FI79531B - Foerfarande foer framstaellning av en kristallformblandning av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluorbensylamino) pyridinmaleat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en kristallformblandning av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluorbensylamino) pyridinmaleat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79531B FI79531B FI812836A FI812836A FI79531B FI 79531 B FI79531 B FI 79531B FI 812836 A FI812836 A FI 812836A FI 812836 A FI812836 A FI 812836A FI 79531 B FI79531 B FI 79531B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- maleate
- pyridine
- modification
- fluorobenzylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 79531
Menetelmä 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyli-amino)pyridiinimaleaatin kidemuotoseoksen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä 2-amino-3-karbetoksi-5 amino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyridiinimaleaatin, jolla on kaava NH-COOC 2H c
r.—rv J<L . HC - CO-H
10 F-^ ^-CH2-NH ' N NH2 HC - C02H
kidemuodon A, jolla on IR-spektriviiva kohdassa 1170 cm *, ja kidemuodon B, jolla on IR-spektriviiva kohdassa 1160 cm 15 seoksen valmistamiseksi, joka seos sisältää 60 - 90 paino-% kidemuotoa A.
2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiinihydrokloridi on esitetty saksalaisessa patenttijulkaisussa nro 1 795 858. Yhdiste on tulehduksenvastaises-20 ti ja analgeettisesti vaikuttava aine. Tämän hydrokloridin valmistus tapahtuu hydraamalla 2-amino-3-nitro-6-(p-fluo-ribentsyyliamino)pyridiiniä raney-nikkelin läsnäollessa paineessa 30 aty ja antamalla sen jälkeen katalysaattoris-- ta suodattamalla erotetun hydrausliuoksen reagoida kloori- 25 muurahaishapon etyyliesterin kanssa. Teknisessä mittakaa-• - vassa suoritetun hydrokloridin valmistuksessa syntyy kui- ‘ ' tenkin voimakkaan sinisesti värjäytyneitä sivutuotteita, joiden täydellinen poistaminen on vain vaikeasti tai ei ylipäätänsä lainkaan suoritettavissa.
30 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino) pyridiinimaleaatti on yksinkertaisemmin ja helpommin valmistettavissa lääkeaineelle asetettujen puhtausvaatimusten mukaiseksi. Sen vuoksi maleaatti erityisen hyvin soveltuu farmaseuttisten valmisteiden tuottamiseen, ja sillä on 35 erittäin hyvä siedettävyys. Maleaatilla on samanlainen farmakologinen vaikutus kuin vastaavalla hydrokloridilla.
2 79531 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliami-no)pyridiinimaleaatti eristetään sinänsä tunnettujen edellytysten vaikuttaessa kahden kidemodifikaation A ja B seoksena, jolloin tällaisen seoksen molempien kidemodifikaati-5 oiden A ja B pitoisuudet vaihtelevat. Yleensä kidemodifi kaation A pitoisuus liikkuu esimerkiksi välillä 0 ja 50 % (loppuosa on kulloinkin modifikaatiota B). Tämänlaatuiset seokset tulevat valmistuksessa yleensä esiin vanumaisena tai huopamaisena muotona.
10 Nyt on keksitty menetelmä valmistaa sellaista 2- amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluori-bentsyyliamino)pyridii-nin maleaatin kidemuotojen A ja B seosta, joka sisältää 60 -90 painoprosenttia kidemuotoa A. Vasta tämän seoksen valmistaminen mahdollistaa lääkeaineen terapeuttisen käytön.
15 Havaittiin, että sinänsä tunnetulla maleaatin valmis tustavalla saadun molempien kidemodifikaatioiden A ja B seoksen, jossa kidemodifikaation A pitoisuus on välillä 0 -50 % (loppu koostuu kulloinkin modifikaatiosta B) komponenttien A ja B välistä suhdetta voidaan määrättyjen toimenpi-20 teiden avulla muuttaa, niin että nyt voidaan esimerkiksi saada uudestaan tuotettavia seoksia, joissa modifikaation A pitoisuudet ovat välillä 60 - 90 %, edullisesti välillä 65 -85 % (loppu on modifikaatiota B). Sellainen seos, jonka kidemodifikaation A pitoisuus on välillä 60 - 90 %, kiteytyy : 25 ei-huopautuneina lyhyehköinä neuloina, jotka teknisesti voi daan paremmin eristää (ne ovat esimerkiksi paremmin ja nopeammin suodatettavissa).
2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliami-no)pyridiinimaleaatin kidemodifikaatiolla A tai niillä 30 maleaattiseoksilla, jotka ovat modifikaation A suhteen ri kastuneita (modifikaation A pitoisuus on esimerkiksi 60-90 %), on yllättäen B-modifikaatioon tai niihin seoksiin : nähden, joissa modifikaation B pitoisuus on suurempi kuin 40 %, esimerkiksi 50 % tai enemmän, etuja lääkkeeksi jat-35 kojalostusta, erityisesti galeenista jalostusta ajatellen.
3 79531 Nämä edut ovat seuraavat: 1. Kiteillä on kuivana parempi valuvuus.
2. Koneellisen annostuksen yhteydessä tarvitaan olennaisesti vähemmän liukuainetta (Mg-stearaattia).
5 3. Kiteillä on parempi kostuvuus.
Edullisia, modifikaation A suhteen rikastuneita ma-leaattiseoksia ovat esimerkiksi sellaiset, joissa modifikaation A pitoisuus on välillä 70-85 %, edullisesti 75-85 %, erityisesti 78-82 %.
10 Keksinnön mukaisen 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p- fluoribentsyyliamino)pyridiinimaleaatin valmistukselle on tunnusomaista että, annetaan 1 moolin 2-amino-3-karbetoksi-amino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyridiinin reagoida 1,1 -1,5, edullisesti 1,1 moolin kanssa maleiinihappoa (tarkoi- 15 tuksenmukaisesti typpiatmosfäärissä) sekoittaen niitä C^- alkanolissa lämpötilan ollessa välillä 20°C ja käytetyn liuottimen kiehumispiste, joko liukenemattomien ymppäyski-teiden läsnä ollessa tai samalla tavalla ilman ymppäyski-teiden lisäystä, jolloin näin saatu maleaatti tämän jälkeen 20 kuumennetaan käytetyssä liuottimessa 5 - 180 min 60°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevaan läm-r ;: pötilaan.
