CS226037B2 - Method of preparing 2-amino-3-carbethoxyamino(6-p-fluorobenzylamino)pyridine-maleate - Google Patents

Method of preparing 2-amino-3-carbethoxyamino(6-p-fluorobenzylamino)pyridine-maleate Download PDF

Info

Publication number
CS226037B2
CS226037B2 CS816725A CS672581A CS226037B2 CS 226037 B2 CS226037 B2 CS 226037B2 CS 816725 A CS816725 A CS 816725A CS 672581 A CS672581 A CS 672581A CS 226037 B2 CS226037 B2 CS 226037B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
pyridine
fluorobenzylamino
temperature
modification
Prior art date
Application number
CS816725A
Other languages
English (en)
Inventor
Bebenburg Walter Dr Von
Siegfried Pauluhn
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of CS226037B2 publication Critical patent/CS226037B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-amino-3-kia:'betoxya[ninoo66(p-fluorbenzylamino)pyrldin-maleátu vzorce
NH2
II
HC-COOH (I),
2-Amino--зkθrrittoyaaimo-6-(p-fluorbenoylamino)ppredln-hy<l!‘ochlorid je popsán v patentním spisu NSR č. 1 795 858. Tato sloučenina je a^n^ifl^og^st^i^c^ky a enalgeticky účinná.
Tento hychochlordd se vyrábí hycdrogenací 2-aϊino---(Цtro-6-(p-fUuor-benzylaiino)-pyidinu - ze přítonpoatd Rtaneyova nilu při tlaku 3 MPa a následující reakcí hydrogenačního roztoku zbaveného katalyzátoru s etyleseerem kyseliny chlormravenní.
Při výrobě hydrochloridu - v> technickém měřítku však vznikají intenzívně modře zbarvené vedlejší produkty, které jsou pouze velmi těžko odstrein-telné nebo vůbec oeodstraIO.teloé.
2-Amino--зkнareetxyθeino-6-(p--^Luor-(benzylaιnlno))·pзyHLn-iaaeát je možno vyrobit jednodušeji a lehčeji v čistotě požadované pro účinnou látku pro léčiva.
Kromě toho je rnmleét. podle předloženého vynálezu obzvláště dobře vhodný pro výrobu farmaceutických přípravků a vykazuje .velmi - dobrou - fyziologickou swáášsinivoet.
2-Anlno-3-karbetoxyeaino-66(p-fluor-benzyleaino) -pyridin-rnaleát - má stejné fereakolcogcOá účinky jako odppoídající hydroohlcorid.
2-Aminoo(-(coe,bet(oxamino-6-(ppfluorbenzylamino )pprbdin-ieteát se za běžných podmínek izoluje jako směs dvou krystalových moodfikcí A a B, přičemž tato směs vykazuje - kolísavé obsahy obou оо^ГЮвс! A a B. Všeobecně kolísá obsah modifikace A například v rozmezí 0 až 50 % (zbytek je vždy moodfikace B). Takovéto smisi se obecně vylučují při výrobě ve formě vaty, popřípadě plsti.
Bylo zjištěno, že se při výrobě meleátu může ve smiai získaná běžným způsobem, obsahujícím obě krystalové ^odřikace A a B's obsahem οο^ΓΙΟι^ A v rozmezí 0 až 50 % hrncono!! (zbytek činí vždy mtiffLkact ' B), minn^ určitými opatřeními obsah komponenty A a B. Tak se mohou například získat reprodukovatelné smisi s obsahem 60 ež 90 % ooaeátu, výhodně 65 až 85 % makátu s krystalovou o opilkací A (zbytek tvoří i^odřikace B).
. Takováto směs s obsahem krystalové οο^ΠΟι^ A v rozmezí 60 až 90 % vypadává při výrobě jako nezplstěné krátké jehličky, které se technologicky lépe izolují (mohou se například lépe i rychleji filtrovat).
Krystalové ootifiklce A 2-lιninooЗ.-kerbetoxyвminoo--(ρ-fluobbenzylliino)pyrriln-iвltétu, popřípadě smisi tohoto maaeátu, které jsou obohacené ooOifikecí A (obsah ^Odrikace A například v rozmmzí 60 až 90 %, vytazuj překvapivě oproti ^odrikaci B, popřípadě oproti směsím, jejichž obsah ootifikace B je vyšší než 40 %, například 50 % i více, výhody se zřetelem na delší zpracování, obzvláště se zřetelem na zpracování ne léčivé.
Tyto výhody - spočívej v následujícím:
1. Krystaly vykázuuí v - suchém stevu lepší odolnost vůči zvlhnutí;
2. Při strojním plnění je zapotřebí podstetně minfil onnoství moaadel (steerét hořečrnetý);
3. Krystaly vykazuj lepší sičči^c^o^lt.
Výborné smisi maaeátu, obohacené moodfiOací A, jsou například smisi s obsahem moodfikace A 2-αmno-3-kerbetoxyemilfOo-~((p.:fluobbenzslαoino)pyriiin-oileátu v rozmezí 70 až 85 % hrnotnnotních, výhodně v rozmezí 75 ež 85 % hiooonnotních, obzvláště v rozmezí 78 ež 82 % hmotnostních.
Výroba 2-loinot3.(Oβrbetoxyeπmnot6-(p-flutrbenzylαoino)pyriiin-oakátu podle předloženého vynálezu je založena na reakci jednoho molu 2-aoino-3-kθrbetoxysaino-6-(p-flutrbenzylaoinoopyridinu s 1,1 ež 1,5 molu, výhodně 1,1 molu kyseliny oakinové (účelně pod dusíkovou etoosférou) za míchání v rozpouštědlech běžných pro tento typ reakcí e při teplotě v rozmezí 20 °C i teplotou věru použitého rozpouštědla.
Účelně probíhá tato výroba 2-aoinooЗ-kвrbettxyθminoo--(p-fluobbenzskoino)psrfifn-iθkátu při teplotách v rozoozí 20 ež 60 °C, napříOled při teplotě 25 °C a 55 °C, výhodně při teplotách v -rozmezí 20 ež 50 °C, přičemž oeleát při teplotách pod 50 °C - vylk‘bstθlizjje. Přitom vzniká například směs obou krystalových шо^ПОас! A a B s kolísajícím obsahem, například obsah ootifiOace A leží v rozmezí 0 ež 50 % hmotnoU (zbytek je ootifiOace B).
