JP2003532733A - パーキンソン病の治療に使用するためのベンゾオキサジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル又は（ＣＨ₂)_nフェニルであり、Ｒ²は、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ³は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルチオであり、Ｒ⁴は、水素又はアルキルである）のベンゾオキサジン又はその医薬上許容しうる塩、パーキンソン病のような運動障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は、ある種のベンゾオキサジン化合物を用いた運動障害パーキンソン病
の治療に関する。

【０００２】

【発明の背景】

運動障害は、運動低下、震え及び筋硬直を特徴とする進行性の神経変性疾患で
ある。最も一般的な運動障害の一つは、パーキンソン病（ＰＤ）である。それは
、随意運動の緩慢化、加速歩行、特異な姿勢及び筋肉の全般的な衰弱を生じる。
錐体外路系の核質量内で進行性の退行変性が起こり、黒質からのメラニン含有細
胞の特性が失われ、線条体中のドーパミンレベルが対応して減少する。ＰＤの原
因は知られていないが、多くの要素からなる遺伝的及び環境の因子が誘因である
と広く考えられている。疾患は、いずれの年齢でも発病しうるが、成人が最も一
般的であり、典型的には６０歳位かそれ以上の人々がかかりやすい。パーキンソ
ン病は加齢集団にとって特に深刻な疾患になっている。

【０００３】 ＰＤのような運動障害については、知られている療法がない。最も一般的な治
療は、レボドパ、すなわちドーパミン前駆体の投与であり、黒質中のその濃度は
、疾患が進行するにつれ減少することが知られている。レボドパはしばしば不快
な合併症を生じ、治療不能なより深刻な健康問題を引き起こす。

【０００４】 ヒトを含めた動物の身体全体に見いだされるムスカリン受容体と称するモノマ
ータンパク質の一群がある。これらのムスカリン受容体は、中枢神経系、末梢神
経系及び末梢器官に存在する。今のところ確認された５つのムスカリン受容体サ
ブタイプがあり、それらはＭ₁、Ｍ₂、Ｍ₃、Ｍ₄及びＭ₅受容体と称される。これ
らの多様な受容体は身体全体に存在し、個々のサブタイプは種々の作用を担って
いると考えられる。例えば、末梢組織では、Ｍ₁受容体が、神経節の神経伝達を
増幅する。Ｍ₂受容体が収縮性及び心拍数を減らすと同時に、Ｍ₃受容体は平滑筋
を収縮させる。脳組織中のムスカリン受容体については、Ｍ₁受容体が記憶及び
学習を担っており、Ｍ₂受容体は、自律機能の制御を担っており、そしてＭ₄受容
体は、運動性の行動を制御している。

【０００５】 ムスカリン受容体と拮抗する化合物は、神経変性疾患及び運動障害、例えばＰ
Ｄの治療のために開発されている。多様なムスカリン受容体サブタイプが多くの
身体組織で発現され、各々のサブタイプは種々の身体機能を制御し又は影響を与
えていると考えられるため、一つのサブタイプについての選択的な化合物を見い
だすことは有用である。Ｍ₄サブタイプは、脳の線条体中で高レベルで見られ、
運動機能を担っている。従って、Ｍ₄受容体を選択的に拮抗する化合物は、他の
ムスカリン受容体サブタイプによって制御された他の身体機能に悪影響を与える
ことなくＰＤのような運動障害の治療薬として有用である。

【０００６】 Augelli-Szafram等は、Ｍ₄選択的なムスカリン拮抗薬(Bioorg. Med Chem. Let
t. 8,1998; 1991-1996)と言われている一連のベンゾオキサジンを記載している
。化合物は、２−位で水素及びメチルのみが可能である。

【０００７】 さて、本発明者らは、Ｍ₄受容体で驚くほど強力で選択的な拮抗薬である、２
−位により長鎖のアルキル基を有するベンゾオキサジン化合物の一群を見出した
。本発明の目的は、新たな化学物質としての化合物及びこのような化合物を利用
する運動障害の治療方法を提供することである。

【０００８】

【発明の概要】

本発明は、ある種のベンゾオキサジン化合物、それを含む医薬組成物及びそれ
を投与することによって運動障害を治療する方法を提供する。より詳しくは、本
発明は式Ｉ

【化２】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル又は（ＣＨ₂)_nフェニル
であり； Ｒ²は、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＳ−Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は（ＣＨ₂)_nフェニルであり；そして ｎは、０〜３の整数である） のベンゾオキサジン又はその医薬上許容しうる塩である。

【０００９】 好ましい化合物は、Ｒ²がｎ−プロピルである式Ｉを有する。 また、Ｒ¹がエチルである式Ｉの化合物は、好ましい。 最も好ましい化合物は、Ｒ¹がエチルであり、Ｒ²がｎ−プロピルであり、Ｒ⁴
が水素又はメチルであり、そしてＲ³がＯＣＨ₃又はＳＣＨ₃である式Ｉを有する
。