: V Tarkoituksenmukaista tämä maleaatin valmistus on suorittaa lämpötilassa 20-60°C, esimerkiksi välillä 25°C : ·.: 25 ja 55°C, edullisesti välillä 20°C ja 50°C, jolloin maleaat- ;*·; ti kiteytyy lämpötiloissa alle 50°C. Tällöin syntyy esi- merkiksi molempien kidemodifikaatioiden A ja B seos, jonka koostumus vaihtelee, esimerkiksi modifikaation A pitoisuus on välillä 0-50 % (loppu on modifikaatiota B).
30 Kuumentamalla näin saatua suspensiota 30°C:seen ja sen yläpuolelle maleaatin valmistuksessa käytetyn orgaani-V ‘ sen liuottimen kiehumislämpötilaan asti (esimerkiksi 40- *·* 130°C:n välille tai 40-100°C:n välille) varsinkin 50-80°C:n, edullisesti 60-70°C:n välille kestoajan ollessa 5-180 mi-35 nuuttia (esimerkiksi 20-120 minuuttia) saadaan maleaatti-seos, jossa A-kidemodifikaatiota on enemmän ja vähintään 4 79531 enemmän kuin 60 %. Yleensä tällä tavoin saadaan maleaatti-seos, jossa A-kidemodifikaation osuus on välillä 60-90 %. Loppuosa maleaattiseoksesta koostuu B-kidemodifikaatiosta.
Jatkojalostusta varten sopivan maleaatin (se on ma-5 leaatin, jonka modifikaation A osuus on suurempi 60 %) muodostamiseksi pitää 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluo-ribentsyyliamino)pyridiinin ja maleiinihapon pitoisuudet käytetyssä liuottimessa reaktiolämpötila huomioon ottaen valita siten, että maleaatin kiteytyminen alkaa välittö-10 mästi emäksen ja maleiinihapon lisäämisen jälkeen. Esimer kiksi pyridiiniemäs-liuos tehdään isopropanoliin tai etanoliin, jolloin esimerkiksi 35-38 litraa isopropanolia tai etanolia sisältää 1 kg:n pyridiiniemästä. Vastaava määrä maleiinihappoa (1,1 - 1,5 moolia suhteessa 1 mooliin emäs-15 tä) sekoitetaan tarkoituksenmukaisesti liuokseksi samaan liuottimeen, jolloin on edullista käyttää isopropanoli-tai etanoliliuoksia, jotka sisältävät 7-9 litrassa näitä alkoholeja 1 kg:n maleiinihappoa.
Jos 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyli-20 amino)pyridiinin ja maleiinihapon välinen reaktio tapahtuu korkeammassa lämpötilassa kuin 60°C, silloin saadaan yleensä maleaattia, joka koostuu pelkästään modifikaatiosta B tai on rikastunut modifikaation B suhteen, ja joka ei ole tai on vain vaikeasti muutettavissa modifikaatioksi A tai 25 enemmän modifikaatiota A sisältäväksi seokseksi.
Maleaatin valmistuksessa käytettäväksi sopivina liuottimina tulevat kysymykseen pienimolekyyliset alifaat-tiset C^-C^-alkoholit (edullisesti ne, jotka sisältävät vähintään kaksi C-atomia, kuten etanoli, isopropanoli. Näitä 30 liuottimia voidaan käyttää myös toistensa sekoituksina.
Niin ikään seokset veden kanssa ovat mahdollisia.
5 79531
Mahdollisesti ilmestyvän sinisen värin poistamiseksi vapautetaan emäs näin saadusta raakamaleaatista sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin tarkoituksenmukaista on käyttää typpiatmosfääriä. Sen jälkeen emäs liuotetaan tavan-5 mukaiseen liuottimeen (isopropanoliin, etanoliin, metano- liin), johon on sekoitettu 3-12, edullisesti 5-10 paino-% aktiivihiiltä (emäksen mukaan laskettuna) ja lämmitetään lyhyen aikaa (5-20 minuuttia, edullisesti 10 minuuttia) 50-80°C:seen, edullisesti 65-70°C:seen. Sen jälkeen hiili 10 suodatetaan pois. Edellä esitetty hiilikäsittely voidaan suorittaa myös uudelleenkiteyttämisen yhteydessä. Sillä tarkoitetaan, että 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluori-bentsyyliamino)pyridiini kiteytetään uudelleen saman ak-tiivihiilimäärän läsnäollessa jostain edellä mainituista 15 liuottimista, mahdollisesti kun mukaan on lisätty vettä (tarkoituksenmukaisesti typessä), jolloin liuoksen pitää ennen suodattamista olla enintään 10 minuuttia hiilen kanssa kosketuksissa. Edullista on, että tämän laatuinen uudel-leenkiteyttäminen suoritetaan isopropanolista. Aktiivi-20 hiilenä kysymykseen tulevat esimerkiksi: aktivoidut kasvi-puuhiilet, jotka valmistetaan pelkällä vesihöyryaktivoin-nilla, ja joiden tuhkapitoisuus saatetaan mahdollisesti mi-neraalihapolla ja deionisoidulla vedellä suoritetun jälkikäsittelyn avulla hyvin alhaiseksi, toisin sanoen ne kas-v.: 25 viperäiset hiilet, joiden hyvät ominaisuudet muodostuvat pienestä kokonaistuhkapitoisuudesta ja sitä kautta alhai-*:**: sista raskasmetallipitoisuuksista. Sellaiset hiili jauheet :V: täyttävät esimerkiksi DAB 8:n (länsi) (DAB = Deutsches
Arzneibuch, 8. painos vuodelta 1978) vaatimukset. Polysyk-30 lisiä hiilivetyjä ei vahvistettujen rajojen sisäpuolella ole osoitettavissa. Sopivia ovat esimerkiksi DAB 8:n (län-... si) mukaiset lääkehiilijauheet, joilla on seuraava huokos- *. jakaantuma: mikrohuokoset (halkaisija 0-20 ängströmiä): *’-* 0,6 ml/g; mesohuokoset (halkaisija 20-300 ängströmiä) : -/ i 35 0,15 ml/g; ja makrohuokoset (halkaisija suurempi kuin 300 ängströmiä): 0,5 ml/g. Lisäksi kysymykseen tulevat pestyt 6 79531 (se on mineraalihapolla ja deionisoidulla vedellä jälkikäsitellyt) ja jauhetut värinpoistoaktiivihiilet, jotka tuhkapitoisuuden, raskasmetallipitoisuuden sekä fluoresoivien aineiden suhteen täyttävät DAB 8:n vaatimukset ja eivät 5 ole niin pienihuokoisia kuin lääkehiilet. Tämänlaatuisilla värinpoistoaktiivihiilillä on esimerkiksi seuraava huokos-jakaantuma: mikrohuokoset: 0,2 - 0,4 ml/g, varsinkin 0,4 ml/g; mesohuokoset: 0,2 - 0,5 ml/g, varsinkin 0,2 ml/g; ja makrohuokoset: noin 0,5 ml/g, varsinkin 0,5 ml/g. Sello laisia värinpoistoaktiivihiiliä valmistaa esimerkiksi
Degussa Aktiengesellschaft, ja ne ovat suojattuina merkkeinä, kuten Eponit (esimerkiksi Eponit 114Spezial, Eponit 113Spezial, fosforihapolla neutraloidut hiilet, kuten Eponit 113 Np, Eponit 114 Np) sekä Carbopuron myytävinä.
