HU182720B - Process for preparing 2-amino-3-etoxy-caraonyl-amino-6-/p-fluoro-benzyl-amino/-pyridine-maleinate and pharmaceutical compositions containing such compound - Google Patents
Process for preparing 2-amino-3-etoxy-caraonyl-amino-6-/p-fluoro-benzyl-amino/-pyridine-maleinate and pharmaceutical compositions containing such compound Download PDFInfo
- Publication number
- HU182720B HU182720B HU812635A HU263581A HU182720B HU 182720 B HU182720 B HU 182720B HU 812635 A HU812635 A HU 812635A HU 263581 A HU263581 A HU 263581A HU 182720 B HU182720 B HU 182720B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- pyridine
- maleinate
- fluorobenzylamino
- ethoxycarbonylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány az I képletű. 2-&mino-3~etoxl-karbonll-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát, e vegyület A és B kristálymódosulatból álló, legalább 60 % A kr iatálymódoaulatot tartalmazó keverékének, éa a vegyületet tartalmazó gyógyszerkén szitmények előállítási eljárására vonatkozik.
A 2-amino-3~etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/' -piridin-hidrokloridot az 1 795 858 sz· német szövetségi köztár· saságbeli szabadalmi leírás ismerteti. Ez a vegyület gyulladásgátló éa analgetikus hatású. Az említett hidrokloridot úgy állítják elő, hogy 2-amino-3-nitro-6-/p-fluor-benzil-amino/-plri^dint Baney-nikkel jelenlétében 30 att nyomáson hidrogéneznek, foajd a katalizátort szűréssel eltávolítják és a hidrogénezett ol datot klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatják. A hidroklorid nak üzemi méretekben való előállításánál azonban intenzív kék szinü melléktermékek keletkeznek, amelyek teljesen csak nehezen vagy egyáltalán nem távolíthatók el.
A találmány szerinti megoldásnak az az előnye, hogy a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát egyszerűbben és könnyebben állítható elő olyan tisztaságban, amelyet gyógyszerek hatóanyagánál megkövetelnek.
Ezen túlmenően a találmány szerinti maleinát különösen jól használható gyógyszerkészítmények előállítására és elviselhetőaége is igen jó. A maleinát ugyanolyan farmakológiai hatással rendelkezik, mint a megfelelő hidroklorid.
A 2-amino-3”etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/ -piridin-maleinát szokásos reakciókörülmények között két. A éa B kristálymódosulat keverékeként különíthető el, a keverékben a két, A és B módosulat mennyisége változó. Az A módosulat meny nyisége általában például 0 és 50 % között ingadozik /a maradék mindig a B módosulat/. Az ilyen keverékek az előállítás soré® általában vatta-, illetve filc-szerü alakban keletkeznek.
Azt találtuk továbbá, hogy a maleinát előállításánál kapott szokásos, A és B kristálymódosulat-keverékben, amely 0 50 % A módosulatból / és maradékként B módosulatból/ áll, bizonyos intézkedésekkel változtatni lehet az A és B komponens mennyiségét, úgy, hogy például reprodukálható keverékek állíthatók elő, amelyekben 60 - 90 %, előnyösen 65 - 85 % A módosulat van /a maradék pedig a B módosulat/.
------------Az ilyen, 60 - 90 % A kristálymódosulatot tartalmazó keverék nem filcesedett, rövidebb tűk alakjában keletkezik, amelyek technológiai szempontból jobban elkülöníthetők /például jjobban és gyorsabban szűrhetők/.
A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/ -piridin-maleinát A kristálymódosulata, illetve az olyan malelnát-keverékek, amelyek A módosulatban dúsak /például 60 - 90 # A módosulat tartalmú keverékek/, a B módosulattal, illetve az iolyan keverékekkel szemben, amelyekben a B módosulat mennyisége nagyobb, mint 40 %, például 50 % és ennél nagyobb, meglepő módön előnyösek’ a továbbfejldolgozás szempontjából, különösen a gyógyszerkészítménnyé való, galénuszi feldolgozást illetően.
Ezek az előnyök a következők:
. 1. Száráz állapotban jobb a kristályok folyóképessége.
2. Gépi letöltés esetében lényegesen kevesebb csúsztatószer /magnézium-sztearát/ kell.
3. A kristályoknak jobb a nedvesithetőképességé.
Kedvező, A módosulatban dús maleinát-keverékek például azok, amelyek az A módosulatot 70 - 85 %, előnyösen 75 - 85 %»
-2182.720 különösen 78 - 82 % mennyiségben tartalmazzák.
A 2-amino-3-et oxi-kar bon il-amin o-6-/p-fluor-benz i1-amino/-piridin-maleinátot a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 1 mól 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint 1,1 - 1,5 előnyösen 1,1 mól maleinsavval reagáltatjuk /célszerűen nitrogénatmoszférában/, keverés közben, valamely, erre szokásos oldószerben, 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A maleinát említett előállítását célszerűen 20 és 60°G, például 25 és 55 °C, előnyösen 20 és 5θ °C közötti hőmérsékleten végezzük, ennek során a maleinát 50 °C alatti hőmérsékleten kikristályosodik. Ekkor a két, A és B kristálymódosulat változó összeételü keveréke keletkezik, például az A módosulat menynyisége 0 és 50 % közötti /a maradék a B módosulat/.
Az igy kapott szuszpenziónak 30 °C és a maleinát előállításánál alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékletre való melegítésével /például 40 - 130 öC-ra, illetve 40 - 100 °C-ra/, különösen 50 - 80 °C-ra, előnyösen 60 - 70 °C-ra való melegítésével, 5 - 180 perc időtartamra /például 20120percre/, olyan maleinát-keveréket kapunk, amelyben túlnyomórészt A kristálymódosulat van éa mennyisége legalább 60 %. Ilyen módon általában olyan maleinát-heveréket kapunk, amelyben az A kristálymódosulat 60 - 90 %.
