DE60104110T2

DE60104110T2 - Benzoxazine zur verwendung in der behandlung parkinsonscher krankheit

Info

Publication number: DE60104110T2
Application number: DE60104110T
Authority: DE
Inventors: Elizabeth Corrine Ann Arbor AUGELLI-SZAFRAN; Thomas Boehme; Douville Roy SCHWARZ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2021-04-18
Also published as: ES2223824T3; EP1282625B1; ATE270295T1; PT1282625E; MXPA02010270A; EP1282625A1; BR0110643A; WO2001085734A1; US20030220335A1; US6812228B2; CA2407789A1; AU2001251662A1; DK1282625T3; JP2003532733A; DE60104110D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Bewegungsstörungen, wie Parkinson-Krankheit, unter Verwendung bestimmter Benzoxazinverbindungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bewegungsstörungen sind fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen, die durch Hypokinesie, Tremor und Muskelsteifigkeit gekennzeichnet sind. Eine der häufigsten Bewegungsstörungen ist Parkinson-Krankheit (PD). Sie führt zur Verlangsamung freiwilliger Bewegungen, einem schleppenden Gang, einer eigentümlichen Haltung und allgemeiner Muskelschwäche. Es besteht eine fortschreitende Degeneration in den Kernmassen des extrapyramidalen Systems und eine charakteristische Abnahme melaninhaltiger Zellen der Substantia nigra und eine entsprechende Verringerung der Dopaminmengen im Corpus striatum. Die Ursache von PD ist unbekannt, jedoch wird in weitem Umfang angenommen, dass multifaktorielle genetische und Umgebungsfaktoren dazu beitragen. Obwohl sich die Erkrankung in jedem Alter entwickeln kann, ist sie bei Erwachsenen am häufigsten und sie sucht typischerweise Personen im Alter von etwa 60 Jahren oder älter heim. Parkinson-Krankheit wird aufgrund der Tatsache der älterwerdenden Bevölkerung zu einer besonders ernsten Krankheit.
Es gibt keine bekannten Heilungsmöglichkeiten für Bewegungsstörungen wie PD. Die häufigste Behandlung war die Verabreichung von Levodopa, dem Vorläufer von Dopamin, von dem bekannt ist, dass dessen Konzentration in der Substan tia nigra mit fortschreitender Erkrankung abnimmt. Levodopa ergibt häufig unangenehme Komplikationen, die zu noch schwereren Gesundheitsproblemen führen, die nicht behandelbar sind.
Es gibt eine Gruppe monomerer Proteine, die als Muscarinrezeptoren bezeichnet werden, die sich überall im Körper von Lebewesen einschließlich Menschen finden. Diese Muscarinrezeptoren sind im Zentralnervensystem, peripheren Nervensystem und in peripheren Organen vorhanden. Es wurden nun fünf Muscarinrezeptorsubtypen identifiziert, und sie werden als M₁-, M₂-, M₃-, M₄- und M₅-Rezeptoren bezeichnet. Diese verschiedenen Rezeptoren sind überall im Körper vorhanden, und die individuellen Subtypen scheinen für unterschiedliche Wirkungen verantwortlich zu sein. Beispielsweise verstärken M₁-Rezeptoren in peripheren Geweben die Ganglionneurotransmission. M₂-Rezeptoren verursachten eine verringerte Kontraktilität und Herzfrequenz, während M₃-Rezeptoren die Kontraktion glatter Muskulatur verursachen. In Bezug auf Muscarinrezeptoren in Hirngewebe sind die M₁-Rezeptoren für Gedächtnis und Lernen verantwortlich, die M₂-Rezeptoren für die Steuerung autonomer Funktionen verantwortlich und die M₄-Rezeptoren für die Steuerung des motorischen Verhaltens verantwortlich.
Verbindungen, die antagonistisch auf Muscarinrezeptoren wirken, wurden zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und Bewegungsstörungen, wie PD, entwickelt. Da die verschiedenen Muscarinrezeptorsubtypen in zahlreichen Körpergeweben exprimiert werden und jeder Subtyp eine unterschiedliche Körperfunktion zu steuern oder zu beeinflussen scheint, wäre es günstig, Verbindungen zu finden, die für einen einzelnen Subtyp selektiv sind. Der M₄-Subtyp findet sich in hohen Mengen im Striatum des Hirns und er ist für die motorische Funktion verantwortlich. Daher wären Verbindungen, die selektiv antagonistisch auf den M₄-Rezeptor wirken, als Behandlungsmöglichkeiten für Bewegungsstörungen, wie PD, ohne eine nachteilige Beeinflussung anderer Körperfunktionen, die durch die anderen Muscarinrezeptorsubtypen gesteuert werden, günstig.