【００１０】 本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物と共に医薬組成物のための医薬上許容
しうる希釈剤、賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物である。 別の実施態様は、治療が必要な患者に式Ｉの化合物を投与することからなるパ
ーキンソン病のような運動障害の治療方法である。

【００１１】

【発明の詳述】

本明細書で用いられているように、用語Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状及び分枝状炭化水素鎖のことである。例としては、メチル、
エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１,１−ジメチルブチル、イソヘキシル及
びネオペンチルが含まれる。「Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル」は、３〜６個の炭素原子を有
する直鎖状及び分枝状炭化水素鎖、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル及びｎ−ヘキシルのような基のことである。

【００１２】 用語「Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は、酸素原子を通して結合された前述のＣ₁〜
Ｃ₆アルキル基のことである。典型的な基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びｎ−ヘキシルオキシである。同
様に、「Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は硫黄原子を通して結合されたＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル基のことである。例としては、チオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−ブチル及
びチオ−ｎ−ヘキシルが含まれる。

【００１３】 「Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル」は、鎖中に二重結合を有する直鎖状又は分枝状アルキ
ル基のことである。例としては、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル及び３−ヘキセニルが含まれる。 基「（ＣＨ₂)_n−フェニル」には、ベンジル、２−フェニルエチル及び３−フ
ェニルプロピルが含まれる。

【００１４】 アルキル、アルケニル及びフェニル基は、３個までの基、例えばヒドロキシ、
アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノで置換されて
いてもよい。例としては、クロロメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、４−アミノ−２−ブテニル、３,４−ジブロモベンジル、３,４,５−トリメ
トキシベンジル等が含まれる。

【００１５】 本明細書で用いられる用語「運動障害」は、制御できない身体運動が現れる神
経性疾患のことである。典型的な運動障害には、運動失調症、遅発性ジスキネジ
ー、ツレット症候群、ウィルソン疾患、ジストニー、書痙、本態性振戦、ハンチ
ントン病、多系統萎縮症、筋間代、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不安下
肢症候群、レット症候群、発作による痙縮、脳性麻痺、多発性硬化症、脊髄又は
脳損傷が含まれる。

【００１６】 「患者」は、哺乳動物のことであり、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ及びヒツ
ジが含まれる。 「有効量」とは、運動障害にかかっている患者を治療するのに必要な式Ｉの化
合物の量のことである。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのことである。

【００１７】 式Ｉの化合物は、医薬上許容しうる塩として存在することができる。本明細書
に用いられる用語「医薬上許容しうる塩」は、安全な医学的判断内にあり、過度
の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに患者の組織と接触使用するのに適してお
り、妥当な利益／リスク比率に見合った、そしてその意図した使用に有効な本発
明の化合物の付加塩、及び可能ならば本発明の化合物の双極性形態のことである
。

【００１８】 用語「塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩のこと
である。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の際にその場で又はそれ
とは別に精製された遊離塩基形態の化合物を適切な有機もしくは無機酸と反応さ
せて、形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩
には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸
塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩
、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グル
コヘプトネート、ラクトビオネート及びラウリルスルホネート塩等が含まれる。
発明の塩には、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム等に基づくカチオン、並びに非毒性アンモ
ニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラ
メチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれるが、これ
らに限定されない（例えば、Berge S.M.等, Pharmaceutical Salts, J Pharm. S
ci., 1977; 66:1-19を参照。これは参照により本明細書に組み込まれる）。

【００１９】 さらに、本発明の化合物は、溶媒和されてない形態と同様に医薬上許容しうる
溶媒、例えば水、エタノール等で溶媒和された形態で存在することができる。一
般に、溶媒和された形態は、本発明の目的では非溶媒和形態と同等と考えられる
。いくつかの化合物は、キラル中心を有することができ、本発明は、全てのラセ
ミ体及び個々の鏡像異性体、並びに全ての幾何異性体を包含する。

【００２０】 式Ｉの化合物は、標準的な有機化学反応を利用する方法によって容易に製造さ
れる。出発物質は、市販の供給源から入手可能であるか又は標準的な方法論を用
いて一般的な反応体から製造することができる。 式Ｉの発明化合物の典型的な合成は、スキーム１に説明した通りであり、 こ
こでは５−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノインドールをジヒドロイソキノリン
とカップリングさせる。これらの反応体をディールス‐アルダー縮合させて所望
の式Ｉのベンゾオキサジンを製造する。