A maleinát-keverék többi része a B kristálymódosulatból áll.
Annak érdekében, hogy a továbbfeldolgozás számára kedvező malelnátot állítsunk elő /vagyis olyan maleinátot, amelyben az A módosulat mennyisége több, mint 60 %/, a 2-amino-3-etoxí-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin és a maleinsav koncentrációját az alkalmazott oldószerben - a reakcióhőmérséklet figyelembe vételével - úgy kell megválasztani,’ hogy a bázis és a maleinsav elegyítése után közvetlenül meginduljon a maleinát kristályosodása. Például a piridin-bázist izopropanolos vagy etanolos oldata alakjában alkalmazzuk, amely például 1 kg piridin-bázist tartalmaz 35 - 58 liter izopropanólban vagy etanolban. A megfelelő mennyiségű maleinsavat /1,1 - 1,5 mól, mól bázisra vonatkoztatva/ célszerűen oldat alakjában, ugyanabban az oldószerben adjuk hozzá, emellett előnyösen izopropanolös vagy etanolos oldatot alkalmazunk, amelyek az alkohol 79 literében 1 kg maleinsavat tartalmaznak.
Amennyiben a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor~ -benzil-amino/-piridint a maleinsavval 60 <>C-nál nagyobb hőmérsékleten reagáltatjuk, akkor általában olyan male inat ot kapunk, amely tiszta B módosulatból áll, illetve B módosulatban dús és nem, vagy már csak nehezen alakítható át az A módosulattá, illetve olyan keverékké, amely túlnyomórészt A módosulatot tartalmaz.
A maleinát előállítására például a következő oldószerek jönnek számításba:
rövidszénláncú, alifás, 1-6 szénatomos alkoholok /előnyösen azok, amelyek legalább 2 szénatomosak, mint például az etanol, izopropanol/, telitett ciklusos éterek /dioxán, tetrahidrofurán/, dipoláros aprotikus szerek, igy alifás, 1-4 szénatomos karbonsavak amidjai, 1-4 szénatomos alkil-amidjai, illetve 1-4 szénatomos dialkil-amidjai /dimetil-formamid, dimetil-acetamid/, tetrametil-karbamid, szulfolán vagy dimetil-3182.720 szulfoxid. Ezen oldószerek egymással alkotott elegyei is alkalmazhatók. Ugyanígy vízzel alkotott elegyeik is használhatók.
Az adott esetben jelentkező kék színeződés eltávolítására az igy kapott nyers maleinátból a bázist szokásos módon szabaddá tesszük, ennek során célszerűen nitrogénatmoszférában dolgozunk, Ezt a bázist azután valamely szokásos oldószerben /izopropanol, etanol, metanol/ oldjuk, /a bázisra számítva/ 3 - 12, előnyösen 5-10 súlyszázalék aktív szénnel összekeverjük éa rövid ideig /5 - 20 percig, előnyösen 10 percig/ 50 - 80 °C-ra, előnyösen 65 - 70 °0-ra melegítjük. Ezt kővetően leszűrjük az aktiv szenet . Az emlitett aktív szenes kezelés átkristalyosltással is kombinálható, vagyis a 2-aiiino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint azonos mennyiségű aktiv szén jelenlétében a fentiekben emlitett oldószerek valamelyikéből, adott esetben viz hozzáadásával, átkr is tályos ltjuk /előnyösen nitrogénatmoszférában/; az oldat a szűrés előtt legfeljebb 10 percig érintkezzen az aktiv szénnel; Az ilyen átkrlstályositást előnyösen izopropanolból végezzük.
Aktiv szénként például a következők jönnek számításba; aktivált növényi faszenek, amelyeket vízgőzzel végzett aktiválással állítottak elő és amelyeknek hamutartalmát adott esetben ásványi savval és ionmentes ltett vízzel kezelve igen kicsire csökkentették, vagyis növényi aktiv szenek, amelyek csekély össz-hamut art alom mellett kis nehézfém-tartalommal tűnnek ki.
Az ilyen szénporok kielégítik például a DAB 8 /West/ /8. Német Gyógyszerkönyv, kiadva 1978-ban/ követelményeit. Policiklusos szénhidrogének az előirt határok között nem mutathatók ki. Alkalmas például a 8. Német Gyógyszerkönyv szerinti orvosi szénpor, amelynek póruseloszlása a következő;
mikropórusok /átmérő 0-20 Angatröm/; . 0,6 ml/g .
mezoporusok /átmérő 20-300 Angatröm/; 0,15 ml/g makropórusok /átmérő nagyobb, mint 300 Angatröm/;
0,5 ml/g.
Számításba jönnek továbbá azok a mosott /vagyis ásványi savval éa ionmentesitett vízzel utánkezelt/ és porított szintelenitő aktiv szenek is, amelyek a hamutartalom, nehézfém-tartalom és fluoreszkáló anyagok tekintetében kielégítik a 8. Német Gyógyszerkönyv követelményeit és nem olyan f inompórusuak, mint az orvosi szén. Az ilyen szintelenltő aktiv szenek póruseloszlása például a következő;
mikropórusok; 0,2-0,4 ml/g, különösen 0,4 ml/g mezoporusok: 0,2-0,5 ml/g, különösen 0,2 ml/g makropórusok: kb. 0,5 ml/g, különösen 0,5 ml/g.
Ilyen szintelenltő aktív szeneket például a Degusaa Aktiengesellschaft állít elő, ezek az Eponit /például Eponit 114 Spezial, Eponit 113Spezial, foszforsavval semlegesített szenek, igy Eponit 113 Np, Eponit 114 Np/ és Carbopuron védett elnevezéssel kerülnek forgalomba.