15 Valmistettaessa nyt uudelleen tästä hiilellä käsi tellystä emäksestä edellä kuvatulla tavalla maleaattia, ei tässä siniseksi värjäytymistä enää esiinny.
Emäksen vapauttaminen raakamaleaatista tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä male-20 aattia jossain edellä esitetyssä maleaatin valmistukseen sopivassa liuottimessa (edullisesti isopropanolissa, etanolissa) emäksisellä aineella, kuten ammoniakilla, tertiää-risillä amiineilla (pienimolekyylisillä trialkyyliamiineil- V la, kuten trietyyliamiinilla), alkalikarbonaateilla, ►* - o V 25 alkalihydroksideilla lämpötiloissa välillä 10-40 C, edul- lisesti 20-30°C, varsinkin 20-25°C.
Seos, jonka kidemodifikaation A pitoisuus on välillä *: 60-90 %, voidaan myös saada esimerkiksi, kun 2-amino-3- karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyridiinin reak-30 tio maleiinihapon kanssa suoritetaan liukenemattomien ymp- päyskiteiden läsnäollessa. Edullista tällöin ymppäyskitei-·. nä on käyttää A-modifikaation kiteitä tai kiteitä sellai sesta seoksesta, joka modifikaation A suhteen on rikastunut. . Näin saatu seos voi sisältää esimerkiksi myös 60-90 %, * 35 esimerkiksi 70-85 % modifikaatiota A. Reaktion suorittami- : seksi lisätään esimerkiksi 20-80°C:ssa (esimerkiksi 25- ' 70°C:ssa) erityisesti 25-60°C:ssa pidettyä liuosta, joka 7 79531 koostuu 1 moolista 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluori-bentsyyliamino)pyridiiniä jossain edellä mainitussa liuot-timessa, edullisesti etanolissa tai isopropanolissa, sekoittaen seokseen, jossa on 1,1 - 1,5 moolia, edullisesti 1,1 5 mooli maleiinihappoa samassa liuottimessa, johon liuotta malla on sekoitettu ymppäyskiteitä, edullisesti niitä, jotka ovat modifikaatiota A tai niitä, jotka saadaan edellä mainitusta A:n suhteen rikastetusta seoksesta (60-90 % A). Seoksen lämpötila voi olla välillä 20°C ja 80°C, esimerkik-10 si välillä 25°C ja 70°C, edullisesti välillä 25°C ja 60°C.
Sen jälkeen se jäähdytetään heti 0-25°C:seen, edullisesti 5-15°C:seen, erityisesti 8°C:seen ja kiteytynyt aines lin-gotaan erilleen.
Kidemodifikaation B sekä molempien kidemodifikaatioi-15 den A ja B välisten seosten ominaisuudet.
Modifikaatio B
S.: 177,7 - 177,8°C (Mettler FP-1 -laite) 177,3°C (differentiaalikalorimetri) KBr:ssä määritetty IR-spektri on esitetty kuvioissa 20 2a (I, II) ja 2b. Kuviossa 2b on suurennos kuvion 2a mukai sesta spektristä väliltä 1100 ja 1200 cm jossa kulloinkin ovat modifikaatioille A ja B ominaiset viivat. Tämä analogia pätee kaikkiin spektreihin, joissa on lisämerkintä b.
‘ 25 IR-spektrin huiput: 3318, 3179, 1691, 1658, 1512, 1348, 1270, 1229, 1158, 1120, 1071, 861, 821, 779, 650 cm-1.
Mettler-FP-1 -laitteen kuvaus.
30 Määritelmän mukaan sulamispiste on se lämpötila, jossa kiinteässä olomuodossa oleva aine muuttuu nestemäiseksi. Tällöin useimpien aineiden optiset ominaisuudet V ' muuttuvat. Mettler-FP-1:ssä näytteiden läpi johdetaan va- loa valolähteestä. Valokennot reagoivat sulamisen yhteydes- • · 35 sä näyteaineiden läpi kulkevan valon määrän lisääntymiseen f. ja laukaisevat siten tuloslaskijalaitteet toimimaan. Näyte- putket asetetaan lämmitettyyn metallisylinteriin. Tämän s 79531 lämpötila nousee sähköisen ohjauksen avulla etukäteen valitun nousujyrkkyyden mukaan yhtäjaksoisesti ja lineaarisesti . Mekaaninen laskuri näyttää hetkellisen uunin lämpötilan digitaalisessa muodossa; kolme samanaikaisesti toimi-5 vaa oheislaskijalaitetta määräävät sulamispisteen.
