NO160919B - Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160919B NO160919B NO813082A NO813082A NO160919B NO 160919 B NO160919 B NO 160919B NO 813082 A NO813082 A NO 813082A NO 813082 A NO813082 A NO 813082A NO 160919 B NO160919 B NO 160919B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- maleate
- amino
- pyridine
- modification
- benzylamino
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 70
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 42
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 72
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 72
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- ZVCIIRBNNSUNCH-UHFFFAOYSA-N 6-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-nitropyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC(NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ZVCIIRBNNSUNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGCGESZIUWHNIG-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NC1=NC(=CC(=C1C(=O)OCC)N)NCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NC1=NC(=CC(=C1C(=O)OCC)N)NCC1=CC=C(C=C1)F MGCGESZIUWHNIG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Polycyclic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940105082 medicinal charcoal Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QFLMEZPLVJYKDX-UKTHLTGXSA-N (Z)-2-[2-amino-3-(ethoxycarbonylamino)-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-1H-pyridin-2-yl]but-2-enedioic acid Chemical compound N1C(C(=C\C(O)=O)\C(O)=O)(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 QFLMEZPLVJYKDX-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000669 Chrome steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- DLLBDGNKUZZOKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-diamino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OCC)=C(N)C=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DLLBDGNKUZZOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
2-amino-3-karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzy1-amino)-pyridin-hydrokloroid er omtalt i tysk patent 1 795 858. Forbindelsen er virksom antiphlogistisk og analgetisk. Fremstillingen av dette hydroklorid foregår ved hydrogenering av 2-amino-3-nitro-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin i nærvær av Raney-nikkel ved 30 atti og etterfølgende omsetning av den fra katalysatoren frafiltrerte hydrogeneringsoppløsning med klor-maursyre etylester. Ved fremstilling av hydrokloridet i teknisk målestokk oppstår imidlertid intens blåfargete biprodukter som er vanskelig å fjerne fullstendig hvis overhodet de lar seg fjerne.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en blanding av krystallform A (karakterisert ved et bånd ved 1170 cm<-1>) og av krystallform B (karakterisert ved et bånd ved 1160 cm<-1>) av 2-amino-3-karbetoksy-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridinmaleat med
formelen
som inneholder 60-90 vekt-% av formen A,
karakterisert ved at 1 mol 2-amino-3_karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin omsettes med 1,1 til 1,5 mol maleinsyre i et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 20 og 60£° enten i nærvær av uoppløste podningskrystaller eller bringes til reaksjon på samme måte uten tilsetning av podningskrystaller og deretter oppvarmes det således dannede maleat i det anvendte oppløsningsmiddel 5 til 180 minutter ved en temperatur mellom 30°C og opp-løsningsmidlets koketemperatur.
2-amino-3_karbetoksy-amino-6-(p-fluor-benzy1-amino)-pyridin-maleat er enklere og lettere å fremstille i den for et legemiddel virksomt stoff krevede renhet. Dessuten er maleatet ifølge oppfinnelsen spesielt godt egnet til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger og har en meget godt tålbarhet. Maleatet har samme farmakologiske virkning som det tilsvarende hydroklorid.
2-amino-3_karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzy1-amino)-pyridin-maleat isoleres under de vanlige betingelser som en blanding av 2 krystallmodifikasjoner A og B, i det en slik blanding har vekslende innhold av de to modifikasjoner A og B. Vanligvis svirger innholdet av modifikasjon A eksempelvis mellom 0 og 50% (resten er hver gang modifikasjon B). Slike blandinger fremkommer vanligvis ved fremstilling i en vatt- respektiv filteraktig form.
Det ble videre funnet at den ved fremstilling av maleatet på vanlig måte dannete blanding av de to krystallmodifikasjoner A og B med et innhold av modifikasjon A mellom 0 til 50% (resten består hver gang av modifikasjon B), kan endres ved bestemte forholdsregler i sammensetningen av komponent A og komponent B, således at bare eksempelvis reproduserbare blandinger kan fåes med innhold på. 60 til 9 0%, fortrinnsvis 65 til 85%
av modifikasjon A (resten er modifikasjon B).
En slik blanding med et innhold av krystall-modif ikasj on A mellom 60 og 90% fremkommer i ikke-
filtete kortere nåler som teknologisk kan isoleres bedre (de er eksempelvis bedre og hurtigere filtrer-
bare).
Krystallmodifikasjonen A av 2-amino-3~karbet-oksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat respektiv maleatblandinger som er anriket med modifikasjon A (innhold av modifikasjon A eksempelvis 60 til 90 %) har overraskende i forhold til B modifikasjonen respektiv ovenfor blandinger hvis innhold av modifikasjon B er høyere enn 40%, eksempelvis 50% og mer, fordeler med hensyn til videre forarbeidelse, spesielt med hensyn til den galeniske forarbeidelse til et legemiddel.
Disse fordeler består i følgende:
1. Krystallene har i tørrtilstand en bedre risle-evne. 2. Ved den maskinelle fylling kreves en vesentlig mindre mengde glidemiddel, (Mg-stearat). 3. Krystallene har en bedre fuktbarhet.
Gunstige, med modifikasjon A anrikete maleatblandinger er eksempelvis slike med et innhold av modifikasjon A mellom 70 til 85 %, fortrinnsvis 75 til 85 %, spesielt 78 til 82 %.