【００２１】

【化３】

【００２２】 インドールマンニヒ塩基及びジヒドロイソキノリンを、一般にジオキサンのよ
うな中性溶媒中で混合し、溶液を通常約８０℃〜約１５０℃の高められた温度で
約２〜６時間撹拌する。生成物のベンゾオキサジンは、反応溶媒を除去して容易
に単離され、必要に応じて、結晶化、クロマトグラフィ、塩形成等によってさら
に精製することができる。

【００２３】 スキーム１によるベンゾオキサジンの製造に必要な反応体は、商業的に入手可
能であるか又は標準的な方法によって容易に製造される。イソキノリンはスキー
ム２及び３に従って製造され、そしてインドールマンニヒ塩基はスキーム４に従
って製造される。

【００２４】 スキーム２は、６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−イソキノリン(III)の合成を
説明している。Ｎ−[２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル]−ホルムアミド
(Ｉ)とギ酸との縮合反応は、Bischler-Napieralski閉環の前に行う。

【００２５】 スキーム３は、６−メチルスルファニル−３,４−ジヒドロ−イソキノリン（X
II）の合成を説明している。３−アミノ安息香酸(IV)をジアゾ化し、ナトリウム
エチルキサンテートと反応させ、続いてけん化し、そして硫酸ジメチルでアルキ
ル化して３−メチルスルファニル−安息香酸(Ｖ)を得る。この酸をRed-Al^(R)（
トルエン中のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド,
Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA)で還元してアルコール(VI)を得、塩化チ
オニルを用いてそれを塩化ベンジル(VII)に転化する。ベンジルニトリル化合物(
VIII）は、１８−クラウン−６の存在下で(VII)をシアン化カリウムで処理して
合成する。標準還元条件（例えばラネーニッケル）によりフェネチルカルバメー
ト(IX)を得、脱保護してフェネチルアミン(Ｘ)を得る。(XI) は、(Ｘ)をギ酸エ
チルで処理すると得られ、続いてオキシ塩化リンを用いて閉環すると所望のジヒ
ドロイソキノリン（XII）が得られる。

【００２６】 スキーム４は、ケトエステル（XIII）と置換アミン（Ｒ³ＮＨ₂）の縮合条件を
説明しており、エンアミノエステル(XIV)を得、次にこれをNenitzescu反応に用
いて置換された５−ヒドロキシインドール(XV)を得る。標準マンニヒ反応条件で
はマンニヒ塩基（XVI）が得られる。

【００２７】

【化４】

【００２８】

【化５】

【００２９】

【化６】

【００３０】 中間体及び発明化合物の合成の際に、露出した官能基については保護基を用い
ることが望ましい。特定の化学変換の際に望ましくない副反応を回避するため、
ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸の官能基における保護基の使用は、有機合成
方法論では一般的である。保護基の使用は、Greene 及びWutsによってProtectin
g Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons Press, 第2版)において
十分に説明されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。典型的なヒ
ドロキシ保護基には、エステル形成基、例えばホルミル及びアセチルが含まれる
。アミンは、一般にアシル基、例えばアセチル、ベンゾイル又はtert−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）を用いて、及びトリメチルシリル又はベンジルのような基
で保護される。カルボン酸は、一般に例えば２,２,２−トリクロロエチル及びベ
ンジルといった基でエステル化して保護される。全てのこのような保護基は、標
準方法によって容易に除去される。

【００３１】 以下の詳細な実施例により、式Ｉの具体的な発明化合物の合成を説明する。実
施例は具体例としてのみ提供するのであって、いかなる点においても本発明を限
定するものとして解釈されることはない。化合物は以下の式：

【化７】 に示した番号付けを参照して、置換されたジアザベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]ア
ントラセンと称される。

【００３２】 実施例１ ９−メトキシ−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６αＨ,１３Ｈ−６
−オキサ−３,１２α−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−１
−カルボン酸エチルエステル Ｎ−[２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル]−ホルムアミドの製造（工程Ａ
、スキーム２） ギ酸（６０mL）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（５０.
０ｇ，０.３３mol）の溶液を一夜還流させた。水（２５０mL）を加え、乳濁液を
酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、濃縮して、Ｎ−[ ２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル]−ホルムアミド
（４３.１ｇ，７３％）を得た。ＭＳ：１８０.１（Ｍ⁺1⁺）

【００３３】 ６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−イソキノリンの製造（工程Ｂ、スキーム２） オキシ塩化リン（８０mL，０.８５mol）を、Ｎ−[２−（３−メトキシ−フェ
ニル）−エチル]−ホルムアミド（４１.１ｇ，０.２４mol）に滴加して１時間還
流させた。反応混合物を室温に冷まし、ヘキサン（３×５００mL）を加えて３回
デカントした。撹拌しながら黒ずんだ油性の溶液にゆっくりと水（２００mL）を
加えた。ＮａＯＨを用いて混合物をｐＨ＞１３の塩基性にし、酢酸エチルで抽出
し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、所望の生成物（２６.１ｇ，６７％）を得
た。ＭＳ：１６２.１（Ｍ⁺1⁺）