Modifikaatioiden A ja B karakterisointi samoin kuin näiden modifikaatioiden osuuksien määrittäminen seoksissa tapahtuu esimerkiksi seuraavassa esitetyn kvantitatiivisen IR-spektroskooppisen analyysin avulla: 10 Menetelmän periaate 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliami-no)pyridiinimaleaatti muodostuu kidemodifikaatioiden A ja B välisestä seoksesta. Modifikaatiot A ja B eroavat jyrkästi toisistaan IR-spektrissä. Osuuksien A ja B kvanti-15 tatiiviseen määritykseen sopii kohdissa 1160 ja 1170 cm ^ oleva kaksoisviiva. Puhdas modifikaatio B luonnehditaan 1160 cm ^:ssa olevan viivan avulla; puhdas modifikaatio A viivan 1170 cm avulla. Modifikaatioista A ja B muodostuvat seokset ovat koostumuksensa mukaisesti karakterisoita-20 vissa kummankin samanaikaisesti esiintyvän, vastaavasti heikkenevän viivan avulla. Viivojen korkeussuhteesta voidaan osuuden A tai B määrä laskea.
Kidemodifikaation B merkitys on mm. myös siinä, että sen avulla voidaan modifikaatioiden A ja B pitoisuudet 25 eri koostumusta olevissa seoksissa määrittää, kuten seu- : raavassa on esitetty.
: KBr-puristeen valmistus (Tämä puristeiden valmistusmenetelmä pätee kaikissa tämän hakemuksen IR-spektreissä.) 30 KBr:n ja 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribent- syyliamino)pyridiinimaleaatin ilman liuotinta tapahtuvan sekoittamisen ja jauhamisen yhteydessä saattaa osa modifikaatiosta A muuttua modifikaatioksi B. Sen tähden KBr-pu-riste on syytä valmistaa tarkasti ohjeen mukaan.
9 79531
Punnitus: 0,8 - 1,0 mg 2-amino-3-karbetoksiamino-6- (p-fluoribentsyyliamino)pyridiinimale-aattia ja 300 mg KBr:aa.
Jauhaminen ja Sähkömekaaninen kieppimylly, jonka otto- 5 sekoitus teho 300 volttiampeeria (valm. Perkin
Elmer)
Kromiteräskapseli, jossa teräskuula Jauharoisaika: enintään 15 sekuntia, etenkin 10-15 sekuntia. 15 sekuntia pitempää 10 jauhamisaikaa on vältettävä.
Puristaminen: 13 mm-puristin SPEC F. Oriel
Ilmanpoisto: 2 minuuttia 5 torrissa Puristus: 2 minuuttia 8 tonnilla. IR-spektrin ajo ja tulkinta 15 Laite: Perkin Elmerin hilaspektrofotometri 521
Pystyakselin laajennus: 1 x
Rako-ohjelma (slit-Programm): 10
Vahvistus (Gain): n. 3
Vaimentimen nopeus 20 (Attenuator Speed): 11
Pyyhkäisyaika (Scan Time): 2/2
Vaimennus (Supression): 5
Signal, ampl. vahvistimen : · : vaste (Resonse): 3 25 Viivojen suurentamiseksi parempaa tulkintaa varten vertailusäteeseen asetetaan kaihdinhimmennin ja kohdassa ..... 1140 cm”^ pystyakseli säädetään läpäisevyydelle 90-100 % - · tai ekstinktiolle 0,0-0,01 ja sen jälkeen alue 1220- * -1 1130 cm rekisteröidään.
30 Viivankorkeuden määrittämiseksi molemmat 1180 ja 1140 cm"^:ssa olevat minimikohdat yhdistetään keskenään ja 1170 ja 1160:ssa olevat viivankorkeudet mitataan tästä yh-: dy s suorasta.
10 79531 1170 1160 1170 1160 1160
Tl l i \S ^TTT 17 111 iS /l I I I 11 ΓΤΤΤΤΤΓ^ 11 I I 1 I
, « ....... «1« I m il "lii il 1)11« H lii iffij 20 85 % A:ta sisältävän Puhtaan modifikaa- seoksen IR-spektri vä- tion B IR-spektri
Iillä 1100-1200 cm-1 välillä 1100- 1200 cm”1
Seoksen modifikaation A pitoisuus lasketaan puhtaan 25 modifikaation B spektrin (ks. edellä olevia kuvioita samoin ; kuviota 2b) perusteella seuraavan kaavan mukaisesti;
Kidemodifikaation A pitoisuus prosentteina h. · 100 _ _A_ h* · H_
30 AB
h. = viivankorkeus 1170 cm ^:ssa A -1 hg = viivankorkeus 1160 cm :ssa • Standardipoikkeama sft = 5 %.