Fremstillingen av 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleatet foregår ved omsetnint av 1 mol 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin med 1,1 til 1,5, fortrinnsvis 1,1 mol maleinsyre (.hensiktsmessig under nitrogen atmosfære) under omrøring i et hertil vanlig oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 20°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Hensikstsmessig foregår denne maleatfremstilling ved en temperatur mellom 20°C og 60°C, eksempelvis mellom 25 og 55°C, fortrinnsvis mellom 20 og 50°C, i det maleatet ut-krystalliserer ved temperaturer under 50°C. Herved oppstår eksempelvis en blanding av de to krystallmodifikasjoner A og B med vekslende innhold, eksempelvis ligger innholdet av modifikasjon A mellom 0 og 50 % (resten er modifikasjon B).
Ved oppvarming av den således dannede suspensjon til 30°C inntil koketemperaturen av det til maleatfremstilling anvendte organiske oppløsningsmiddel (eksempelvis ved 40 til 130°C, respektiv 40 til 100°C), spesielt ved 50 til 80 °C, fortrinnsvis 60 til 70°C for varigheten på 5 til l80 minutter (eksempelvis 20 til 120 minutter) får man en maleatblanding hvori A-krystallmodifikasjonen overveier å foreligge minst i mer enn 60%. Vanligvis får man på denne måte en maleatblanding med en del av A-krystallmodifikasjonen fra 60 til 90 % del modifikasjon A. Den øvrige delen av maleatblandingen består av B krystallmodifikasjonen.
For å få et for videre forarbeidelse gunstig maleat (dvs. et maleat med en del av modifikasjon A på mer enn 60%), skal konsentrasjonen av 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylarnino)-pyridin og maleinsyren i det anvende oppløsningsmiddel velges under hensyntagen til reaksjonstempe-raturen således at umiddelbart etter sammenføring av base og maleinsyre begynner maleatets krystallisering. Eksempelvis anvender man en oppløsning av pyridinbase i isopropanol eller etanol, som eksempelvis inneholder et kilo pyridinbase i 35 til 38 liter isopropanol eller etanol. Den tilsvarende male-insyremengde (1,1 til 1,5 mol referert til 1 mol base) tilsettes hensiktsmessig som oppløsning i samme oppløsningsmiddel i det det fortrinnsvis anvendes oppløsninger i isopropanol eller etanol som i 7 til 9 liter av disse alkoholer inneholder 1 kg maleinsyre.
Foregår reaksjonen av 2-amino-3~karbethoksy-arnino-6-(p-fluor-benzylarnino)-pyridin med maleinsyre ved en
temperatur som er høyere enn 60°C, får man vanligvis et maleat som består av den rene modifikasjon B respektiv er anriket med modifikasjon B, og ikke 'eller bare meget vanskelig kan omdannes i modifikasjon A respektiv en blanding med overveiende innhold av modifikasjon A.
Som oppløsningsmiddel for fremstilling av maleatet kommer eksempelvis i betraktning: lavere alifatiske C^-Cg-alkoholer (fortrinnsvis med minst 2 C-atomer, som etanol, isopropanol), mettede sykliske etere (dioksan, tetrahydrofuran), dipolare aprotiske midler som amider, C^-C^-alkylamider respektiv C^-C^-dialkylamider av alifatiske C-^-C^-karboksylsyrer (dimetylformamid, dimetyl-acetamid), tetrametylurinstoff, sulfolån eller dimetylsulf-
oksyd. Disse oppløsningsmidler kan også anvendes som bland-
inger med hverandre. Likeledes er det mulig blandinger med vann.
Por å fjerne en eventuelt opptredende blåfarg-
ing frigjøres fra det således dannede råmaleat på vanlig måte basen i det det hensiktsmessig arbeides under nitrogen. Den-
ne base oppløses deretter i et vanlig oppløsningsmiddel, (isopropanol, etanol, metanol), blandes med 3 til 12, fortrinnsvis 5 til 10 vektprosent aktivt kull (referert til base) og oppvarmes i kort tid ( 5 til 20 minutter, fortrinnsvis 10 minutter) til 50 til 80°C, fortrinnsvis 65 til 70°C. Deretter frafiltreres fra kull. Den overnevnte kull-behandling kan også kombineres med omkrystallisering. Det vil si, 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylanrino)-pyridin omkrystalliseres i nærvær av samme mengde aktivt kull fra en av de ovenfor angitte oppløsningsmidler, eventuelt under tilsetning av vann (hensiktsmessig under nitrogen), i det oppløsningen før filtrering skal .være maksimalt i kontakt i kull i 10 minutter. Fortrinnsvis foregår en slik omkrystallisering fra isopropanol. Som aktivt kull kommer eksempelvis på tale: aktivert plante-trekull, som fremstilles ved ren vanndamp-aktivering og eventuelt etterbehandling med mineralsyre og avionisert vann, bringes til et meget lavt askeinnhold, dvs. vegetabilsk aktivt kull som utmerker seg ved lite samlet askeinnhold ved lave tungmetallinnhold. Slike kullpulver opp-
fyller eksempelvis kravene til DAB 8 (West) (DAB= .Deutsches Arzneibuch, 8. utgave fra 1978). Polycykliske hydrokarboner
er ikke påvisbare innen de foreskrevne grenser. Egnet er eksempelvis medisinalkullpulver etter DAB 8 (West) med følgende porefordeling:
Mikroporer (diameter 0-20 angstrøm): 0,6 ml/g
mesoporer (diameter 20-300 angstrøm): 0,15 ml/g
makroporer (diameter større enn 300 angstrøm): 0^15 ml/g.