【００３４】 ５−ヒドロキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエス
テル（工程Ａ、Ｂ、スキーム４）の製造 メタノール（２００mL）中のエチルブチリルアセテート（２３ｇ，０.１４５m
ol）の溶液中を５℃で１５分間アンモニアをバブリングさせてから室温で２４時
間撹拌した。反応混合物を約２０mLに濃縮した。酢酸（１５０mL）及び１,４−
ベンゾキノン（１５.７ｇ，０.１４５mol）を加え、反応混合物を室温で３時間
撹拌した。形成された懸濁液を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０mL）で洗浄し、固
形残留物を真空オーブン中５℃で２４時間乾燥させて所望の生成物（２.２ｇ，
６％）を得た。ＭＳ：２４８.１（Ｍ⁺1⁺）

【００３５】 ４−（ジメチル−アミノメチル）−５−ヒドロキシ−２−プロピル−１Ｈ−イン
ドール−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｃ、スキーム４）の製造 エタノール（２０mL）中５−ヒドロキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドール−
３−カルボン酸エチルエステル（２.２ｇ，８.９mmol）の溶液に、３７％ホルム
アルデヒド（０.８５mL，１０.７mmol）及び４０％ジメチルアミン（２.２mL，
１９.６mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で一夜貯蔵し、水（２００mL）で
希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０mL）で抽出した。７％ＨＣｌを加える固体物質が
沈殿した。水層を濾過し、１０％Ｋ₂ＣＯ₃を用いて固形残留物を塩基性にし、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂（３×５０mL）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、所望の生成
物（１.２ｇ，４４％）を得た。ＭＳ：３０５.１（Ｍ⁺1⁺）

【００３６】 ９−メトキシ−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６αＨ,１３Ｈ−６
−オキサ−３,１２α−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−１
−カルボン酸エチルエステル（スキーム１）の製造 ４−（ジメチル−アミノメチル）−５−ヒドロキシ−２−プロピル−１Ｈ−イ
ンドール−３−カルボン酸エチルエステル（１.４ｇ，４.６mmol）及び６−メト
キシ−３,４−ジヒドロ−イソキノリン（０.７４ｇ，４.６mmol）を、窒素流下
に、ジオキサン（２０mL）中で４時間還流させた。溶液を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／
メタノールを用いてクロマトグラフィー処理して所望の生成物（０.０５ｇ，５
％）を得た。融点１９１〜１９３℃、ＭＳ：４２１.２（Ｍ⁺1⁺） Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄ 0.11Ｈ₂Ｏについての分析： 計算値：C, 71.07; H, 6.73; N, 6.63 実測値：C, 70.69; H, 6.73; N, 6.50

【００３７】 実施例２ ３−メチル−９−メチルスルファニル−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−
３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペン
タ[ｈ]アントラセン−１−カルボン酸エチルエステル ３−メチルスルファニル−安息香酸の製造（工程Ａ、スキーム３） アミノ安息香酸（５４.８ｇ，０.４mol）を、亜硝酸ナトリウム（２７.６ｇ，
０.４mol）及び塩酸（４０mL）により通常の方法でジアゾ化し、得られたジアゾ
ニウム塩溶液を、炭酸ナトリウム（５５.２ｇ，０.４mol）を含むカリウムエチ
ルキサンテート（６４.２ｇ，０.４mol）の新たに調製された熱い（７０℃）溶
液中に注ぎ、ジアゾニウム塩溶液中の酸を中和した。ガス発生が停止することで
示される反応終了後、混合物を冷却した。次に、これを水酸化カリウム（２４.
７ｇ，０.４４mol）及び硫酸ジメチル（５０.４ｇ，０.４mol）で処理した。混
合物を５時間還流させた。塩酸により酸性化し、所望の生成物を得た（３８.２
ｇ，５７％）。ＭＳ：１６７.８（Ｍ⁺1⁺）

【００３８】 （３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノールの製造（工程Ｂ、スキーム
３） トルエン（５００mL）中３−メチルスルファニル−安息香酸（３８ｇ，０.２
２６mol）の懸濁液にRed-Al^(R)２００mLを５０℃で３０分かけて滴加した。室温
で３時間撹拌した後、氷浴で冷やしながら１０％ＮａＯＨ（２５０mL）を加え、
それから一夜撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２×１００mL）で２
回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）、濃縮し、減圧下で蒸留して所
望の生成物（２３.８ｇ，６８％）を得た。ＭＳ：１５２,７（Ｍ⁺1^-）