Augelli-Szafram et al. beschreiben eine Reihe von Benzoxazinen, die M₄-selektive Muscarinantagonisten sein sollen (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1998, 1991–1996). Die Verbindungen erlauben nur Wasserstoff und Methyl an der 2-Position. Wir fanden nun eine Gruppe von Benzoxazinverbindungen, die an der 2-Position Alkylgruppen mit längerer Kette aufweisen, die überraschend wirksame und selektive Antagonisten am M₄-Rezeptor sind. Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung der Verbindungen als neue chemische Einheiten und deren Verwendung zur Behandlung von Bewegungsstörungen unter Nutzung derartiger Verbindungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung bestimmter Benzoxazinverbindungen, pharmazeutischer Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung von Bewegungserkrankungen durch deren Verabreichung. Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Benzoxazin der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
R¹ C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder (CH₂)_n-Phenyl bedeutet;
R² C₃-C₆-Alkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, O-C₁-C₆-Alkyl oder S-C₁-C₆-Alkyl bedeutet;
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder (CH₂)_n-Phenyl bedeutet; und
n eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet.
Zweckmäßige Verbindungen besitzen die Formel I, worin R² n-Propyl bedeutet.
Zweckmäßig sind ferner Verbindungen der Formel I, worin R¹ Ethyl bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel I, worin R¹ Ethyl bedeutet, R² n-Propyl bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R³ OCH₃ oder SCH₃ bedeutet.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Träger hierfür umfasst.
Eine weitere Ausführungsform stellt die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Bewegungserkrankungen, wie Parkinson-Krankheit, bereit.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der hier verwendete Ausdruck C₁-C₆-Alkyl bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl, 1,1-Dimethylbutyl, Isohexyl und Neopentyl. "C₃-C₆- Alkyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Gruppen wie n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "O-C₁-C₆-Alkyl" bedeutet die im vorhergehenden genannten C₁-C₆-Alkylgruppen, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Typische Gruppen sind Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy. In ähnlicher Weise bedeutet "S-C₁-C₆-Alkyl" eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die über ein Schwefelatom gebunden ist. Beispiele umfassen Thiomethyl, Thioethyl, Thio-n-butyl und Thio-n-hexyl.
"C₂-C₆-Alkenyl" bedeutet gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit einer Doppelbindung in der Kette. Beispiele umfassen Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-3-butenyl und 3-Hexenyl.
Die Gruppe "(CH₂)_n-Phenyl" umfasst Benzyl, 2-Phenylethyl und 3-Phenylpropyl.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Phenylgruppen können mit bis zu drei Gruppen, wie Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino und Dialkylamino, substituiert sein. Beispiele umfassen Chlormethyl, Methoxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 4-Amino-2-butenyl, 3,4-Dibrombenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "Bewegungsstörungen" bedeutet neurologische Erkrankungen, die sich durch unkontrollierte Körperbewegungen manifestieren. Typische Bewegungsstörungen umfassen Ataxie, tardive Dyskinäsie, Tourette-Syndrom, Wilson-Krankheit, Dystonie, Schreibkrampf, essentiellen Tremor, Chorea Huntington, Multiple System Atrophy, Myoclonus, Parkinson-Krankheit, progressive supranukleäre Palsie, Restless-Leg-Syndrom, Rett-Syndrom, spastisches Verhalten aufgrund von Schlaganfall, zerebraler Palsie, Multiple Sklerose, einer Wirbelsäulen- oder Hirnläsion.
"Patient" bedeutet einen Säuger und er umfasst Menschen, Hunde, Katzen, Pferde, Rinder und Schafe.
"Wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung der Bewegunsstörung, an der der Patient leidet, erforderlich ist.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Verbindungen der Formel I können als pharmazeutisch akzeptable Salze existieren. Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezeichnet die Additionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Rahmen einer tiefgreifenden medizinischen Beurteilung zur Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne ungünstige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dgl. geeignet sind, mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet sind und für deren beabsichtigte Verwendung wirksam sind, sowie, falls möglich, die zwitterionischen Formen der Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Salze" bezeichnet die relativ nichttoxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ während der letztendlichen Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch getrennte Umsetzung der gereinigten Verbindung in der Form von deren freier Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des auf diese Weise gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze umfassen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat- und Laurylsulfonatsalze und dgl. Die erfindungsgemäßen Salze umfassen Kationen auf der Basis der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dgl., sowie nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dgl. umfassen (siehe beispielsweise S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1–19, das hier als Bezug aufgenommen ist).
Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl., existieren. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als den unsolvatisierten Formen äquivalent betrachtet. Einige der Verbindungen können chirale Zentren aufweisen, und diese Erfindung umfasst alle Racemate und individuellen Enantiomere sowie alle geometrischen Isomere.
Die Verbindungen der Formel I können durch Verfahren unter Verwendung von Standardreaktionen organischer chemischer Reaktionen ohne weiteres hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien sind von Handelslieferanten erhältlich oder können aus üblichen Reaktanden unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Eine typische Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist in Reaktionsschema 1 erläutert, bei der ein 5-Hydroxy-4-dimethylamino-indol mit einem Dihydroisochinolin gekoppelt wird. Diese Reaktionsteilnehmer werden einer Diels-Alder-Kondensation unterzogen, wobei gewünschte Benzoxazine der Formel I gebildet werden.
Reaktionsschema 1
Die Indol-Mannich-Base und Dihydroisochinolin werden im allgemeinen in einem neutralen Lösemittel, wie Dioxan, gemischt, und die Lösung wird im allgemeinen etwa 2 bis 6 h bei erhöhten Temperaturen von etwa 80°C bis etwa 150°C gerührt. Das Produkt Benzoxazin wird durch Entfernen der Reaktionslösemittel problemlos isoliert, und es kann, falls gewünscht, durch Kristallisation, Chromatographie, Salzbildung und dgl. weiter gereinigt werden.
Die zur Herstellung von Benzoxazinen nach Reaktionsschema 1 erforderlichen Reaktionsteilnehmer sind entweder im Handel erhältlich oder werden ohne weiteres durch Standardverfahren hergestellt. Die Isochinoline werden nach den Reak tionsschemata 2 und 3 hergestellt, und die Indol-Mannich-Base wird nach Reaktionsschema 4 hergestellt.
Das Reaktionsschema 2 erläutert die Synthese von 6-Methoxy-3,9-dihydro-isochinolin (III). Auf die Kondensationsreaktion von N-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-formamid (I) mit Ameisensäure folgt ein Bischler-Napieralski-Ringschluss.
Das Reaktionsschema 3 gibt die Synthese von 6-Methylsulfanyl-3,9-dihydro-isochinolin (XII) an. Die 3-Amino-benzoesäure (IV) wird diazotiert, mit Natriumethylxanthat umgesetzt und anschließend verseift und mit Dimethylsulfat alkyliert, wobei 3-Methylsulfanyl-benzoesäure (V) erhalten wird. Diese Säure wird mit Red-Al^® (Natrium-bis(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid in Toluol, Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA) reduziert, wobei der Alkohol (VI) erhalten wird, der unter Verwendung von Thionylchlorid in ein Benzylchlorid (VII) umgewandelt wird. Die Benzylnitrilverbindung (VIII) wird durch Behandeln von (VII) mit Kaliumcyanid in Gegenwart von 18-Krone-6 synthetisiert. Standardreduktionsbedingungen (beispielsweise Raney-Nickel) ergeben Phenethylcarbamat (IX), und Entschützen ergibt das Phenethylamin (X). (XI) wird durch Behandeln von (X) mit Ethylformiat erhalten, und anschließend erfolgt Ringschluss unter Verwendung von Phosphoroxychlorid, wobei das gewünschte Dihydroisochinolin (XII) erhalten wird.
Das Reaktionsschema 4 erläutert die Kondensationsbedingungen von einem Ketoester (XIII) und einem substituierten Amin (R³NH₂), wobei der Enaminoester (XIV) erhalten wird, der dann für die Nenitzescu-Reaktion verwendet wird, wobei ein substituiertes 5-Hydroxy-indol (XV) erhalten wird. Standard-Mannich-Reaktionsbedingungen ergeben die Mannich-Base (XVI).