Videre kommer det på tale vaskede (dvs. med mineralsyre avionisert vann etterbehandlete) og pulveriserte avfargnings aktivt kull, som med hensyn til askeinnhold, tungmetallinnhold og fluoriserende stoffer oppfyller kravene i
følge DAB 8 og ikke er så finporet som medisinalkull. Slik avfargnings aktivt kull har eksempelvis følgende porefordeling: mikroporer: 0,2-0,4 ml/g, spesielt 0,4 ml/g
mesoporer: 0,2-0,5 ml/g, spesielt 0,2 ml/g
makroporer: ca. 0,5 ml/g, spesielt 0,5 ml/g.
Slike avfargnings aktive kull fremstilles eksempelvis av Degussa Aktiengesellschaft og er i handelen
under betegnelsen "Eponit" (f.eks. "Eponit 114 spesial",
"Eponit 113 spesial", med fosforsyre nøytralisert kull som "Eponit 113 Np","Eponit 114 Np") og "Carbopuron".
Fremstilles av disse med kull behandlete base
nu igjen på overnevnte måte maleatet så har dette ikke mere noen blåfarge.
Frigjøringen av basen fra råmaleatet foregår på
i og for seg kjent måte, eksempelvis ved behandling av maleatet i et som ovenfor for fremstilling av maleatet angitt oppløsnings-middel (fortrinnsvis isopropanol, etanol) med basiske stoffer som ammoniakk, tertiære aminer (lavere trialkylaminer som trietylamin), alkalikarbonater, alkalihydroksyder ved temperaturer mellom 10 til 40°C, fortrinnsvis 20 og 30°C, spesielt 20 til 25°C.
En blanding med et innhold på mellom 60 og 90 %
av krystallmodifikasjon A kan man eksempelvis også få når omsetningen av 2-amino-3-karbethoksy-amino-6-(p-fluor-benzyl-amino)-pyridin gjennomføres med malein-syre i nærvær av uopp-løste podningskrystaller. Fortrinnsvis anvender man herved som podningskrystaller slike av A modifikasjonen respektiv krystaller av en med modifikasjon A anriket blanding. Den således dannede blanding kan eksempelvis likeledes inneholde mellom 60 og 90 %,eksempelvis 70 til 85 %, modifikasjon A.
For gjennomføring blandes eksempelvis en til 20 til 80°C (eksempelvis til 25 til 70°C) spesielt 25 til 60°C holdt opp-løsning av 1 mol 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluorbenzyl-amino)-pyridin i et som ovenfor angitt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, under omrøring med en blanding av 1,1 til 1,5 mol, fortrinnsvis 1,1 mol maleinsyre i
samme oppløsningsmiddel, hvortil podningskrystallet fortrinns-
vis modifikasjon A, respektivt podningskrystallet av en som ovenfor angitt med A anriket blanding (60 til 90 % A) er til-
blandet uoppløst. Blandingens temperatur kan ligge mellom 20 til 8o°C, eksempelvis mellom 25 og 70°C, fortrinnsvis mel-
lom 25 og 60°C. Deretter avkjøles med en gang til 0 til 25°C, fortrinnsvis 5 til 15°C, spesielt 8°C, og utkrystalliserte stoff fraslynget.
Videre kan man omdanne en ønskelig maleatblanding eksempelvis en på vanlig måte oppnådd maleatblanding med over-
veiende mengde av modifikasjon B (eksempelvis 90 til 55 % B),
eller en maleatblanding med høy A del (eksempelvis 60 til 90
% A) ved hjelp av oppvarming uten oppløsningsmiddel ved tempe-
raturer mellom 40 til 180°C, fortrinnsvis 80 til 150°C, spes-
ielt 80 til 130°C til en blanding med større innhold av modifikasjon B (11 - 100 % B), respektiv sågar ren modifikasjon
B.
Hensiktsmessig holdes blandingen herved i stadig mekanisk bevegelse (eksempelvis rysting). Varigheten av en slik omdannelse kan eksempelvis ligge mellom 10 minutter og 14 dager. Den anvendte utgangs maleatblanding får man eksem-
pelvis ved den allerede omtalte omsetning av 2-amino-3-karbeth-oksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin med maleinsyre,
eventuelt utfelling av maleinatet ved tilsetning av vann, fra-slynging respektiv frafiltrering av maleatet og tørking av det i våkum ved værelsestemperatur.
Egenskapene av krystallmodifikasjon B samt av
blandinger av de to krystallmodifikasjoner A og B.
Modifikasjon B.
Smeltepunkt: 177,7-177,8°C (Mettler PP-l-app.)
177,3°C (differensial-kalorimetri). IR-spekteret i KBr gjengis ved avbildningen i følge fig. 2a
(I,II) og 2b. Figur 2b gjengir et forstørret utsnitt av spektret i følge fig. 2a i området mellom 1100 og 1200 cm<-1>,
hvori hver gang de for modifikasjon A og B karakteristiske bånd ligger. Det analoge gjelder for alle spektra med tilleggs-betegnelsen b.
Maksima i IR-spektrum: 3318, 3179, 1691,
I658, 1512, 1348,
1270, 1229, 1158,
1120, 1071, 861,
821, 779, 650 cm<-1.>
Omtale av Mettler-FP-l-apparatet.