【００３９】 １−クロロメチル−３−メチルスルファニル−ベンゼンの製造（工程Ｃ、スキー
ム３） ベンゼン（２５０mL）中の（３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノー
ル（２３.８ｇ，０.１５６mol）の溶液に、氷浴で冷やしながら塩化チオニル（
２６.９ｇ，０.２３４mol）を加えた。氷浴を取りはずし、反応混合物を室温で
４８時間撹拌した。溶液を濃縮し、さらに処理することなく用いた（２６.９ｇ
）。

【００４０】 （３−メチルスルファニル−フェニル）−アセトニトリル（工程Ｄ、スキーム３
）の製造 乾燥アセトニトリル（１００mL）中の１−クロロメチル−３−メチルスルファ
ニル−ベンゼン（２６.９ｇ，０.１５６mol）及び１８−クラウン−６（２ｇ，
７.８mmol）の溶液にシアン化カリウムを加え、室温で４８時間撹拌した。ジク
ロロメタン（４００mL）を加えると沈澱が形成された。懸濁液を濾過し、水（２
×１５０mL）で洗浄し、濃縮し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させて減圧下で蒸留し、無
色の油状物（２２.９ｇ，９１％）を得た。ＭＳ：１６１.９（Ｍ⁺１^-）

【００４１】 （３−メチルスルファニル−フェニル）−エチルカルバミン酸tert−ブチルエス
テル（工程Ｅ、スキーム３）の製造 メタノール（２００mL）中の（３−メチルスルファニル−フェニル）−アセト
ニトリル（２２.９ｇ，０.１４mol）及びＢＯＣ無水物（４７ｇ，０.２５mol）
の溶液に、ラネーニッケル（１８ｇ）を加えた。混合物を室温で４８時間振盪し
た。混合物を濾過して濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルを用いたクロマトグラフ
ィ処理により、所望の生成物（１２ｇ，３３％）を得た。ＭＳ：２６８.０（Ｍ⁺ １^-）

【００４２】 ２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エチルアミン（工程Ｆ、スキーム
３）の製造 ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０mL）中の（３−メチルスルファニル−フェニル）−エチル]
カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２ｇ，４５mmol）の溶液にトリフルオロ
酢酸（４０mL）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了（これはガス発生の
停止によってわかる）後、水酸化ナトリウムを少しずつ加えてｐＨ＞１３にした
。乳濁液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００mL）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し
て、オレンジ油状物（７.４ｇ，９９％）を得た。ＭＳ：１６７.９（Ｍ⁺１^-）

【００４３】 Ｎ−[２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エチル]−ホルムアミド（工
程Ｇ、スキーム３）の製造 ２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エチルアミン（７.４ｇ，４４m
mol）及びギ酸エチルエステル（３.６ｇ，４８mmol）を用いて、実施例１におけ
るＮ−[２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル]−ホルムアミドの製造につい
て記載したのと同じ方法に従って所望の生成物（６.７ｇ，７８％）を得た。Ｍ
Ｓ：１６８.９（Ｍ⁺１⁺）

【００４４】 ６−メチルスルファニル−３,４−ジヒドロ−イソキノリン（工程Ｈ、スキーム
３）の製造 Ｎ−[２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エチル）−ホルムアミド
（６.７ｇ，３４mmol）を用いて、実施例１におけるＮ−[２−（３−メトキシ−
フェニル）−エチル]−ホルムアミドの製造について記載したのと同じ方法に従
って所望の生成物（０.８ｇ，１３％）を得た。ＭＳ：１７８.１（Ｍ⁺１⁺）

【００４５】 ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン
酸エチルエステル（工程Ａ、Ｂ、スキーム４）の製造 メチルアミンを用いて実施例１における５−ヒドロキシ−２−プロピル−１Ｈ
−インドール−３−カルボン酸エチルエステルの製造について記載したのと同じ
方法に従って所望の生成物（６.１ｇ，３９％）を得た。ＭＳ：２６２（Ｍ⁺１⁺
）

【００４６】 ３−メチル−９−メチルスルファニル−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−
３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペン
タ[ｈ]アントラセン−１−カルボン酸エチルエステル（スキーム１）の製造 実施例１における９−メトキシ−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,
６αＨ,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２α−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]
アントラセン−１−カルボン酸エチルエステルの製造について記載したのと同じ
方法に従って、４−（ジメチルアミノメチル）−５−ヒドロキシ−２−プロピル
−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルを６−メチルスルファニル
−３,４−ジヒドロ−イソキノリン（０.８ｇ，４.５mmol）と反応させて所望の
生成物（０.０３５ｇ、２％）を得た。融点１３９〜１４３℃、ＭＳ：４５１.１
（Ｍ⁺１⁺） C₂₆H₃₀N₂O₃S 0.27H₂Oについての分析： 計算値：C, 68.56; H, 6.76; N, 6.15 実測値：C, 68.19; H, 6.67; N, 6.02