Reaktionsschema 2 Bildung von 6-Methoxy-3,4-dihydro-isochinolin
Reaktionsschema 3 Bildung von 6-Methylsulfanyl-3,4-dihydro-isochinolin
Reaktionsschema 4 Bildung von Indolen
Die Verwendung von Schutzgruppen für freiliegende funktionelle Gruppen während der Synthese von Zwischenprodukten und erfindungsgemäßen Verbindungen kann gewünscht sein. Die Verwendung von Schutzgruppen an funktionellen Hydroxy-, Amino- und Carbonsäuregruppen ist bei organischen Syntheseverfahren zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen während einer speziellen chemischen Umwandlung geläufig. Die Verwendung von Schutzgruppen ist vollständig bei Greene und Wuts in Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Press, 2. Auflage), das hier als Bezug aufgenommen ist, beschrieben. Typische Hydroxyschutzgruppen umfassen esterbildende Gruppen, wie Formyl und Acetyl. Amine werden im allgemeinen mit Acylgruppen, wie Acetyl, Benzoyl oder tert-Butoxycarbonyl (BOC), und mit Gruppen wie Trimethylsilyl oder Benzyl geschützt. Carbonsäuren werden im allgemeinen durch Verestern mit Gruppen wie 2,2,2-Trichlorethyl und Benzyl geschützt. Alle derartigen Schutzgruppen werden durch Standardverfahren ohne weiteres entfernt.
Die folgenden detaillierten Beispiele erläutern die Synthese spezieller erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I. Die Beispiele sind nur zur Erläuterung angegeben und sollen als die Erfindung in keinster Weise beschränkend betrachtet werden. Die Verbindungen werden als substituierte Diazabenzo[a]cyclopent[h]anthracene unter Bezug auf die in der folgenden Formel angegebene Nummerierung bezeichnet:
BEISPIEL 1
9-Methoxy-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6αH,13H-6-oxa-3,12α-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester
Herstellung von N-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-formamid (Stufe A, Reaktionsschema 2)
Eine Lösung von 2-(3-Methoxy-phenyl)-ethylamin (50,0 g, 0,33 mol) in Ameisensäure (60 ml) wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Wasser (250 ml) wurde zugegeben, und die Emulsion wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei N-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-formamid erhalten wurde (43,1 g, 73%).
MS: 180,1 (M⁺1⁺)
Herstellung von 6-Methoxy-3,4-dihydro-isochinolin (Stufe B, Reaktionsschema 2)
Phosphoroxychlorid (80 ml, 0,85 mol) wurde tropfenweise zu N-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-formamid (41,1 g, 0,24 mol) gegeben und 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Hexan (3 × 500 ml) versetzt und dreimal abdekantiert. Zu der dunklen öligen Lösung wurde unter Rühren langsam Wasser (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit NaOH auf einen pH-Wert von > 13 basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (26,1 g, 67%).
MS: 126,1 (M⁺1⁺)
Herstellung von 5-Hydroxy-2-propyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester (Stufe A, B, Reaktionsschema 4)
Durch eine Lösung von Ethylbutyrylacetat (23 g, 0,145 mol) in Methanol (200 ml) wurde Ammoniak bei 5°C 15 min perlen gelassen, und dann wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 20 ml eingeengt. Essigsäure (150 ml) und 1,4-Benzochinon (15,7 g, 0,145 mol) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Suspension wurde abfiltriert, mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) gewaschen, und der feste Rückstand wurde in einem Vakuumofen bei 50°C 24 h getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (2,2 g, 6%).
MS: 248,1 (M⁺1⁺)
Herstellung von 4-(Dimethyl-aminomethyl)-5-hydroxy-2-propyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester (Stufe C, Reaktionsschema 4)
Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-2-propyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester (2,2 g, 8,9 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Formaldehyd, 37% (0,85 ml, 10,7 mmol) und Dimethylamin, 40% (2,2 ml, 19,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C über Nacht stehen gelassen, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Während der Zugabe von 7%-iger HCl fiel festes Material aus. Die Wasserschicht wurde filtriert und der feste Rückstand wurde mit 10%-iger K₂CO₃ basisch gemacht, mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (1,2 g, 44%).
MS: 305,1 (M⁺1⁺)
Herstellung von 9-Methoxy-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6αH,13H-6-oxa-3,12α-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester (Reaktionsschema 1)
4-(Dimethyl-aminomethyl)-5-hydroxy-2-propyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester (1,4 g, 4,6 mmol) und 6-Methoxy-3,4-dihydro-isochinolin (0,74 g, 4,6 mmol) wurden in Dioxan (20 ml) 4 h unter einem Stickstoffstrom unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und mit CH₂Cl₂/Methanol chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt (0,05 g, 5%) erhalten wurde. Fp 191–193°C.