I følge definisjonen er smeltepunktet den temperatur hvorved et stoff går over fra fast til flytende tilstand. Derved endrer de fleste stoffer deres optiske egenskaper. I Mettler-FP-1 gjennomlyses prøvene av en lyskilde. Fotoceller reagerer på økningen av lys-gjennomtrengeligheten av prøve-stoffet ved smeltning og utløser derved resultat-telleverket. De små prøverør.stikker i en oppvarmet metallsylinder. Dets temperatur øker regulert elektrisk med en på. forhånd valgbar gradlens stadig og lineært. Et mekanisk telleverk viser den momentane ovnstemperatur i digital form; tre medløpende bi-telleverk fikserer smeltepunktet.
Karakteriseringen av modifikasjonene A og B
samt bestemmelsen av mengden av disse modifikasjoner i blandingene foregår eksempelvis ved hjelp av den i det følgende omtalte kvantitative IR-spektroskopiske analyse: Metodens prinsipp.
2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzyl-arnino ) -pyridin-maleat består av en blanding av krystallmodi-f.ikasjonene A og B. Modifikasjonene A og B adskiller seg sterkt i IR-spektrum. Til kvantitativ bestemmelse av delene A og B egner det seg et dobbeltbånd ved 1160 og 1170 cm<-1>.
Den rene modifikasjon B karakteriseres ved bånd ved 1160 cm"1; den rene modifikasjon A ved et bånd ved 1170 cm<-1>. Blandinger bestående av modifikasjoner A og B er karakterisert tilsvarende deres sammensetning ved en samtidig opptreden av begge bånd i hver gang avsvekket form. Av høydeforholdet av båndene kan man beregne mengden A respektiv B.
Betydningen av krystallmodifikasjon B ligger blandt annet også deri at med dens hjelp kan bestemmes de-t nøyaktige innhold av blandingene med forskjellig innhold av
modifikasjon A og B som angitt i det følgende.
Fremstilling av KBr- presslegemer.
(Denne fremstilling av presslegemer gjelder for samtlige IR-spektra i følge beskrivelsen).
Ved blanding og maling av KBr og 2-amino-3~
karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat uten oppløsningsmiddel kan det foregå en omdannelse av modifikasjon A til modifikasjon B. Derfor er det nødvendig å fremstille KBr-presslegemene nøyaktig etter forskrift.
Innveining: 0,8 til 1,0 mg 2-amin-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat og 300 mg
KBr.
Maling og
blanding: Elektromekanisk svingmølle med en ytelsesopptak på 300 voltampere (firma Perkins Eimer). Kromstålkapsel med en stålkule.
Malevarighet inntil 15 sekunder, spesielt 10 til 15 sekunder. En malevarighet på mer enn 15 sekunder er å unngå.
Pressing: 13 mm-pressverktøy SPEAC F. Oriel
Utlufting: 2 minutter ved 5 torr
Pressing: 2 minutter med 8 tonn.
IR- opptak og vurdering.
Apparat: Perkin Eimer gitterspektrofotometer 521 Ordinatutvidelse: 1 x
Slit-programm : 10
Gain : ca. 3
Attenuator has-
tighet : 11
Sean time : 2/2
Supression : 5
Signal.Ampi.for-
sterker Resonse : 3
For å forstørre båndene for bedre vurdering settes en sjalusi-blender i sammenligningsstrålen og ved 1140 cm 1 innstilles ordinaten på 90 til 100 % transmissjon eller 0,0 til 0,01 extinksjon og deretter registreres området fra 1220 til 1130 cm"<1>.
Formulering av båndhøyden forbinder de to minima ved ll80 og 1140 cm 1 med hverandre og båndhøyden måles ved 1170 og 1160 inntil denne forbindelseslinje.
Beregningen av innholdet av en blanding av modifikasjon A på grunn av spekteret for den rene modifikasjon B (se overnevnte avbildning samt avbildning i følge fig. 2b) foregår etter følgende formel:
Innhold av krystallmodifikasjon A i %
hA = båndhøyde ved 1170 cm 1; hg = båndhøyde ved 1160 cm 1.
Standardavvikning s. <=> 5 %•
Maleat blandinger med forskjellig innhold av de to krystallmodifikasjoner A og B kan ved hjelp av IR-spekteret også karakteriseres ved et definert smelteområde. I det følgende er det angitt noen smelteområder for slike blandinger av bestemt sammensetning (bestemmelse av smeltepunktene fore-gikk med Mettler PP-l-apparat):
Det til fremstilling av maleat i følge oppfinnelsen anvendte 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzyl-amino) -pyridin kan fremstilles i det det gåes ut fra 2,6-di-klor-3-nitro-pyridin over 2-amino-3~nitro-6-klor-pyridin (se tysk patent 1 795 797) og ytterligere omsetning av sist-nevnte forbindelse med p-fluor-benzylamin og etterfølgende reduksjon av nitrogruppen til aminogruppe og acylering av aminogruppen med klormaursyreetylester på hertil kjent måte (se belgisk patenter 698 384 og 764 362). Hvis det ved omsetningen med klormaursyreetylester ikke arbeides i nærvær av et basisk stoff får man hydrokloridet, hvorfra deretter den fri base' fåes ved behandling med basiske stoffer (eksempelvis tertiære aminer som trietylamin). Eksempelvis kan man arbeide som følger: I en oppløsning av 21,3 kg 2,6-diklor-3~ nitropyridin (90%, vannfuktig) i 100 liter isopropanol inn-fører man under omrøring ved 20-30°C 6,8 kg (400 mol) ammoniakk gass (det kan også inndryppes flytende ammoniakk). Deretter omrører man 24 timer ved værelsestemperatur. Det dannede 2-amino-3~nitro-6-klor-pyridin omsettes videre i suspensjon etter at undersøkelsen på ikke omsatt 2,6-diklor-3-nitro-pyridin er negativ ved hjelp av tynnsjiktskromato-grafi eller gasskromatografi.