Amennyiben ebből az aktiv szénnel kezelt bázisból az előzőekben megadottak szerint ismét előállítjuk a maleinátot, úgy a maleinátnak nem lesz kék színeződése.
A bázist a nyers maleinátból önmagában ismert módon teszszük szabaddá, például úgy, hogy a maleinátot a fentiekben a maleinát előállítására megadott oldószerek valamelyikében /előnyösen izopropanólban, etanolban/ bázisos anyaggal, igy ammónium-hidroxiddal, tercier aminnal /rövidszénláncú trialkil-4182.720
-aminnal, igy trietil-aminnal/, alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidroxiddal kezeljük, 10 és 40 °C, előnyösen 20 és 30 °C, különösen 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten.
és 90 % közötti mennyiségű A kristálymódosulatot tartalmazó keveréket például úgy is előállíthatunk, hogy a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint a maleinsavval oldatlan oltókristályok jelenlétében reagáltatjuk. Ennek során oltókristályként előnyösen A módosulatú kristályokat, illetve A módosulatban dús keverék kristályait alkalmazzuk. Az igy kapott keverék ugyancsak például 60 - 90 %, például 7085 % A módosulatot tartalmazhat. Az előállítás céljából például egy 20 - 80 °0 /például 25 - 70 °C/, különösen 25 - 60 °0 hőmérsékleten tartott oldatot, amely 1 mól 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint tartalmaz a fentiekben megadott oldószerek valamelyikében, előnyösen etanolban vagy izopropanólban, keverés közben elegyítünk 1.1 - 1,5 mól, előnyösen 1,1 mól maleinsavat ugyanabban az oldószerben tartalmazó olyan eleggyel, amelyhez oldatlan oltókristályokat kevertünk, előnyösen A módosulatát, illetve a fentiekben megadott, A módosulatban dús /60 - 90 % A módosulat/ keverék oltókristályait. A keverék hőmérséklete 20 és 80 °C közötti, például 25 és 70 °C közötti, előnyösen 25 és 60 °C közötti lehet. Ezután azonnal lehűtjük 0-25 °C-ra, előnyösen 5-15 °C-ra, különösen 8 °C-ra és a kikristályosodott anyagot kicentrifugaijuk.
Továbbá, egy tetszés szerinti maleinát-keveréket, például egy szokásos módon kapott, túlnyomórészt B módosulatot /például 90 - 55 % B módosulatot/ tartalmazó maleinát-keveréket. vagy nagy mennyiségben A módosulatot /például 60 - 90 % A módosulatot/ tartalmazó maleinát-keverékgt, oldószer nélkül 40 és 180 °C közötti, előnyösen 80 és 150 °C közötti, különösen 80 és 130 °C közötti hőmérsékletre melegítve nagyobb mennyiségű B módosulatot /11 - 100 % B módosulatot/ tartalmazó keverékké, illetve tiszta B módosulattá alakíthatunk át. Ennek során a keveréket célszerűen állandóan mechanikus mozgásban tartjuk /például rázzuk/. Az ilyen átalakulás időtartama például 10 perc és 10 nap között lehet. A kiindulási anyagként alkalmazott maleinát-keveréket például a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridinnek maleinsavval végzett, már ismertetett reagáltatásával, a maleinátnak adott esetben viz hozzáadásával végzett kicaapásával, a maleinát kicentrif ugálásával, illetve leszűrésével és ennek vákuumban, szobahőmérsékleten való szárításával kapjuk.
A B, valamint a két A és B kristálymódosulat keverékének tulajdona ágai ·
B módosulat Olvadáspont:
-- 177,7 - 177,8
177,3 °0 /Mettler EP-l-készülék/ /differenciál-kalorimetria/
A KBr-ben meghatározott IR-snektrumot a 2a. ábra /1,11/ és a-2b. ábra szemlélteti. A 2b. ábra a 2a. ábra szerinti spektrum nagyított részletét szemlélteti 1100 és 1200 cm-1 közötti tartományban, amelyben az A és B módosulatokra jellegzetes sávok vannak. Ugyanez vonatkozik valamennyi spektrumra, amelynek további jelölese ”b.
-5182.720
Az IB-spektrumok maximumai: 3318, 3179, 1691,
1658, 1512, 1348,
1270, 1229, 1158,
1120, 1071, 861, ,
821, 779, 650 cm.
A Mettler-FP-fcészülék ismertetése
Definíció szerint az olvadáspont az a hőmérséklet, amelyen valamely anyag a szilárd állapotból a folyékony állapotba átmegy. Ennek során a legtöbb anyag optikai tulajdonságai megváltoznak. A Mettler-EP-l-készülékben a mintákat egy fényforrás világítja át. Az olvadásnál az anyag féhyáteresztőképességének növekedését fotocella jelzi és működteti az eredményjelző számlálóberendezést. A mintát tartalmazó csövecskék fütött fémhengerben helyezkednek el. Ennek hőmérséklete elektromosan szabályozva, előre megválasztható grádienssel állandóan és lineárisan emelkedik. Egy mechanikus számlálómű digitális alakban jelzi a kemence pillanatnyi hőmérsékletét; három együttmozgó segédszámlálómű rögzíti az olvadáspontot.
Az A és B módosulat jellemzése, valamint ezen módosulatok hányadának meghatározása a keverékben például a következőkben ismertetett, kvantitatív IR-spektroszkopikus analízissel történik:
A módszer elve:
A 2-amino-3-etoxi-kar bonil-amino-6-/p-fluor-benz i1-amino/pirldin-maleinát az A és B kristálymódosulatok keverékéből áll. Az A és B módosulat IR-spektruma erősen különbözik. Az A és B hányad kvantitatív meghatározására alkalmas az 1160 és 1170 cm-4-nél levő kettős sáv. A tiszta B módosulatot az 1160 cm-1-, nél mutatkozó sáv jellemzi; a tiszta A módosulatot az 1170 ómenéi levő sáv. Az A és B módosulatokból álló keverékeket, összetételüknek megfelelően, a két sáv egyidejű, gyöngített formában való jelentkezése jellemzi. A sávok magasságának arányából kiszámítható az A. illetve B módosulat hányada.