【００４７】 実施例３ ９−メトキシ−３−メチル−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ
,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アント
ラセン−１−カルボン酸エチルエステル ９−メトキシ−３−メチル−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ
,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アント
ラセン−１−カルボン酸エチルエステル（スキーム１）の製造 実施例２の９−メトキシ−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ
,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラ
セン−１−カルボン酸エチルエステルの製造について記載した一般的な方法に従
って、４−（ジメチルアミノ−メチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−プ
ロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（２.１ｇ，６.６mm
ol）を６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−イソキノリン（１.００５ｇ，６.６mmo
l）と反応させて所望の生成物（０.２２ｇ，８％）を得た。融点１５０〜１５１
℃、ＭＳ：４３５.２（Ｍ⁺１⁺） C₂₆H₃₀N₂O₄について分析： 計算値：C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45 実測値：C, 71.49; H, 6.89; N, 6.29

【００４８】 実施例４〜８ 以下の発明化合物は、実施例１〜３に上に記載した一般的な方法に従って製造
した。 ９−メチルスルファニル−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ
,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アント
ラセン−１−カルボン酸エチルエステル、融点１８５〜１８６℃； ２−ブチル−９−メトキシ−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−６
−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−１
−カルボン酸エチルエステル、融点１８０〜１８２℃； ２−ブチル−９−メチルスルファニル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,
１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アント
ラセン−１−カルボン酸エチルエステル、融点１５９〜１６１℃； ９−メトキシ−２−ペンチル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−
６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−
１−カルボン酸エチルエステル、融点１７０〜１７２℃；及び ２−ヘキシル−９−メトキシ−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−
６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−
１−カルボン酸エチルエステル、融点１５７〜１６０℃

【００４９】 式Ｉの化合物は、ムスカリン受容体に対して強い結合親和性を示しており、こ
のためムスカリン拮抗薬として有用である。化合物は、驚くべきことに、ムスカ
リンＭ₄受容体拮抗薬として選択的である。ムスカリン受容体の結合測定に用い
られる標準アッセイにおいて化合物を評価し、それをBioorganic & Medicinal C
hemistiy Letters 8, 1998:1991-1996（これは、参照により本明細書に組み込ま
れている）に記載された他のベンゾオキサジンと比較した。具体的には、化合物
を、Dorje等, J. Pharm. Exp. Ther. 1991; 256:727-733（これは、参照により
本明細書に組み込まれている）の方法によって５つのヒトムスカリン受容体サブ
タイプ（Ｍ₁−Ｍ₅）に対するそれらの結合親和性について評価した。結合は、ト
ランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞の膜を用い
て[３Ｈ]−ＮＭＳ（Ｎ−メチルスコポラミン）結合の置換を測定することによっ
て決定した。全ての化合物は、デュプリケート管（duplicate tube）で２〜４回
試験した（ＳＥＭは、すべての場合≦１０％である）。表１は、発明化合物と比
較したいくつかの先行技術の化合物の結合活性（ＩＣ₅₀nm）を示している。

【００５０】

【表１】

【００５１】 表１のデータによれば、式Ｉの本発明化合物が驚くべきことに、Ｍ₄受容体へ
の結合について強力で、選択的であることがわかる。本明細書で用いる「Ｍ₄選
択的な」とは、化合物が他のいずれかの受容体サブタイプよりも少なくとも約２
０倍以上Ｍ₄ムスカリン受容体サブタイプに結合することを意味する。例えば、
実施例２の本発明化合物は、Ｍ₃よりも約５２倍、そしてＭ₁、Ｍ₂及びＭ₅よりも
約１０００倍Ｍ₄受容体に結合する。実施例４及び５の化合物は、Ｍ₃よりも約３
０倍、そして他のいくつかのサブタイプよりも約８００もＭ₄に結合する。先行
技術の化合物は、Ｍ₄において他いずれかの受容体よりも約２〜約１５倍の結合
親和性しか示さないためＭ₄選択的ではない。本発明化合物は、その効力及びＭ₄ 選択性のため、特にパーキンソン病のような運動障害の治療に有用である。

【００５２】 運動障害の治療に使用する際、本発明化合物は、典型的には医薬組成物の一部
であり、当業者によく知られた方法によって患者に投与される。本発明化合物は
、組成物の約５％〜約９５重量％の量で存在する。

【００５３】 本発明の方法において、化合物は、経口的に、直腸に、非経口的に（静脈内に
、筋内に又は皮下に）槽内に、膣内に、腹膜内に、膀胱内に、局所的に（粉末、
軟膏、貼付剤又は滴剤）又はバッカル剤又は鼻用スプレーとしていずれかで投与
することができる。