Zahřátím výše popsaným způsobem získané suspenze ne teplotu v rozmezí 30 °C ež teplota věru organického rozpouštědla, použitého pro výrobu 2-αoinotЗ-kθαbetoxystino-6-(p-flutrbenzylamino)ppsldin-maltčnu (napříkled na teplotu v rozmezí 40 až 130 °C, popřípadě 40 až 100 °C), obzvláště ne teplotu v rozmezí 50 ež 80 °C, výhodně 60 až 70 °C, po dobu 5 až 180 minut (napříOled 20 ež 120 oinuu), získá se směs oakátů, ve které převažuje οο^ΓΙΟιce A i činí alespoň 60 % hmotnost. Všeobecně se tímto způsobem získá směs s^kátů s podílem mitifiOace A 60 až 90 % hooOnotti. Zbylou část - sm^s^di tvoří ootifiOace B.
Aby se získal dobrý oaleát pro další zpracování (to znamená 2-amin(o-3-karbetoxyamÍno-6-(p-fluorbenzylaDlno)p;yidln-neleét s podílem moddfLkace A vyšším než 60 %, musí se volit koncentrace 2-imino-3-kerbetoxyarninno6-(p-fluc>rbenzylimino)p;yidLnu a kyseliny malinové v použitém rozpouštědle se zřetelem^na reakCní teplotu tak, aby bezprostředně po smísení báze a ^^^i^ZlL^ny naleinové nastala ^^^^s^I^i^ILzici oaaeátu. Například se používá roztok pyridinové báze v :L^pTopy^l^^^ nebo Hyl-alkoholu, který například obsahuje 1 kg pyridinové báze v 35 ež 38 litrech L8opropylllkoholu nebo dy^Hoho^. Odpouíddlící mnnossvi kyseliny moleinové (1,1 ež 1,5 molu na jeden mol použité báze) se účelně přidává jako roz tok ve stejném rozpouštědle, přičemž se výhodně používá roztok v iso^opy^l-kohoto nebo který obsahuje jeden kilogram kyseliny maleinové v 7 až 9 litrech tohoto použitého alkoholu.
Když probíhá, reakce 2-amino-3-kθrbetu:χyθminnoб-(p-fluorblnzyllmino)pyridLnu s kyselinou meleinovou při teplotě, která je vyšší než -0 °C, potom se všeobecně . získá ma^át, sestávaje! z prakticky čisté oo0ifiklcl B, popřípadě ze směj., která je mooifikací B obohacena a'nemůže se, nebo se může jen velmi těžko přeměnni na o ©odskáči A, popřípadě na směs obohacenou ooOiLikací A. .
Jako rozpouštědla pro výrobu maaeátu mohou přicházet v úvahu například následující: nižší alifatické alkoholy s 1 ež - uhlíkovými atomy (výhodně alespoň se dvěma uhlíkovými atomy, jako je například etylalkohol nebo isuprupylalkoho0l, nasycené cyklické étery (např. noxan, tltrlhydrufuranj, ^polární aprotická činidla jako jsou amidy, alkylamidy s 1 ež 4 uhlíkovými atomy, popřípadě dialkylaoidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alifatické karboxylová kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy (například iimetylformlmii, ^^гуПп^т^), ^^тегу!mooovina, sul^lan nebo Tato rozpouštědla se mohou pouužt také ve formě vzájemných směsí. Rovněž jsou- možné jejich směsi s vodou.
Kvvii odstranění popřípadě se vytvořivšího modého zbarvení se z takto získaného surového maaeátu běžným způsobem uvolní báze, přičemž se výhodně pracuje pod dusíkovou ltmouférou. Tato báze se potom rozpustí v běžném rozpouštědle (i8oprupylllkuhol, myl-alkohol, metylll.kuhoU), tento roztok se smísí se 3 až 12 % hmoonnosi, výhodně s - 5 až . 10 % Ιοο^^:^! aktivního uhlí (vztaženo na rozpuštěnou bázi) a po krátkou dobu v rozmezí 5 až 20 minut, výhodně 10 minut se nltu směs zahřívá na teplotu v rozmezí 50 až 80 °C, výhodně -5 až 70 °C. Po tomto zahřívání se aktivní uhlí oddiHraje. Uváděné zpracování aktivním uhlím se může rovněž komibnovat s π^τ^^ΙζιοΙ. Přitom se 2-am.no-3-karbbtOlZУβlmnju--(p--iluoyblnzyllInincUpyrУiln za přítomno o ti stejného množst^íí aktivního uhlí nechá vykrystalizovat z výše uvedeného rozpouštědla, popřípadě za přídevku vody (výhodně pod dusíkovou atmo^ érou), přičemž roztok se před filtrací může nechat mediálně po dobu 10 mnut v kontaktu s aktivním uhlím. Výhodně se takováto krystalizece provádí z La()prupylllkuhulu·
Jako aktivní uhlí přichází například v úvahu: aktivované rostlirmé dřevné uhlí, které se vyrobí aktivací vodní parou a popřípadě dodat ečrým zpracováním minerálním kyselino! s deionizovenou vodou, takže má velmi nepatrný obsah popela, to znamená vegetabblní aktivní uHí, které se při nepatrném obsahu popele vyznačuje nízkým obsahem těžkých kovů. Takové práškooité uhlí splňuje například požadavky DAB 8 (DAB - Deutsches Arzneibuch, 8. vydání 1978). Polycyklické uhlovodíky nejsou uvnitř předepsaných hre^c doke^a-elné. Vhodná jsou například prášky оеИН^!^^ uIiIÍ podle DAB 8 s následujícím rozdělením pori:
mikropory (prCměr 0 až 20 . 10-10m) 0,6 ol/g mesopory ^rCiměr 2 ež 30 . 10~θ m) 0’5 ol/g mataropory (prOměr větší než 3 . . 10-8 m) 0,5 ol/g.
Dále přicházej v úvahu promytá (to znamená zpracované minerálními kyselino! a deoiiT.zovanou vodou) a rozmělněná odtervovací aktivní uHí, která splňují požadavky DAB 8 ohledně obsahu popela, těžkých kovů a fluorescenčních látek a nejsou tak jemnopóryoité, jako meHcinální uhH.
léková . odtervovací aktivní uhlí vykazují například následující rozdělení velikosti . pórů:
mikropory 0,2 až 04 ml/g, obzvláště 0,4 ml/g aesopory 0,2 až 0,5 ml/g, obzvláště 0, ml/g, meto opory asi 0,5 ml/g, obzvláště 0,5 ml/g·
Taková odbarvovecí aktivní uhlí vyrábí například Deegissa Aktieinggeeeischeft a jsou například na trhu pod označením Epoont (například Epoont 114 Speslal, Epodt 113 Speeiel, kyselinou fosforečnou neutralizovaná uhhí, jako Epoint 113 Np nebo Eptont 114 Np) a Carbopuron·
Když se nyní báze zpracovaná výše popsaným způsobem aktivním uhlím opět výše, popsaným způsobem převede ne 2-amino-3-tarbetoxyэminin6-(]p>fluorbenzylamno)p2yridii-maleál, nevykazuje již tento žádné zbarvení.