Til suspensjonen av 2-amino-3-nitro-6-klor-pyridin lar man det ved værelsestemperatur renne en oppløsning av p-fluor-benzylamin i isopropanol (se videre nedenfor) under omrøring. Deretter inndryppes 22,3 kg trietylamin og blandingen omrøres 6 timer under tilbakeløp. Derpå lar man det renne til 100 liter vann og forbindelsen 2-amino-3~nitro-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin utkrystalliseres. De suges fra, vaskes med isopropanol og tørkes (utbytte 21 kg, smeltepunkt 179-l8l°C).
p-fluorbenzylamin-oppløsningen•fåes eksempelvis som følger:
En oppløsning av 18,6 kg p-fluorbenzaldehyd
i 60 liter isopropanol blandes i en autoklav under nitrogen med 4 kg Raney-nikkel. Man innfører 10,2 kg ammoniakk og oppvarmer den lukkede autoklav under omrøring tre timer ved 80°C. Deretter spyles' med nitrogen og hydrogeneres med 5 til 10
bar hydrogen ved 50-65°C. Etter avsluttet hydrogenopptak et-teromrøres senere 1 time, frafiltreres katalysator; den således dannede oppløsning videre forarbeides direkte.
17,6 kg av det således dannede. 2-amino-3-nitro-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin- hydrogeneres i 60 liter dioksan under tilsetning av 12 kg magnesium-sulfat og 2 kg Raney-nikkel ved 2 til 30 bar og 60-80°C Oppløsningen filtreres under omhyggelig luftutelukkelse. Etter tilsetning av ytterlig-
ere 30 liter dioksan (denne til utvaskning av filterkaken), dryppes til filtratet under nitrogen 7,7 liter klormaursyreetylester samt 11,7 liter trietylamin under avkjøling-, det finner sted under eksoterm reaksjon. Temperaturen stiger til ca. 75°C. Deretter etteromrøres 2 timer. Har den indre temperatur nådd 30°C stenges kjølevannet.
Isoleringen av 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin foregår eksempelvis over maleatet: Den ovenfor angitte dannede hydrogeneringsblanding filtreres over et trykkfilter og blandes med 510 liter isopropanol av 25°C. Dertil kommer igjen 30 liter isopropanol som anvendes til vasking av filterkaken. Denne oppløsning av hydrogeneringsblandinger blandes nu med en varm oppløsning av 12 kg maleinsyre i 60 liter isopropanol under omrøring (hensiktsmessig i flere porsjoner).
Det tilsvarende maleat faller ut med en gang; pH-verdien må overprøves hver gang og skal ligge ved 3 til 4. Den således dannede suspensjon avkjøles ved ca. 20°C, avslynges og vaskes med 30 liter isopropanol. Det således dannede råmaleat kan ved hjelp av etterfølgende oppvarming (eksempelvis i isopropanol) som angitt ovenfor, omdannes til en med modifikasjon A anriket blanding (eksempelvis 60 tal 90
% modifikasjon A) i det den etterfølgende oppvarming eventuelt gjentas inntil to ganger. Gunstigere er imidlertid følgende videre forarbeidelse: Det som ovenfor angitt dannede råmaleat (32,66 kg, isopropanolfuktig, 74,5 %) overføres i en rørapparatur, hvori det er fylt 50 liter isopropanol med 20 liter vanndig, konsentrert ammoniakk til den fri base. Derved ifylles avvekslende maleat og ammoniakk. Det arbeides under nitrogen. Etter at alt maleat og ammoniakk er tilsatt, tilsettes 61 liter vann og etteromrøres en time. Den fri base av 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin avslynges, vaskes nøytral med vann og tørkes til våkum ved 55°C. Denne råbase har et smeltepunkt ved 117 til 120°C. Tynnsjiktkromatogramm (elueringsmiddel metanol/kloroform 8:2) viser en hovedflekk Rf 0,72 samt to spor av biflekker: Rf 0,78 og 0,80. IR-spektrum i KBr (fig. 1, I og II) viser maksima ved: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425,
1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497cm<_1.>
IR-spektret endrer seg ikke når denne råbase som angitt innledningsvis behandles med aktivt kull (eksempelvis 10 minutter i isopropanol ved 50 til 60°C)*, de to biflekker til tynnsjiktkromatogrammet blir bare svakere og smeltepunktet ligger nu etter foregående sintring (115°C) ved 117°C.
En 5 %-ig oppløsning i etanol viser ennu grønn-farge som forsterker seg i løpet av 12 timer under lufttilgang.