A B krlstalymódosulat jelentősége többek között abban van, hogy segítségével a különböző A-, illetve B-tartalmú keverékek összetétele pontosan meghatározható a következők alapján.
A KBr-os préstest előállítása /A préstestek ezen előállítása a leírásban szereplő összes IRspektrumra vonatkozik/.
A KBr és a 2-amino-3-atoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinátnak oldószer nélkül végzett keverésénél és őrlésénél az A módosulat átalakulhat B módosulattá. Ezért szükséges, hogy a KBr-préstestet pontosan az előírás szerint állítsuk elő.
Bemérés: 0,8 - 1,0 mg 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát és 300 i , __ mg KBr
Őrlés és keverés: Elektromechanikus lengőmalom, amelynek teljesítményfelvétele 300 voltamper /Perkin Elmer cég gyártmánya/ Krómacél-tok, acélgolyóval.
Őrlési időtartam: 15 másodpercig, különösen 1015 másodperc. A 15 másodpercnél hosszabb őrlési időt kerülni kell
Bajtoláa: 13 mm-es présazerszám /SPEC E. Oriel/
Légtelenités: 2 percig 5 tormái Sajtolás: 2 percig 8 tonnával.
-6182.720
IR-felvétel és kiértékelés
Készülék: Per kin Elmer rácsspektrofotométer 521
Ordináta-nyujtáa: 1 x rés-programm /Síit Programm/: 10 eredmény /Gain/: kb. 3 attenuátor sebesség /Attenuátor Speed/: 11 pásztázási idő /Scan Time/: 2/2 zajelnyomás /Supression/: 5 jelamplitudó erősítő feloldás: 3
Annak érdekében, hogy a sávokat a jobb kiértékelés céljára megnagyitsuk, az összehasonlító sugár útjába egy redőnyös rekeszt helyezünk és 1140 cm*··1—nél az ordinátát 90 - 100 % trans misszióra' vagy 0,0 - 0,01 extinkcióra állitjuk be és ezt követően regisztráljuk az 1220 - 1130 cm”1 tartományt.
A sávok magasságának kiértékelése céljából az 1180 és 1140 cm~ -nél levő minimumokat összekötjük egymással és az 1170 és 1160-nál levő sávmagasságokat az összekötő egyenesig mérjük.
A keverék A módosulatának mennyiségét a tiszta B módosulat spektrumának alapján a következő képlet alapján számitjuk /lásd a ?. ábrát, valamint a 2b ábrát/:
Az A kristálymódosulat mennyisége %-ban = hA . 100 hA = a sáv magassága 1170 cm^^-nél; hg = a sáv magassága 1160 cm“'L-nél; Standard-eltérés sA = 5 %·
Az A és B módosulatot különböző mennyiségben tartalmazó maiéinát-keverékek az IR-spektrumon kívül definiált olvadáspont-tartománnyal is jellemezhetők. Az alábbiakban néhány ilyen, meghatározott összetételű keverék olvadáspont-tartöményát szemléltetjük /az olvadáspontokat Mettler ΈΡ-1-készülékkel határoztuk meg/:
Olvadáspont °C
| 84 | % | A | - 16 | % | B |
| 77 | % | A | - 23 | % | B |
| 71 | % | A | - 29 | % | B |
| 56 | % | A | - 44 | % | B |
| 48 | % | A | - 52 | % | B |
| 31 | % | A | - 69 | % | B |
| 0 | % | A | - 100 | % | B |
175.5 - 176,0
175.6 - 176,0
176,5 - 176,7 177,0 - 177,3
176,4 - 177,0
177,0 - 177,0
177.7 - 177,8.
A találmányunk szerinti maleinát előállitására alkalmazott 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-plridint 2.6-diklór-3-nitro-piridinből kiindulva a 2-amino-3-nitro-6-klor-piridinen keresztül állithatjuk elő /lásd 1 795 797 az. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás/, é3 az utdbb említett vegyületet p-fluor-benzil-aminnal reagáltatjuk, ezt követően a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és az aminocsoportot klór-hangyasáv-etil-észterrel acilezzük, ismert módon /1. 698 384 és 764 362 sz. belga szabadalmi leírásokat/. Amennyiben a reakciót a klór-hangyasav-etil-észterrel nem bázisos anyag jelenlétében végezzük, úgy a hidro-7182 720 kloridot kapjuk, amelyből azután a szabad bázist báziaoa anyagokkal /például tercier aminokkal, igy trietil-aminnal/ való kezeléasel kapjuk. Például a következőképpen járhatunk el:
21,3 kg 2,6-diklór-3-nitro-piridin /90%-os, viznedvea/ 100 liter izopropanollal készített oldatába keverés közben 2030 °C-on 6,8 kg /400 mól/ ammóníagázt vezetünk /folyékony ammóniát ia be csepegtethetünk/. Ezután 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakciókeveréket. A kapott 2-amino-3-nitro-6-klór-piridint szuszpenzíóként tovább reagáltatjuk, miután az átalakulatlan 2,6-diklór-3-nitro-pirídinre vonatkozó, vékonyrétegkromatográfias vagy gázkromatográfiás vizsgálat negatív eredményt adott.
A 2-amino-3-nitro-6-klói-plridin szuszpenziójához szobahőmérsékleten p-fluor-benzil-amin izopropanolos oldatát /lásd az alábbiakban/ folyatjuk, keverés közben. Ezután 22,3 kg trietil-amint csepegtetünk a reakciókeverékhez és 6 órán keresztül visszafolyatás közben keverjük. Ezt követően 100 liter vizet folyatunk hozzá és a 2-amino-3-nitro-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint kikristályősitjuk. A kristályokat leszivatjuk, izopropanollal mossuk és szárítjuk /kitermelés 21 kg; olvadáspont 179 - 181 °C/.