Uvolnění báze ze surového maleátu se provádí o sobě znéaým způsobem, například zpracováním 2-emino-3-kшrbeto:χyamininб-(]p’fluorbenzylamino)pjyi(din-maleáiu v rozpouštědle používaném pro jeho výrobu '(výhodně v etylalkoholu nebo i8oprnpylaltohnlu) s bazickými látkami, - jako je například amornak, terciární aminy (trialtylartiny, jeko je například trietyl: aminl uhličitany alkalických kovů nebo hydroxidy - alkalických kovů, při teplotách v rozmezí 10 až 40 °C, výhodně v rozmezí 20 až 30 °C, obzvláště při teplotě 20 až 25 °C·
Smě8 2-emino-3-kθrbθtoxyamnio6-(p-fluorbeizylamlno)p^yrLďii-meleátu s obsahem v rozmezí 60 ež 90 % hnoOnioti krystalové mooifikace A se může například. získat také tak, že se reakce 2-amino-3-t8rbθtnxyemiLióб-(p-flu()rbeizyllmlin)pyгllinu s kyselinou me-efnovou provádí za přít^om^oa^1^:i nerozpuštěných očkovacích krystalů·
Při výše popsaném způsobu se výhodně jako očkovací krystaly prnižžvají krystaly modifikace A, popřípadě krystaly směsi obohacené mooifikací A. Takto zístoná směs může rovněž obsahovat mo01fiteci A v rozmezí 60 ež 90 % hmoniintt, například v rozmezí 70 ež 85 % hmotnosti .
Při provádění této ιο^^ιοι způsobu se roztok o teplotě například v rozmezí 20 až 80 °C, výhodně v rozmezí 25 ež 70 °C, obzvláště v rozmezí 25 až 60 °C, obsahnujc! jeden mol 2-emino-3-tarbetoxyamiLin6-(p-flunrbeizyllm.no)pyrilinu ve výše popsaném rozpouštědle, výhodně v etylalkoholu nebo isopropylalkoholu, smísí za míchání se směěí 1,1 molu až 1,5 molu, výhodně 1,1 molu kyseliny maleinové ve stenném rozpouštědle a do reakční směsi se přimísí očkovací krystaly, výhodně s шоПЛ^с! A 2-вmino-3-tarbetnxyaminió6-(p- fluorbenzylamini)ppridii-mθleátu, popřípadě očkovací krystaly výše uvedené směsi obohacené mooHfikací A (60 ež 90 % hmotnost monlfikace A). Teplota směsi může být v rozmezí 20 až 80 °C, například v rozmezí 25 až 70 °C, výhodně v rozmezí 25 ež 60, °C. Potom se ihned renští směs ochladí na teplotu 0 až 25 °C, výhodně na teplotu 5 až 15 °C, obzvláště 8 °C a v^lk^r^yt^t^HLzovaná substance se odd^í.
Dále se může libovolná směs 2-emito-3-t8rbetnχy0mitió6-(p-fluorbeizyllmito)p2yrilii-ipaeétu, například běžným způsobem získané, směs maleátu s převažujícím podílem krystalové mo01fitace B (například směs s obsahem maaeátu s ΒοΠΤ^βοί B v rozmezí 90 až 55 % h^c^o^t^i^.sti) nebo meleátová směs s vysokým podílem monlfikace A (například směs s 60 až 90 % hmoonosti 'οΠΤί^^ A), zahřátím bez rozpouštědla . na teplotu v rozmezí 40 ež 180 °C, výhodně v rozmezí 80 až 150 °C, obzvláště v rozmezí 80 až 130 °C, přemšěnt ne ’ směs s vyšším' obsahem monlfiklce B (například v rozmezí 11 ež 100 % ιο^^ιοι B), popřípadě dokonce na čistou 'Ο^Τ^βοί B·
Účelné je při tomto způsobu udržovat směs ve stálém mechanickém pohybu (například, ze třepán^· Doba takovéto přeměny může bý nepřived v rozmezí 10 minut e 14 dnů.
Používaná výchozí směs aeleátu se získá například již popsanou reakcí 2-amino-3-karbetoxyarnino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinu s kyselinou maleinóvou, popřípadě vysrážením vzniklého 2-aiino-3-taaгЪetoxyaminoo6-(p-fluorbeozylaiino)p;y'idnnn-iileátu přídavkem vody, odsazením, popřípadě odfnirroániíi mmleátu a vysušením ve vakuu při teplotě míítnosti.
Vestnooti krystalové moii^ikace B, jakož i smisí obou krystalových iooi:nikec:í. A a B jsou následující:
Modifikace B
Teplota tání: 177,7 ež 177,8 °C (přístroj Meetler FP-1)
177,3 °C (diferenciální kalorímeerie)
Infračervené spektrum v bromidu draselném je znázorněné na obrázcích 2a (I, II) a 2b. Obr. 2b přestavuje zvýšený pohled ne . zobrazení podle 2a oblasti mezi 1 I00 a 1 200 cm-', ve kterém leží vždy chaaakkeeistické pásy pro moodfikaci A a B. Analogicky to platí pro všechna spektra s dodatečrým označením b.
Maxime v ínfračervmém spektru
3 318, 3 179, 1 691,
1 658, 1 512, 1 348,
1 270, 1 229, 1 158,
1 120, 1 071, 861 ,
821 , 779, 650 cm-'
Popis přístroje Meetler-FP-1
Podle definice je teplota tání teplota, při které přechází látka z pevného do kapalného stavu. Přioom se většinou mění optické vlastnosti této látky. V přístroji Mettler-FP-1 se vzorky prozařují světe^ým paprskem. Fotobuňky reagují na zvýšení světelné propustnosti zkoumané látky při tání a vypnou tím poočtadlo. Kývete se vzorkem se nachází ve vyhřívaném kovovém válci. Teplota válce stoupá za elektrické regulace s předem zvoleným gradientem kontinuálně e lineárně. Meecihnické počítadlo okamžitou teplotu pece digitální formou zaznamenává; tři vedlejší souběžné počitadla zaznamceš^^! teploty tání.
Charakterizace moodiikací A a B, jakož i stanovení podílu těchto moodfikací ve směsích se provádí například v následujícím popsanou infračervenou spektroskopickou analýzou:
Princip metody 2-Alinr-Ззkktaeeodyyrino-6-(ppffuodbeeyУaminrdpyyadin-mareét sestává ze směsi krystalových mooífikací A a B. Moodfikace A a B se silně odlišují v ínfračertrném spektru. Pro kvθrrttrtírní stanovení podílu moodfikace A a B jsou vhodné dvooité pásy při 1 160 a _i -I a 1 170 cm . Čistá moodfikace B je charakterizována jedním pásem 1 160 cm ’; čistá modifikace B jedním pásem 1 170 cm-'. Směsi sestáv^ící z motofilcací A a B jsou v závislosti na složení směsi, charakterizovány výskytem obou pásů ve vždy zeslabené formě. Z poměrů výšek obou pásů je možno spočítat poddl ι^odifikrce A, popřípadě B.