【００５４】 非経口注射に適切な組成物は、生理学上許容しうる滅菌された水性又は非水性
の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、及び滅菌注射溶液又は分散液を再構成する
ための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶
媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリオール、グリセロール、等）、それらの適切な混合物、
植物油（例えばオリーブ油）、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エ
ステルが含まれる。適当な流動性は、例えばコーティング、例えばレシチンの使
用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって及び界面活性剤の使用に
よって維持することができる。

【００５５】 また、これらの組成物は、補助剤、例えば保存剤、展着剤、乳化剤及び分配剤
を含むことができる。微生物の作用は、種々の殺菌剤及び抗真菌剤、例えばパラ
ベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等によって確実に予防する
ことができる。また、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、等を含むことは望ま
しいといえる。注射可能な剤型の持続性吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばモノ
ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによって実施することが
できる。

【００５６】 経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が
含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性な慣
用の賦形剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム又
は(ａ)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール及びケイ酸；(ｂ) 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロー
ス、アルギネート(alignates)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース
及びアカシア；(ｃ) 湿潤剤、例えばグリセロール；(ｄ) 崩壊剤、例えば寒天、
炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合シ
リケート及び炭酸ナトリウム；(ｅ) 溶液凝固遅延剤、例えばパラフィン；(ｆ)
吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(ｇ) 展着剤、例えばセチルア
ルコール及びモノステアリン酸グリセロール；(ｈ) 吸着剤、例えばカオリン及
びベントナイト；及び(ｉ) 潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリ
ウム又はそれらの混合物と混合する。また、カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、
剤形は緩衝剤を含むことができる。

【００５７】 また、同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリオール等と同
様にラクトース又は乳糖のような賦形剤を用いて軟質及び硬質充填されたゼラチ
ンカプセル中の充填剤として使用することができる。

【００５８】 固体剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コーチング
及び殻、例えば腸溶コーチング及び当分野でよく知られた他のものを用いて製造
することができる。固体剤形は、不透明剤を含むことができ、そしてまた、遅延
された方法で腸管の特定の部分で活性化合物又は化合物を放出するような組成物
であることができる。使用しうる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びロウであ
る。また、必要に応じて、先に記載された賦形剤の一つ又は以上を用いて、活性
化合物がマイクロカプセルに入った形態をとることもできる。

【００５９】 経口投与のための液体剤形には、医薬上許容しうる乳剤、溶剤、懸濁剤、シロ
ップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて当分野で
一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、
例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、
ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウ
モロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒ
ドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリオール、及びソルビタンの脂肪酸
エステル又はこれらの物質の混合物、等を含むことができる。

【００６０】 また、このような不活性希釈剤の他に、組成物は、補助剤、例えば展着剤、乳
化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤を含むことができる。 懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶
性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガ
カンタ又はこれらの物質の混合物等を含むことができる。

【００６１】 直腸投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物
を、適切な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリオー
ル又は坐剤用ロウ（これらは常温では固体であるが、体温では液体であるため直
腸又は膣腔内で溶解して活性成分を放出する）と混合することによって製造する
ことができる。

【００６２】 本発明化合物の局所投与剤形には、軟膏、散剤、スプレー剤及び吸入剤が含まれ
る。活性成分を、滅菌条件下で必要に応じて生理学上許容しうる担体及び何らか
の保存剤、緩衝剤又は噴射剤と混合させる。また、眼用処方物、眼軟膏剤、散剤
及び液剤も、本発明の範囲内であるものとする。また、皮膚貼付剤の形態の徐放
組成物等も提供される。

【００６３】 発明化合物の典型的な用量は、約０.１〜約１０００mg/kg及び一般に約５〜約
２５０mg/kgである。このような用量を、１日に１〜約４回、又は主治医が指示
する頻度で投与することができる。 以下の実施例は、本発明によって提供される典型的な組成物を説明している。

【００６４】 実施例９：錠剤処方物 成 分 量 実施例１の化合物 ５０ｍｇ ラクトース ８０ｍｇ コーンスターチ（混合用） １０ｍｇ コーンスターチ（ペースト用） ８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（１％） ２ｍｇ １５０ｍｇ

【００６５】 実施例１の化合物を、ラクトース及びコーンスターチ（配合用）と混合し、均
一に混合して粉末にした。コーンスターチ（ペースト用）を、水６mL中に懸濁し
、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストを混合粉末に加え、混合
物を造粒した。湿った顆粒を８番の硬いスクリーンに通過させて５０℃で乾燥さ
せた。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして錠剤に圧縮した
。パーキンソン病及び他の運動障害の治療では、錠剤を１日１〜４回の割合で患
者に投与する。