A p-fluor-benzil-amin-oldatot például a következőképpen állítjuk elő:
18,6 kg p-fluor-benzaldehid 60 liter izopropanollal készített oldatát autoklávban nitrogéngáz alatt összekeverjük 4 kg Baney-nikkellel. 10,2 kg ammóniát vezetünk be és a zárt autoklávot keverés közben 3 órán át 80 °C-ra melegítjük. Ezután nitrogéngázzal öblítjük és 5 - 10 bar nyomású hidrogéngázzal,
- 65 öC-on hidrogénezzük. A hidrogén felvételének befejeződése után még 1 órán át keverjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk; az igy kapott oldatot közvetlenül feldolgozzuk.
A kapott 2-amino-3~nitro-S-/p-fluor-benzil-amino-piridin
17,6 kg mennyiségét 60 liter dioxánban 12 kg magnézium-szulfát és 2 kg Baney-nikkel hozzáadásával, 2-30 bar nyomáson és 6080 °C-on hidrogénezzük. Az oldatot a levegő gondos kizárása köz ben szűrjük. További 30 liter dioxán hozzaadasa után /ami a szürőlepény kimosására szolgál/ a szűrlethez nitrogénatmoszférában 7,7 liter klór-hangyasav-etil-észtért, valamint 11,7 liter trietil-amint csepegtetünk hűtés közben; ekkor exoterm reakció megy végbe. A hőmérséklet körülbelül 75 °C-ra emelkedik. Ezután 2 órán keresztül utánkeverjük. Ha a belső hőmérséklet elérte a 30 °C-t, a hűtővizet elzárjuk.
A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/ -piridint például meleinát formájában különítjük el: a fentiek szerint kapott hidrogénezett keveréket szürőprésen keresztül szűrjük és összekeverjük 510 liter, 25 °C hőmérsékletű izopropanollal. Hozzáadunk további 30 liter izopropanolt, ami a szürőlepény mosására szolgál. A hidrogénezett terméknek ezt az oldatát 12 kg maleinsav 60 liter izopropanollal készített meleg oldatával elegyítjük /célszerűen több adagban/, keverés közben.
A megfelelő maleinát azonnal kiválik. A pH-értéket mindig ellenőrizni kell; a pH-érték 3-4 legyen. A kapott szuszpenziót körülbelül 20 °C-ra hütjük, centrifugáljuk és 30 liter izopropanollal mossuk. Az igy kapott nyers maleinát az ezt követő /például izopropanolban végzett/ melegítéssel, mint azt az előb biekben ismertettük, A módosulatban dús keverékké /például 60 -8182.720 % A módosulatot tartalmazóvá/ alakítható át, a melegítést adott esetben legfeljebb kétszer megismételjük. Kedvezőbb azonban, ha a feldolgozást a következőképpen végezzük:
A fentiekben említettek szerint kapott nyers maleinátot /52,66 kg, izopropanol-nedves, 74,5 %/ egy keverőkészülékben, amelybe 50 liter izopropanolt készítettünk, 20 liter vizes, tömény ammónium-hidroxiddal a Szabad bázissá alakítunk. Ennek során a maleinátot és az ammónium-hidroxidot váltakozva töltjük be. Nitrogén-atmorzférában dolgozunk. Miután az összes maleinátot és ammónium-hidroxidot hozzáadtuk, 61 liter vizet adagolunk és 1 órán át utánkeverjük. A 2-amino-5-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin szabad bázist kicentrifugáljuk, vízzel semlegesre mossuk és vákuumban 55 °C-on szárítjuk. Ennek a nyers bázisnak az olvadáspontja 117 - 120 °C. A vékonyrétegkromatogram /futtatószer metanol/ kloroform 8:2 /egy főföltöt,
0,72, valamint két mellék-folt nyomát mutatja, L 0,78 és 0,80. Az IE-spektrum KBr-ben /1. ábra, I és II/ maximumokat mutat 5571, 5560, 5200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1?86, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 858, 805, 584 és 497 cm^-nel.
Az IE-spektrum nem változik, ha ezt a nyers bázist* mint azt a bevezető részben ismertettük, aktiv szénnel kezeljük /például 10 percig izopropanolban 50 - 60 °C-on/; csupán a két mellék-folt válik még gyengébbé a vékonyrétegkromatogramban és az olvadáspont előzetes zsugorodás után /115ÖC/ 117°C.
Az 5 %-os etanollal készített oldat még zöld színeződést mutat, amely 12 óra alatt levegő bevezetése közben erősödik.
A 2-amino-5-etoxi-karhonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin igy kapott nyers bázisa az aktiv szénnel való, már ismertetett tisztítás után közvetlenül alkalmazható a színtelen maleinát előállítására. Ugyanígy alkalmazható egy más· módon előállított nyers bázis is a már leirt aktiv szenes kezelés után, ennek során általában nagyobb mennyiségű aktiv szén szükséges, mint a maleinátból előállított nyers bázis esetében. Ha például a klór-hangyasav-etil-észterrel a reakciót járulékos bázisos anyag /pl· trietil-amin/ jelenléte nélkül végezzük, úgy a 2-amino-5-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin hidrokloridját kapjuk /olvadáspont: 214 - 215 °C/, ami adott esetben Izopropanolból át kristályősitható. Ebből a hidrokloridból a nyers bázist valamely bázisos anyaggal /tercier aminokkal,igy trietil-aminnal, alkálifém-karbonátokkal, alkálifém-hidroxidokkal/ egy szokásos oldó-, illetve szuszpendálószerben végzett kezeléssel kapjuk. Például, a 117 - 120 °C olvadáspontú nyers bázis a hidrokloridból metanolos oldatban vizes ammónium-hidroxid. hozzáadásával kapható.