Význam krystalové modifikrct B spočívá mimo jiné - také v tom, že s její pomocí se může přesně určit obsah ve směsích s různými podíly modifikrce A a B, jak je uvedeno v následujícím.
Výrobě výlisku e bromidem draselný· (Teto výrobě výlisků je platná pro vfiechne infračervená spektra popisovaná v popisné části.)
Při míšení a mletí bromidu draselného e 2-emino-3-karbetoxyamlno-6-(p-fluorbenzylamino )pyridin-meleátu bez rozpouštědla může dojít к přeměně modifikace Λ ne modifikaci B. Proto je třebe při výrobě výlisků 8 bromidem draselným postupovet přesně podle návodu.
Navážka: 0,8 až 1,0 mg 2-amino-3-kBrbetoxyemino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridin-maleátu e
300 g bromidu draselného.
Mletí a míšení: Elektromechanický kmitavý mlýn o výkonu 300 voltampér (firma Perkin Elmer) kapsle z chromové oceli s ocelovými kuličkami, doba mletí: až 15 sekund, obzvláště 10 až 15 sekund. Dobu mletí delší než 15 sekund je třeba vyloučit.
Lisování: Lisovací přístroj 13 mm SPEAC F. Oriel, odvzdušnění: 2 minuty při tlaku 666,6 Pa lisování: 2 minuty působením hmotnosti 8 tun.
Měření infračerveného spektra a zhodnocení
Přístroj: Perkin Elmer Gitterspektrofotometr 521
Prodloužení ordináty: 1x
Slit program: 10
Míra zesílení: ca.3
Rychlost atenuátoru: 11
Doba zobrazení: 2/2 Odrušení: 5 Signální amplitudový zesilovač: 2
Aby se pásy za účelem lepšího vyhodnocení zvětšily, zařazuje se do srovnávacího paprsku clona e při 1 140 cm'1 se ordinátn nastaví na 90 až 100 % transmise nebo 0,0 až 0,01 extinkce a potom .se registruje oblast 1 220 až 1 130 cm“'.
Pro vyhodnocení výšky pásu se obě minima při 1 180 a 1 140 cm“' navzájem spojí a výška pásu se měří při 1 170 a 1 160 cm”' až к této spojovací linii.
Výpočet obsahu modifikace A ve směsi na základě spektra pro čistou modifikaci В (viz spektra ne obr. 7, 8 в 9, nebo podle obr. 2b) se provede podle následujícího vzorce:
hA . 100
Obsah krystalové modifikace A (v % hmotnosti) = , hA + hB ve kterém značí hA výšku pásu při 1 170 cm', hB výšku pásu při 1 160 cm”'.
Standardní odchylka.Зд = 5 %.
Smést 2-emino-3-kerbetoxyaDlno~6-(p-fluorbenzylQai.no)pyridin«meleátu s různým obsahem obou krystalových mooiflkaci A a B mohou tyt kromě infračerveného spektra' také charakterizovány definovanou teplotou tání. V následující tabulce jsou uvedeny oblasti teplot tání směsí uvedeného složení (teploty tání byly zjiělovány přístrjjem Meetler FP-1).
Tabulka
Zááislost teploty tání na složení smmsi modifikací A a B
Slovní TeploSa tání °C
84 % A 16 % B 175,5 až 176,0
77 % A 23 % B 175,6 až 176,0
71 % A 29 % B 176,5 až 176,7
56 % A 44 % B 177,0 až 177,3
48 % A 52 % B 176,4 až 177,0
31 % A 69 % B 177,0 až 177,0
0 % A 100 % B 17*7,7 až 177,8
2--An:iino-3-k9rbetoxyamino-6~((-fluorbenzyle[nino)pyridin) potřebný pro výrobu 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridin-maleátu podle předloženého vynálezu, se získá z výchozí sloučeniny 2,6-dichlcr-3-nitropyridinu přes 3-nitro-2-θiiho-6-chlxrpyridin (viz patentní spis NSR č. 1 759 779), načež se posledně jmenovaná sloučenina nechá reagovat s p-fluxrbenzylaminem, potom se zredukuje nitroskupina na aminxskupinu a tato eminoskupina se acyluje etylesterem ' kyseliny chlormravenčí známým způsobem (viz belgické patentní spisy č. 698 384 i 764 362).
Pokud se při reakci s etr^s^nem kyseliny chlormravenčí nepracuje za přítxmnxoti bázického činidla, získá se hy(h:Όchloxid, ze kterého se volná báze získá zpracováním s bazickými látkami (jako jsou například terciární aminy, obzvláště trietrlamin).
Může se pracovat například následujícím způsobem:
Do roztoku 21,3 g 2,6-dichlxr-3-nLtropyridinu (90%, zvlhčený vodou) ve 100 litrech isopropylalkoholu se za míchání při teplotě v rozmezí 20 ež 30 °C zavádí 6,8 kg (400 molů) plynného exonaku (m^že se také přikepávet kapalný amoonak). Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě Vznnklý 2-aminoo-зnOi,rx-6-chlxrpyridin.
se v suspenzi nechá dále reagovat ež po zkoušce, zda reakční směs neobsahuje nereagovaný
2,б-dicOloз-0-ntXrrpyriOin, které se provádí pomc^o^zí chзomiaoχgnfie na tenké vrstvě.
K suspenzi 2-aiinoχ.З-n0trx-6-chlorpyridinu se při teplotě míítnooti přikapávé roztok p-fluor-benzylaminu v isopropylalkoholu (viz dále) za dobrého míchání. Potom se k reakční smmsi přikape 22,3 kg trieryaeminu a směs se ponechá po dobu 6 hodin míchat pod zpěttym chladičem. Potom se do reakční směsi přivede 100 litrů vody a z roztoku vylkrrsalizuje 2-amino^-ni tr x-6-(p-fluonbenzylаiino)pyridin.
Tato vybky stalizované sloučenina se odsaje, promyje se isopropylelkoholem a vysuší.
Výtěžek: 21 kg; teplota tání: 179 až 1Θ1 °C.
226037 8 p-Fluorbenzyleminový roztok se například získá následujícím způsobem:
Roztok 18,6 kg p-fluorbenzeldetydu v 60 litrech isopropylelkoholu se v autoklávu pod dusíkovou atmosférou smísí se 4 kg raneyova niklu. Potom se do této směsi zavede 10,2 kg amoniaku a zavřený autokláv se zahřeje za míchání po dobu 3 hodin na teplotu 80 °C. Potom se autokláv propláchne dusíkem a reakční směs se hydrogenuje vodíkem při tlaku v rozmezí 0,5 až 1,0 ' MPa. Po ukončení přívodu vodíku se reakční směs ještě po dobu jedné hodiny míchá a potom se katalyzátor oddiltruje. Takto získaný roztok se dále přímo zpracovává.