MS: 421,2 (M⁺1⁺)
Analyse für C₂₅H₂₈N₂O₄ 0,11H₂O: Ber.: C, 71,07; H, 6,73; N, 6,63.
Gef.: C, 70,69; H, 6,73; N, 6,50.
BEISPIEL 2
3-Methyl-9-methylsulfanyl-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester
Herstellung von 3-Methylsulfanyl-benzoesäure (Stufe A, Reaktionsschema 3)
Die Aminobenzoesäure (54,8 g, 0,4 mol) wurde in der übli chen Weise mit Natriumnitrit (27,6 g, 0,4 mol) und Salzsäure (40 ml) diazotiert, und die gebildete Diazoniumsalzlösung wurde in eine heiße (70°C), frisch hergestellte Lösung von Kaliumethylxanthat (64,2 g, 0,4 mol), die Natriumcarbonat (55,2 g, 0,4 mol) enthielt, gegossen, um Säure in der Diazoniumsalzlösung zu neutralisieren. Nachdem die Reaktion vorüber war, was durch das Aufhören der Entwicklung von Gasen angezeigt wurde, wurde das Gemisch gekühlt. Es wurde dann mit Kaliumhydroxid (24,7 g, 0,44 mol) und Dimethylsulfat (50,4 g, 0,4 mol) behandelt. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Bei Ansäuern mit Salzsäure wurde das gewünschte Produkt erhalten (38,5 g, 57%).
MS: 167,8 (M⁺1⁺)
Herstellung von (3-Methylsulfanyl-phenyl)-methanol (Stufe B, Reaktionsschema 3)
Zu einer Suspension von 3-Methylsulfanyl-benzoesäure (38 g, 0,226 mol) in Toluol (500 ml) wurden 200 ml Red-Al^® tropfenweise bei 50°C während 30 min gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 10%-ige NaOH (250 ml) unter Kühlen mit einem Eisbad zugegeben, und danach wurde über Nacht gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die Wasserschicht wurde zweimal mit Toluol (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (K₂CO₃), eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (23,8 g, 68%).
MS: 152,7 (M⁺1^–)
Herstellung von 1-Chlormethyl-3-methylsulfanyl-benzol (Stufe C, Reaktionsschema 3)
Zu einer Lösung von (3-Methylsulfanyl-phenyl)-methanol (23,8 g, 0,156 mol) in Benzol (250 ml) wurde Thionylchlorid (26,9 g, 0,234 mol) unter Kühlen mit einem Eisbad gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und ohne weiteres Aufarbeiten verwendet (26,9 g).
Herstellung von (3-Methylsulfanyl-phenyl)-acetonitril (Stufe D, Reaktionsschema 3)
Zu einer Lösung von 1-Chlormethyl-3-methylsulfanyl-benzol (26,9 g, 0,156 mol) und 18-Krone-6 (2 g, 7,8 mmol) in trockenem Acetonitril (100 ml) wurde Kaliumcyanid gegeben und es wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Während der Zugabe von Dichlormethan (400 ml) bildete sich ein Niederschlag. Die Suspension wurde filtriert, es wurde mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde (22,9 g, 91%).
MS : 161,9 (M⁺1^–)
Herstellung von (3-Methylsulfanyl-phenyl)-ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (Stufe E, Reaktionsschema 3)
Zu einer Lösung von (3-Methylsulfanyl-phenyl)-acetonitril (22,9 g, 0,14 mol) und BOC-Anhydrid (47 g, 0,25 mol) in Methanol (200 ml) wurde Raney-Nickel (18 g) gegeben. Das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Chromatographie mit Hexan/Ethylacetat ergab das gewünschte Produkt (12 g, 33%).
MS: 268, 0 (M⁺1⁺)
Herstellung von 2-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-ethylamin (Stufe F, Reaktionsschema 3)
Zu einer Lösung von (3-Methylsulfanyl-phenyl)-acetonitril (12 g, 45 mmol) in CH₂Cl₂ (60 ml) wurde Trifluoressigsäure (40 ml) gegeben, und es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion vorbei war, was durch das Aufhören der Entwicklung von Gasen angezeigt wurde, wurde Natriumhydroxid portionsweise bis zu einem pH-Wert von > 13 zugegeben. Die Emulsion wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert, es wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde (7,4 g, 99%).