: Eri pitoisuuksia olevat molempien kidemodifikaatioi- 35 den A ja B seokset voidaan IR-spektrin lisäksi tunnistaa myös määritetyn sulamisalueen avulla. Seuraavassa on joitakin tällaisten määrättyä koostumusta olevien seosten 11 79531 sulamisalueita esitetty (sulamispisteet määritetty Mettler FP-1 -laitteella):
Sp. °C
84 % A - 16 % B 175,5 - 176,0 5 77 % A - 23 % B 175,6 - 176,0 71 % A - 29 % B 176,5 - 176,7 56 % A - 44 % B 177,0 - 177,3 48 % A - 52 % B 176,4 - 177,0 31 % A - 69 % B 177,0 - 177,0 10 0 % A -100 % B 177,7 - 177,8
Keksinnön mukaisen maleaatin valmistuksessa käytetty 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiini voidaan saada lähtien 2,6-dikloori-3-nitropyri-15 diinistä, siitä 2-amino-3-nitro-6-klooripyridiinin kautta (ks. DBP 1 795 797) ja edelleen antamalla viimeksi mainitun yhdisteen reagoida p-fluoribentsyyliamiiinin kanssa, sen jälkeen pelkistämällä nitroryhmä aminoryhmäksi ja asy-loimalla aminoryhmä kloorimuurahaishapon etyyliesterillä 20 tähän tarkoitukseen sopivalla sinänsä tunnetulla tavalla (ks. belgialaiset patentit nro 698 384 ja 764 362). Siinä tapauksessa, että reaktiota kloorimuurahaishapon etyyli- * · · esterin kanssa ei suoriteta emäksisen aineen läsnäollessa, saadaan hydrokloridia, josta sen jälkeen vapaa emäs saadaan 25 emäksisillä aineilla (esim. tertiäärisillä amiineilla, ku-I ten trietyyliamiinilla) käsittelemällä. Esimerkiksi voidaan * 1 menetellä seuraavasti:
Liuokseen, joka sisältää 21,3 kg 2,6-dikloori-3-nit-ropyridiiniä (90 %:ista, kosteutena vettä) 100 litrassa 30 isopropanolia, johdetaan sekoittaen 20-30°C:ssa 6,8 kg (400 mol) ammoniakkikaasua (myös nestemäistä ammoniakkia voidaan lisätä tiputtamalla). Sen jälkeen sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Syntyneen 2-amino-3-nitro-6-klooripyridiinin annetaan reagoida edelleen suspensiossa, 35 sen jälkeen, kun reagoimattoman 2,6-dikloori-3-nitropyri-diinin toteamiseksi ohutkerroskromatografian tai kaasukro---· matografian avulla suoritettu koe on negatiivinen. 2-amino- i2 79531 3-nitro-6-klooripyridiinisuspensioon lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa p-fluoribentsyyliamiinin isopropanoli-liuosta (ks. jäljempänä). Sen jälkeen mukaan tiputetaan 22,3 kg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan palautus-5 jäähdyttäen kuusi tuntia. Siihen lisätään sitten 100 litraa vettä ja 2-amino-3-nitro-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyri-diiniyhdisteen annetaan kiteytyä. Se erotetaan imulla, pestään isopropanolilla ja kuivataan (saanto: 21 kg; sp.: 179-181°C).
10 p-fluoribentsyyliamiiniliuos saadaan esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Liuokseen, joka sisältää 18,6 kg p-fluoribentsalde-hydiä 60 litrassa isopropanolia, sekoitetaan autoklaavissa ja typpiatmosfäärissä 4 kg raney-nikkeliä. Mukaan johde-15 taan 10,2 kg ammoniakkia, ja suljettu autoklaavi kuumennetaan sekoittaen kolme tuntia 80°C:seen. Sen jälkeen huuhdellaan typellä ja hydrataan 5-10 baarin paineessa olevalla vedyllä lämpötilassa 50-65°C. Vedyn kulutuksen loputtua sekoitetaan vielä tunnin ajan, katalysaattori suodatetaan 20 pois; näin saatua liuosta käytetään suoraan menetelmässä.
17,6 kg näin saatua 2-amino-3-nitro-6-(p-fluoribentsyyliamino) pyridiiniä hydrataan 60 litrassa dioksaania, johon lisätään 12 kg magnesiumsulfaattia ja 2 kg raney-nikkeliä, paineessa 2-30 bar ja lämpötilassa 60-80°C.
25 Liuos suodatetaan ilman ollessa huolellisesti poissuljettu. Lisätään edelleen 30 litraa dioksaania (pesee suodatin-kakkua) ja sen jälkeen suodokseen tiputetaan typpiatmos-fäärissä 7,7 litraa kloorimuurahaishapon etyyliesteriä sekä 11,7 litraa trietyyliamiinia jäähdyttäen samalla; ek-30 soterminen reaktio tapahtuu. Lämpötila nousee n. 75°C:seen. Sen jälkeen sekoitetaan kahden tunnin ajan. 30°C:n sisälämpötilan saavuttamisen jälkeen jäähdytysvesi suljetaan.
2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino) pyridiinin eristäminen suoritetaan esimerkiksi maleaa-35 tin kautta: Edellä esitetyn menetelmän mukaan saatu hyd-rausseos suodatetaan painesuodattimella ja sekoitetaan 510 litraan 25°C:sta isopropanolia. Tähän lisätään vielä 13 79531 30 litraa isopropanolia, jota käytetään suodatinkakun pesemiseen. Tähän hydrausseosliuokseen lisätään nyt sekoittaen lämmintä liuosta, joka koostuu 12 kg:sta maleiini-happoa 60 litrassa isopropanolia (lisäys suoritetaan tar-5 koituksenmukaisesti useissa erissä) .
Vastaava maleaatti saostuu heti. pH-arvoa kokeillaan välillä ja sen pitäisi olla 3-4. Näin saatu suspensio jäähdytetään n. 20°C:seen, lingotaan ja pestään 30 litralla isopropanolia. Näin saatu raakamaleaatti voidaan välit-10 tömällä lämmittämisellä muuttaa (esimerkiksi isopropano-lissa), kuten edellä on esitetty, modifikaation A suhteen rikastuneeksi seokseksi (esim. 60-90 % modifikaatiota A), jolloin tämä välitön lämmittäminen toistetaan mahdollisesti kahteen kertaa. Edullisempaa kuitenkin on menetellä seu-15 raavasti:
Edellä esitettyjen tietojen mukaan saatua raakama-leaattia (32,66 kg, isopropanolikosteaa, 74,5 %) muutetaan sekoitinlaitteistossa, johon on sijoitettuna 50 litraa isopropanolia, 20 litralla konsentroitua ammoniakin vesiliuos-20 ta vapaaksi emäkseksi. Tällöin maleaattia ja ammoniakkia kaadetaan vuorotellen. Toimenpiteet suoritetaan typpiat-mosfäärissä. Maleaatin ja ammoniakin lisäämisen jälkeen . lisätään 61 litraa vettä ja sekoitetaan sen jälkeen tunnin ajan. 2-amino-3-karbetoksiamino-6- (p-fluoribentsyyliamino)-25 pyridiinin vapaa emäs lingotaan erilleen, pestään vedellä ; neutraaliksi ja kuivataan tyhjössä 55°C:n lämpötilassa.