17,6 kg zýše popsným způsobem získaného 22amino-3-nitro-6-(p-fluorbenzyleminooppyiidnnu se hydrogenuje v 60 litřech dioxanu ze přídevku 12 kg sířenu hořečnatého a 2 kg reneyove nillu za tlaku v rozm^5^:í 0,2 až 3,0 MPa a za teploty. v rozmezí 60 až 80 °C. Roztok se ze pečlivého zamrzení přístupu vzduchu přefiltruje. Po přídevku dalších 30 litrů dioxanu (slouží k promytí iiiraččního koláče) se k reekčnímu roztoku ze chlezení e pod ochrannou dusíkovou atmosférou přikape 7,7 litru etylesteru kyseliny ^^^Γονθη^, jakož i 11,7 litru * trietyeβгiou. Reakční směs se muuí ochheddt vzhledem k tomu, že se jedná o exotermí reakci. Teplota během prikapávání stoupne asi ne 75 °C. Po ukončení přídevku se reakční směs míchá ještě po dobu 2 hodin. Když se dosáhne v^n^třní teploty 30 °C, přívod 'ccihedicí vody se zastaví.
Izolace 2-aгino-3-kθrbet-xyаminn-66(ppflu-rbe-zylaгino) pyridinu se například provádět přes maaeát:
Výše popsaným způsobem získená hydrogeineční směs se přefiltruje přes tlekový iiltr α filtrát se smísí s 510 litry isopr-pylηlk-h-lu při teplotě 25 °C. Dalších· 30 litrů isopropylηlkoh-lu se pouižje ne prommtí filteačního koláče. Tento roztok hydrogeneční směsi se nyní smísí s horkým rozooker 12 g kyseliny releinové v 60 litrech ns-pr-ptlllk-O-lu za dobrého míchání (účelně po více dávkách).
Z roztoku ihned vypadává odppovddjící rnmaeét. pH je třebe vždy překont/rolovet, přičemž má ležet v rozmezí 3 až 4. Takto získaná suspenze se ochladí ne teplotu esi 20 °C, pevná látka se odstředí a pomyje se 30 litry nsopr-ptlelkoh-lu. Takto získaný surový meleát se může následujícím zehřátír (nepřiklad v is-pt-pyljlk-h-lu) přerinnt výše popsaným způsobem na směs obolšacenou moodfikací A (například 60 až 90 % гo-dfikacl A), přičemž toto následující zehhétí se . může případně až ·opi^vv^
VVýoonněší je však následnicí zpracování:
Výše uvedený surový maaeát (32,66 kg, což odpovídá 74,5 %) se dá do aparatury · s míchačem, ve . které je předlože-o 50 litrů is-pr-pylαlk-Oolu a tato směs se smísí s 20 litry koncentrovaného vodného am^o^0eku, čímž se 2.-αгino-3-kerblt-xye[niiln-6-(p-flu-rbe-ztllnli--)pyridn--гeaeát převede na volnou Pracuje se pod ochrannou ·dusíkovou atmosférou. Přitom se do reaktoru přidává ma(^(^‘t a amoniak střídavě. Když se již přidá všechen mračit a aгo--θk, přidá se do μι^-Ι směsi 61 litrů vody e směs se míchá po dobu jedné hodiny. Volné báze 2-jгino-3-karbet-xtβгino-66(p-flu-r-eгyzlαгino)ppyini-u se oddtředí, promyje se vodou do neutrální reakce a ve vakuu se při teplotě 55 °C vysuší. Získané surová báze . má teplotu tání v rozmezí 117 až 120 °C.
Při cOr-milt-graii -i tenké vrstvě (pohyblivá fáze гelytelkohoO/chl-y-f-y 8:2) byla zjištěna hlavní skvrna s Rj. 0,72 a dvě stopové . veddeeSí skvrny R 0,78 a 0,80).
Infračervené spektrum v bro^iLdu draselném (obr. 1, . I a II) vykazuje Γ^:χίΓ8 při
3 371, 3·360, 3 200, ( 2 982,
. 1 · 698, 1 621, 1 505, ) 1 425,
1 286, 1 255, 1 220, , 1 162,
1 105, 1 073, 850, 1 838.
803, 584, 497 cm -1,
Uvedené infračervené spektrum se nemění, když se teto surové báze zpracuje dříve popsaným způsobem aktivním uhlím (například po dobu 10 minut v isopropylalkoholu při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C. Pouze obě vedlejší skvrnky při tenkovrstevné chromatografii zeslábnou a teplota tání je nyní po předchozím slinutí (115 °C) okolo 117 PC.
5% roztok v etylelkoholu vykazuje ještě modré zbarvení, které během 12 hodin za přístupu vzduchu zesílí.
Výše uvedeným způsobem získaná surová báze 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylemin)pyridinu se může po dříve popsaném čištění aktivním uhlím použít pro výrobu bezbarvého 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridin-meleátu.
Výše popsanému zpracování aktivním uhlím se může rovněž podrobit také jiným způsobem získaná surová báze, přičemž je všeobecně zapotřebí větší množství aktivního uhlí než u surové báze získané z maleátu.
Když se například provádí reakce s etyleeterem kyseliny chlormravenčí bez přítomnosti přídavného bazického činidla (například trietylaminu), získá se hydrochlorid 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fltxorbenzylamino)pyrldinu (teplota tání 214 až 215 °C), který se rovněž může překrystellzovat z isoprppylalkoholu. 2 tohoto hydrochloridu se získá surová báze zpracováním в bazickými činidly, jako jsou například terciární aminy, výhodně trietylamln, uhličitany alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických kovů, v běžném rozpouštědle, popřípadě suspendačním činidle. Například se může získat z hydrochloridu v metylalkoholovém roztoku přídavkem vodného amoniaku surové báze s teplotou tání v rozmezí 117 až 120 °C.
Výše popsaná surové báze 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinu se však namísto toho může také ještě překrystalizovat za přítomnosti aktivního uhlí. К tomu se 15,9 kg surové báze rozpustí pod ochrannou dusíkovou atmosférou ze horka ve 48 litrech isopropylalkoholu při teplotě 75 °C, roztok se smísí s aktivním uhlím a po uplynutí 10 minut se přefiltruje. Za občasného míchání potom nastává krystal!zace. Vyloučená báze se odstředí, promyje se 5 litry isopropylalkoholu a ve vakuu se při teplotě 55 °C vysuší.
Při chromatografii ne tenké vrstvě (pohyblivá fáze metylalkohol/chloroform) se získá hlavní skvrna s R^ 0,72, jakož i dvě velmi slabé stopy dvou vedlejších skvrn s 0,78 a 0,80).