MS: 167,9 (M⁺1⁺)
Herstellung von N-[2-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-ethyl]-formamid (Stufe G, Reaktionsschema 3)
Ein zu dem zur Herstellung von N-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-formamid in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren identisches Verfahren wurde verfolgt, wobei 2-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-ethylamin (7,4 g, 44 mmol) und Ameisensäureethylester (3,6 g, 48 mmol) verwendet wurden, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (6,7 g, 78%).
MS: 168,9 (M⁺1⁺)
Herstellung von 6-Methylsulfanyl-3,4-dihydro-isochinolin (Stufe H, Reaktionsschema 3)
Ein zu dem zur Herstellung von N-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-formamid in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren identisches Verfahren wurde verfolgt, wobei N-[2-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-ethyl]formamid (6,7 g, 34 mmol) verwendet wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (0,8 g, 13%).
MS: 178,1 (M⁺1⁺)
Herstellung von 5-Hydroxy-1-methyl-2-propyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester (Stufe A, B, Reaktionsschema 4)
Ein zu dem zur Herstellung von 5-Hydroxy-2-propyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester in Beispiel 1 beschriebenen identisches Verfahren wurde verfolgt, wobei Methylamin verwendet wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (6,1 g, 39%).
MS: 262 (M⁺1⁺)
Herstellung von 3-Methyl-9-methylsulfanyl-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester (Reaktionsschema 1)
Ein zu dem zur Herstellung von 9-Methoxy-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6αH,13H-6-oxa-3,12α-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-l-carbonsäureethylester in Beispiel 1 beschriebenen identisches Verfahren wurde verfolgt, wobei 4-(Dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-2-propyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester mit 6-Methylsulfanyl-3,4-dihydro-isochinolin (0,8 g, 4,5 mmol) umgesetzt wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (0,035 g, 2%). Fp 139–143°C.
MS: 451,1 (M⁺1⁺)
Analyse für C₂₆H₃₀N₂O₃S 0,27 H₂O: Ber.: C, 68,56; H, 6,76; N, 6,15.
Gef.: C, 68,19; H, 6,67; N, 6,02.
BEISPIEL 3
9-Methoxy-3-methyl-2-propyl-11,12-dihydro-2H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diazabenzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester
Herstellung von 9-Methoxy-3-methyl-2-propyl-11,12-dihydro-2H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diazabenzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester (Reaktionsschema 1)
Unter Verfolgen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 2 zur Herstellung von 9-Methoxy-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6αH,13H-6-oxa-3,12α-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureester wurde 4-(Dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-propyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester (2,1 g, 6,6 mmol) mit 6-Methoxy-3,4-dihydro-isochinolin (1,005 g, 6,6 mmol) umgesetzt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (0,22 g, 8%). Fp 150–151°C.
MS: 435,2 (M⁺1⁺)
Analyse für C₂₆H₃₀N₂O₄: Ber.: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45.
Gef.: C, 71,49; H, 6,89; N, 6,22.
BEISPIELE 4–8
Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Verfolgen der im vorhergehenden in den Beispielen 1–3 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt.
9-Methylsulfanyl-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester, Fp 185–186°C;
2-Butyl-9-methoxy-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester, Fp 180–182°C;
2-Butyl-9-methylsulfanyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester, Fp 159–161°C;
9-Methoxy-2-pentyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester, Fp 170–172°C; und
2-Hexyl-9-methoxy-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester, Fp 157–160°C.
Die Verbindungen der Formel I zeigten starke Bindungsaffinität für Muscarinrezeptoren und sind daher als Muscarin antagonisten verwendbar. Die Verbindungen sind überraschend als Muscarin-M₄-Rezeptorantagonisten selektiv. Die Verbindungen wurden in Standardtests, die zur Ermittlung der Muscarinrezeptorbindung verwendet werden, bewertet, und sie wurden mit anderen Benzoxazinen gemäß der Beschreibung in Bioorganic & Medicincal Chemistry Letters 8, 1998: 1991–1996, das hier als Bezug aufgenommen ist, verglichen. Insbesondere wurden die Verbindungen hinsichtlich ihrer Bindungsaffinität gegenüber fünf humanen Muscarinrezeptorsubtypen (M₁–M₅) nach dem Verfahren von Dorje et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1991, 256: 727–733, das hier als Bezug aufgenommen ist, bewertet. Die Bindung wurde durch Ermitteln der Verdrängung der Bindung von [³H]-NMS (N-Methylscopolamin) unter Verwendung von Membranen von transfizierten Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen bestimmt. Alle Verbindungen wurden zwei- bis viermal mit zweifachen Röhrchen getestet (SEM beträgt in allen Fällen ≤ 10%). Die Tabelle 1 zeigt die Bindungsaktivitäten (IC₅₀ nM) von mehreren Verbindungen des Standes der Technik im Vergleich zu erfindungsgemäßen Verbindungen.