A 2-amino-5-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin fentiekben ismertetett nyers bázisa azonban e helyett Vagy újból is átkris tályositható aktiv szén jelenlétében. Erre a célra 15,9 kg nyers bázist nitrogénatmoszférában 48 liter izopropanolban 75 °C-on oldunk, aktiv szénnel elegyítjük és 10 perc múlva szűrjük. Esetenként végzett keverés közben bekövetkezik a kikristályosodás. A bázist kioentrifugáljuk, 5 liter izopr’opanollal mossuk és vákuumban 55 °C-on szárítjuk. Vékonyrétegkromatogramban /futtatószer metanol/kloroform 8:2/ egy fofolt mutatkozik, Ε» 0,72, valamint két mellék-folt igen gyenge nyomai láthatók /Rí 0,78 éa 0.80/. Az IB spektrum azonos a nyers Vázis IR-spektr urnával, az 1. abra I és II szerint.
-9182.720
Az 5 %-os, etanolos oldat színtelen, amely 20 óra lefolyása alatt levegő bevezetése közben zöldre szineződik.
Az előzőekben ismertetett bázis ugyanolyan jól alkalmazható a tiszta maleinát és a módosulatok megfelelő keverékeinek előállítására.
A legkedvezőbb előállítási mód a következő:
A 2-amino-3-etoxi-karbonll-amino-6-/p-fluor-benzil-ami~ no/-piridint a megadottak szerint átalakítjuk maleináttá, Ebből a maleinátból az ismertetettek szerint előállítjuk a bázist /nyers bázis/. Ezt a bázist, mint ahogy ismertettük, aktív szénnel kezeljük és/vagy aktív szén jelenlétében átkristályos ltjuk. Az igy kapott bázist a megadottak szerint /célszerűen nltrogénati. )3zféraban/ maleináttá alakítjuk át.
1. példa
A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát tiszta B kristálymódosulatának előállítása 1080 ml izopropanolban 60°C-on feloldunk 30,0 g /0,1 mól/ 2-amino-3-etoxi~karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint Γ117 °C olvadáspont!! nyers bázis /zsugorodás 115 °C-on/, amelyet 10 percig izopropanolban 50 - 60 °C-on aktív szénnel kezeltünk: Kj 0,72 metanol/kloroform 8:2 arányú elegyében, IR-spektrum KBr-ben lásd 1. ábra, I és II, maximumok: 3571,3560, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286. 1255, 1220, 1162,
1105, 1073, 850, 838, 803, 584 és 497 cm~l-néi; , az oldatot 12,8 g /0,11 mól/ maleinsav 96 ml izopropanolíal készített olyan oldatával elegyítjük 60 - 62 °C-on, amely a B módosulat oltókristályait tartalmazza. Ezután a reakciókeveréket 17 °Cra hütjük és a kikristályosodott vegyületet kicentrifugáljuk.
A B módosulat oltókristályait például úgy állítjuk elő, hogy a
4. példa szerint kapott maleinát-keveréket 2 ?an keresztül 150 °C-on melegítjük száraz állapotban.
Kitermelés: az elméleti érték 96,6 %-a.
Olvadáspont: 177,7 - 177,8 °C /Mettler EP-l-készülék/. IB-spektrum KBr-ben: lásd 2a. ábrát /1,11/ és 2b. ábrát.
2. példa % A kristálymódosulatot tartalmazó 2-;..aino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítása /hibahatár: + 5 %/.
g /0,1 mól/ 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint <117 °C olvadáspontú nyersbázis /zsugorodás 115 °0-on/, mint az 1. példában; Rf 0,72 metanol/kloroform 8:2 arányú elegyében; IB-apektrum KBr-ben: lásd 1. ábra,
I és II. Maximumok: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286. 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584 és 497 cm~l-nél/ 65 °C-on 1100 ml izopropanolban oldunk, 25 °0ra lehűtjük és keverés közben 12,8 g /0,11 mól/ maleinsav 9θ ®1 izopropanolíal készített oldatával elegyítjük 25 °C-on. A vattaszerü csapadékként keletkező maleinatot a meglevő szuszpenzióban 60 percig 60 °C-ra melegítjük, 25 °C-ra hagyjuk lehűlni és kicentrifugáljuk.
Kitermelés: az elméleti érték 96 %-a.
Olvadáspont: 175,2 - 175,7 °G /Mettler EP-l-készülék/.
Az igy előállított maleinát” 80 % A kristálymódosulatot és 20 % ii kristálymódosulatot tartalmaz /hibahatár + 5 %/·
-10182.720
IB-spektrum KBr-ban: lásd 3a. ábrát /1,11/ éa 3b. ábrát.
3· példa % A kristálymódosulatot tartalmazó 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítása /hibahatár: + 5 %/.
g 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin/ a bázis megegyezik a 2. példa szerintivel /1626 ml etanollal 65 UC—on készített oldatát 18,9 g maleinsav 146 ml etanollal készített olyan elegyével elegyítjük, amelyhez egy A módosulatban dús keverék /A módosulat = 80 %, a 2. példa szerint előállítva/ oltókristályait oldatlan állapotban hozzákevertük. Azonnal 8 °G-ra hütjük és a kikristályosodott vegyületet kicentrifugáljuk.
Kitermelés: az elméleti érték 94,1 %-a.
Olvadáspont: 176,5 - 176,7 °C /Mettler FP-l-készülék/.
IB-spektrum KBr-ben: lásd 4a. ábrát /1 és II/ és 4b. ábrát. Maximumok: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 15?0, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865 és 656 οπΓ1-n él.