【００６６】 実施例１０：非経口溶液 プロピレングリコール７００mLの及び注射用水２００mLの溶液中に、実施例２
の化合物２０.０ｇを加えた。混合物を撹拌し、ｐＨを塩酸により５.５に調節し
た。体積を注射用の水で１０００mLに調節した。溶液を滅菌し、５.０mLアンプ
ルに各２.０mL（実施例２、４０ｍｇ）充填し、窒素下で密封した。パーキンソ
ン病又は他の運動障害にかかっており、治療が必要な患者に溶液を注射によって
投与する。

【００６７】 実施例１１：貼付剤処方物 ９−メトキシ−３−メチル−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ
,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アント
ラセン−１−カルボン酸 エチルエステル１０ミリグラムを、プロピレングリコール１mL及び樹脂性架橋
剤を含むアクリル樹脂に基づくポリマー接着剤２ｍｇと混合する。混合物を不浸
透性の裏張り（３０cm²）に塗布し、パーキンソン病又は他の運動障害の徐放性
治療では患者の上背部に貼る。

【００６８】 本発明のさらなる実施態様は、運動障害にかかっており治療が必要な患者に式
Ｉの化合物の有効量を投与することからなる運動障害の治療方法である。「有効
量」は、運動障害にかかっている患者にプラスの臨床反応を生じる発明化合物の
量である。有効量は、一般に約０.１〜約１０００mg/kgである。好ましい投与量
は、約１.０〜約５００mg/kg、そしてより好ましくは約５〜約２５０mg/kgであ
る。好ましい実施態様において、本発明は、患者に式Ｉの化合物の有効量を投与
することからなるパーキンソン病の治療方法を提供する。

【００６９】 さて、本発明並びにそれを製造し使用する態様及び方法を関係する当業者が同
様のものを製造し使用できるよう十分に、明瞭、簡潔、的確な用語で説明した。
前述は、本発明の好ましい実施態様を記載したものであって特許請求の範囲に記
載した本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その中で改良を実施できる
ことは理解すべきである。発明に関する主題を特に示し明確に請求する際には、
特許請求の範囲が本明細書の結論となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 コリーン・エリザベス・オージェリ−ソフ ラン アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 トーマス・ベーメ ドイツ国リューセルハイム．ヘーンゲンシ ュトラーセ49 (72)発明者 ロイ・ドゥーヴィル・シュウォーツ アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ Ｆターム(参考） 4C072 AA01 AA07 BB03 CC02 CC11 EE06 FF03 GG09 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 NA14 ZA02 ZA06 ZA22 ZA94

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル又は（ＣＨ₂)_nフェニル
   であり； Ｒ²は、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＳ−Ｃ₁〜Ｃ₆ア
   ルキルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は（ＣＨ₂)_nフェニルであり；そして ｎは０〜３の整数である） の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がエチルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘ
   キシルである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴が水素又はメチルである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 ３−メチル−９−メチルスルファニル−２−プロピル−１１
   ,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベン
   ゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−１−カルボン酸エチルエステルである化
   合物。
6. 【請求項６】 ９−メトキシ−２−プロピル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,
   ６ａＨ,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]
   アントラセン−１−カルボン酸エチルエステルである化合物。
7. 【請求項７】 ９−メトキシ−３−メチル−２−プロピル−１１,１２−ジ
   ヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シ
   クロペンタ[ｈ]アントラセン−１−カルボン酸エチルエステルである化合物。
8. 【請求項８】 ９−メチルスルファニル−２−プロピル−１１,１２−ジヒ
   ドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シク
   ロペンタ[ｈ]アントラセン−１−カルボン酸エチルエステル； ２−ブチル−９−メトキシ−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−６
   −オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−１
   −カルボン酸エチルエステル； ２−ブチル−９−メチルスルファニル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,
   １３Ｈ−６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アント
   ラセン−１−カルボン酸エチルエステル； ９−メトキシ−２−ペンチル−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−
   ６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−
   １−カルボン酸エチルエステル；及び ２−ヘキシル−９−メトキシ−１１,１２−ジヒドロ−３Ｈ,６ａＨ,１３Ｈ−
   ６−オキサ−３,１２ａ−ジアザ−ベンゾ[ａ]シクロペンタ[ｈ]アントラセン−
   １−カルボン酸エチルエステル からなる群から選ばれる化合物。
9. 【請求項９】 請求項１の化合物と共に医薬上許容しうる希釈剤、賦形剤又
   は担体を含んでなる医薬組成物。
10. 【請求項１０】 運動障害にかかっており、治療の必要な患者に請求項１の
    化合物の有効量を投与することからなる運動障害の治療方法。
11. 【請求項１１】 運動障害がパーキンソン病である請求項１０記載の方法。