Tabelle 1 Muscarinbindungsaktivität
Die Daten in Tabelle 1 belegen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I überraschend stark und selektiv für eine Bindung an den M₄-Rezeptor sind. Der hier verwendete Ausdruck "M₄-selektiv" bedeutet, dass eine Verbindung an den M₄-Muscarinrezeptorsubtyp mindestens etwa 20-fach stärker als an einen der anderen Rezeptorsubtypen bindet. Beispielsweise bindet die erfindungsgemäße Verbindung von Beispiel 2 an den M₄-Rezeptor etwa 52-fach stärker als an M₃ und etwa 1000-fach stärker als an M₁, M₂ und M₅. Die Verbindungen der Beispiele 4 und 5 binden an M₄ etwa 30-fach stärker als an M₃ und etwa 800-fach stärker als einige der anderen Subtypen. Die Verbindungen des Standes der Technik sind nicht M₄-selektiv, da sie eine nur etwa 2- bis etwa 15-fach stärker Bindungsaffinität bei M₄ als bei einem der anderen Rezeptoren zeigen. Wegen der Stärke und M₄-Selekti vität der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Behandlung von Bewegungsstörungen, wie Parkinson-Krankheit, besonders verwendbar.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Bewegungsstörungen ist die erfindungsgemäße Verbindung typischerweise Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, und sie wird an einen Patienten nach einem Fachmann bekannten Verfahren verabreicht. Die erfindungsgemäße Verbindung ist in einer Menge von etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden.
Bei den Verwendungszwecken der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesikal, lokal (Pulver, Salben, Pflaster oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
Zur parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch akzeptable sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dgl.), geeignete Gemische derselben, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Eine passende Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin, durch Beibehalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von Netzmitteln aufrechterhalten werden.
Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dgl., sichergestellt werden. Es kann auch günstig sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dgl., einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von absorptionsverzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, beigebracht werden.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Dosierungsformen ist die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten üblichen Streckmittel (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure; (b) Bindemitteln, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alignaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; (c) Feuchthaltemitteln, beispielsweise Glycerin; (d) den Zerfall fördernden Mitteln, beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silicaten und Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerungsmitteln, beispielsweise Paraffin; (f) Absorptionsbeschleunigungsmitteln, beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen; (g) Befeuchtungsmitteln, beispielsweise Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (h) Adsorptionsmitteln, beispielsweise Kaolin und Bentonit; und (i) Gleitmitteln, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat oder Gemischen derselben, gemischt. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosie rungsform auch Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Streckmitteln, wie Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dgl. verwendet werden.
Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können mit Beschichtungen und Hüllen, beispielsweise enterischen Beschichtungen und anderen einschlägig bekannten, hergestellt werden. Sie können Opakifizierungsmittel enthalten und können auch von einer derartigen Zusammensetzung sein, dass sie die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen in einem bestimmten Teil des Darmtrakts in einer verzögerten Weise freisetzen. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die aktiven Verbindungen können auch ggf. in mikroverkapselter Form mit einem oder mehreren der im vorhergehenden genannten Streckmittel vorhanden sein.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen üblicherweise einschlägig verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder andere Lösemittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkokol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Hilfsstoffe, wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Duftmittel, umfassen.
Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel, beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten nichtreizenden Streckmitteln oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder. ein Suppositoriumwachs, die bei gewöhnlicher Temperatur fest, jedoch bei Körpertemperatur flüssig sind und daher im Rektum oder der Vaginalhöhlung schmelzen und die aktive Komponente freisetzen, hergestellt werden.
Dosierungsformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salben, Pulver, Sprays und Inhaliermittel. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und etwaigen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, -pulver und -lösungen werden ebenfalls als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet. Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung in der Form von Hautpflastern und dgl. werden ebenfalls bereitgestellt.