Infračervené spektrum je identické s infračerveným spektrem surové báze podle obr. 1, I а II.
5% roztok v etylalkoholu je bezbarvý, v průběhu 20 hodin za přístupu vzduchu se barví modře.
Výše popsaná báze 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinu je rovněž vhodná к výrobě čistého 2-amino-3-kerbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinmaleátu a odpovídající směsi krystalových modifikací.
NejvýhodnějŠí metoda výroby je následující:
2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridin se převede na maleát dříve popsaným způsobem. Z tohoto maleátu se popsaným způsobem vyrobí báze (surová báze). Tpto surová báze se výše uvedeným způsobem zpracuje aktivním uhlím a/nebo se překrystalizuje za přítomnosti aktivního uhlí. Takto získaná báze se nyní opět jak je výše popsáno (účelně pod ochrannou dusíkovou atmosférou) převede na 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino) pyridin-maleát.
P řík ΙιΙΙ
Výroba čisté krystalové modifikace B 2-amino-3-karbetoxyatnino-6-(p-fluorbenzylemino)pyridin-mmleátu
Jako výchozí látka se použije 2-aiino-3-.k8rbetox/Bminoo6-6p-fluorbenzylamino)p-rr(iin, přičemž surová báze mila teplotu tání 117 °C (slinováno —ři 115 °C), tato se -o dobu 10 minut zpracovává v isopropylelkoholu —ři teplotě v rozmezí 50 ež 60 °C aktivním uhlím, načež vykazuje následující analytické hodnoty:
Rj. = 0,72 (ippeylelkohol/chlorof orm 8:2); infračervené spektrum v bromidu draselném (viz
též obr. 1 I, I i II) - maxima při:
3 371, 3 360, 3 200, 2 982,
1 698, 1 621 , 1 505, 1 425,
1 286, 1 225, 1 220, 1 162,
1 105, 1 073, 850, 838,
803, 584, 497 cm
30,0 g (0,1 mol) uvedené báze se rozpustí při teplotě 60 °C v 1 080 ml isopropylalkoholu a tento roztok se při teplotě v rozmezí 60 až 62 °C smísí s rozookem 12,8 g (0,11 mol) kyseliny maleinové v 96 ml isopropylcirkoholu) který obsahuje očkovací krystaly m^Odfikace B 2-liino-3~kθrbetoxyзmino-6-(p-fluorben2yleaino)pyrldin-i^eeέtu. ReekCnií směs se ochladí na teplotu 17 °C a vyloučená krystalická sloučenina se oddtředí. Očkovací krystaly moOdfikace B maleátu se získají například zahříváním suchých krystalů ml^l^í^tu získané podle dále uvedeného příkladu 4 po dobu 2 hodin no teplotu '50 °C. Výtěžek čLní 96 % teóris. Teplota tání: 177,7 až 177,8 °C (přístroj Mettler FP-1). Infračervené spektrum: viz obr. 2i (I i ΊΙ) i 2b.
Příklad 2
V/roba 2-aoino~3-karbetoxreιiino-6-(ρ~fluorbiozylliino)pyyiii·o-ie]l¢eσ.tu s obsahem krystalové moOífikace A 80 % (t 5 <) g (0,1 molu) 2-effiino~3-6n!Jetoxynílino-б-(pp61uorbenzylaiino)pyridinu (surová báze teplota táni: 117 °C (slinováno při teplotě 115 °C) jako v příkladu 1; Rf.0,72 ve směsi metylalkohol/chloroform 8:2; infračervené spektrum viz obr. 1, I a II.
Maxima při:
3 371, 3 360, 3 200, , 2 982
1 698, 1 621 , 1 505, 1 425
1 286, 1 255, 1 220, , 1 162
1 105, 1 073, 850, 838
803, 584, 497 cm-')
se při teplotě·65 °C rozpustí v 1 100 ml isopropylelkoholu, roztok se ochladí na teplotu °C i ze míchání se smísí s rozookem 12,8 g · (0,11 mol) kyseliny mmleinové v 98 ml isopropylelkoholu o teplotě 25 °C, · Jeko vatovitá sraženina vyloučený maaeát se nyní ve vzniklé suspenzi zahřeje po dobu 60 minut na teplotu 60 °C a po ochlazení na teplotu 25 °C se pevná látka odstředí.
VVtěžek činí 96% teorie, teplota tání je · v rozmezí 175,2 ež 175,7 °C (přístroj Met íer FP-1).
Takto připravený 2-amino-3--kerbetoxye[mno~6-(p-fluorbenzylemino)pyidin-maleát sestává z 80 % z krystalové mo-ifikace A a z 20 % z krystalové mo-ifikace B (chyba t 5 %)· Infračervené spektrum získané směsi je uvedeno na obr. 3a (I, II) a 3b.
Příklad 3
Výroba 2-θmino-3-kθrbetoxyeminoo6-(p-fluorbenzylθmino)p5У'iiin6meleátu s obsahem krystalové mooifikace A 71 % (s chybou í 5 %)
Roztok 45 g 2-aшino-3-kerbetoxyemlno-6-(p~flυorbenzylamino)pyyldinu (báze podle příkladu 2) v 1 626 ml etylalkoholu, připravený při teplotě 65 °C, se s^ií^ií se směsí · 18,9 g kyseliny meleinové ve 146 ml etylelkoholu, do které jsou přimíšeny nerozpuštěné krystaly směsi obohacené mooďfikací A (obsah modifikace A činí 80 %, směs získané podle př. 2). Směs se ihned ochladí na teplotu 8 °C a vykrystalizované sloučenina se oditředí. .
VVtěžek činí 94,1 % teorie; teplota tání je 176,5 až 176,7 °C (přístroj Mettler FP-1). Infračervené spektrumv bromidu draselném je znázorněno ne obr. 4β (I, II) a 4b. Maxima jsou při:
3 430, 3 300, 3 218, 1 920,
1 710, 1 645, 1 630, 1 571,
1 520, 1 390, 1 362, ' 1 280, ' 1 229
1 170, 1 127, 1 076, 970, 865
656 cm' -1
Přikládá
Výroba 26amino-3-kerbetoxyemino-6-(p-fluorbenzylamino)pэyidin6maltátu s obsahem krystalové modifikace A 84 % (s chybou ΐ 5 %).
Ve · vyhřívátelné pětisetlitrové míchané aparatuře s mo-nootí přívodu dusíku se 370 litrů isopropylalkoholu zahřeje na teplotu 50 °C, přidá se 43,0 kg (141,29 molu) 2-amlno-3-keyb6 etoxyaminoo6-(p-fluorbtnzylamino)pyriiinu (báze stejná jako v příkladu· 2) a teplota reakční směsi se · zvýěí ne 70 °C. Po přídavku 4,3 kg aktivního u^3^:í, rozmíchaných ve 13 litrech isopropylelkoholu se roztok ponechá po dobu 10 při teplotě 70 °C e za přetlaku dusíku se přefiltruje přes filtr. Filtrát se vede pod ochrannou dusíkovou atmosférou ihned do aparatury opatřené míchadlem o obsahu 2 000 litrů, ve které je předloženo 1 151 litrů isopropylelkoholu. .
Teplota roztoku se nestaví na 25 °C a za zachování této teploty a pod ochrannou dusíkovou atmosférou se smísí s rozookem 18,04 kg kyseliny mee.tin-vé ve 138 litrech isopropylalkoholu. 2-amno-3-kθУbetoxyθminoo6.-(p-61uoybenzylamino)ppyiid.n-tnatltt vypadává· v míchatelné voluminesní formě. Tato suspenze se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 60 °C, potom se ochladí na teplotu v rozmezí 18 až 20 °C, vyloučený maleát se oústředí a pyomyje se třikrát vždy 15 litry ledového is-pr-pylalkoholu. Izolovaná sloučenina se ve vakuu vysuší při teplotě 50 °C. .
VVtěžek činí 95 % · teorie.
Tekto získaný meaeát sestává z 84 % z krystalové mo-ifikace A. Teplota tání činí
157,7 až 176,0 °C (přístroj Meetley FP-1), infračervené spektrum získané sloučeniny je znázorněno na obr. 5a (I, II) a 5b. Maxima jsou při:
3 4 30 , 3 33°, 3 218, 1 920
1 710, 1 1 626, 1 571
1·520, 1 399, 1 36I1 1 280
229, 1 170, 1 126, 1 076, 970 , 855 , 653 си-1.
Příklad 5
Výroba 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridln-maleátu s obsahem krystalové modifikace A 77 % (s chybou í 5 %)·
Roztok 45 g 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinu (báze stejné jako v příklsdu 2), připravený při teplotě 60 °C,v1 626 ml isopropylalkoholu, se smísí se směsí
18,9 g kyseliny meleinové ve 146 ml isopropylalkoholu, do které jsou přidány očkovací krystaly maleátové směsi, obohacené modifikací A (80 % modifikace A podle příkladu 2). Reakční směs se ihned ochladí na teplotu 18 °C a vykrystalizovaná sloučenina se odstředí.
Výtěžek činí 94,1 % teorie; teplota tání je 175,6 až 176,0 °C (přístroj Mettler FP-1), infračervené spektrum získané sloučeniny je znázorněno na obr. 6a (I, II) a 6b.

Claims (7)

  1. Způsob výroby 2-amino-3-kBrbetoxyamlno-6-(p-fluorbenzylamlno)pyrldln-meleétu vzorce
    HC-COOH II
    HC-COOH nh-cooc2h5 který existuje ve dvou modifikacích A a B, přičemž modifikace A je charakterizována v infračerveném spektru pásem při 1 170 cm' a modifikace В pásem při 1 160 cm”', vyznačený tím, že se nechá reagovat 1 mol 2-amino-3-karbetoxyamino-б-(p-fluorbenzylemino)pyridinu v alkoholech s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených cyklických éterech, v dipolárních aprotických činidlech nebo ve směsi těchto rozpouštědel popřípadě za přídavku vody, s 1,1 až 1,5 moly kyseliny meleinové při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla, popřípadě ze přítomnosti nerozpuštěných očkovacích krystalů, načež se případně výsledný produkt zahřívá za přítomnosti použitého rozpouštědla na teplotu v rozmezí 30 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, nebo bez rozpouštědla na teplotu v rozmezí 40 až 180 °C.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridin-maleátu, s obsahem modifikace A až 50 % hmotnostních, vyznačený tím, že se reakce přovádí při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridin-meleátu s obsahem modifikace A vyšším než 60 % hmotnostních, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C za přítomnosti nerozpuštěných očkovacích krystalů.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridin-maleátu s obsahem modifikace A vyšším než 60 % hmotnostních, vyznačený tím, že se reakce provádí bez přídavku očkovacích krystalů, avšak získaný reakční produkt se v použitém rozpouštědle zahřívá po dobu 5 až 180 minut na teplotu v rozmezí 30 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu čisté modifikace В 2-amino-3-karbetoxyamino-6-
    -(p-fluorbenzylamino)pyridin-maleátu, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě vyšší než 60 °c, popřípadě za přítomnosti očkovacích krystalů modifikace B.
    13 226037
  6. 6. Způsob podle bodu í pro přípravu čisté modifikace В 2-amino-3-kerbetoxyemino-6-(p-fluorbenzylemino)pyridin-meleátu, vyznačený tím, že se získaný meleát zahřívá bez rozpouštědla ne teplotu v rozmezí 40 až 180 °C.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat kyselina meleinová se surovou bází 2-amino-3-karbetoxyamino-6-(p-fluorbenzylemino)pyridinu, zpracovanou aktivním uhlím, mající teplotu tání v rozmezí 117 ež 120 °C.
CS816725A 1980-09-13 1981-09-11 Method of preparing 2-amino-3-carbethoxyamino(6-p-fluorobenzylamino)pyridine-maleate CS226037B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3034638 1980-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226037B2 true CS226037B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=6111900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS816725A CS226037B2 (en) 1980-09-13 1981-09-11 Method of preparing 2-amino-3-carbethoxyamino(6-p-fluorobenzylamino)pyridine-maleate

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4481205A (cs)
JP (1) JPS5781465A (cs)
KR (1) KR860000585B1 (cs)
AR (1) AR229101A1 (cs)
AT (1) AT375924B (cs)
AU (1) AU541020B2 (cs)
BE (1) BE890331A (cs)
CA (1) CA1147736A (cs)
CH (1) CH646952A5 (cs)
CS (1) CS226037B2 (cs)
DD (1) DD201786A5 (cs)
DK (1) DK159878C (cs)
EG (1) EG15446A (cs)
ES (1) ES8206481A1 (cs)
FI (1) FI79531C (cs)
FR (1) FR2490225B1 (cs)
GB (1) GB2084138B (cs)
GR (1) GR75777B (cs)
HU (1) HU182720B (cs)
IE (1) IE51547B1 (cs)
IL (1) IL63801A (cs)
IN (1) IN155674B (cs)
IT (1) IT1171520B (cs)
LU (1) LU83633A1 (cs)
NL (1) NL189856C (cs)
NO (1) NO160919C (cs)
PL (1) PL130030B1 (cs)
SE (1) SE454693B (cs)
SU (1) SU1091855A3 (cs)
YU (1) YU43037B (cs)
ZA (1) ZA816336B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3416609A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Degussa Ag, 6000 Frankfurt 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten
NO860825L (no) * 1985-03-23 1986-09-24 Degussa Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin.
JPH0568848U (ja) * 1991-11-18 1993-09-17 京都機械工具株式会社 チューブ絞り器
DE4327516A1 (de) * 1993-08-17 1995-02-23 Asta Medica Ag Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin
DE19625582A1 (de) * 1996-06-27 1998-01-02 Asta Medica Ag Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen
DE19716984A1 (de) * 1997-04-23 1998-10-29 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A
US6187324B1 (en) * 1998-08-11 2001-02-13 Kabushiki Kaisha Ogi Kogei Cosmetic composition comprising at least one of Kumazasa extract and medicinal carbon
US6821995B1 (en) 1999-12-01 2004-11-23 Duke University Method of treating batten disease
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
WO2009152647A1 (zh) 2008-06-20 2009-12-23 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
WO2010017343A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Flupirtine hydrochloride maleic acid cocrystal
DE102009023162B4 (de) * 2009-05-29 2011-07-07 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Flupirtin
CN102140077A (zh) * 2010-01-28 2011-08-03 范扶民 氟吡汀a晶型及其制备方法
WO2012004391A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 K.H.S. Pharma Holding Gmbh Process for the preparation of flupirtine maleate
CN102241626B (zh) * 2011-05-03 2013-07-03 北京华睿鼎信科技有限公司 一种马来酸氟吡汀的合成工艺
WO2013080215A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Arch Pharmalabs Limited An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN103086963A (zh) * 2013-01-29 2013-05-08 吉林修正药业新药开发有限公司 一种马来酸氟吡汀a晶型化合物及中间体的合成方法
CN104086481B (zh) * 2014-07-18 2016-05-11 四川新斯顿制药股份有限公司 一种马来酸氟吡汀的合成方法
CN111100010A (zh) * 2019-12-30 2020-05-05 山东省越兴化工有限公司 一种对氟苄胺的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795858C2 (de) * 1968-07-19 1979-01-11 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Benzylaminopyridine
US3969361A (en) * 1972-05-10 1976-07-13 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler 2-Benzoyl-3-amino-pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
SU1091855A3 (ru) 1984-05-07
ATA393481A (de) 1984-02-15
NO813082L (no) 1982-03-15
DK404681A (da) 1982-03-14
IE812055L (en) 1982-03-13
FR2490225B1 (fr) 1985-09-06
FI79531B (fi) 1989-09-29
IT1171520B (it) 1987-06-10
NO160919C (no) 1989-06-14
HU182720B (en) 1984-03-28
ES505423A0 (es) 1982-08-16
AT375924B (de) 1984-09-25
IE51547B1 (en) 1987-01-07
DK159878C (da) 1991-05-13
BE890331A (fr) 1982-03-11
IL63801A (en) 1984-10-31
DK159878B (da) 1990-12-24
LU83633A1 (de) 1982-01-21
NO160919B (no) 1989-03-06
AR229101A1 (es) 1983-06-15
KR830007556A (ko) 1983-10-21
FR2490225A1 (fr) 1982-03-19
PL130030B1 (en) 1984-07-31
KR860000585B1 (ko) 1986-05-17
NL189856B (nl) 1993-03-16
IL63801A0 (en) 1981-12-31
IN155674B (cs) 1985-02-23
EG15446A (en) 1986-06-30
YU215781A (en) 1984-02-29
IT8149272A0 (it) 1981-09-11
CH646952A5 (de) 1984-12-28
ES8206481A1 (es) 1982-08-16
DD201786A5 (de) 1983-08-10
GB2084138B (en) 1984-07-25
NL189856C (nl) 1993-08-16
US4481205A (en) 1984-11-06
ZA816336B (en) 1982-09-29
SE8105425L (sv) 1982-03-14
JPH0259149B2 (cs) 1990-12-11
NL8104211A (nl) 1982-04-01
YU43037B (en) 1989-02-28
FI812836L (fi) 1982-03-14
AU541020B2 (en) 1984-12-13
FI79531C (fi) 1990-01-10
SE454693B (sv) 1988-05-24
JPS5781465A (en) 1982-05-21
GB2084138A (en) 1982-04-07
AU7516381A (en) 1982-03-25
CA1147736A (en) 1983-06-07
PL232999A1 (cs) 1982-08-16
GR75777B (cs) 1984-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS226037B2 (en) Method of preparing 2-amino-3-carbethoxyamino(6-p-fluorobenzylamino)pyridine-maleate
EP1881985B1 (en) Anhydrous crystalline forms of n-ý1-(2-ethoxyethyl)-5-(n-ethyl-n-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl¨methanesulfonamide
EP1751153B1 (de) Hetaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinasehemmer
AU2017284702B2 (en) Pyrrolopyrimidine crystal for preparing JAK inhibitor
DE60110749T2 (de) Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf-rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren
KR20010042078A (ko) 피리다지논 염산염 화합물 및 그 제조방법
CN102675287A (zh) (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
US20180370948A1 (en) P-toluenesulfonate for mek kinase inhibitor, method of preparation thereof, and method of use thereof
JP2013529641A (ja) Ｏｓｉ−９０６の多形体
JP2019131483A (ja) エボジアミンの製造方法
Trofimov et al. Reaction of anabasine with 3-(1-hydroxycyclohexyl)-2-propynenitrile: a new route to functionalised anabasine alkaloids
CA3007797A1 (fr) Agents complexants hydrosolubles a base de triazapyridonophane et complexes de lanthanide fluorescents correspondants
CN108727381A (zh) 一种alk酪氨酸激酶抑制剂的盐及其制备方法
Gupton et al. The Reactions of Ortho Aminobenzoic Acids with Gold's Reagent: A Two Atom Lynch Pin Transformation
HRP20030246A2 (en) Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine hydrochloride
US3901681A (en) 1h-imidazo(4,5-b)pyridine compounds
CN119591637A (zh) 一类具有芳基酰胺结构的化合物及其医药用途
EP4509497A1 (de) Verfahren zur herstellung von acetylsalicylsäure-nicotinsäureamid co-kristallen und acetylsalicylsäure- nicotinsäureamid co-kristalle mit verbesserter löslichkeit
JPH0557990B2 (cs)
CS230342B1 (cs) Hydrazid kyseliny 1,9-dihydropyrolo[2‘,3‘: 4,5 ] fůro[ 3,2-b Jindol- -2-karboxylovej a sposob jeho přípravy
JPS632956B2 (cs)
CS209610B1 (cs) 4-amino-5.6-dipiperonylfúro(2,3-b)pyrimidín a spósob jeho přípravy
PL195741B1 (pl) Nowa struktura wiodąca pochodnej izoksazolu
EP2048133A1 (en) Nicotinamide n-oxide derivatives as vanilloid-1 receptor modulators