4. példa % A kristálymódosulatot tartalmazó 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítása /hibahatár: + 5 %/·
Füthető, nitrogéngázzal töltött, 500~literes keverőkészülékben /Pfaudler-féle készülék/ 370 liter izopropanolt 50 °C-ra melegítünk, 43,0 kg /141,29 mól/ 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6~/p-fluor-benzil-amino/-piridint /2. példa szerinti bázis/ adunk hozzá és az elegy hőmérsékletét 70 °C-ra növeljük. 4,3 kg aktív szén 13 liter izopropanollal készített szuszpenziójanak hozzáadása után az oldatot 10 percig 70 °0-on tartjuk és nitrogéngázban nyomás alatt szürőprésen átszűrjük. A szürletet nitrogéngáz alatt azonnal 2000 literes keverokészülékbe /Pfaudlerféle készülék/ vezetjük, amelybe 1151 liter izopropanolt készítettünk. Ezt az oldatot 25 °0-ra állitjuk be és ennek a hőmérsékletnek a megtartása mellett nitrogénatmoszférában 18,04 kg maleinsav 138 liter Izopropanollal készített oldatával elegyítjük. A maleinát keverhető, voluminózus alakban keletkezik. Egy órán keresztül 60 °C-ra melegítjük, lehűtjük 18 - 20 °C-ra, a maleinátot kicentrifugáljuk és 3 x 15 liter jéghideg izopropanollal mossuk. Az elkülönített terméket vákuumban 50 °C-on szárítjuk.
Kitermelés: az elméleti érték 95 %-a.
Az igy kapott maleinát 84 %-ban tartalmazza az A kristály-módosulatot.
Olvadáspont: 175,5 - 176,0 °C /Mettler-FP-l-készülék/.
/TR-apéktrum KBr-ben: lásd 5&· ábrát /1 és II/ és 5b. ábrát. Maximumok: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 15$0, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855 és 653 ómenéi·.
5. példa % A kristálymódosulatot tartalmazó 2-amino-3-etoxi—karbonil-amino—6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítása /hibahatár: + 5 %/·
-11182.720 g 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p~fluor-benzil-amino/-piridin /a bázis a 2. példa szerinti/ 1626 ml izopropanollal 60 °C-on készített oldatát 18,9 g maleinsav 146 ml izoprojoanollal készített olyan elegyével elegyítjük, amelyhez egy A módosulatban dús maleinát-keverék /80 % A módosulat, 2. példa szerint előállítva/ oltókristályait oldatlan állapotban hozzákevertük. Azonnal 18 °C-ra hütjük és a kikristályosodott vegyületet kicentrifugál juk.
Kitermelés: az elméleti érték 94,1 %-a.
Olvadáspont: 175»6 - 176»0 °C /Mettler-íT-l-készülék/.
IR-spektrum: KBr-ban: lásd 6a. ábrát /1 és II/ és 6b. ábrát.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I képletű 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállitas ára, azzal jellemezve, hogy 1 mól 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint valamely szokásos oldószerben 1,1 1,5 mól maleinsavval reagáltatunk 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I képletű 2-amino~3-etoxi-karbonil--amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 mól 2-amino-3-etox^-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint valamely szokásos oldószerben 1.1 - 1,5 mól maleinsavval reagáltatunk 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítására, azzal jellemezve, hogy a maleinát előállítására a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin aktiv szénnel kezelt, 117 - 120 θθ olvadáapontú nyersbazisát alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3· igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítására, amelyben az A kristálymódosulat hányada legalább 60 %, azzal jellemezve, hogy a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridinnek maleinsavval végzett reakciójával 20 és 60 °C között kapott éa kikristályosodott maleinátot az alkalmazott oldószer jelenlétében 5 - 180 percig 30 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük.
- 5. Az 1 - 4. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja olyan 2-amino-5-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítására, amelyben az A kristálymódosulat hányada legalább 60 %, azzal jellemezve, hogy a 2-amino-3~etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridinnek maleinsavval való reakcióját oldatlan oltókristályok jelenlétében 20 - 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 - 5· igénypont bármelyike szerint előállított vegyületet szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal, illetve higitószerekkel gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3034638 | 1980-09-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182720B true HU182720B (en) | 1984-03-28 |
Family
ID=6111900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU812635A HU182720B (en) | 1980-09-13 | 1981-09-11 | Process for preparing 2-amino-3-etoxy-caraonyl-amino-6-/p-fluoro-benzyl-amino/-pyridine-maleinate and pharmaceutical compositions containing such compound |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4481205A (hu) |
| JP (1) | JPS5781465A (hu) |
| KR (1) | KR860000585B1 (hu) |
| AR (1) | AR229101A1 (hu) |
| AT (1) | AT375924B (hu) |
| AU (1) | AU541020B2 (hu) |
| BE (1) | BE890331A (hu) |
| CA (1) | CA1147736A (hu) |
| CH (1) | CH646952A5 (hu) |
| CS (1) | CS226037B2 (hu) |
| DD (1) | DD201786A5 (hu) |
| DK (1) | DK159878C (hu) |
| EG (1) | EG15446A (hu) |
| ES (1) | ES505423A0 (hu) |
| FI (1) | FI79531C (hu) |
| FR (1) | FR2490225B1 (hu) |
| GB (1) | GB2084138B (hu) |
| GR (1) | GR75777B (hu) |
| HU (1) | HU182720B (hu) |
| IE (1) | IE51547B1 (hu) |
| IL (1) | IL63801A (hu) |
| IN (1) | IN155674B (hu) |
| IT (1) | IT1171520B (hu) |
| LU (1) | LU83633A1 (hu) |
| NL (1) | NL189856C (hu) |
| NO (1) | NO160919C (hu) |
| PL (1) | PL130030B1 (hu) |
| SE (1) | SE454693B (hu) |
| SU (1) | SU1091855A3 (hu) |
| YU (1) | YU43037B (hu) |
| ZA (1) | ZA816336B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3416609A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| JPH0568848U (ja) * | 1991-11-18 | 1993-09-17 | 京都機械工具株式会社 | チューブ絞り器 |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| DE19716984A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A |