Typische Dosen erfindungsgemäßer Verbindungen betragen von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/kg und im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg/kg. Derartige Dosen können ein- bis etwa viermal pro Tag oder so häufig, wie dies ein beistehender Arzt angibt, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern typische Zusammensetzungen, die durch diese Erfindung bereitgestellt werden.
BEISPIEL 9 Tablettenformulierung
Die Verbindung von Beispiel 1 wird mit der Lactose und Maisstärke (zum Mischen) gemischt und bis zur Gleichförmigkeit zu einem Pulver vermischt. Die Maisstärke (zur Pastenbildung) wird in 6 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, wobei eine Paste gebildet wird. Die Paste wird zu dem Pulvergemisch gegeben und das Gemisch wird granuliert. Die feuchten Granulatkörnchen werden durch ein Hartsieb Nr. 8 gegeben und bei 50°C getrocknet. Das Gemisch wird mit 1% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Die Tabletten werden einem Patienten mit einer Rate von 1 bis 4 pro Tag zur Behandlung von Parkinson-Krankheit und anderen Bewegungsstörungen verabreicht.
BEISPIEL 10
Parenterale Lösung
Zu einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zu Injektionszwecken werden 20,0 g der Verbindung von Beispiel 2 gegeben. Das Gemisch wird gerührt und der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Das Volumen wird mit Wasser zu Injektionszwecken auf 1000 ml eingestellt. Die Lösung wird sterilisiert, in 5,0-ml-Ampullen, die jeweils 2,0 ml (40 mg von Beispiel 2) enthalten, gefüllt und unter Stickstoff verschlossen. Die Lösung wird durch Injektion an einen Patienten, der an Parkinson-Krankheit oder einer anderen Bewegungsstörung leidet und eine Behandlung benötigt, verabreicht.
BEISPIEL 11
Pflasterformulierung
10 mg 9-Methoxy-3-methyl-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester werden mit 1 ml Propylenglykol und 2 mg eines Polymerklebmittels auf Acrylbasis, das ein Harz-Vernetzungsmittel enthält, gemischt. Das Gemisch wird auf eine undurchlässige Unterlage (30 cm²) appliziert und auf den oberen Rücken eines Patienten für eine Behandlung mit verzögerter Freisetzung bei Parkinson-Krankheit oder einer anderen Bewegungsstörung appliziert.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung eines Patienten, der an einer Bewegungsstörung leidet, unter Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I bereit. Eine "wirksame Menge" ist die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die eine positive klinische Reaktion bei einem an einer Bewegungsstörung leidenden Patienten ergibt. Eine wirksame Menge ist im allgemeinen etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/kg. Eine zweckmäßige Dosierung beträgt etwa 1,0 bis etwa 500 mg/kg und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 250 mg/kg. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Parkinson-Krankheit unter Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I bereit.
Die Erfindung und die Art und Weise und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben sind nun in so vollständigen, klaren, knappen und genauen Ausdrücken beschrieben, dass ein Fachmann auf dem Gebiet, zu dem dieses gehört, diese herstellen und verwenden kann. Es ist klar, dass das Vorhergehende bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschreibt und Modifikationen hiervon ohne Abweichen von der Idee oder dem Umfang der vorliegenden Erfindung, die in den Ansprüchen angegeben sind, gemacht werden können. Um den als Erfindung betrachteten Gegenstand besonders herauszuheben und deutlich zu beanspruchen, beschließen die folgenden Ansprüche diese Beschreibung.

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: R¹ C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder (CH₂)_n-Phenyl bedeutet; R² C₃-C₆-Alkyl bedeutet; R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, O-C₁-C₆-Alkyl oder S-C₁-C₆-Alkyl bedeutet; R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder (CH₂)_n-Phenyl bedeutet; und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Ethyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R² n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R⁴ Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die Verbindung 3-Methyl-9-methylsulfanyl-2-propyl- 11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester.
Die Verbindung 9-Methoxy-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester.
Die Verbindung 9-Methoxy-3-methyl-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester.
Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 9-Methylsulfanyl-2-propyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester; 2-Butyl-9-methoxy-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester; 2-Butyl-9-methylsulfanyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester; 9-Methoxy-2-pentyl-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester; und 2-Hexyl-9-methoxy-11,12-dihydro-3H,6aH,13H-6-oxa-3,12a-diaza-benzo[a]cyclopent[h]anthracen-1-carbonsäureethylester.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Träger hierfür umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun gen zur Behandlung von Bewegungsstörungen.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Parkinson-Krankheit.