Den således dannede råbase av 2-amino-3~karbeth-oksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin kan etter den allerede omtalte rensing med aktivt kull anvendes direkte for fremstilling av det fargeløse maleatet. Likeledes kan også
en på annen måte dannet råblanding anvendes etter den allerede omtalte kullbehandling, i det de vanligvis herved er nødvendig med større mengde aktivt kull enn en fra maleatet fremstilt råbase: Gjennomføres eksempelvis omsetningen med klormaursyreetylester uten nærvær av et ekstra basisk stoff (som eksempelvis trietylamin), så får man hydroklorid av 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin (smeltepunkt: 2l4-215°C), som eventuelt kan omkrystalliseres fra isopropanol. Fra dette hydroklorid får man råbasen ved behandling med et basisk stoff (tertiære aminer som trietylamin, alkalikarbonater, alkalihydroksyder). i et vanlig oppløsnings- respektivt suspen-sjonsmiddel. Eksempelvis kan råbasen med smeltepunkt 117 til 120°C fåes fra hydrokloridet i metanolisk oppløsning med tilsetning av vanndig ammoniakk.
Ovennevnte råbase av 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin kan imidlertid i stedet for eller også igjen omkrystalliseres i nærvær av aktivt kull. Hertil oppløses 15,9 kg råbase under nitrogen i 48 liter isopropanol ved 75°C varmt,. blandes med aktivt kull og filtreres etter 10 minutter. Under omrøring av og til foregår utkrystallisering. Basen avslynges, vaskes med 5 liter isopropanol og tørkes i våkum ved 55°C I tynnsjiktkromatogram (elueringsmiddel metanol/kloroform 8:2) viser det seg en hovedflekk Rf 0,72 samt meget svake spor av 2 biflekker (Rf 0,78 og 0,80). IR-spektrum er identisk med IR-spektret av
råbasen i følge figur 1, I og II.
En 5 %-ig oppløsning i etanol er fargeløs,
som i løpet av 20 timer farges grønn under lufttilgang.
Ovennevnte omtalte base er likeledes egnet til fremstilling av et rent maleat og de tilsvarende modifikasjons-blandinger.
Den gunstigste fremstillingsmetode er følgende: 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin overføres som angitt i maleatet. Av dette maleat fremstilles den som omtalt basen (råbase). Denne base behandles som angitt med aktivt kull og/eller omkrystallisering i nærvær av aktivt kull. Den således dannede base overføres nu igjen,
som allerede angitt (hensiktsmessig under nitrogen) til maleatet .
Eksempel 1
Fremstilling av den rene krystallmodifikasjon
B av 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin maleat.
En ved 60°C tilberedt oppløsning av 30,0 g
(0,1 mol) 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (råbase av smeltepunkt 117°C (sintring ved 115°C),
som ble behandlet 10 minutter i isopropanol ved 50-60°C med aktivt kull; Rf 0,72 i metanol/kloroform 8:2; IR i KBr se fig. 1, I og II-, maksima ved: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm<-1>) i 1080 ml isopropanol blandes med en oppløsning av 12,8 g (0,11 mol) maleinsyre i 96 ml isopropanol ved 60-62°C, som inneholder podningskrystaller av modifikasjon B. Man avkjøler til 17°C og slynger av den utkrystalliserte forbindelse. Podningskrystaller av modifikasjon B får man eksempelvis ved tørr-oppvarming av en i følge eksempel 4 dannet maleat-blanding i 2 timer ved 150°C i tørr tilstand.
Utbytte: 96,6 % av det teoretiske.
Smeltepunkt: 177,7-177,8°C (Mettler FP-l-apparat)
IR-spektrum i KBr: se fig. 2a (I, II) og 2b.
Eksempel 2
Fremstilling av et 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat med et innhold av kry-stallmodif ikasj on A av 80% (+ 5% feilgrense). 30 g(0,l mol) 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (råbase av smeltepunt 117°C (sintring ved 115°C) som ved eksempel 1; R^, 0,72 i metanol/ kloroform 8:2; IR i KBr se figur 1, I og II.
Maksima ved: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584,
497 cm 1) oppløses ved 65°C i 1100 ml isopropanol, avkjøles til 25°C og blandes under omrøring med en oppløsning av 12,8 g (0,11 mol) maleinsyre i 98 ml isopropanol ved 25°C. Det som vattlignende utfelling dannede "maleat" oppvarmer man i foreliggende suspensjon 60 minutter ved 60°C, lar det av-kjøle til 25°C og avslynger.
Utbytte: 96% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 175,2-175,7°C (Mettler FP-l-apparat)
Det således dannede "maleat" består av 80% krystallmodifikasjon A og 20% av krystallmodifikasjon B (feilgrense + 5%)•
IR-spektrum i KBr se figur 3a (I, II) og 3b.
Eksempel 3
Fremstilling av et 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat med et innhold av krystallmodifikasjon A på 71% (+ 5% feilgrense).
En ved 65°C tilberedt oppløsning av 45 g 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (base som eksempel 2) i 1626 etanol blandes med en blanding av 18,9 g maleinsyre i 146 ml etanol, hvortil det var tilblandet podningskrystaller en med modifikasjon A anriket blanding (innhold av A = 80% i følge eksempel 2) uoppløst. Man avkjøler med en gang til 8°C og avslynger den utkrystalliserte forbindelse .
Utbytte: 94,1 % av det teoretiske.
Smeltepunkt: 176,5-176-7°C (Mettler FP-l-apparat)
IR-spektrum i KBr se fig. 4a (I, II) og 4b.
Maksima ved: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630,
1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970,
865, 656 cm<-1.>
Eksempel 4
Fremstilling av et 2-amino-3~karbethoksy-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat med et innhold av krystallmodifikasjon A på 84% (+ 5% feilgrense).
I en oppvarmbar med nitrogen gassbehandlet
500 liter rørapparatur (Pfaudler-apparat) oppvarmes 370 liter isopropanol til 50°C, 43,0 kg (141,29 mol) 2-amino-3-karbeth-oksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (base som i eksempel 2) tilsettes og blandingens temperatur økes til 70°C. Etter tilsetning av en oppslemming av 4,3 kg aktivt kull i 13 liter isopropanol holdes oppløsningen 10 minutter ved 70°C, og filtreres under nitrogentrykk over en filterpresse. Filtratet fører man under nitrogengass-behandling med en gang inn i en 2000 liters rørapparatur (Pfaudler-apparatur) hvori det er fylt 1151 liter isopropanol. Denne oppløsning innstilles til 25°C og blandes under bibehold av denne temperatur under nitrogenatmosfære med en oppløsning av 18,04 kg maleinsyre i 138 liter isopropanol. Maleatet fremkommer i rørbar, voluminøs form. Man oppvarmer en time ved 60°C, av-kjøler til 18-20°C, avslynger maleatet og vasker med 3 x 15 liter iskald isopropanol. Den isolerte forbindelse tørkes i våkum ved 50°C.
Utbytte: 95 % av det teoretiske.
Det således dannede maleat består til 84 % av krystallmodifikasjon A.
Smeltepunkt: 175,5-176,0°C (Mettler-FP-l-apparat). IR-spektrum i KBr se figur 5a (I, II) og 5b.
Maksima ved: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855,
653 cm"<1.>
Eksempel 5
Fremstilling av et 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat med et innhold av krystallmodifikasjon A på 77 % (+ 5% feilgrense).
En ved 60°C tilberedt oppløsning av 45 g 2-amino-3-karbethoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (base som i eksempel 2) i 1626 ml isopropanol blandes med en blanding av 18,9 g maleinsyre i 146 ml isopropanol, hvortil det uoppløst var tilblandet podningskrystaller av en med modifikasjon A anriket maleat-blanding ( 80% modifikasjon A i følge eksempel 2). Man avkjøler med en gang ved 18°C og avslynger den utkrystalliserte forbindelse.
Utbytte: 94,1 % av det teoretiske.
Smeltepunkt: 175,6-176,0°C (mettler-FP-l-apparat) IR-spektrum i KBr se fig. 6a (I, II) og 6b.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en blanding av krystallform A (karakterisert ved en bånd ved 1170 cm 1) og krystallform B (karakterisert ved et bånd ved 1160 cm 1) av 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat med formelen
som inneholder 60-90 vekt-% av form A, karakterisert ved atl mol 2-amino-3~ karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin omsettes med 1,1 til 1,5 mol maleinsyre i et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 20 og 60°C enten i nærvær av uoppløste podningskrystaller eller bringes til reaksjon på samme måte uten tilsetning av podningskrystaller og deretter oppvarmes det således dannede maleat i det anvendte oppløsningsmiddel 5 til 180 minutter ved en temperatur mellom 30°C og oppiøs-ningsmidlets koketemperatur.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-amino-3~ karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridinmaleat ifølge krav 1,
karakterisert ved at for fremstillingen av maleatet anvendes en med aktivkull behandlet råbase av 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin ved et smeltepunkt på 117-120°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3034638 | 1980-09-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO813082L NO813082L (no) | 1982-03-15 |
| NO160919B true NO160919B (no) | 1989-03-06 |
| NO160919C NO160919C (no) | 1989-06-14 |
Family
ID=6111900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813082A NO160919C (no) | 1980-09-13 | 1981-09-10 | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4481205A (no) |
| JP (1) | JPS5781465A (no) |
| KR (1) | KR860000585B1 (no) |
| AR (1) | AR229101A1 (no) |
| AT (1) | AT375924B (no) |
| AU (1) | AU541020B2 (no) |
| BE (1) | BE890331A (no) |
| CA (1) | CA1147736A (no) |
| CH (1) | CH646952A5 (no) |
| CS (1) | CS226037B2 (no) |
| DD (1) | DD201786A5 (no) |
| DK (1) | DK159878C (no) |
| EG (1) | EG15446A (no) |
| ES (1) | ES8206481A1 (no) |
| FI (1) | FI79531C (no) |
| FR (1) | FR2490225B1 (no) |
| GB (1) | GB2084138B (no) |
| GR (1) | GR75777B (no) |
| HU (1) | HU182720B (no) |
| IE (1) | IE51547B1 (no) |
| IL (1) | IL63801A (no) |
| IN (1) | IN155674B (no) |
| IT (1) | IT1171520B (no) |
| LU (1) | LU83633A1 (no) |
| NL (1) | NL189856C (no) |
| NO (1) | NO160919C (no) |
| PL (1) | PL130030B1 (no) |
| SE (1) | SE454693B (no) |
| SU (1) | SU1091855A3 (no) |
| YU (1) | YU43037B (no) |
| ZA (1) | ZA816336B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3416609A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| JPH0568848U (ja) * | 1991-11-18 | 1993-09-17 | 京都機械工具株式会社 | チューブ絞り器 |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| DE19716984A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A |
| US6187324B1 (en) * | 1998-08-11 | 2001-02-13 | Kabushiki Kaisha Ogi Kogei | Cosmetic composition comprising at least one of Kumazasa extract and medicinal carbon |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| US8501778B2 (en) | 2008-06-20 | 2013-08-06 | Nhwa Pharma. Corporation | Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent |
| AU2009279604A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Flupirtine hydrochloride maleic acid cocrystal |
| DE102009023162B4 (de) * | 2009-05-29 | 2011-07-07 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Flupirtin |