| US6187324B1 (en) * | 1998-08-11 | 2001-02-13 | Kabushiki Kaisha Ogi Kogei | Cosmetic composition comprising at least one of Kumazasa extract and medicinal carbon |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| WO2009152647A1 (zh) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用 |
| EP2361247A4 (en) * | 2008-08-06 | 2012-08-08 | Bionevia Pharmaceuticals Inc | FLUPIRTINHYDROCHLORID-maleic acid co-crystal |
| DE102009023162B4 (de) * | 2009-05-29 | 2011-07-07 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Flupirtin |
| CN102140077A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 范扶民 | 氟吡汀a晶型及其制备方法 |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102241626B (zh) * | 2011-05-03 | 2013-07-03 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成工艺 |
| WO2013080215A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103086963A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-08 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种马来酸氟吡汀a晶型化合物及中间体的合成方法 |
| CN104086481B (zh) * | 2014-07-18 | 2016-05-11 | 四川新斯顿制药股份有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成方法 |
| CN111100010A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 山东省越兴化工有限公司 | 一种对氟苄胺的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795858C2 (de) * | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
| US3969361A (en) * | 1972-05-10 | 1976-07-13 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | 2-Benzoyl-3-amino-pyridines |
-
1981
- 1981-09-02 US US06/298,886 patent/US4481205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-04 GB GB8126788A patent/GB2084138B/en not_active Expired
- 1981-09-04 IE IE2055/81A patent/IE51547B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 AR AR286685A patent/AR229101A1/es active
- 1981-09-09 YU YU2157/81A patent/YU43037B/xx unknown
- 1981-09-10 SU SU813332400A patent/SU1091855A3/ru active
- 1981-09-10 NO NO813082A patent/NO160919C/no unknown
- 1981-09-10 IN IN1018/CAL/81A patent/IN155674B/en unknown
- 1981-09-11 PL PL1981232999A patent/PL130030B1/pl unknown
- 1981-09-11 DD DD81233226A patent/DD201786A5/de unknown
- 1981-09-11 NL NLAANVRAGE8104211,A patent/NL189856C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 FI FI812836A patent/FI79531C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 LU LU83633A patent/LU83633A1/de unknown
- 1981-09-11 CS CS816725A patent/CS226037B2/cs unknown
- 1981-09-11 HU HU812635A patent/HU182720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 GR GR66021A patent/GR75777B/el unknown
- 1981-09-11 AU AU75163/81A patent/AU541020B2/en not_active Expired
- 1981-09-11 IT IT49272/81A patent/IT1171520B/it active
- 1981-09-11 SE SE8105425A patent/SE454693B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 IL IL63801A patent/IL63801A/xx unknown
- 1981-09-11 AT AT0393481A patent/AT375924B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 ZA ZA816336A patent/ZA816336B/xx unknown
- 1981-09-11 JP JP56143721A patent/JPS5781465A/ja active Granted
- 1981-09-11 ES ES505423A patent/ES505423A0/es active Granted
- 1981-09-11 CA CA000385703A patent/CA1147736A/en not_active Expired
- 1981-09-11 KR KR1019810003406A patent/KR860000585B1/ko active
- 1981-09-11 CH CH591081A patent/CH646952A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DK DK404681A patent/DK159878C/da active
- 1981-09-11 BE BE6/47521A patent/BE890331A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-13 EG EG81515A patent/EG15446A/xx active
- 1981-09-14 FR FR8117328A patent/FR2490225B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182720B (en) | Process for preparing 2-amino-3-etoxy-caraonyl-amino-6-/p-fluoro-benzyl-amino/-pyridine-maleinate and pharmaceutical compositions containing such compound | |
| DE69907977T2 (de) | Pyrrolobenzodiazepine | |
| EP0682027B1 (de) | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung | |
| EP0397060B1 (de) | Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0780390A1 (de) | Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE60114617T2 (de) | Zolpidem hemitartrat | |
| DE2758937A1 (de) | Verfahren zur herstellung von, gegebenenfalls an ihrer hydroxygruppe durch eine trialkylsilylgruppe geschuetzten, 4-hydroxypyrrolidin-2-on-1- ylalkylcarbonsaeureestern sowie n-aethyl- 2-(4'-hydroxypyrrolidin-2'-on-1'-yl) -acetamid und dieses enthaltende arzneimittel | |
| DE4217952A1 (de) | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione | |
| EP0271795A2 (de) | Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3133519C2 (hu) | ||
| EP0101574B1 (de) | 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| EP1261609B1 (de) | Triazolotriazinone und ihre verwendung | |
| DE60206762T2 (de) | Hexahydroazepino(4,5-g)indole und -indoline als 5-ht rezeptor-liganden | |
| CH520680A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide | |
| DE2122485A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminen | |
| EP0647644B1 (de) | Aktibakteriell wirksame Pyrido 1,2,3-d,e 1,3,4 Benzoxadiazinderivate | |
| DE60309511T2 (de) | Verfahren zur herstellung von ondansetron und zwischenprodukte dazu | |
| CH668424A5 (de) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. | |
| EP2094710A1 (de) | 3,4 diaminopyridin-derivate | |
| EP0110219A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Nitrile, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE60104110T2 (de) | Benzoxazine zur verwendung in der behandlung parkinsonscher krankheit | |
| AU692078B2 (en) | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor | |
| AT214455B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten | |
| SU1056616A1 (ru) | Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазино-[3,4-в]хиноксалина, обладающие противотуберкулезной активностью IN VIтRо | |
| DE2530005B2 (de) | 6,11-dihydrodibenzo eckige klammer auf b,e eckige klammer zu thiepin-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |