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、30℃或40℃，在反应的过程中，可以选择一个具体的温度，也可以选择一个较小的温度范围，例如，反应温度为0℃、10℃、0℃～5℃或0℃～10℃。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)本发明提供了盐酸阿考替胺原料药中产生的新杂质X，有利于盐酸阿考替胺产品的质量控制，从而保证盐酸阿考替胺原料药的安全性。
(2)本发明提供了杂质X的制备方法，采用4-哌啶基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-正丁基吡啶或4-吡咯烷基吡啶作为催化剂，化合物I和二乙胺进行胺解反应时，反应温度较低，催化剂的选择性高，在充分反应的同时，减少了噻唑开环副产物的生成，得到的中间产物的收率和纯度高；经过简单的分液分离，即可与盐酸成盐，得到目标产物杂质X，杂质X的纯度和收率高，收率达到90％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。
(3)本发明制备的盐酸阿考替胺新杂质X，为盐酸阿考替胺原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在盐酸阿考替胺原料药中的含量，为盐酸阿考替胺合成方法的控制提供方向，更有利于盐酸阿考替胺原料药中有关物质检测方法的开发，从而控制产品质量。
附图说明
图1是实施例1制备的杂质X的HPLC图；
图2是实施例1制备的杂质X的1H NMR图；
图3是实施例1制备的杂质X的13C NMR图；
图4是实施例1制备的杂质X的质谱正模式图；
图5是实施例1制备的杂质X的质谱负模式图；
图6是实施例2制备的杂质X的HPLC图；
图7是实施例3制备的杂质X的HPLC图；
图8是实施例5盐酸阿考替胺成品中杂质X的液质图；
图9是对比例1制备的杂质X的HPLC图；
图10是对比例2制备的杂质X的HPLC图；
图11是对比例3制备的杂质X的HPLC图；
图12是对比例4制备的杂质X的HPLC图；
图13是对比例5制备的杂质X的HPLC图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制的所述的实施例范围中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，4-哌啶基吡啶(1.53g，9.43mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至70～80℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度98.20％，收率97.40％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到8.60g杂质X，收率94.03％，纯度99.84％，见附图1。
相关结构确证数据如下：1HNMR(300MHZ,DMSO)，δ8.40ppm(1H,s)，δ7.53ppm(1H,s)，δ7.32ppm(1H,s)，δ6.50-7.10ppm(4H,br)，δ6.33ppm(1H,s)，δ3.50-3.70ppm(6H,m)，δ2.97ppm(4H,m)，见附图2；13CNMR(300MHZ,DMSO)见附图3；MS(M/Z):367.2[M-HCl+H]+，见附图4；MS(M/Z):365.1[M-HCl-H]-，见附图5。
实施例2：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，4-二甲氨基吡啶(1.17g，9.58mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至70～80℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度97.26％，收率95.60％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到8.40g杂质X，收率91.84％，纯度99.58％，见附图6。
实施例3：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，二甲苯80.0mL，4-哌啶基吡啶(3.00g，18.49mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至70～80℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度97.42％，收率96.20％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入80.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至4.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到8.34g杂质X，收率91.18％，纯度99.56％，见附图7。
实施例4：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，4-哌啶基吡啶(1.53g，9.43mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至80～90℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度97.06％，收率95.80％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到8.26g杂质X，收率90.31％，纯度99.32％。
实施例5：成品中杂质X检测
取盐酸阿考替胺成品适量，精密称定，用甲醇适量超声溶解，并用甲醇稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供试品溶液。参照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用C18色谱柱(250×4.6mm，5μm)；以甲酸铵溶液为流动相A(甲酸铵1.26g，加水1000mL溶解，甲酸调节pH为3.0)，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为280nm，柱温30℃。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，注入液质联用检测仪，记录谱图。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
50 30 70
55 30 70
56 85 15
65 85 15
结果分析：32.7min出峰杂质为杂质X，MS(M/Z):367.3[M-HCl+H]+，见附图8。
对比例1：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至105～115℃，搅拌回流反应5小时，TLC监控至化合物I基本不再减少，停止反应，取样浓缩得到中间产物，纯度82.52％，收率90.64％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到7.20g杂质X，收率78.72％，纯度86.61％，见附图9。
对比例2：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，4-哌啶基吡啶(4.58g，28.23mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至70～80℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度88.50％，收率96.64％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到8.02g杂质X，收率87.69％，纯度96.38％，见附图10。
对比例3：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，4-哌啶基吡啶(1.53g，9.43mmol)，乙二胺(20.46g，340.43mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至70～80℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度90.36％，收率94.90％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到7.88g杂质X，收率86.15％，纯度95.43％，见附图11。
对比例4：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，4-哌啶基吡啶(1.53g，9.43mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至100～110℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度82.90％，收率94.48％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到7.66g杂质X，收率83.75％，纯度86.13％，见附图12。
对比例5：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，4-哌啶基吡啶(1.53g，9.43mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至70～80℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度97.54％，收率97.60％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至5.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到7.32g杂质X，收率80.03％，纯度97.61％，见附图13。
对比例6：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，三乙胺(0.95g，9.39mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至105～115℃，搅拌回流反应5小时，TLC监控至化合物I基本不再减少，停止反应，取样浓缩得到中间产物，纯度79.52％，收率92.64％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到6.35g杂质X，收率69.54％，纯度82.08％。
对比例7：
向250mL三口瓶中，加入化合物I(8.00g，22.70mmol)，甲苯56.0mL，4-哌啶基吡啶(1.53g，9.43mmol)，乙二胺(5.46g，90.85mmol)，开启搅拌，搅拌均匀后升温至40～50℃，搅拌反应5小时，TLC监控化合物I未反应完全，取样浓缩得到中间产物，纯度32.50％，收率92.76％。
然后，将得到的反应液降至20～30℃，静置后分液分离，向分离后得到的棕色油状物中加入56.0mL甲醇，搅拌溶解后，控温在0～10℃的条件下，滴加1mol/L盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0，待反应结束后，有大量固体析出，继续搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到3.28g杂质X，收率35.86％，纯度56.40％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (15)

1.一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将化合物I、催化剂、二乙胺和溶剂I混合均匀后，在70～80℃的条件下进行化学反应制备中间产物；所述催化剂为4-哌啶基吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.4～0.8；所述化合物I与二乙胺的摩尔比为1:2～10；
(2)待步骤(1)中得到的反应液降温20～30℃，静置后分液分离，将分离后得到的棕色油状物与溶剂II混合，于0～10℃的条件下，添加盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0～4.0，待反应结束后，搅拌析晶，过滤，干燥，得到杂质X；具体合成路线如下：
Figure FDA0003642715390000011
2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.4。
3.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂为4-哌啶基吡啶。
4.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与二乙胺的摩尔比为1:4～8。
5.根据权利要求4所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与二乙胺的摩尔比为1:4。
6.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为3～10小时。
7.根据权利要求6所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为4～8小时。
8.根据权利要求7所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为5小时。
9.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂I为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；所述化合物I与溶剂I的质量体积比为1:5～20g/mL。
10.根据权利要求9所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂I为甲苯；所述化合物I与溶剂I的质量体积比为1:7～10g/mL。
11.根据权利要求10所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与溶剂I的质量体积比为1:7g/mL。
12.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0。
13.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂II为甲醇、乙醇或异丙醇；所述化合物II与溶剂I的质量体积比为1:5～20g/mL。
14.根据权利要求13所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂II为甲醇；所述化合物II与溶剂I的质量体积比为1:7～10g/mL。
15.根据权利要求14所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物II与溶剂I的质量体积比为1:7g/mL。
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