| CN102140077A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 范扶民 | 氟吡汀a晶型及其制备方法 |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102241626B (zh) * | 2011-05-03 | 2013-07-03 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成工艺 |
| WO2013080215A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103086963A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-08 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种马来酸氟吡汀a晶型化合物及中间体的合成方法 |
| CN104086481B (zh) * | 2014-07-18 | 2016-05-11 | 四川新斯顿制药股份有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成方法 |
| CN111100010A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 山东省越兴化工有限公司 | 一种对氟苄胺的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795858C2 (de) * | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
| US3969361A (en) * | 1972-05-10 | 1976-07-13 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | 2-Benzoyl-3-amino-pyridines |
-
1981
- 1981-09-02 US US06/298,886 patent/US4481205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-04 GB GB8126788A patent/GB2084138B/en not_active Expired
- 1981-09-04 IE IE2055/81A patent/IE51547B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 AR AR286685A patent/AR229101A1/es active
- 1981-09-09 YU YU2157/81A patent/YU43037B/xx unknown
- 1981-09-10 SU SU813332400A patent/SU1091855A3/ru active
- 1981-09-10 IN IN1018/CAL/81A patent/IN155674B/en unknown
- 1981-09-10 NO NO813082A patent/NO160919C/no unknown
- 1981-09-11 IT IT49272/81A patent/IT1171520B/it active
- 1981-09-11 AT AT0393481A patent/AT375924B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 HU HU812635A patent/HU182720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 PL PL1981232999A patent/PL130030B1/pl unknown
- 1981-09-11 GR GR66021A patent/GR75777B/el unknown
- 1981-09-11 JP JP56143721A patent/JPS5781465A/ja active Granted
- 1981-09-11 BE BE6/47521A patent/BE890331A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 SE SE8105425A patent/SE454693B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 ES ES505423A patent/ES8206481A1/es not_active Expired
- 1981-09-11 CA CA000385703A patent/CA1147736A/en not_active Expired
- 1981-09-11 CH CH591081A patent/CH646952A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 IL IL63801A patent/IL63801A/xx unknown
- 1981-09-11 FI FI812836A patent/FI79531C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DD DD81233226A patent/DD201786A5/de unknown
- 1981-09-11 AU AU75163/81A patent/AU541020B2/en not_active Expired
- 1981-09-11 DK DK404681A patent/DK159878C/da active
- 1981-09-11 KR KR1019810003406A patent/KR860000585B1/ko active
- 1981-09-11 NL NLAANVRAGE8104211,A patent/NL189856C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 ZA ZA816336A patent/ZA816336B/xx unknown
- 1981-09-11 LU LU83633A patent/LU83633A1/de unknown
- 1981-09-11 CS CS816725A patent/CS226037B2/cs unknown
- 1981-09-13 EG EG81515A patent/EG15446A/xx active
- 1981-09-14 FR FR8117328A patent/FR2490225B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160919B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat. | |
| CN109311889B (zh) | 激活素受体样激酶抑制剂 | |
| RU2744974C2 (ru) | Соединения и композиции, применяемые для лечения расстройств, связанных с ntrk | |
| KR101610977B1 (ko) | 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인 고체 | |
| DE3750596T2 (de) | 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-Trimethylpyrrolo[2,3-b]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| DE69025941T2 (de) | Dem Physostigmin verwandte 4- und 6-Carbamate, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0737686A1 (en) | Camthothecin derivative with antitumour activity | |
| DE3586381T2 (de) | Stoff, stoffzusammensetzung und deren anwendungsverfahren. | |
| UA74215C2 (uk) | Кристалічний моногідрат тіотропійброміду, спосіб його одержання і його застосування для одержання лікарського засобу | |
| Duclos et al. | Polyhydroxylated nortropanes starting from D-glucose: Synthesis of homochiral (+) and (−)-calystegines B2 | |
| MX2011003637A (es) | Inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana. | |
| DE3133519A1 (de) | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" | |
| CN1980666B (zh) | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 | |
| DE2821403A1 (de) | Sesquiterpenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| WO1993008190A1 (de) | Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen | |
| Paquette et al. | On possible redirection of the course of anionic oxy-cope rearrangements | |
| Monforte et al. | 4‐Thiazolidinones and 2, 4‐thiazolidinediones from α‐mercaptopropionic acid and carbodiimides | |
| DE3719377A1 (de) | Anthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel, welche diese enthalten und deren verwendung als antitumormittel | |
| Huang et al. | Synthesis and cytotoxic activity of certain 2, 3, 4, 9-tetrahydrofuro [2, 3-b] quinolin-3, 4-dione and ethyl 2-(substituted aniline)-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-carboxylate derivatives in murine leukemia WEHI-3 cells | |
| Shin-ya et al. | Structure of benthophoenin, a new free radical scavenger produced by Streptomyces prunicolor | |
| JPS6030289B2 (ja) | 制ガン剤 | |
| JPS632991A (ja) | 新規イソキノリン誘導体 | |
| TWI777535B (zh) | 用於苯并茚前列腺素之中間物的晶體及其製備方法 | |
| JPH0278694A (ja) | 新規なシアル酸供与体及びその製造法並びに該シアル酸供与体を用いた立体選択的なグリコシドの製造法 | |
| Sohár et al. | Preparation and stereostructure of norbornane/ene‐condensed phenyl‐substituted O, N‐heterocycles |