Raakaemäksen sulamispiste on välillä 117 ja 120°C. Ohut-kerroskromatogrammissa (kehitysliuos metanoli/kloroformi •Λ 8:2) näkyy päätäplä R^:n arvolla 0,72 sekä kaksi jälkeä si- 30 vutäplistä: R^ 0,78 ja 0,80. IR-spektri KBr:ssa (kuvio 1, I ja II) tuo huiput esiin kohdissa: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, :. y 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm IR-spektri ei muutu, kun raakaemästä käsitellään, kuten aikaisemmin on esitetty, 35 aktiivihiilellä (esimerkiksi 10 minuutin ajan isopropano-lissa lämpötilassa 50-60°C); ainoastaan molemmat ohutker-...r roskromatogrammin sivutäplät tulevat vielä heikommin 14 79531 näkyviin ja sulamispiste on nyt edeltävän sintraantumisen jälkeen (115°C) 117°C:ssa.
5 % etanoliliuoksessa näkyy vielä vihreää väriä, joka voimistuu 12 tunnin aikana ilman vaikutuksesta.
5 Näin saatu 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluori- bentsyyliamino)pyridiini-raakaemäs voidaan jo kuvatun, aktiivihiilellä suoritettavan puhdistamisen jälkeen viedä suoraan värittömän maleaatin valmistusprosessiin. Samoin voidaan viedä myös muulla tavoin saatu raakaemäs kuvatun 10 hiilikäsittelyn jälkeen, jolloin yleensä tässä yhteydessä tarpeellista on käyttää suurempaa määrää aktiivihiiltä kuin maleaatista saadun raakaemäksen yhteydessä: Jos esimerkiksi reaktio kloorimuurahaishapon etyyliesterin kanssa suoritetaan ilman emäksisen aineen lisäystä (kuten esimerkik-15 si trietyyliamiinin), saadaan 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyridiinin hydrokloridia (s.: 214-215°C), joka mahdollisesti voidaan kiteyttää uudelleen iso-propanolista. Tästä hydrokloridista raakaemäs saadaan emäs-käsittelyllä (tertiääristen amiinien, kuten trietyyliamii-20 nin, alkalikarbonaattien, alkalihydroksidien avulla) tavanmukaisessa liuottimessa tai suspendoimisaineessa. Esimerkiksi raakaemäs, jonka s. = 117-120°C, voidaan saada hydrokloridista metanolisessa liuoksessa lisäämällä siihen ammoniakin vesiliuosta.
25 Edellä esitetty 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluo- ribentsyyliamino)pyridiinin raakaemäs voidaan kuitenkin sen asemesta tai myös uudestaan kiteyttää uudelleen aktiivi-hiilen läsnäollessa. Tällöin 15,9 kg raakaemästä liuotetaan typessä 48 litraan isopropanolia 75°C:n lämmössä, mukaan 30 sekoitetaan aktiivihiiltä ja suodatetaan 10 minuutin kuluttua. Silloin tällöin sekoitettaessa kiteytyminen tapahtuu. Emäs lingotaan erilleen, pestään 5 litralla isopropanolia ja kuivataan tyhjössä 55°C:ssa. Ohutkerroskromatogrammissa (kehitysliuos metanoli/kloroformi 8:2) näkyy päätäplä R^:n 35 arvolla 0,72 sekä kaksi hyvin heikkoa jälkeä sivutäplistä (R^ 0,78 ja 0,80). iR-spektri on identtinen raakaemäksen iR-spektrin kanssa kuvion 1, I ja II mukaisesti. 5 %:inen 15 79531 etanoliliuos on väritön, joka 20 tunnin kuluessa ilman vaikutuksesta värjäytyy vihreäksi.
Edellä esitetty raakaemäs sopii niin ikään puhtaan maleaatin ja vastaavien modifikaatioseosten valmistamiseen.
5 Edullisin valmistusmenetelmä on seuraava: 2-amino-3- karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyridiini muutetaan, kuten edellä on esitetty, maleaatiksi. Tästä maleaa-tista emäs valmistetaan niin kuin on esitetty (raakaemäs). Tätä emästä käsitellään aktiivihiilellä, kuten edellä on 10 esitetty ja/tai kiteytetään uudelleen aktiivihiilen läsnä ollessa. Näin saatu emäs muutetaan jälleen edellä esitetyn mukaisesti (tarkoituksenmukaisesti typessä) maleaatiksi.
Esimerkki 1
Kidemodifikaatiota A 80 % (+ 5 % virheraja) sisältä-15 vän 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)py- ridiinimaleaatin valmistaminen.
30 g (0,1 mol) 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluo-ribentsyyliamino)pyridiiniä /raakaemäs, jonka sp.: 117°C (sintrautuu 115°C:ssa); Rf 0,72 metanoli/kloroformi:ssa 20 8:2; IR KBr:ssa ks. kuvio 1, I ja II, huiput kohdissa: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm~lJ liuo-::: tetaan 65°C:ssa 1.100 ml:aan isopropanolia, jäähdytetään 25°C:seen ja lisätään 25°C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, 25 jossa on 12,8 g (0,11 mol) maleiinihappoa 98 ml: ssa isopro- : panolla. Vanumaisena saostumana saatavaa "maleaattia" lämmi- tetään mukana olevassa suspensiossa 60 minuuttia 60°C:seen, jäähdytetään 25°C:seen ja lingotaan.
‘ ' Saanto: 96 % teoreettisesta.
30 S.: 175,2 - 175,7°C (Mettler FP-1 -laite).
Näin saatu "maleaatti" koostuu 80 %:sta kidemodifikaatiota A ja 20 %:sta kidemodifikaatiota B (virheraja :.T: Ϊ 5 %) .
' IR-spektri KBr:ssa katso kuvio 3a (I, II) ja 3b.
« 79511
Esimerkki 2
Kidemodifikaatiota A 71 % (+ 5 % virheraja) sisältävän 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiinimaleaatin valmistaminen.
5 65°C:ssa valmistettu liuos, joka sisältää 45 g 2-ami- no-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyridiiniä (emäs kuten esimerkissä 1) 1 626 ml:ssa etanolia, sekoitetaan 18,9 g:sta maleiinihappoa ja 146 ml:sta etanolia koostuvaan seokseen, johon on sekoitettu liuottamatta modifi-10 kaation A suhteen rikastuneesta seoksesta (A:n pitoisuus = 80 %, esimerkin 1 mukaan saatu) saatavia ymppäyskiteitä. Jäähdytetään heti 8°C:seen ja kiteytynyt yhdiste lingotaan erilleen.
Saanto: 94,1 % teoreettisesta.
15 S.: 176,5 - 176,7°C (Mettler FP-1 -laite).
KBr:ssa saatu IR-spektri: katso kuvio 4a (I, II) ja 4b. Huiput kohdissa: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 cm 20 Esimerkki 3
Kidemodifikaatiota A 84 % (+ 5 %:n virheraja) sisältävän 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiinimaleaatin valmistaminen.
Lämmitettävässä typellä täytetyssä 500 litran sekoi-25 tinlaitteistossa (Pfaudler-laitteisto) lämmitetään 370 lit raa isopropanolia 50°C:seen, lisätään 43,0 kg (141,29 mol) 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyri-·" diiniä (emäs kuten esimerkissä 1 ) ja seoksen lämpötila nos tetaan 70°C:seen. 4,3 kg:sta aktiivihiiltä ja 13 litrasta 30 isopropanolia muodostetun lietteen lisäyksen jälkeen liuosta pidetään 10 minuuttia 70°C:ssa ja suodatetaan painesuo-: timessa typen paineen avulla. Suodos johdetaan välittömäs- : ti typpikaasussa 2 000 litran sekoitinlaitteistoon (Pfaudler-laitteisto), johon on sijoitettu 1 151 litraa 35 isopropanolia. Liuoksen lämpötila säädetään 25°C:seen ja se sekoitetaan typpiatmosfäärissä asetettua lämpötilaa samana pitäen liuokseen, joka koostuu 18,04 kg:sta maleiini- i7 79531 happoa 138 litrassa isopropanolia. Maleaatti saostuu helposti sekoitettavassa, tilavassa muodossa. Lämmitetään tunti 60°C:seen, jäähdytetään 18-20°C:seen, maleaatti lingo-taan erilleen ja pestään 3 x 15 litralla jääkylmää isopro-5 panolia. Eristetty yhdiste kuivataan tyhjössä 50°C:n läm pötilassa.
Saanto: 95 % teoreettisesta.
Näin saatu maleaatti sisältää 84 % kidemodifikaatio- ta Ά.
10 Sp.:175,5 - 176,0°C (Mettler-FP-1 -laite).
IR-spektri KBr:ssa katso kuvio 5a (I, II) ja 5b. Huiput kohdissa: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 635 cm-1.
15 Esimerkki 4
Kidemodifikaatiota A 77 % (+ 5 %:n virheraja) sisältävän 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)-pyridiinimaleaatin valmistaminen.
60°C:ssa valmistettua liuosta, jossa on 45 g 2-amino-20 3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyridiiniä (emäs kuten esimerkissä 1) 1 626 ml:ssa isopropanolia, se-koitetaan 18,9 g maleiinihappoa ja 146 ml isopropanolia : \ sisältävään seokseen, johon liuottamatta on sekoitettu mo- difikaation A suhteen rikastunutta maleaattiseosta (80 % : ·.: 25 modifikaatiota A, esimerkin 2 mukaan saatua) olevia ymppäys- ·;··; kiteitä. Jäähdytetään välittömästi 18°C:seen ja kiteytynyt yhdiste lingotaan erilleen.
Saanto: 94,1 % teoreettisesta.
S.: 175,6 - 176,0°C (Mettler-FP-1 -laite).
30 IR-spektri KBr:ssa, ks. kuvio 6a (I, II) ja 6b.
Claims (1)
18 79531 Patenttivaatimus Menetelmä 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluori-bentsyyliamino)pyridiinimaleaatin, jolla on kaava ---NH-C00CoHc I II 25 I II hc - C02h _ $ NH- HC - CO H F \ /-CH2-NH/ 2 ^2a kidemuodon A, jolla on IR-spektriviiva kohdassa 1170 cm-1, ja kidemuodon B, jolla on IR-spektriviiva kohdassa 1160 cm-1, seoksen valmistamiseksi, joka seos sisältää 60 - 90 paino-% kidemuotoa A, tunnettu siitä, että 1 moolin 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(p-fluoribentsyyliamino)pyridiiniä annetaan reagoida C^-C-j-alkanolissa 1,1 - 1,5 moolin kanssa male-iinihappoa lämpötilan ollessa 20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä, joko liukenemattomien ymppäyski-teiden läsnä ollessa tai samalla tavalla ilman ymppäyskitei-den lisäystä, jolloin näin saatu maleaatti tämän jälkeen kuumennetaan käytetyssä liuottimessa 5 - 180 min 60°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevaan lämpöti-/- laan. k • · «
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3034638 | 1980-09-13 | ||
| DE3034638 | 1980-09-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812836L FI812836L (fi) | 1982-03-14 |
| FI79531B true FI79531B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79531C FI79531C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=6111900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812836A FI79531C (fi) | 1980-09-13 | 1981-09-11 | Foerfarande foer framstaellning av en kristallformblandning av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluorbensylamino) pyridinmaleat. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4481205A (fi) |
| JP (1) | JPS5781465A (fi) |
| KR (1) | KR860000585B1 (fi) |
| AR (1) | AR229101A1 (fi) |
| AT (1) | AT375924B (fi) |
| AU (1) | AU541020B2 (fi) |
| BE (1) | BE890331A (fi) |
| CA (1) | CA1147736A (fi) |
| CH (1) | CH646952A5 (fi) |
| CS (1) | CS226037B2 (fi) |
| DD (1) | DD201786A5 (fi) |
| DK (1) | DK159878C (fi) |
| EG (1) | EG15446A (fi) |
| ES (1) | ES8206481A1 (fi) |
| FI (1) | FI79531C (fi) |
| FR (1) | FR2490225B1 (fi) |
| GB (1) | GB2084138B (fi) |
| GR (1) | GR75777B (fi) |
| HU (1) | HU182720B (fi) |
| IE (1) | IE51547B1 (fi) |
| IL (1) | IL63801A (fi) |
| IN (1) | IN155674B (fi) |
| IT (1) | IT1171520B (fi) |
| LU (1) | LU83633A1 (fi) |
| NL (1) | NL189856C (fi) |
| NO (1) | NO160919C (fi) |
| PL (1) | PL130030B1 (fi) |
| SE (1) | SE454693B (fi) |
| SU (1) | SU1091855A3 (fi) |
| YU (1) | YU43037B (fi) |
| ZA (1) | ZA816336B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3416609A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| JPH0568848U (ja) * | 1991-11-18 | 1993-09-17 | 京都機械工具株式会社 | チューブ絞り器 |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| DE19716984A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A |
| US6187324B1 (en) * | 1998-08-11 | 2001-02-13 | Kabushiki Kaisha Ogi Kogei | Cosmetic composition comprising at least one of Kumazasa extract and medicinal carbon |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| US8501778B2 (en) | 2008-06-20 | 2013-08-06 | Nhwa Pharma. Corporation | Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent |
| CA2738866A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Flupirtine hydrochloride maleic acid cocrystal |
| DE102009023162B4 (de) * | 2009-05-29 | 2011-07-07 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Flupirtin |
| CN102140077A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 范扶民 | 氟吡汀a晶型及其制备方法 |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102241626B (zh) * | 2011-05-03 | 2013-07-03 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成工艺 |
| WO2013080215A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103086963A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-08 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种马来酸氟吡汀a晶型化合物及中间体的合成方法 |
| CN104086481B (zh) * | 2014-07-18 | 2016-05-11 | 四川新斯顿制药股份有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成方法 |
| CN111100010A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 山东省越兴化工有限公司 | 一种对氟苄胺的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795858C2 (de) * | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
| US3969361A (en) * | 1972-05-10 | 1976-07-13 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | 2-Benzoyl-3-amino-pyridines |
-
1981
- 1981-09-02 US US06/298,886 patent/US4481205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-04 IE IE2055/81A patent/IE51547B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 GB GB8126788A patent/GB2084138B/en not_active Expired
- 1981-09-08 AR AR286685A patent/AR229101A1/es active
- 1981-09-09 YU YU2157/81A patent/YU43037B/xx unknown
- 1981-09-10 NO NO813082A patent/NO160919C/no unknown
- 1981-09-10 IN IN1018/CAL/81A patent/IN155674B/en unknown
- 1981-09-10 SU SU813332400A patent/SU1091855A3/ru active
- 1981-09-11 JP JP56143721A patent/JPS5781465A/ja active Granted
- 1981-09-11 CS CS816725A patent/CS226037B2/cs unknown
- 1981-09-11 DK DK404681A patent/DK159878C/da active
- 1981-09-11 AU AU75163/81A patent/AU541020B2/en not_active Expired
- 1981-09-11 SE SE8105425A patent/SE454693B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 KR KR1019810003406A patent/KR860000585B1/ko active
- 1981-09-11 AT AT0393481A patent/AT375924B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 NL NLAANVRAGE8104211,A patent/NL189856C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 BE BE6/47521A patent/BE890331A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DD DD81233226A patent/DD201786A5/de unknown
- 1981-09-11 ES ES505423A patent/ES8206481A1/es not_active Expired
- 1981-09-11 IT IT49272/81A patent/IT1171520B/it active
- 1981-09-11 ZA ZA816336A patent/ZA816336B/xx unknown
- 1981-09-11 CH CH591081A patent/CH646952A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 LU LU83633A patent/LU83633A1/de unknown
- 1981-09-11 FI FI812836A patent/FI79531C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 CA CA000385703A patent/CA1147736A/en not_active Expired
- 1981-09-11 GR GR66021A patent/GR75777B/el unknown
- 1981-09-11 PL PL1981232999A patent/PL130030B1/pl unknown
- 1981-09-11 IL IL63801A patent/IL63801A/xx unknown
- 1981-09-11 HU HU812635A patent/HU182720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-13 EG EG81515A patent/EG15446A/xx active
- 1981-09-14 FR FR8117328A patent/FR2490225B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en kristallformblandning av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluorbensylamino) pyridinmaleat. | |
| RU2523543C2 (ru) | Соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение | |
| US8680101B2 (en) | Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use | |
| JP2009545594A (ja) | 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン | |
| KR20140019332A (ko) | 베타-세크레타제(BACE)의 억제제로서 유용한 3,4-디하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-일아민 유도체 | |
| JP2016517410A (ja) | トレプロスチニルの固体形態 | |
| KR20190016516A (ko) | 페닐 프로판아미드 유도체와 이를 제조하는 방법, 및 이를 약학적으로 사용하는 방법 | |
| IL313710A (en) | Crystal structure of the 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol salt of 4-(4-(1-isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4 ('-piperidine]-1'-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid | |
| WO2024017404A9 (zh) | 一种吲哚菁绿降解杂质及其制备方法和应用 | |
| JP4455815B2 (ja) | オメプラゾールのｃ型結晶の製造方法 | |
| TW200825092A (en) | A method for reducing the level of AED in atorvastatin calcium sample | |
| CN114773350A (zh) | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 | |
| KR102442536B1 (ko) | 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법 | |
| KR930006766B1 (ko) | 피롤리돈 유도체의 제조방법 | |
| CN114133379A (zh) | 一种杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物以及应用 | |
| JP2005298424A (ja) | エパルレスタット結晶の製造方法 | |
| Lucas et al. | Rauwolfia Alkaloids. XXXI. 1 The Synthesis and Activity of Some Reserpine Analogs2 | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| WO1996002544A1 (fr) | DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| KR100375112B1 (ko) | 퀴녹살린디온 | |
| DE69328495T2 (de) | 2,3-Dihydrobenzofuran Derivate | |
| CN109053717B (zh) | 一种罗格列酮龙胆酸盐及其制备方法 | |
| WO2005019169A2 (de) | Indolin-derivate als ppar delta modulatoren | |
| TWI522358B (zh) | 四氫咪唑并〔１，５－ａ〕吡衍生物的鹽，其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| EP1773811B1 (en) | A crystalline variable hydrate of (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl)amino)-2-methylpropyl)phenoxy)-3-pyridinecarbox amide hemisuccinate salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT |